DK171850B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden Download PDF

Info

Publication number
DK171850B1
DK171850B1 DK168288A DK168288A DK171850B1 DK 171850 B1 DK171850 B1 DK 171850B1 DK 168288 A DK168288 A DK 168288A DK 168288 A DK168288 A DK 168288A DK 171850 B1 DK171850 B1 DK 171850B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
group
carbon atoms
methoxy
hydroxy
Prior art date
Application number
DK168288A
Other languages
English (en)
Other versions
DK168288A (da
DK168288D0 (da
Inventor
Rolf Bohlmann
Henry Laurent
Helmut Hofmeister
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK168288D0 publication Critical patent/DK168288D0/da
Publication of DK168288A publication Critical patent/DK168288A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171850B1 publication Critical patent/DK171850B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 171850 B1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 17a-ethynyl-17/3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on (I) (gestoden) og hidtil ukendte mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden. Gestoden er et meget virksomt gestagen, 5 som f.eks. kan anvendes som gestagenbestanddel i svangerskabsforebyggende midler (DE-PS nr. 25 46 062).
Der kendes allerede flere fremgangsmåder til fremstilling af gestoden. Problemet med indførelsen af Δ 15-dobbeltbindingen er imidlertid endnu ikke tilfredsstillende løst. Kemiske de-10 hydrogeneringsmetoder forløber med ringe udbytte, da 18-methylgruppen hæmmer reaktionen (DE offentliggørelsesskrift nr. 24 3 9 082). Dehydrogenering ved hjælp af mikrobiologi ske metoder viser sig at give store synteseomkostninger (DE offentliggørelsesskrift nr. 24 56 068). Fra DK 171.578 Bl 15 (ans. nr. 1975/86) kendes en fremgangsmåde til fremstilling af gestoden. Det ved denne fremgangsmåde anvendte udgangsprodukt fremstilles ved en mikrobiologisk metode, der indebærer førnævnte ulemper.
I Tetrahedron 42 (1986) 2971-2977 beskrives en fremgangsmåde 20 til dehydrogenering af ketoner ved palladiumkatalyseret omsætning af enolacetater med allylcarbonater.
Det har nu vist sig, at den palladiumkatalyserede dehydrogenering lader sig anvende ved indførselen af Δΐδ-dobbeltbindingen i gestoden. Fremgangsmåden har den fordel, at dehydrogenerin-25 gen forløber under relativt milde betingelser og i højere udbytte end med de kendte fremgangsmåder.
Opfindelsen angår således en særlig fremgangsmåde til fremstilling af gestoden, som er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II
Γ2 iTTi— 111 v DK 171850 B1 2 hvor
Ri betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og R2 betegner en acyl- eller en trialkylsilylgruppe med op til 10 carbonatomer,
5 under palladiumkatalyse til en forbindelse med den almene formel III
O
- 111 · hvor
Ri betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og på kendt måde reducerer 17-ketogruppen, omsætter den 10 aromatiske A-ring med flydende ammoniak ved Birch-reaktion til den tilsvarende 3-alkoxy-2,5 (10) , 15-østratrien-17jS-ol, reoxiderer 17-hydroxygruppen til en 17-ketogruppe, ethyny-liserer 17-ketogruppen og spalter 3-enoletheren til dannelse af forbindelsen med formlen I.
15 i formel II og III betegner Ri en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, hvor methyl- og ethylgruppen foretrækkes. Acylgruppen R2 i formlen II kan være afledt af organiske carboxylsyrer med op til 10 carbonatomer, f.eks. acetyl-, trif1uoracety1 -, tri-methylacetyl-, propionyl-, butyryl-, heptanoyl- og benzoyl-20 grupper, hvor acetyl gruppen er den foretrukne. Som trialkylsi-lylgruppe foretrækkes trimethylsilylgruppen.
Den palladiumkatalyserede omsætning af det tilsvarende enola-cetat med trialkylsi1y1 — eller trialkyltinalkoxid og allylcar- DK 171850 B1 3 bonat lykkes med godt udbytte. Som opløsningsmiddel anvendes nitriler, fortrinsvis acetonitril.
Ifølge en foretrukket udførelsesform behandles eno1 der ivatet, opløst i acetonitril, under kogning under tilbagesvaling med 5 en katalytisk mængde palladiumacetat og en katalytisk mængde tributyltinmethoxid under tilstedeværelse af allylmethylcarbo-nat i overskud. Efter en reaktionstid på 1-3 timer kan det de-hydrogenerede produkt fraskilles og renses kromatografisk.
Den videre behandling af forbindelsen med den almene formel 10 III til gestoden med formlen I forklares nærmere ved hjælp af følgende formelskema.
O OH OH
jCtf?3— jo5^— jofr^ RO RO K.O'
1 III 1 IV 1 V
O OH
* > II > 1"C,CH
o
RjO VI i 17-ketonen reduceres, f.eks. med natriumborhydrid under tilstedeværelse af Cer(111)-ionen. Efter Birch-reduktion af den aromatiske A-ring, oxidation af 17/3-alkoholen, f.eks. med 15 brunsten, ethynylisering af 17-ketonen og afsluttende sur enoletherspaltning, fås gestoden med formlen I.
DK 171850 B1 4 EKSEMPEL 1 17- acetoxy-3-methoxv-18-methv1-1,3,5(10),16-østratetraen 30 g 3-methoxy-18-methy1-1,3,5(10)-østratrien-17-on [J. Org. Chem. 40 (1975) 681] om røres i 200 ml isopropenylacetat med 5 1,5 g p-toluensulfonsyre i 22 timer i et bad på 120eC. Deref ter fortyndes der med eddikeester, vaskes med natriumcarbonat og kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og koncentre res. Efter kromatografi opnår man 27,6 g 17-acetoxy-3-methoxy- 18- methyl-1,3,5(10),16-østratetraen med smp. 105-106eC.
10 EKSEMPEL 2 3-methoxy-18-methyl -1,3,5(10),15-østratetraen-17-on 3,4 g 17-acetoxy-3-methoxy-18-methy1-1,3,5(10),16-østratetraen koges i 50 ml acetonitril med 2,3 ml al lyImethylcarbonat, 220 mg palladiumacetat og 580 μΐ tr i buty 11 i nmethoxi d i 1,5 timer 15 under tilbagesvaling. Derefter fortyndes der med vand, ekstra-heres med dich1 ormethan og koncentreres i vakuum. Efter kromatografisk rensning opnåede man 2,1 g 3-methoxy-18-methyl-1,3,5(10),15-østratetraen-17-on med smp. 158-160eC.
EKSEMPEL 3 20 3-methoxy-18-methvl-1,3,5(10),15-østratetraen-17fl-ol
Til 4,7 g 3-methoxy-18-methy1-1,3,5(10),15-østratetraen-17-on i 30 ml tetrahydrofuran og 45 ml methanol sættes 6,8 g Cer- (III)-chlorid-heptahydrat. Ved 0eC tilsætter man portionsvis 1,0 g natriumborhydrid. Efter en time sættes reaktionsblandin-25 gen i isvand. Væsken over det udfældede produkt frasuges, produktet opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres. Der opnås 4,5 g 3-methoxy-18-methy 1 -1,3,5 (10) , 15-østratetraen-17/3-ol som skum.
DK 171850 B1 5 EKSEMPEL 4 3-methoxv-18-methvl-2.5(101.15-østratrien-178-ol 5,0 g 3-methoxy-18-methyl-l,3,5(10) , 15-østratetraen-17/3-ol i 250 ml tetrahydrofuran sattes ved -78eC til 250 ml flydende 5 ammoniak. Man tilsætter med 30 ml ethanol og tilfører 1,5 g lithium i små portioner. Efter fuldstændig omsætning lader man ammoniakken fordampe, tildrypper forsigtigt vand under afkøling, fortynder med eddikeester, vasker den organiske fase neutral med vand og tørrer. Man opnår 4,7 g 3-methoxy-18-meth-10 yl-2,5(10),15-østratri en-170-01 som skum.
EKSEMPEL 5 3-methoxy-18-methv1-2.5(101.15-østratri en-17-on 4,7 g 3-methoxy-18-methyl-2,5(10),15-østratrien-17ø-ol i 250 ml chloroform og 35 ml t-butanol koges med 10 g mangandi oxid i 15 18 timer under tilbagesvaling. Derefter frasuges væsken over celite, produktet eftervaskes med chloroform og koncentreres under nedsat tryk. Efter kromatografisk rensning på kiselgel med hexan/eddikeester opnår man 4,1 g rent 3-methoxy-18-meth-yl-2,5(10),15-østratrien-17-on med smp. 89-91eC.
20 EKSEMPEL 6 17a-ethynyl-17fl-hvdroxv-18-methy1-4,15-østradien-3-on (aestoden1
Til en opløsning af 40 ml n-buty 11 ithium (15% i hexan) i 100 ml tetrahydrofuran leder man ved 0eC acetylen i 30 minutter og 25 tildrypper derefter 4,0 g 3-methoxy-2,5(10), 15-østratrien-17-on i 40 ml tetrahydrof uran. Efter 45 minutter sættes 16 ml halvkoncentreret saltsyre til reaktionsblandingen, og der røres i 45 minutter ved stuetemperatur. Der fortyndes med eddikeester, vaskes neutralt med vand og tørres. Efter omkrystal-

Claims (4)

10 Rj betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og R2 betegner en acyl- eller en trialkylsilylgruppe med op til 10 carbonatomer, DK 171850 B1 7 under pa 11 ad iumkata1yse til en forbindelse med den almene formel III o y ni. hvor betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, 5 og på kendt måde reducerer 17-ketogruppen, omsætter den aromatiske λ-ring med flydende ammoniak ved Birch-reaktion til den tilsvarende 3-alkoxy-2,5 (10) , 15-østratrien-17/S-ol, reoxiderer 17-hydroxygruppen til en 17-ketogruppe, ethynyli-serer 17-ketogruppen og spalter 3-enoletheren til dannelse af 10 forbindelsen med formlen I.
2. Forbindelse, kendetegnet ved, at den er 3- methoxy-18-methyl-1,3,5 (10) , 15-østratetraen-17/3-ol.
3. Forbindelse, kendetegnet ved, at den er 3- methoxy-18-methyl-2,5(10), 15 - østratrien-17/S-ol.
4. Forbindelse, kendetegnet ved, at den er 3- methoxy-18-methyl-2,5(10),15-østratrien-17-on.
DK168288A 1987-03-31 1988-03-25 Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden DK171850B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873710728 DE3710728A1 (de) 1987-03-31 1987-03-31 Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
DE3710728 1987-03-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK168288D0 DK168288D0 (da) 1988-03-25
DK168288A DK168288A (da) 1988-10-01
DK171850B1 true DK171850B1 (da) 1997-07-07

Family

ID=6324491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK168288A DK171850B1 (da) 1987-03-31 1988-03-25 Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4923640A (da)
EP (1) EP0285548B1 (da)
JP (1) JP2752366B2 (da)
AT (1) ATE56214T1 (da)
AU (1) AU611426B2 (da)
CA (1) CA1306993C (da)
DD (1) DD281191A5 (da)
DE (2) DE3710728A1 (da)
DK (1) DK171850B1 (da)
ES (1) ES2032051T3 (da)
GR (1) GR3000953T3 (da)
HU (2) HU200472B (da)
IE (1) IE62481B1 (da)
PT (1) PT87117B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4232521A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Schering Ag Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
IT1271004B (it) * 1994-09-09 1997-05-26 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione del gestodene
JPH099304A (ja) * 1995-06-24 1997-01-10 Matsushita Electric Ind Co Ltd ビーム位置シミュレーション調整装置
AU2012219096A1 (en) * 2011-02-17 2013-08-29 Lupin Limited An improved process for preparation of levonorgestrel
BR112013030830B1 (pt) * 2011-06-01 2019-12-03 Estetra S A processo para a preparação de um composto de fórmula (i) e processo de preparação de estetrol
KR101957937B1 (ko) 2011-06-01 2019-03-14 에스테트라 에스.피.알.엘. 에스테트롤 중간체의 제조 방법
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1476573A (fr) * 1965-09-13 1967-04-14 Dérivés du gonatriène et leur procédé de préparation
DK133051C (da) * 1973-07-13 1976-08-16 Schering Ag Analogifremgangsmade til fremstilling af 1,3-oxygenerede 8alfa-ostratriener
DE2439082A1 (de) * 1974-08-12 1976-02-26 Schering Ag 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung
DE2456068A1 (de) * 1974-11-23 1976-08-12 Schering Ag Verfahren zur herstellung von oestren3,17-dion-derivaten
US4081537A (en) * 1975-10-10 1978-03-28 Schering Aktiengesellschaft Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof
DE2546062A1 (de) * 1975-10-10 1977-04-21 Schering Ag Delta hoch 15 -steroide
CN1008820B (zh) * 1985-05-10 1990-07-18 施林工业产权保护股份公司 17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2032051T3 (es) 1993-01-01
HU200472B (en) 1990-06-28
AU1403088A (en) 1988-09-29
IE62481B1 (en) 1995-02-08
HU200471B (en) 1990-06-28
DE3710728A1 (de) 1988-10-13
DK168288A (da) 1988-10-01
HUT46925A (en) 1988-12-28
IE880955L (en) 1988-09-30
GR3000953T3 (en) 1991-12-10
EP0285548A1 (de) 1988-10-05
EP0285548B1 (de) 1990-09-05
DK168288D0 (da) 1988-03-25
ATE56214T1 (de) 1990-09-15
AU611426B2 (en) 1991-06-13
PT87117A (pt) 1988-04-01
CA1306993C (en) 1992-09-01
DE3860541D1 (de) 1990-10-11
DD281191A5 (de) 1990-08-01
JP2752366B2 (ja) 1998-05-18
JPS63258487A (ja) 1988-10-25
PT87117B (pt) 1992-07-31
US4923640A (en) 1990-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102527821B1 (ko) 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드
Gravestock et al. Acetylenic bond participation in biomimetic polyene cyclizations. Model studies directed toward the synthesis of 20-keto steroids. Synthesis of dl-progesterone and dl-. DELTA. 4-androstene-3, 17-dione
HU185184B (en) Process for the preparation of 3beta,7beta,15-trihydroxy-5-and rosten-17-on and 3,15-dipivaletes thereof
EP2861554A2 (en) Improved process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof
US3822254A (en) Synthesis of 25-hydroxycholesterol
US8450476B2 (en) Process for the preparation of 17-hydroxy-6β,7β;15β,16β-bismethylene-17α-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid γ-lactone and key intermediates for this process
KR100667123B1 (ko) Ｃ-7 치환된 5-안드로스텐의 제조 방법
DK171850B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden
Lopez et al. Serial radical reactions of glycals: ready routes to highly functionalized C-Glycosyl derivatives
Murai et al. Rishitin. II. Synthesis.
US4057561A (en) D-Homo-19-norsteroids
EP0006355B1 (en) Mixed anhydride steroid intermediate and process for preparing steroid intermediates
US4376733A (en) Preparation of oxacycloalkenones
Nagano et al. Stereoselective synthesis of 24-alkyl-22-hydroxysterols based on chelation-controlled radical reactions
US3109016A (en) Ozonolysis process and intermediates in the manufacture of 17-oxygenated 2-oxa-5alpha-androstan-3-ones
Kaji et al. Synthesis of 3-Epi-6, 7-dideoxyxestobergsterl A
FR3012452A1 (fr) Procede de preparation de derives steroidiens
SU422142A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ1Изобретение относитс к новому способу получени стероидных производных, имеющих в положении 17а-углеводородный остаток, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный, или диклоалкильиый радикал, и обладающих физиологической активностью.Известен способ получени стероидных производных, имеющих в положении 17а-углево- дородный радикал, например соединени 3-ок- со-13р-этил-17а-этинил-17,р - оксигона - 4,9,11- триена, заключающийс в том, что получают вначале 3-этилендиокси-17-оксо-13|3-этилгона- 4,9,1 i-триен, который подвергают взаимодействию с реагентом этинилировани с последующим гидролизом кетальной группы в положении 3 Г7а-этинильного производного.Однако, кетализирование 3-оксогруппы соответствующего 3,17-диоксостероида проходит не избирательно, с низким выходом промежуточного 3-кетал , что снижает выход целевого продукта.Кроме того, в известном способе в качестве исходного продукта используют 4,9,11-триено- вый стероид с замкнутым кольцом А, который можно получить при полном синтезе стероида только из промежуточного соединени с незамкнутым кольцом А.Целью предлагаемого способа вл етс устранение указанных недостатков и увеличение выхода целевого продукта.Указанна цель достигаетс за счет того, что в качестве исходного продукта используют легко доступный при стероидном синтезе 9,11-диеновый стероид с незамкнутым коль-5 цом А, который подвергают кетализированию преимущественно в присутствии ортоформиа- та низщего алкила, полученный 3,5-бисэтилен- диокси-13р-алкил-17 - оксо - 4,5-секогона-9,11- диен подвергают взаимодействию с металло-10 органическим реагентом, в образующемс при этом соединении, имеющем в положении 17а- углеводородный остаток и вл ющемс 3,5- дикеталем, гидролизуют кетальные группы и замыкают кольцо А в щелочной среде.15 В соответствии с изобретением описываетс способ получени стероидных производных общей формулы2025В которой R представл ет алкильный радикал, содерл^ащий от 1 до 4 атомов углерода;X представл ет собой насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный 30 углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный ра-
US3096350A (en) 6, 16alpha-dimethyl-delta1, 4, 6-pregnatriene-17alpha-ol-3, 20-dione and esters thereof
US3145200A (en) Steroido[3.2-c]isoxazoles and preparation thereof
US3272803A (en) 2, 2-ethylenetestosterones
Pellegatat et al. A new reduction of the enone system of 18B-glycyrrhetic acid
US20060111332A1 (en) Process and intermediates to prepare17beta-hydroxy-7alpha-methyl-19-nor-17alpha-pregn -5(10)-en-20-yn-3-one
US3057885A (en) 3, 17-bisoxygenated 16, 16-dihaloestra-1, 3, 5(10)-trienes
Daniewski et al. Total synthesis of steroids. V. Synthesis of rac-3-methoxy-14. alpha.-hydroxy-8. alpha.-estra-1, 3, 5 (10)-triene-11, 17-dione and its derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired