HU200472B - New process for producing 17alpha-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one - Google Patents

New process for producing 17alpha-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one Download PDF

Info

Publication number
HU200472B
HU200472B HU881582A HU158288A HU200472B HU 200472 B HU200472 B HU 200472B HU 881582 A HU881582 A HU 881582A HU 158288 A HU158288 A HU 158288A HU 200472 B HU200472 B HU 200472B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
hydroxy
estradien
carbon atoms
methoxy
Prior art date
Application number
HU881582A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46925A (en
Inventor
Rolf Bohlmann
Henry Laurent
Helmut Hofmeister
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT46925A publication Critical patent/HUT46925A/hu
Publication of HU200472B publication Critical patent/HU200472B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 17a-etinil-17p-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradien-3-on (gesztedén) előállítására. A gesztedén egy nagy hatású gesztagén, amely például gesztagén alkotórészként alkalmazható fogamzásgátló készítményekben (25 46 062 számú NSZK-beli szabadalmi leírás).
Több eljárást ismerünk már gesztedén előállítására. A Δ15- kettőskötés kialakítását azonban egy még nem kielégítően megoldott proplémának tekinthetjük. A kémiai dehidráló eljárások kis kitermeléssel mennek végbe, mivel a 18-helyzetú metilcsoport a reakciót gátolja (24 39 082 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). A mikrobiológiai eljárásokkal végzett dehidratálás nagy szintézis költségeivel tűnik ki (24 56 068 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat).
Ezenkívül a mikrobiológiai dehidratálás (15alfahidroxilezés, majd ezt követően vízlehasítás Δ15 vegyület keletkezése közben) csak a Δ4-3,17-diketon fokozattal hajtható végre. Ez a 18-metil-vegyületek esetében, ha ezeket a vonatkozó technika állása (J. Org. Chem. 40, 6., p. 681-685., 1975) szerint totálszintézissel állítjuk elő, azt jelenti, hogy az aromás vegyületek redukciója során keletkező Δ2'5(3θ)-3-<ϋεnol étert ahhoz, hogy a Δ15 kettőskötést mikrobiológiai úton kialakítsuk, Δ4-5 ketonná kell elbontani, és végül a Δ15 kettőskötés beviteléhez és ezt követően 17. helyzetű etinilezéshez újra be kell vezetni és a ketofunkciót újra védeni kell: ez
- a DE-OS 3 517 466 szerint A3'5-3-dienol-éter, míg
- a DE-OS 2 546 062 szerint a 3-ketál alakjában történik.
A mikrobiológiai átalakítást megelőző lépéseket a J. Org. Chem. hivatkozott helye alapján az A. reakcióvázlat szemlélteti (redukció, enoléter-hasítás és oxidáció).
A Tetrahedron 42 (1986) 2971-2977 szakfolyóiratban megjelentetett eljárás szerint ketonok dehidrálása enolacetátok allil-karbonátokkal palládium katalizátor jelenlétében végzett reakciójával megvalósítható.
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 17a-etinil-17P-hidroxi-18-metil-4,5-ösztradién-3-on (gesztedén) előállítására, melyet az jellemez, hogy valamely (VI) általános képletű 3-alkoxi-2,5( 10),15-ösztratrien17-ont e képletben
Rl jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport - etinilezünk, majd a 3-dienol-étert egy savval végzett lebontással 3-keto-vegyületté alakítjuk át.
A (VI) általános képletű kiindulási anyag előállítását és gesztodénné való további feldolgozását az
1. reakció vázlat alapján mutatjuk be közelebbről.
A 17-ketont redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel cérium(III-ionok jelenlétében ; az aromás A-gyűrűt redukáljuk Birch eljárása szerint, a Πβ-alkoholt oxidáljuk, például mangán(IV)-oxiddal, etinilezzük a 17-ketont és ezt követően az enolétert savasan (pl. szervetlen savakkal, mint sósavval vagy szerves savakkal, mint oxálsavval) hasítjuk, így megkapjuk az (I) képletű gesztagént
A következő példák egyes kiindulási anyagok (köztitermékek) és a célvegyület előállítását mutatják be.
1. példa
17-acetoxi-3-metoxi-18-metil-l I0),16-ösztratetraén g 3-metoxi-18-metil-l,3,5(10)-ösztratrién-17-ont [J. Org. Chem. 40, (1975) 681] 200 ml izopropenil-acetátban 1,5 g p-toluol-szulfonsavval 22 órán keresztül keverünk 120 °C-os fürdőhőmérsékleten. Ezután az elegyet etilacetáttal felhígítjuk, nátrium-karbonáttal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás után 27,6 g 17-acetoxi-3-metoxi-18-metil-1, 3,5(10), 16-ösztratetraént kapunk, melynek op.-ja 105-106 ’C.
2. példa
3-metoxi-18-metil-l J 0(10),15-ősztrátét raén-n$-oi
4,7 g 3-metoxi-18-metil-1,3,5(10),15-ösztratetraén-17-ont 30 ml tetrahidrofuránban és 45 ml metanolban
6,8 g cérium(III)-klorid-heptahidráttal elegyítünk. 0 ’C-on hozzáadunk részletekben 1,0 g nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet 1 óra múlva jég/víz rendszerbe öntjük. A kivált terméket leszívatjuk, ecetészterben oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 4,5 g
3-metoxi-18-metil-1,3,5( 10),15-ösztratetraén-17 β-olt nyerünk hab alakjában.
3. példa
3-metoxi-18-metil-2,5(10),15-ösztratrién-17$-ol
5,0 g 3-metoxi-l,3,5(10),15-ösztratetraén-^-olt 250 ml tetrahidrofuránban -78 ’C-on 250 ml folyékony ammóniához adunk, 30 ml etanollal elegyítjük és 1,5 g lítiumot adunk hozzá kis részletekben. Teljes reagálás után az ammóniát elpároljuk, hűtés közben óvatosan vizet csepegtetünk az elegyhez, etilacetáttal hígítjuk a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. 4,7 g 3-metoxi-18-metil-2,5(10)15-ösztratrién-17p-olt kapunk hab alakjában.
4. példa
3-metoxi-I8-metil-2,5(10)I5-ösztratrién-17-on
4,7 g 3-metoxi-18-metil-2,5(10),15-ösztratrién-17Polt 250 ml kloroformban és 35 ml terc-butanolban 10 g mangán-dioxiddal hevítünk 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az elegyet celiten leszívatjuk, kloroformmal utánmossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Kieselgélen hexán/ecetészterrel való kromatográfiás tisztítás után 4,1 g tiszta 3-metoxi-18-metil-2,5( 10), 15-ösztratrién-17-ont kapunk, melynek op.-ja 89-91 ’C.
5. példa
17a-etinil-I7$-hidroxi-18-metil-4,15-ösztadién-3-on (gesztedén) ml 15 %-os hexános n-butil-lítium oldatba 100 ml tetrahidrofuránban 0 ’C-on 30 percen keresztül acetilént vezetünk és ezután 40 ml tetrahidrofuránban lévő 4,0 g 3-metoxi-2,5(10), 15-ösztratrién-17-ont csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyhez 45 perc múlva 16 ml félig koncentrált (1:1) sósavat adunk és 45 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután etilacetáttal felhígítjuk, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. Ecetészterből való átkristályosítás után 2,4 g 17a-etinil-17β-Ηΐ0Γθχϊ-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont kapunk, op.-ja 196 ’C.
HU 200472 Β
Eljárhatunk úgy is, hogy 1,6 ml félig koncentrált sósav helyett 8 g oxálsavat alkalmazunk 40 ml metanol és 8 ml víz elegyében és a kevertetést 60 ’C-on végezzük szobahőmérséklet helyett.

Claims (1)

  1. Eljárás az (I) képletű 17a-etinil-17p-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű 3-alkoxi-2,5(10),15-ösztratrien-17-ont - e képletben
    Rl jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport lítium-acetiliddel etinilezünk, majd a 3-dienol-étert egy savval végzett lebontással 3-keto-vegyületté alakítjuk át.
HU881582A 1987-03-31 1988-03-30 New process for producing 17alpha-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one HU200472B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873710728 DE3710728A1 (de) 1987-03-31 1987-03-31 Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46925A HUT46925A (en) 1988-12-28
HU200472B true HU200472B (en) 1990-06-28

Family

ID=6324491

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881582A HU200472B (en) 1987-03-31 1988-03-30 New process for producing 17alpha-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one
HU895125A HU200471B (en) 1987-03-31 1988-10-04 Process for producing 3-alkoxy-18methyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17-one derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895125A HU200471B (en) 1987-03-31 1988-10-04 Process for producing 3-alkoxy-18methyl-1,3,5(10),15-estratetraen-17-one derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4923640A (hu)
EP (1) EP0285548B1 (hu)
JP (1) JP2752366B2 (hu)
AT (1) ATE56214T1 (hu)
AU (1) AU611426B2 (hu)
CA (1) CA1306993C (hu)
DD (1) DD281191A5 (hu)
DE (2) DE3710728A1 (hu)
DK (1) DK171850B1 (hu)
ES (1) ES2032051T3 (hu)
GR (1) GR3000953T3 (hu)
HU (2) HU200472B (hu)
IE (1) IE62481B1 (hu)
PT (1) PT87117B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4232521A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Schering Ag Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
IT1271004B (it) * 1994-09-09 1997-05-26 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione del gestodene
JPH099304A (ja) * 1995-06-24 1997-01-10 Matsushita Electric Ind Co Ltd ビーム位置シミュレーション調整装置
JP2014505721A (ja) * 2011-02-17 2014-03-06 ルピン・リミテッド レボノルゲストレルを調製するための改良された方法
CA2835979C (en) 2011-06-01 2018-05-01 Estetra S.A. Process for the production of estetrol intermediates
US11053274B2 (en) * 2011-06-01 2021-07-06 Estetra S.P.R.L. Process for the production of estetrol intermediates
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1476573A (fr) * 1965-09-13 1967-04-14 Dérivés du gonatriène et leur procédé de préparation
DK133051C (da) * 1973-07-13 1976-08-16 Schering Ag Analogifremgangsmade til fremstilling af 1,3-oxygenerede 8alfa-ostratriener
DE2439082A1 (de) * 1974-08-12 1976-02-26 Schering Ag 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung
DE2456068A1 (de) * 1974-11-23 1976-08-12 Schering Ag Verfahren zur herstellung von oestren3,17-dion-derivaten
DE2546062A1 (de) * 1975-10-10 1977-04-21 Schering Ag Delta hoch 15 -steroide
US4081537A (en) * 1975-10-10 1978-03-28 Schering Aktiengesellschaft Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof
CN1008820B (zh) * 1985-05-10 1990-07-18 施林工业产权保护股份公司 17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT87117A (pt) 1988-04-01
DK171850B1 (da) 1997-07-07
US4923640A (en) 1990-05-08
EP0285548A1 (de) 1988-10-05
HUT46925A (en) 1988-12-28
DE3710728A1 (de) 1988-10-13
HU200471B (en) 1990-06-28
PT87117B (pt) 1992-07-31
DD281191A5 (de) 1990-08-01
DK168288D0 (da) 1988-03-25
GR3000953T3 (en) 1991-12-10
IE62481B1 (en) 1995-02-08
AU1403088A (en) 1988-09-29
JP2752366B2 (ja) 1998-05-18
AU611426B2 (en) 1991-06-13
ES2032051T3 (es) 1993-01-01
JPS63258487A (ja) 1988-10-25
DE3860541D1 (de) 1990-10-11
ATE56214T1 (de) 1990-09-15
CA1306993C (en) 1992-09-01
DK168288A (da) 1988-10-01
EP0285548B1 (de) 1990-09-05
IE880955L (en) 1988-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070129332A1 (en) Processes to prepare eplerenone
Cohen et al. Novel total syntheses of (+)-estrone 3-methyl ether,(+)-13. beta.-ethyl-3-methoxygona-1, 3, 5 (10)-trien-17-one, and (+)-equilenin 3-methyl ether
US8450476B2 (en) Process for the preparation of 17-hydroxy-6β,7β;15β,16β-bismethylene-17α-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid γ-lactone and key intermediates for this process
MX2008007243A (es) 17a-cianometil-17(-hidroxi-estra-4,9-dieno-3-ona de alto grado de pureza y proceso para su sintesis.
Piatak et al. Steroids containing ring A aromatic. XIV. Ruthenium tetroxide oxidation of aromatic steroids
HU200472B (en) New process for producing 17alpha-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one
US7417140B2 (en) 7α-Hydroxyacetyl and 7α-Hydroperoxyacetyl-substituted steroid compounds
US7884222B2 (en) Process for the production of tibolone
Nagano et al. Stereoselective synthesis of 24-alkyl-22-hydroxysterols based on chelation-controlled radical reactions
Engel et al. Favorskii rearrangements of. alpha.-halogenated acetylcycloalkanes. 4. Stereochemistry of cyclopropanonic rearrangements and the influence of steric factors on the competing formation of. alpha.-hydroxy ketones
Tachibana A convenient synthesis of cholesta-1, 5, 7-trien-3. BETA.-ol.
KR970005317B1 (ko) 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물
US3422097A (en) 6,6-ethylene spirolactones
US3018285A (en) 20-ethylene dioxy-pregnane-3-one derivatives
Daniewski et al. Total synthesis of steroids. IX. Synthesis of 11-oxidized 19-norandrostanes
Binns et al. 222. Studies in the steroid group. Part LXXV. The partial synthesis of 4α, 9α-dimethyl-5α-androstan-3-one, the enantiomer of a triterpene degradation product
Amar et al. Reaction of acid anhydrides—IV: Steroidal 3-trichloroacetoxy-Δ3, 5-dienes; A simple deconjugation of Δ4-3-ketones
US20060111332A1 (en) Process and intermediates to prepare17beta-hydroxy-7alpha-methyl-19-nor-17alpha-pregn -5(10)-en-20-yn-3-one
KR800000809B1 (ko) D-호모스테로이드의 제조방법
Oliveto et al. 11-Oxygenated Steroids. X. The Reduction of 21-Benzylidenepregnan-3α-ol-11, 20-dione with Various Metal Hydrides1
Daniewski et al. Total synthesis of steroids. V. Synthesis of rac-3-methoxy-14. alpha.-hydroxy-8. alpha.-estra-1, 3, 5 (10)-triene-11, 17-dione and its derivatives
AU764034B2 (en) Method for producing 4,4-dimethyl-3beta-hydroxypregna-8,14-diene-21-carboxylic acid esters and intermediate products obtained by said method
HU189153B (en) Process for the selective reduction of 14,17-dioxo-8,14-secosteroids
HU187382B (en) Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides
US3274183A (en) 3-(17beta-hydroxy-1, 4-dimethylestra-1, 3, 5(10)-trien-17alpha-yl) propionic acid lactone and intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628