DE68917885T2

DE68917885T2 - Phosphonsäure-Derivate von Steroiden als Hemmstoffe der 5-alpha-Reduktase.

Info

Publication number: DE68917885T2
Application number: DE68917885T
Authority: DE
Inventors: Dennis Alan Holt; Mark Alan Levy; Brian Walter Metcalf
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1989-12-19
Publication date: 1994-12-22
Anticipated expiration: 2009-12-20
Also published as: DK645289D0; AU631387B2; US4946834A; EP0375351B1; EP0375351A1; CA2005165A1; AU4700389A; DK645289A; JPH02215795A; DE68917885D1; ZA899670B; IE65517B1; IE894110L; ES2058561T3; PT92722A; ATE110736T1

Description

Bereich der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Steroid-3-phosphonsäureverbindungen, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Hemmung der Steroid-5α-reduktase bei Säugern.

Beschreibung des Standes der Technik

Die Klasse der Steroidhormone, die als Androgene bekannt sind, ist für die physischen Eigenschaften, die Männer und Frauen unterscheiden, verantwortlich. Von den verschiedenen Organen, die Androgene produzieren, produzieren die Hoden diese Hormone in den größten Mengen. Zentren im Gehirn regulieren primär die Höhe der Androgenproduktion. Wenn die Regulation der Produktion nicht wirksam ist, was zu einer übermäßigen Produktion von Androgenhormonen führt, treten zahlreiche physische Erscheinungen und Krankheitszustände auf. Zum Beispiel Akne vulgaris, Seborrhö, Hirsutismus und gutartige Prostatahypertrophie stehen im Zusammenhang mit erhöhten Androgenspiegeln. Zusätzlich ist das Auftreten von stellenweiser Kahlheit bei Männern mit hohen Androgenkonzentrationen in Verbindung gebracht worden.
Testosteron ist das Androgen, das von den Hoden hauptsächlich ausgeschieden wird und es ist das vorrangige Androgensteroid im Plasma von Männern. Es ist jetzt bekannt, daß 5α-reduzierte Androgene in manchen Geweben, wie der Prostata und den Talgdrüsen, die wirksamen Hormone sind. Zirkulierendes Testosteron dient somit in diesen Geweben aber nicht in anderen, wie Muskel und Testis, als eine Hormonvorstufe für sein 5α-reduziertes Analogon, Dihydrotestosteron ( DHT ). Steroid-5α-reduktase ist ein NADPH abhängiges Enzym, das Testosteron in DHT überführt. Die Bedeutung dieses Enzyms für die männlichen Entwicklung wurde durch die Entdeckung eines genetischen Steroid-5a-reduktase Defizits bei männlichen Pseudohermaphroditen in dramatischer Weise hervorgehoben. J. Imperato-McGinley et al., J. Steroid Biochem. 11 (1979), 637-648.
Das Erkennen der Bedeutung von erhöhten DHT-Spiegeln bei vielen Krankheitszuständen hat viele Versuche angeregt, Hemmstoffe fur dieses Enzym zu synthetisieren. Die Strukturen einiger bekannter Steroid- 5α-reduktase Hemmstoffe sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 5α-Reduktase Hemmstoffe Verbindung Literaturstelle reversibel irreversibel Hsia und Voight, ( 1973 ) Robaire et al., ( 1977 ) Blohm et al., ( 1980 ) Tabelle 1 ( fortgesetzt ) reversibel irreversibel Liang et al., ( 1983 ) Petrow et al., ( 1981 )
Als erster Hemmstoff wurde 17β-Carbonsäure ( 1 ) von Hsia und Voight, J. Invest. Dermat. 62. ( 1973 ), 224-227 beschrieben. Das Secosteroid ( 2 ) war der nächste beschriebene Hemmstoff und er fand ebenfalls Verwendung als ein Affinitätsmarker für 5α-Reduktase; B. Robaire et al., J. Steroid Biochem., 8, ( 1977 ), 307-310. Das Diazoketon ( 3 ) wurde als ein wirksamer, zeitabhängiger Hemmstoff für Steroid-5α-reduktase beschrieben; T. R. Blohm et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 95, ( 1980 ), 273-280: US-A-4 317 817, 2. März 1982. Verbindung ( 4 ) steht beispielhaft für eine Gruppe von 4-Aza-steroidhemmstoffen für Steroid-5α-reduktase, die in US-A-4 377 584, herausgegeben am 22. März 1983 und in T. Liang et al.. J. Steroid Biochem., 19, ( 1983 ). 385-390 beschrieben sind. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, daß das 6-Methylensteroid ( 5 ) ein zeitabhängiger Inaktivator der Steroid-5α-reduktase ist; V. Petrow et al., Steroids, 38, (1981), 121-140.
Andere Steroid-5a-reduktase Hemmstoffe sind ebenfalls beschrieben worden. US-A-4 361 578, das am 2. Juni 1986 herausgegeben wurde, beschreibt eine Klasse von Homosteroidenzymhemmstoffen. US-A-4191 759 offenbart 17β-Carboxy-4-androsten-3-on Amide, die als Steroid-5α-reduktasehemmstoffe wirksam sind. Die Japanischen Patente J 6 014 685-5A und J 60 116 657-A offenbaren verschiedene Anilinderivate, die zahlreiche Wirksamkeiten, einschließlich 5α-Reduktasehemmwirksamkeit, aufweisen. Das Japanische Patent J 60 142 941-A offenbart phenylsubstituierte Ketone, die 5α-Reduktasehemmwirksamkeit aufweisen und das Europäische Patent EP-A-173 516 offenbart verschiedene phenylsubstituierte Amide mit ähnlicher Wirksamkeit. Shiseido ( Japanisches Patent Nr. J 59 053 417-A ) nahm Bezug auf Terpenderivate, die wirksame Hemmstoffe von 5α-Reduktase sind.
Die Herstellung eines steroidalen 3-Phosphonsäurediethylesters in dem der A-Ring ein Arylring ist, wurde durch Petrakis et al., J. Am. Chem. Soc., 109, ( 1987 ), 2831-2833 beschrieben.

Kurzfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß Steroid-5α-reduktase durch bestimmte steroidale 3-Phosphonsäureverbindungen gehemmt wird. Der A-Ring in diesen Verbindungen ist ein nicht-aromatischer Ring. Die Verbindungen sind wirksame Enzymhemmstoffe.
Gegenwärtig bevorzugte Verbindungen der Erfindung und Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln und den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, beinhalten:
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure,
17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphonsäure und
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphonsäure.
Andere Verbindungen der Erfindung beinhalten die Folgenden, sind aber nicht beschränkt darauf:
20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäure,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure,
20α-(Hydroxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäure.
20α-(Hydroxymethyl)-A-nor-5α-pregn-1-en-2-phosphonsäure,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-1,3-dien-3-phosphonsäure.
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androstan-3β-phosphonsäure.
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östr-3,5(10)-dien-3-phosphonsäure,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östr-3,5-dien-3-phosphonsäure,
17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3-phosphonsäure und
17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3-phosphonsäure.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt dieser Erfindung werden neue Verfahren zur Verfügung gestellt, die zur Herstellung der vorliegenden erfindungsgemäßen 5α-Reduktasehemmstoffen und neuen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-phosphonsäureestern verwendbar sind, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Phosphonsäuren der Erfindung und ebenfalls als Arzneimittelvorstufen, verwendbar sind. Beispielhaft für diese Ester ist 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuremonomethylester.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Hemmung der 5α-Reduktasewirksamkeit bei Säugern, einschließlich dem Menschen, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines vorliegenden erfindungsgemäßen 5α-Reduktasehemmstoffes, an ein Wesen, das dieses benötigt, umfaßt.
Die vorliegenden Erfindung schließt ebenfalls Arzneimittel ein, die einen pharmazeutischen Träger und Verbindungen umfassen, die in den Verfahren der Erfindung nützlich sind.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die Phosphonsäureverbindungen dieser Erfindung, die die Steroid-5α-reduktase hemmen, haben die folgende Formel ( I ):
in der
der Ring A bis zu 2 Doppelbindungen hat;
die Ringe B, C und D gegebenenfalls dort Doppelbindungen haben, wo es durch die unterbrochenen Linien angezeigt wird, mit der Maßgabe, daß die Ringe A, B und C keine benachbarten Doppelbindungen haben und der Ring D keine C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub7;-Doppelbindung hat, wenn R zwei Substituenten oder einen zweiwertigen Substituenten bedeutet;
Z ( CH&sub2; )n bedeutet und n 0 - 2 ist;
X ein H-, Cl-, F-, Br-, I-Atom, eine CF&sub3;-Gruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl rest bedeutet;
Y ein Wasserstoffatom, eine CF&sub3;-Gruppe, ein F-, Cl-Atom oder eine CH&sub3;- Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß Y ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn keine C&sub5;-C&sub6;-Doppelbindung vorhanden ist;
R¹ fehlt oder als alpha-Wasserstoffatom vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß R¹ fehlt, wenn eine C&sub4;-C&sub5;-, C&sub5;-C&sub6;- oder C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Doppelbindung vorhanden ist: und
R² fehlt oder als Wasserstoffatom oder CH&sub3;-Gruppe vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß R² fehlt, wenn das Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, über eine Doppelbindung gebunden ist;
und R
( 1 ) ein α-Wasserstoffatom, eine α-Hydroxylgruppe oder eine α-Acetoxygruppe und/oder
( a ) einen Rest -W- -R³,
wobei W eine Bindung ist oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest bedeutet und
R³
( i ) ein Wasserstoffatom,
( ii ) eine Hydroxylgruppe,
( iii ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest.
( iv ) einen Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylrest,
( v ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest,
( vi ) einen N(R&sup4;)&sub2;-Rest, wobei jedes R&sup4; unabhängig aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylrest, oder einer Phenylgruppe ausgewählt ist; oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 - 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus einem Sauerstoff- und Stickstoffatom, enthalten kann, oder
( vii ) einen OR&sup5;-Rest, wobei R&sup5; ein Alkalimetall, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;- Alkylrest, oder eine Benzylgruppe ist,
bedeutet, oder
( b ) einen -Alk-OR&sup6;-Rest, wobei Alk einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest bedeutet, und
R&sup6;
( i ) einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylrest,
( ii ) einen C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonylrest,
( iii ) eine Benzoylgruppe,
( iv ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest,
( v ) eine Aminocarbonyl- oder C&sub1;&submin;&sub8;-alkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe,
( vi ) ein Wasserstoffatom oder
( vii ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest
bedeutet,
( 2 ) einen =CH-W-CO-R³- oder CH-W-OR&sup6;-Rest, wobei W eine Bindung ist oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest bedeutet und R³ und R&sup6; die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben und R&sup6; ebenfalls ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonylrest bedeutet,
wobei die gestrichelte Bindung das 17α-Wasserstoffatom ersetzt,
( 4 ) ein α-Wasserstoffatom und einen NHCOR&sup7;-Rest, wobei R&sup7; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylen- oder N(R&sup4;)&sub2;-Rest bedeutet, wobei R&sup4; die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat,
( 5 ) ein α-Wasserstoffatom und eine Cyanogruppe,
( 6 ) ein α-Wasserstoffatom und eine Tetrazolylgruppe oder
( 7 ) eine Ketogruppe:
bedeutet,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Sofern es nicht andersweitig bezeichnet ist, bedeuten hierin C1-m-Alkyl, C1-m-Alkylen und C1-m-Alk eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis m Kohlenstoffatomen und Alk bedeutet eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Von den Verbindungen der Formel ( I ) sind die bevorzugt, bei denen Z -CH&sub2;- bedeutet.
Von den vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls die bevorzugt, die Formel ( II ) aufweisen.
in der
der Ring A bis zu 2 Doppelbindungen hat;
der Ring B gegebenenfalls dort eine Doppelbindung hat, wo es durch die unterbrochene Linie angezeigt wird, mit der Maßgabe, daß die Ringe A und B keine benachbarten Doppelbindungen haben:
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, und
R¹ fehlt, wenn eine C&sub4;-C&sub5;-, C&sub5;-C&sub6;- oder C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Doppelbindung vorhanden ist oder als Wasserstoffatom vorhanden ist; und
R&sup8;
( a ) einen CH(CH&sub3;)CH&sub2;OR&sup9;-Rest bedeutet, wobei R&sup9; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, oder
( b ) einen CON(R&sup9;)&sub2;-Rest bedeutet, wobei jedes R&sup9; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel ( II ) in denen der A- Ring eine C&sub3;-C&sub4;-Doppelbindung hat. Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel ( II ) in denen R&sup8; N,N-Diisopropylcarboxamid ist, d.h. -CON(C&sub3;H&sub7;)&sub2; bedeutet.
Ebenfalls bevorzugt von den vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die Formel ( III ) aufweisen:
in der R² und R&sup8; wie in Formel ( II ) sind und der A-Ring eine Doppelbindung hat.
Zusätzlich bevorzugt von den vorliegenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die Formel ( IV ) aufweisen:
in der R² und R&sup8; wie in Formel ( II ) sind.
Verbindungen der Formel ( I ) sind in den Arzneimitteln der Erfindung beinhaltet und werden in den Verfahren der Erfindung verwendet.
Diese Erfindung beinhaltet ebenfalls C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylphosphonsäureester der Formel:
in der
ein Rest R' einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest und der andere Rest R' ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet; und
die Doppelbindungen in den Ringen A, B, C und D sowie Z, X, Y, R, R¹ und R² wie in Formel ( I ) definiert sind.
Vorstehend und im Rest der Beschreibung und in den Ansprüchen werden die Kohlenstoffatome des Steroidgerüstes wie folgt numeriert und die Ringe wie folgt mit Buchstaben bezeichnet:
Verbindungen der Formel ( I ) werden, wie in den Schemata I bis IX gezeigt, hergestellt, wobei R² und X wie in Formel ( I ) definiert sind. Der Rest R¹&sup0; bedeutet den Rest R oder Einheiten, die durch bekannte chemische Umsetzungen, wie sie in J. Fried und J. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry ( 1972 ) ( Hrsg. Van Nostrand Reinhold Company ) beschrieben sind, in den Rest R überführt werden können, mit der Maßgabe, daß R¹&sup0; keine Einheiten beinhaltet, die die Verfahren der Schemata I bis IX undurchführbar machen. Wie in den folgenden Beispielen gezeigt, werden Umsetzungen zur Überführung von R¹&sup0; in R bei den Produkten der Synthesewege der Schemata I bis IX oder, wenn es sich anbietet oder bevorzugt ist, bei bestimmten Zwischenprodukten dieser Synthesewege, durchgeführt. Schema I Schema I ( fortgesetzt )
Schema I beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel ( I ), die eine Doppelbindung bei C&sub3;-C&sub4; aufweisen, bei denen X ein Wasserstoffatom bedeutet und n 1 ist. Die Ausgangsverbindungen 4-en-3-on sind bekannt, leicht verfügbar und werden aus verfügbaren Vorstufenverbindungen durch bekannte Verfahren synthetisiert. Entsprechend Schema I wird eine Lösung aus einer 4-en-3-on-Verbindung ( a ) und einem geeigneten organischen Protonendonator, wie t-Butanol oder, bevorzugt, Anilin, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran ( THF ), einem reduzierenden Metallamin, bevorzugt einer Lithium/Ammoniak(Li/NH&sub3;)-Lösung, zugesetzt, um ein Reaktionsgemisch zu bilden. Dieses Reaktionsgemisch wird bei -100ºC bis -30ºC, bevorzugt -78ºC gerührt, mit einem Lithiumfänger, wie Dibromethan, Brombenzol oder, bevorzugt, Isopren gequencht und zur Bildung eines Rückstandes abgedampft. Verbindungen der Formel ( b ) werden dann durch Umsetzen des, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bevorzugt THF, gelösten Rückstandes mit einem N-Aryltrihaloalkylsulfonimid, bevorzugt N-Phenyltrifluormethylsulfonimid, bei einer Temperatur von -20ºC bis 20ºC, hergestellt.
Verbindungen der Formel ( c ) werden durch Zugabe einer organischen Base, wie Trimethylamin oder, bevorzugt, Triethylamin und eines Phosphites, wie Dimethylphosphit, zu einer Verbindung der Formel ( b ), die in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid ( DMF ), gelöst ist, hergestellt. Die Lösung wird von Argon durchströmt und eine Palladium(0)verbindung, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wird zugesetzt. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur und man erhält Phosphonsäuredimethylester der Formel ( c ). Andere Phosphonsäurealkylester werden durch Verwendung von geeigneten Reaktionspartnern hergestellt. Hydrolysieren der Ester zum Beispiel mit Trimethylsilyliodid in Acetonitril, ergibt die Phosphonsäuren der Formel ( d ). Phosphonsäuremonoalkylester werden durch Behandlung der Dialkylester mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol hergestellt. Schema II
Schema II beschreibt die Synthese der 3-Trifluormethylsulfonat-Zwischenprodukte von Verbindungen der Formel ( I ), wobei eine C&sub5;-C&sub6;-Doppelbindung vorhanden ist und n 1 ist. Die Ausgangsverbindungen sind die 4-en-3-on-Verbindungen der Formel ( a ) des Schemas I. Entsprechend Schema II wird zu einer Verbindung der Formel ( a ), die in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Methylenchlorid, gelöst ist, 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin gegeben. Dann wird ein Trihaloalkylsulfonsäureanhydrid, bevorzugt Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugesetzt, wobei man Verbindungen der Formel ( f ) erhält. Diese Zwischenprodukte werden in Phosphonsäuredialkylesterzwischenprodukte ( Formel g ) überführt, die durch die Verfahren des Schemas I ( b-> c-> d ) zu den Phosphonsäureverbindungen ( Formel h ) hydrolysiert werden. Schema III Schema III ( fortgesetzt ) Schema III ( fortgesetzt )
Schema III beschreibt die Synthese von Verbindungen der Formel ( Ia ) in denen X ein Fluoratom bedeutet. Die Ausgangsverbindungen sind die 4-en- 3-on-Verbindungen ( a ), die in den Schemata I und II verwendet wurden. Nach Schema III werden Verbindungen der Formel ( a ), die in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie THF und t-Butanol, gelöst sind, einer Metallaminlösung, bevorzugt einer Li/NH&sub3;-Lösung zugesetzt, wobei sich ein Reaktionsgemisch bildet, das auf -100ºC bis -30ºC, bevorzugt -78ºC gekühlt wird und mit einem Lithiumfänger, wie Dibromethan, Brombenzol oder, bevorzugt, Isopren gequencht wird, um ein Enolat zu bilden. Dieses Enolat wird dann mit einem Salz einer starken Säure und Base, bevorzugt Ammoniumchlorid ( NH&sub4;Cl ) versetzt und unter Rückfluß erhitzt, um eine Verbindung der Formel ( j ) zu erhalten. Zugabe von Phenylselenylchlorid zu einer, in einem geeigneten organische Lösungsmittel, bevorzugt Ethylacetat, gelösten Verbindung der Formel ( j ) und nachfolgende Zugabe eines Oxidationsmittels, bevorzugt Wasserstoffperoxid ( H&sub2;O&sub2; ), ergibt eine Verbindung der Formel ( k ). Die Epoxidverbindungen der Formel ( l ) werden dann durch Zugabe eines Oxidationsmittels, bevorzugt H&sub2;O&sub2; zu einer Verbindung der Formel ( k ), die in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Methanol, gelöst ist, Kühlung auf 5ºC bis 25ºC, bevorzugt 15ºC, gefolgt von der Zugabe einer starken Base, wie NaOH, hergestellt.
Verbindungen der Formel ( l ) werden dann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bevorzugt THF, gelöst, auf -20ºC bis 0ºC gekühlt und mit einem Fluorierungsmittel, wie Fluorwasserstoff oder, bevorzugt Pyridiniumpoly(hydrogenfluorid), versetzt, um Verbindungen der Formel ( m ) zu erhalten. Verbindungen der Formel ( m ) werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie THF, gelöst, dann einer Lösung einer Metallamidbase, wie Lithiumdiisopropylamid oder, bevorzugt Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie THF, zugesetzt. Diesem Reaktionsgemisch wird dann ein Triflatmittel, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder, bevorzugt N-Phenyltrifluormethansulfonimid, zugegeben, um Verbindungen der Formel ( o ) zu erhalten.
Verbindungen der Formel ( p ) werden dann durch Zugabe einer organischen Base, wie Trimethylamin oder, bevorzugt Triethylamin, eines Phosphits, wie Dimethylphosphit, und von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zu einer Verbindung der Formel ( o ), die in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie DMF gelöst ist, hergestellt, wobei die Phosphonsäuredimethylester der Formel ( p ) erhalten werden. Hydrierung von Verbindungen der Formel ( p ), die in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat und Hexan gelöst sind, unter Verwendung eines geeigneten Hydrierungsmittels, wie Platindioxid, Raney-Nickel oder, bevorzugt Palladium auf Kohle ( Pd/Kohle ), ergibt Verbindungen der Formel ( q ). Die Hydrolyse der Ester, zum Beispiel mit Trimethylsilyliodid in Acetonitril, ergibt eine Verbindung der Formel ( s ).
Verbindungen der Formel ( s ), in denen X kein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, werden durch Verwendung von Verfahren, wie sie in den Beispielen 23, 24 und 25 beschrieben sind, hergestellt. Schema IV Schema IV ( fortgesetzt )
Schema IV beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel ( I ) in denen n 0 ist. Die Ausgangsverbindungen für diese Herstellung sind Verbindungen der Formel ( j ), die wie in Schema III beschrieben, hergestellt wurden. Nach Schema IV werden Verbindungen der Formel ( j ) in einer starken Säure, bevorzugt Eisessig, dispergiert und mit Thalliumacetatsesquihydrat behandelt, um Carbonsäuren zu erhalten, denen das Kohlenstoffatom ( 2 ) fehlt, die in Verbindungen der Formel ( t ) überführt werden. Die Verbindungen der Formel ( u ) werden dann aus Verbindungen der Formel ( t ) gemäß dem Verfahren nach Schema III hergestellt.
Die Verbindungen der Formel ( u ) werden dann in die Phosphonsäureesterverbindungen der Formel ( v ) gemäß dem Verfahren nach Schema I überführt. Die Phosphonsäureesterverbindungen werden gemäß dem Verfahren nach Schema I in die Phosphonsäuren ( Formel ( w ) ) überführt. Schema V Schema V ( fortgesetzt )
Schema V beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel ( I ) in denen C&sub1;-C&sub2;- und C&sub3;-C&sub4;-Doppelbindungen vorkommen. Die Ausgangsverbindungen in Schema V sind Verbindungen der Formel ( m ), die wie in Schema III beschrieben, hergestellt werden. Nach Schema V werden Verbindungen der Formel ( aa ), unter Verwendung der für die Herstellung der Verbindungen der Formel ( f ) des Schemas II verwendeten Verfahren, hergestellt. Die Verbindungen der Formel ( aa ) werden durch die in Schema I beschriebenen Verfahren in die Phosphonsäureester ( Formel ( bb ) ) und die Phosphonsäuren ( Formel ( cc ) ) überführt. Schema VI

Schema VI ( fortgesetzt )

Schema VI beschreibt die Synthese der Verbindungen der Formel ( Ia ) in denen eine C&sub8;-C&sub1;&sub4;-Doppelbindung vorhanden ist. Die Ausgangsverbindungen der Formel ( dd ) sind bekannt und verfügbar und können aus verfügbaren Verbindungen durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel ( ee ) werden hergestellt, in dem man zunächst Verbindungen der Formel ( dd ) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid oder bevorzugt Dibromantin und einer schwachen Base, bevorzugt Natriumhydrogencarbonat behandelt und, bevorzugt unter Rückfluß, erhitzt. Danach wird das Gemisch mit Lithiumbromid ( LiBr ) behandelt, auf -20ºC bis 20ºC, bevorzugt 0ºC gekühlt und mit Triethylamin und Thiophenol behandelt. Es folgt eine Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie Natriumperiodat, Wasserstoffperoxid oder, bevorzugt m-Chlorperbenzoesäure, gefolgt von Erhitzen auf 40ºC bis 100ºC, bevorzugt 70ºC und Behandlung mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, oder bevorzugt Triethylamin. Durch Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder, bevorzugt Kaliumcarbonat, erhält man Verbindungen der Formel ( ee ).
Verbindungen der Formel (ee) werden dann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, gelöst und mit einer Alkylketonverbindung, wie einem Cyclohexanon oder, bevorzugt Butanon, behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit Aluminiumisopropoxid und Erhitzen, bevorzugt unter Rückfluß, um Verbindungen der Formel ( ff ) zu erhalten. Durch Umsetzen von Verbindungen der Formel ( ff ), wie in dem Herstellungsschema III beschrieben, ergeben Verbindungen der Formel ( j ) Verbindungen der Formel ( gg' ). Durch Hydrieren von Verbindungen der Formel ( gg ) unter Verwendung von geeigneten Katalysatoren, wie Platindioxid, Raney- Nickel oder, bevorzugt Pd/Kohle, erhält man Verbindungen der Formel ( gg' ), die in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Ethylacetat gelöst, und anschließend mit einem Oxidationsmittel, bevorzugt H&sub2;O&sub2; versetzt werden. Ersetzt man in Schema III die Verbindungen der Formel ( m ) durch Verbindungen der Formel ( hh ), erhält man die Phosphonsäuredimethylester- und die Phosphonsäureverbindungen der Formel ( kk ). Schema VII
Schema VII beschreibt die Herstellung der Verbindungen der Formel ( I ) in denen eine Doppelbindung an den Positionen 5,6 und 7,8 vorhanden ist. Diese Verbindungen werden unter Verwendung der Verbindungen der Formel ( a ) aus Schema I als Ausgangsverbindung, hergestellt. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel ( a ) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie t-Butanol mit Chloranil, unter Erhitzen, bevorzugt unter Rückfluß, erhält man Verbindungen der Formel ( ll ). Danach erhält man Phosphonsäuredimethylester- und Phosphonsäureverbindungen der Formel ( mm ), in dem man Verbindungen der Formel ( a ) im Verfahren nach Schema II durch Verbindungen der Formel ( ll ) ersetzt. Schema VIII
Schema VIII beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel ( I ), in denen n 2 ist, aus Verbindungen der Formel ( a ) aus Schema I. Verbindungen der Formel ( nn ) werden durch Behandlung von Verbindungen der Formel ( a ), in einem geeigneten, auf -20ºC bis 20ºC, bevorzugt 0ºC gekühlten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether und Methanol mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat oder, bevorzugt Kaliumhydroxid ( KOH ), gefolgt von einer Behandlung mit einer Diazomethanvorstufe, wie N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin oder, bevorzugt N-Methylnitrosoharnstoff, hergestellt. Ersetzt man im Verfahren nach Schema II die Verbindungen der Formel ( a ) durch Verbindungen der Formel ( nn ) erhält man Verbindungen der Formel ( oo ). Schema IX Schema IX ( fortgesetzt )
Schema IX beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel ( Ia ), in denen Y, bei den Verbindungen der Formel ( a ) des Schemas I, ein Chlor- oder ein Fluoratom bedeutet. Verbindungen der Formel ( pp ) werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel ( a ) mit einem geeigneten Mittel zum Schutz einer Ketogruppe, wie Ethylenglycol, in der Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, hergestellt. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel ( pp ) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, bevorzugt m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, erhält man Epoxidverbindungen der Formel ( qq ).
Verbindungen der Formel ( rr) werden dann durch Zugabe von gasförmigem Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff zu einer Verbindung der Formel ( qq ) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, oder ( falls Y ein Fluoratom ist ) durch Zugabe von Bortrifluorid-etherat zu einer Verbindungen der Formel ( qq ) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Benzol:Ether, gefolgt von einer Behandlung mit einer starken Säure, bevorzugt Salzsäure in Eisessig, hergestellt. Danach wird zunächst 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin dann Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel ( rr ) gegeben, um eine Verbindung der Formel ( ss ) zu erhalten. Umsetzen einer Verbindung der Formel ( ss ) gemäß den Verfahrensschritten des Schemas I ( b-> c-> d ) ergibt Phosphonsäureverbindungen der Formel ( tt ) dieser Erfindung. Verbindungen der Formel ( I ), in denen Y Trifluormethyl bedeutet, werden durch Verfahrensschritte, wie in Beispiel 26 beispielhaft beschrieben, hergestellt.
Verbindungen, die eine Doppelbindung an der C&sub1;&sub1;-C&sub1;&sub2;-Position aufweisen, werden durch Veränderungen der Schemata I bis IX nach Verfahren, die für den Durchschnittsfachmann leicht erkennbar sind, hergestellt, und sind im nachstehenden Beispiel 34 beispielhaft beschrieben.
3,5,11-Trien-verbindungen der Formel I werden durch Umsetzen von 11-Oxoverbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid mit einer Base, wie 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin und einem Trihaloalkylsulfonsäureanhydrid, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid, hergestellt, wobei man eine 11-Trifluorsulfonsäureesterverbindung ( Triflat ) erhält. Zur Herstellung der 3,5,11-Trien-verbindungen wird die Triflatgruppe abgespalten.
Die 2-en-Verbindungen der Formel I werden durch Überführen von 52-3- Oxo-verbindungen in 52-2-en-3-Triflate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und einem Sulfonierungsmittel, wie N-Phenyltrifluormethansulfonimid, bei einer verminderten Temperatur von etwa -100ºC bis 20ºC, hergestellt. Die Triflatverbindungen werden durch die Verfahren der Schemata I und II in 3-Phosphonsäuredimethylester überführt, gefolgt von der Hydrolyse der Phosphonsäureestergruppen mit, zum Beispiel, Trimethyliodid, wobei man 3-Phosphonsäureverbindungen erhält. Katalytische Hydrierung der 2-en-Verbindungen der Formel I ergeben Verbindungen der Formel I mit gesättigtem A-Ring.
Ein weiterer Gesichtspunkt dieser Erfindung betrifft die palladiumkatalysierte Kopplung eines 3-Trifluormethylsulfonsäureestersteroids, wie in Formel ( b ) in Schema I, mit einem Phosphit, wie einem Dialkylphosphit, bevorzugt Dimethylphosphit, um einen steroidalen 3-Phosphonsäuredimethylester, wie in Formel ( c ) in Schema I zu erhalten.
In den vorstehenden Schemata sind die Ausgangsverbindungen so gewählt, daß die Reste R² und R¹&sup0; in der Verbindung der Formel ( a ) die gleichen sind, wie die Reste R² und R in der synthetisierten Verbindung der Formel ( I ). Wechselweise können die Reste R² und R¹&sup0; der Verbindung der Formel ( a ) so gewählt sein, daß sie durch zusätzliche Schritte in dem Syntheseverfahren, durch bekannte Verfahren, in die Reste R² und R der Zielverbindung der Formel ( I ) überführt werden können. Verbindungen der Formel ( I ), in denen R eine Carbonsäure bedeutet, werden beispielsweise durch Umsetzen mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, in die entsprechenden Ester überführt.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der Erfindung, die eine basische Gruppe enthalten, werden, wenn es angebracht ist, mit starken oder mäßig starken organischen oder anorganischen Säuren durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt. Die basische Verbindung dieser Erfindung wird zum Beispiel mit einer anorganischen oder organischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Ethanol umgesetzt und das Salz durch Entfernen des Lösungsmittels abgetrennt oder in einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether oder Chloroform, sofern die Säure darin löslich ist, umgesetzt und das gewünschte Salz wird direkt abgetrennt oder durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert. Beispielhaft für die Säureadditionssalze, die in dieser Erfindung beinhaltet sind, sind Maleat-, Fumarat-, Laktat-, Oxalat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, Tartrat-, Citrat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Phosphat- und Nitratsalze. Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung, die eine saure Gruppe enthalten, werden durch bekannte Verfahren aus organischen und anorganischen Basen hergestellt, beinhaltend nichttoxische Alkalimetall- und Erdalkalibasen, wie zum Beispiel Calcium-, Natrium- und Kaliumhydroxid; Ammoniumhydroxid und nichttoxische organische Basen, wie Triethylamin, Butylamin, Cholin, Piperazin und (Trihydroxymethyl)methylamin.
Da Verbindungen der Formel ( I ) die Aktivität der Steroid-5α-reduktase hemmen, weisen sie eine therapeutische Verwendbarkeit bei der Behandlung von solchen Krankheiten und Krankheitszuständen auf, bei denen eine Abnahme der DHT-Aktivität die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Solche Krankheiten und Krankheitszustände schließen Akne vulgaris, Seborrhö, Hirsutismus, Prostataerkrankungen, wie gutartige Prostatahypertrophie, und stellenweise Kahlheit bei Männern, ein. Die Wirksamkeit verschiedener Verbindungen der Erfindung wurde, unter Verwendung von menschlichem hyperplastischen Prostatagewebe, hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Hemmung von menschlicher Steroid-5α-reduktase, untersucht. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Hemmung des menschlichen Enzyms, wurde folgendes Verfahren verwendet:
Gefrorene menschliche Prostatae wurden aufgetaut und in kleine Stücke ( 5 mm³ ) gehackt. Das Gewebe wurde in 3 bis 5 Volumina eines 20 mM Kaliumphosphatpuffers ( pH 6,5 ), der 0,33 M Saccharose und 1 mM Dithiothreitol und 50 uM NADPH enthält, mit einem Brinkmann Polytron Sybron Corporation Westbury, New York ), homogenisiert. Die Lösung wurde in einem Ultraschallgerät ( Branson Sonic Co. ) 3 bis 5 Minuten einer Ultraschallbehandlung unterworfen, gefolgt von einer manuellen Homogenisierung in einem 'Glas auf Glas' Dounce Homogenisator ( Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey ).
Die Prostatapartikel wurden durch eine Differentialzentrifugation bei 600 oder 1000 * g für 20 Minuten und 140 000 * g für 60 Minuten bei 4ºC erhalten. Das durch die 140 000 * g Zentrifugation erhaltene Sediment wurde mit dem 5- bis 10-fachen Gewebevolumen des vorstehend beschriebenen Puffers gewaschen und bei 140 000 * g nochmals zentrifugiert. Das erhaltene Sediment wurde in einem 20 mM Kaliumphosphatpuffer ( pH 6,5 ), der 20% Glycerin, 1 mM Dithiothreitol und 50 uM NADPH enthält, suspendiert. Die suspendierte Partikellösung wurde bei -80ºC aufbewahrt.
Eine konstante Menge an [¹&sup4;C]-Testosteron ( 52 bis 55 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA ) in Ethanol und verschiedene Mengen des wirksamen Hemmstoffes in Ethanol wurden in Versuchsröhrchen eingebracht und in einem Savant Speed Vac. bis zur Trockne eingeengt. Zu jedem Versuchsröhrchen wurde Puffer, 20 ul 10 mM NADPH und ein Aliquot der Prostatapartikellösung und bis zu einem Endvolumen von 1,0 ml eine 50 mM Natriumcitratlösung ( pH 5,0 ) zugefügt. Nach 20 bis 30 minütiger Inkubation der Lösung bei 37ºC, wurde die Umsetzung durch Zugabe von 4 ml Ethylacetat und jeweils 0,25 umol Testosteron, Dihydrotestosteron, Androstandiol und Androstandion als Träger, abgebrochen. Die organische Phase wurde in ein zweites Versuchsröhrchen überführt und in einem Speed Vac. bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 bis 30 ul Chloroform aufgenommen, auf eine Einzelbahn einer 20 * 20 cm vorgefurchten Dünnschichtplatte aus Kieselgel ( Si 250 F-PA, Baker Chemical ) aufgetragen und zweimal mit Aceton : Chloroform ( 1:9 ) entwickelt. Der radiochemische Gehalt in den Banden des Substrates und der Produkte wurde mit einem Bioscan Imaging Scanner ( Bioscan, Inc., Washington, D.C. ) bestimmt. Es wurde der Prozentsatz an wiedergewonnener Radiomarkierung berechnet, die in das Produkt überführt worden war und daraus wurde die Enzymwirksamkeit bestimmt. Sämtliche Inkubationen wurden so durchgeführt, daß nicht mehr als 12% des Substrates ( Testosteron ) verbraucht wurde.
Die experimentell erhaltenen Daten wurden mit Hilfe eines Computers an eine lineare Funktion angepaßt, indem der Kehrwert der Enzymwirksamkeit ( 1/Geschwindigkeit ) gegen die veränderliche Hemmstoffkonzentration aufgetragen wurde ( M. Dixon. Biochem. J., 55, (1953), 170 ). Unter der Annahme, daß der steroidale Hemmstoff ein kompetitiver Hemmstoff gegenüber Testosteron ist, kann durch Gleichung 1 ein Wert für die Hemmkonstante ( Ki ) berechnet werden:
Ki = ( B/A ) / ( S/Km + 1 ) Gleichung 1
wobei B der Schnittpunkt mit der Achse 1/Geschwindigkeit ist, A die Steigung der Geraden, S die Konzentration des in dem Versuch verwendeten Substrates ( Testosteron ) und Km die Michaelis-Menten-Konstante des Substrates ( Testosteron ) ist, die in einem getrennten Versuch zu 4,5 uM bestimmt wurde.
Tabelle II gibt die Ergebnisse der vorstehenden Versuche wieder und zeigt, daß die geprüften Verbindungen der Erfindung wirksame Hemmstoffe der menschlichen Steroid-5α-reduktase sind. Tabelle II Hemmkonstanten des menschlichen Prostata-Steroid-5α-reduktase Verbindung Beispiel
Durch das folgende Verfahren kann die in vivo-Wirksamkeit der Hemmung der Steroid-5α-reduktase-Aktivität gezeigt werden.
48 Tage alten männlichen Charles River CD Ratten, die etwa 200 g wiegen, wird die zu prüfende Verbindung, gelöst in Propylenglycol und mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, verabreicht. Nach der Verabreichung der Verbindung werden die Tiere getötet, die bauchwärts liegenden Prostatae herausgeschnitten und die DHT-Spiegel werden durch das folgende Verfahren gemessen.
Das Prostatagewebe wird heraus geschnitten, zurechtgeschnitten, gewogen, klein gehackt und mit Phosphatpuffer gewaschen. Das Gewebe wird dann in Phosphatpuffer homogenisiert, unter Zusatz von Ethylacetat extrahiert und 45 Minuten in einem Orbitalmischer gemischt. Das Ethylacetat wird abgezogen, der Rückstand erneut in Ethanol aufgenommen und unter Verwendung von 0,45 um Filterpapier filterzentrifugiert. Die Komponenten werden dann unter Verwendung von reversed-phase-HPLC abgetrennt, wobei die DHT-Fraktion aufgefangen wird. Die Fraktion wird zur Trockne eingeengt und erneut in Standard DHT Analysepuffer von Amersham aufgenommen. Die DHT-Mengen werden dann unter Verwendung von Standardverfahren, wie Radioimmunassay, gemessen.
Die Verbindungen der Formel ( I ) werden in geeignete pharmazeutische Darreichungsformen, wie Kapseln, Tabletten oder injizierbare Arzneiformen eingearbeitet. Es werden feste oder flüssige Träger verwendet. Feste Träger beinhalten Stärke, Laktose, Gips, Kaolin, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar-Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Flüssige Träger beinhalten Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, physiologische Kochsalzlösung und Wasser. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein beliebiges Mittel zur hinhaltenden Freisetzung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat alleine oder zusammen mit einem Wachs, enthalten. Die Menge an festem Träger variiert in einem weiten Bereich, sie liegt jedoch bevorzugt etwa bei 25 mg bis 1g pro Dosierungseinheit. Sofern ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Arzneiform in Form eines Sirups, eines Elixiers, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle oder einer wässrigen oder nichtwässrigen flüssigen Suspension vorliegen.
Die Arzneiformen werden durch für einen pharmazeutischen Chemiker übliche Verfahren, umfassend Mischen, Granulieren und, falls notwendig, Komprimieren für Tablettenformen, oder mischen, füllen und auflösen der Inhaltsstoffe, wie es geeignet ist, um die gewünschten Oral- oder Parenteralpräparate zu erhalten, umfassen.
Die Dosierung der vorliegenden Verbindungen der Formel ( I ) in einer wie vorstehend beschriebenen Dosierungseinheit kann eine wirksame, nichttoxische Menge sein, die aus einem Bereich von 0.001 - 100 mg/kg des Wirkstoffs, bevorzugt 0,01 - 10 mg/kg, gewählt ist. Die gewählte Dosis wird einem menschlichen Patienten, der einer Steroid-5α-reduktase- Hemmung bedarf, ein- bis sechsmal täglich, topisch, oral rektal, durch Injektion oder kontinuierlich durch Infusion oder, abhängig von der Pharmakokinetik der Verbindung, weniger häufig als einmal am Tag, verabreicht. Die orale Dosierungseinheit zur Verabreichung am Menschen enthält bevorzugt 1 bis 500 mg des Wirkstoffs. Bei parenteraler Verabreichung werden niedrigere Dosierungen verwendet. Die orale Verabreichung wird bevorzugt und ist für den Patienten angenehmer.
Das Verfahren dieser Erfindung zur Hemmung der Steroid-5α-reduktase- Aktivität bei Säugern, einschließlich dem Menschen, umfaßt die innerliche Verabreichung einer wirksamen, die Steoid-5α-reduktase hemmenden Menge einer Verbindung der Formel ( I ) an ein Wesen, das einer solchen Hemmung bedarf.
In Betracht gezogene Äquivalente der Verbindungen der Formel ( I ) sind Verbindungen, die diesen in anderer Hinsicht entsprechen, außer daß Substituenten an einer beliebigen unsubstituierten Position der Verbindungen der Formel ( I ) angefügt werden können oder die Methylgruppe an der C-13-Position fehlt oder durch einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ersetzt ist, mit der Maßgabe, daß solche Verbindungen die pharmazeutische Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel ( I ) aufweisen.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung. Mit den Beispielen wird nicht beabsichtlgt den Umfang der Erfindung, wie vorstehend definiert und nachstehend beansprucht, zu beschränken.

Beispiel 1

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)androst-3,5-dien-3-phosphonsäure

( i ) Androst-4-en-3-on-17β-carbonsäure

Androst-4-en-3-on-17β-carbonsäuremethylester ( 20 g, 60 mmol ) wurde in 700 ml einer 20:1 Lösung von Methanol:Wasser gelöst, Kaliumhydroxid 7 g ) wurde zugesetzt und die Lösung unter Argon 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5%iger Salzsäure angesäuert und mit 250 ml Wasser versetzt. Nach 1 stündiger Alterung wurde das Gemisch filtriert und getrocknet, wobei 18 g ( 94% ) Androst- 4-en-3-on-17β-carbonsäure als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurden.

( ii ) Androat-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

Eine Lösung von Androst-4-en-3-on-17β-carbonsäure (18 g, 0,06 mol ) in 350 ml Toluol wurde azeotrop destilliert bis ungefähr 100 ml Destillat aufgefangen worden war. Die Lösung wurde dann auf 10ºC abgekühlt. Es wurde Pyridin ( 6,7 ml, 0,08 mol ) zugesetzt, gefolgt von langsamer Zugabe einer Lösung von Oxalylchlorid ( 7,2 ml, 0,08 mol ) in 10 ml Toluol. Das Rektionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur ( unter Argon ) gerührt und dann auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von Diisopropylamin ( 89 ml, 0,6 mol ) in 40 ml Toluol wurde tropfenweise so zugesetzt, daß die Temperatur 40ºC nicht überschritt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann mit 300 ml Eiswasser gequencht. Die Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde viermal mit Ethylacetat ( 800 ml extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 5%iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die Umkristallisation durch Lösen in 10 ml Toluol und Zugabe von 200 ml Hexan, lieferte 16,5 g ( 69% ) Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ( Smp.: 236-239ºC ).

(iii) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst- 3,5-dien

Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (5 g, 12,5 mmol) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung des Steroids wurde dann mit 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin ( 3,08 g, 17,0 mmol ) versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Lösung wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid ( 3,5 ml, 19 mmol ) zugesetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Die organische Phase wurde zweimal mit 5%iger Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Sie wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Triflats erfolgte durch Chromatographie auf Kieselgel unter Eluation mit 20% Ethylacetat in Hexan, wodurch man 4 g ( 61% ) 17β- (N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien erhielt.

(iv) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester

Einer Lösung von 2,39 g ( 4,5 mmol ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3- (trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien in 50 ml DMF wurden 2,6 ml ( 4 Äquivalente ) Triethylamin und 0,5 ml (1,1 Äquivalente ) Dimethylphosphit zugesetzt. Durch die Lösung wurde Argon geleitet und es wurden 292 mg ( 0,05 Äquivalente ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Argon gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde durch Extraktion in Methylenchlorid überführt. Die organische Phase wurde mit Wasser ( 3 mal ), verdünnter Salzsäure ( 1 mal ), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Das gtrocknete eingeengte Produkt wurde über Kieselgel mit einem Ethylacetat/Hexan-Gradienten chromatographiert. Nach dem Trocknen erhielt man aus dem Produkt ( eluiert mit Ethylacetat/Hexan 1:1 ) 1,48 g ( 67% ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5- dien-3-phosphonsäuredimethylester.
NMR: 0,78 ppm ( s,3 ); 0,93 ppm ( s,3 ); 3,42 ppm ( m,1 ); 3,68 ppm ( s,3 ); 3,75 ppm ( s, 3 ); 4,24 ppm ( m,1 ): 5,84 ppm ( s,1 ); 6,80 ppm ( d,1 ).

( v ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure

250 mg ( 0,5 mmol ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3- phosphonsäuredimethylester wurden in 5 ml Acetonitril gelöst. Durch die Lösung wurde Argon geleitet und es wurden 150 mg ( 1 mmol ) Natriumiodid und 0,13 ml (1 mmol ) Trimethylsilylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, mit Chloroform verdünnt und die organische Phase mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Kochsalzlösung und einer Natriumsulfitlösung gewaschen. Das getrocknete eingeengte Produkt ( 232 mg ) wurde mit Hilfe von HPLC auf einer reversed-phase C-18-Säule durch Eluation mit 70% Methanol und 30% eines 20 mmolaren Phosphatpuffers ( pH 6,6 ) gereinigt, wodurch man 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure als weißen kristallinen Feststoff erhielt; Smp.: 240-243ºC.

Beispiel 2

20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäure

( i ) 20α-(Hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on

In Ethanol ( 250 ml ) und THF ( 50 ml ) gelöstes Pregn-4-en-3-on-20α- carboxaldehyd ( 16,4 g, 50 mmol ) wurde auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid ( NaBH&sub4; ) in 125 ml Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zu einem neutralen pH-Wert mit Essigsäure versetzt. Die Lösung wurde dann eingeengt um überschüssiges Ethanol zu entfernen. Der Rückstand wurde in Trichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt, wodurch man 13,9 g ( 82% ) 20α-(Hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on erhielt.

( ii ) 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-pregn-4-en-3-on

Eine Lösung von 20α-(Hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on (1,2 g, 3,5 mmol ), t-Butyldimethylsilylchlorid ( 627 mg, 4,15 mmol ) und Imidazol ( 287 mg, 4,22 mmol ) in DMF ( 40 ml ) wurde über Nacht bei 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und die Emulsion dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Eine Umkristallisation aus Methanol lieferte 1,1 g ( 70% ) 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-pregn-4-en-3-on.

( iii ) 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α- pregn-3-en

Ammoniak ( 200 ml ) wurde zweimal in einen Dreihalsrundkolben, der mit einem Trockeneiskühler und einer Argonwaschflasche bestückt war, destilliert. Lithium(Li)draht ( 120 mg, 17,4 mmol ) wurde in Ammoniak ( NH&sub3; ) gelöst. Eine Lösung von 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)pregn-4-en-3-on ( 3 g, 6,76 mmol ) und Anilin ( 49,5 ml, 5,4 mmol ) in THF ( 50 ml ) wurden tropfenweise zu der Li/NH&sub3;-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei -78ºC gerührt und dann bis zum Verschwinden der blauen Farbe mit Isopren gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch langsames Erwärmen und schließlich bei 0,5 mm Hg, 1 bis 1,5 Stunden, langsam abgezogen ( um übermässiges Schäumen zu verhindern ). Der Rückstand wurde in THF (50 ml ) erneut gelöst und auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung von N-Phenyltrifluormethylsulfonimid ( 7 g, 20 mmol ) in THF ( 10 ml ) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wurde über Nacht bei 4ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der Rückstand auf Kieselgel unter Eluation mit 3% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wodurch man 2,24 g ( 57% ) 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-pregn-3-en erhielt.

( iv ) 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäuredimethylester

20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-pregn- 3-en (100 mg, 0,173 mmol ) in DMF ( 1 ml ) wurde mit Triethylamin, Dimethylphosphit und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung ( iv ) erhielt.

( v ) 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phoesphonsäuredimethylester

20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäuredimethylester ( 500 mg ) wurde in THF ( 20 ml ) gelöst und mit 2 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das wässrige Gemisch wurde gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie unter Eluation mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäuredimethylester.

( vi ) 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäure

20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäuredimethylester in Acetonitril wurde mit NaI und TMS-Cl nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung ( vi ) erhielt.

Beispiel 3

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure

( i ) 17β-(Hydroxymethyl)-androst-4-en-3-ol

Etwa 750 ml trockenes THF wurden in einen Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler, einer Argonwaschflasche und einem mechanischen Rührer bestückt war, gefüllt. Der Kolben wurde auf 0ºC gekühlt und Lithiumaluminiumhydrid ( LAH ) ( 11,39 g, 0,3 mol ) wurde langsam zugegeben. Nachdem das gesamte LAH zugesetzt worden war, wurde der Kolben auf Raumtemperatur erwärmt. Zu der LAH-Aufschlämmung wurde sehr langsam eine Lösung von Androst-4-en-3-on-17β-carbonsäuremethylester ( 66 g, 0,2 mol ) in 600 ml THF zugesetzt. Nach Zugabe des Steroids wurde das Reaktionsgemisch langsam bis zum Rückfluß erwärmt. Nach 2 Stunden wurde das überschüssige LAH mit 11,4 ml Wasser, 11,4 ml 15%iger Natronlauge ( NaOH ) und 28 ml Wasser gequencht. Die Salze wurden durch Filtration entfernt und mit etwa 1 l warmen THF gewaschen. Das Einengen der vereinigten organischen Lösungen ergab 63 g ( 94% ) 17β-(Hydroxymethyl)-androst-4-en-3-ol als ein Gemisch aus α- und β-Isomeren.

( ii ) 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-4-androsten

Eine Lösung von 17β-(Hydroxymethyl)-androst-4-en-3-ol ( 27 g 0,089 mol in 1200 ml Trichlormethan wurde mit aktiviertem Mangandioxid ( 66 g ) umgesetzt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch filtriert. Einengen ergab 26 g ( 96% ) 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-4-androsten ( Smp.: 151ºC ).

(iii) 3-Oxo-17β-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-androsten

Zu einer Lösung von 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-4-androsten ( 15 g, 0,05 mol ) in 200 ml DMF wurden 5,8 g ( 0,085 mol ) Imidazol, und dann 9,7 g 0,065 mol ) t-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 250 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit kalter 5%iger Salzsäure und je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Umkristallisation aus Methanol lieferte 16,9 g ( 82% ) 3-Oxo-17β-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-androsten als weißen kristallinen Feststoff.

( iv ) 17β-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α- androst-3-en

Ammoniak ( 300 ml ) wurde zweimal in einen Dreihalsrundkolben, der mit einem Trockeneiskühler und einer Argonwaschflasche bestückt war, destilliert. 250 mg ( 3 Äquivalente ) Lithiumdraht wurden in dem Ammoniak ( NH&sub3; ) gelöst und 15 Minuten gerührt, damit Trockenheit sichergestellt war. Dann wurden 0,53 ml ( 0,8 Äquivalente ) frisch destilliertes Anilin zugesetzt. Eine Lösung von 3 g ( 7,2 mmol ) 3-Oxo-17β-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-androsten in 50 ml trocknem THF wurde tropfenweise zu der Li/NH&sub3;-Lösung gegeben. Um die Löslichkeit zu verbessern wurden weitere 50 ml trockenes THF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei -78ºC gerührt und dann bis zum Verschwinden der blauen Farbe mit Isopren gequencht. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch langsames Erwärmen und schließlich bei 0,5 mm Hg, 1 bis 1,5 Stunden lang, langsam abgezogen ( um übermässiges Schäumen zu verhindern ). Der ölige Rückstand wurde in trockenem THF ( 100 ml ) erneut gelöst und auf 0ºC gekühlt. Es wurde eine Lösung von 7,7 g ( 3 Äquivalente ) N-Phenyltrifluormethylsulfonimid in 50 ml THF zugesetzt, der Kolben wurde fest verschlossen und über Nacht bei 4ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingeengt und über Kieselgel durch Eluation mit Hexan chromatographiert. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 2,5 g ( 63% ) 17β-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-3-en ( Smp.: 120-121ºC ).

( v ) 17β-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäuredimethylester

Eine Lösung von 3 g ( 5,46 mmol ) 17β-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-3- (trifluormethylsulfonat)-5α-androst-3-en in 10 ml DMF wurde mit Triethylamin und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung ( v ) erhielt.

( vi ) 3-Dimethylphosphono-3-androsten-17β-carbonsäure

17β-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäuredimethylester ( 500 mg ) wurde in 150 ml Aceton gelöst. Jones-Reagenz wurde zugegeben bis eine rote Farbe bestehen blieb. Zur Quenchung von überschüssigem Jones-Reagenz wurde Isopropanol zugesetzt. Das Aceton wurde abdekantiert und die zurückbleibenden Chromsalze wurden dann in Wasser gelöst und dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt und durch einen Ablaßstopfen mit Florisil geleitet und eingeengt wodurch 360 mg ( 99% ) 3-Dimethylphosphono-3-androsten- 17β-carbonsäure erhalten wurde.

( vii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-androsten-3-phosphonsäuredimethylester

3-Dimethylphosphono-3-androsten-17β-carbonsäure ( 360 mg, 0,78 mmol ) wurde in 10 ml trockenem Toluol suspendiert und mit 0,4 ml Oxalsäuredichlorid 2 Stunden unter Argon umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt ( 1 mm Hg ) und der Rückstand in 10 ml trockenem THF gelöst. Eine Lösung von 0,6 ml Diisopropylamin in 2 ml trockenem THF wurde zugefügt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde dann zweimal mit kalter 5%iger Salzsäure, Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie über Kieselgel unter Eluation mit 20% Ethylacetat in Hexan, gefolgt von einer Umkristallisation aus Diethylether erhielt man die Titelverbindung.

(viii) 17β-(N,N-Diispropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-androsten-3-phosphonsäuredimethylester in Acetonitril wurde mit NaI und TMS-Cl nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 3A

( i ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäuredimethylester

Ein Lösung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-3-en ( 200 mg ), das nach dem Verfahren des Beispiels 3 ( iv ) unter Verwendung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-oxo-5α- androst-3-en hergestellt worden war, in 40 ml DMF und 0,2 ml Triethylamin, wurde zusammen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) ( 35 mg und 0,5 ml Dimethylphosphit unter Argon bei Umgebungstemperatur, gerührt und wie in Beispiel 1 ( iv ) beschrieben aufgearbeitet, wodurch man 150 mg ( 82% ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäuredimethylester erhielt.

( ii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 ( v ) unter Verwendung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,3-dien-3- phosphonsäuredimethylester.

Beispiel 4

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure

( i ) 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-5α-androstan

Ammoniak ( 500 ml ) wurde in einen Dreihalsrundkolben, der mit einem Trockeneiskühler und einer Argonwaschflasche bestückt war, destilliert. Lithiumdraht ( 3 g ) wurde in dem Ammoniak gelöst und 15 Minuten gerührt, damit Trockenheit sichergestellt war. Eine Lösung von 3-Oxo-17β- (hydroxymethyl)-4-androsten ( 37,5 g, 0,123 mol; hergestellt, wie in Beispiel 2 ( ii ) beschrieben ) in 625 ml THF und t-Butylalkohol ( 6,25 ml, 0,8 Äquivalente ) wurden tropfenweise zu der Li/NH&sub3;-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei -78ºC gerührt und dann bis zum Verschwinden der blauen Farbe mit Isopren gequencht. Das entstehende Enolat wurde dann mit Ammoniumchlorid gequencht und der Ammoniak wurde abgezogen. Der Rückstand wurde mit Aceton versetzt und vorsichtig unter Rückfluß erwärmt. Die acetonische Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingeengt wodurch man 24,7 g ( 79% ) 3-Oxo- 17β-(hydroxymethyl)-5α-androstan erhielt.

( ii ) 3-Oxo-5α-androstan-17β-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 3 ( ii ) durch Ersetzen von 17β-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäuredimethylester durch 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-5α-androstan hergestellt.

( iii ) 3-Oxo-5α-androstan-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

3-Oxo-5α-androstan-17β-carbonsäure wurde in 100 ml Toluol suspendiert und mit einem Überschuß an Oxalsäuredichlorid ( 8 ml ) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 25ºC ( unter Argon ) gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden dann entfernt ( 2 Stunden bei 0,5 mm Hg ). Der Rückstand wurde in THF ( 25 ml ) erneut suspendiert, auf 0ºC gekühlt und es wurde Diisopropylamin ( 10 ml ) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und eingeengt. Eine chromatographische Reinigung über Kieselgel unter Eluation mit 20% Ethylacetat in Hexan, lieferte 3,15 g ( 78% ) 3-Oxo-5α-androstan-17β-N,N- diisopropylcarboxamid.

( iv ) 3-Oxo-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

Zu einer Lösung von 3-Oxo-5α-androstan-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ( 2,3 g, 5,74 mmol ) in 100 ml Ethylacetat wurde Phenylselenylchlorid ( 1,1 g, 5,74 mmol ) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde auf 0ºC gekühlt und mit 50 ml THF versetzt. Es wurde langsam Wasserstoffperoxid ( 6 ml einer 30%igen Lösung ) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Eine chromatographische Reinigung über Kieselgel unter Eluation mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab 1,3 g ( 56,5 % ) 3-Oxo-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid.

( v ) 3-Oxo-5α-androstan-1,2α-epoxid-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

3-Oxo-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ( 4,6 g, 11,5 mmol ) wurde in 50 ml Methanol gelöst und auf 15ºC gekühlt. Zu der Lösung wurde Wasserstoffperoxid ( 0,8 ml einer 30%igen Lösung ) und dann Natriumhydroxid ( 0,16 ml einer 10%igen Lösung ) in 2 ml Methanol gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Verreiben mit Aceton ergab 4,0 g ( 83,7% ) des gewünschten Epoxids, 3-Oxo-5α-androstan-1,2α-epoxid-17β-N,N-diisopropylcarboxamid.

( vi ) 3-Oxo-4-fluor-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

3-Oxo-5α-androstan-1,2α-epoxid-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ( 1,7 g, 4 mmol ) wurde in 25 ml THF gelöst und auf -20ºC gekühlt. Die Lösung wurde langsam ( unter Argon ) mit Pyridiniumpoly(hydrogenfluorid) (10 ml versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC erwärmt, 30 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Eine chromatographische Reinigung über Kieselgel unter Eluation mit 20% Ethylacetat in Hexan ergab 750 mg (44%) des gewünschten 3-Oxo-4-fluor-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamids.

( vii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-4- fluor-5α-androst-1,3-dien

Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid ( 4,2 mmol, 2,2 Äquivalente ) in 2 ml THF wurde auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von 3-Oxo-4-fluor- 5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ( 800 mg, 1,9 mmol ) in 10 ml THF wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt. Eine Lösung von N-Phenyltrifluormethansulfonimid ( 857 mg, 2,4 mmol ) in 8 ml THF wurden dann zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei -78ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingeengt, über Kieselgel chromatographiert wobei mit 20% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Verreiben mit einer Hexan- und Etherlösung lieferte 460 mg ( 46% ) des gewünschten Produktes, 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-4-fluor-5α-androst-1,3- dien.

( viii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5α-androst-1,3-dien-3- phosphonsäuredimethylester

Die Titelverbindung wird entsprechend Beispiel 1 ( iv ) unter Verwendung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-4-fluor- 5α-androst-1,3-dien an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien hergestellt.

( ix ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5α-androst-3-en-3-phosphonsäuredimethylester

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5α-androst-1,3-dien-3-phosphonsäuredimethylester ( 150 mg ) in 20 ml einer Lösung von Ethylacetat und Hexan ( 3:1 ) wurde, bei 25ºC und 1 Atmosphäre über 30 mg von 10% Palladium auf Kohle, hydriert. Die Suspension wurde filtriert und zu einem weißen Feststoff (150 mg ) eingeengt. Eine Verreibung mit Methanol/Aceton lieferte 70 mg 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5α-androst- 3-en-3-phosphonsäuredimethylester. Die Titelverbindung weist einen Schmelzpunkt von 165-168ºC auf.

( x ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( v ) unter Verwendung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-fluoro-5α-androst-3-en-phosphonsäuredimethylester an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester hergestellt; Schmelzpunkt 222-225ºC.

Beispiel 5

20α-(Hydroxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-3-en-3-carbonsäure

( i ) 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregnan- 3-on

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( i ) durch Ersetzen von 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-4-androsten durch 2α-(Hydroxymethyl)- pregn-4-en-3-on hergestellt.

( ii ) 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-1-en-3-on

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( iv ) durch Ersetzen von 3-Oxo-5α-androstan-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregnan-3-on hergestellt.

( iii ) 20α-(Hydroxymethyl)-1,2α-epoxid-5α-pregnan-3-on

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( v ) durch Ersetzen von 3-Oxo-5α-androst-1-en-17β-N,N-diidopropylcarboxamid durch 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-1-en-3-on hergestellt.

( iv ) 20α-(Hydroxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-1-en-3-on

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( vi ) durch Ersetzen von 3-Oxo-1,2α-epoxid-5α-androstan-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 20α-(Hydroxymethyl)-1,2α-epoxid-5α-pregnan-3-on hergestellt.

( v ) 20α-(t-Butyldimethylsilyoxymethyl)-4-fluor-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-pregn-1,3-dien

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 2 ( ii ) durch Ersetzen von 20α-(Hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on durch 20α-(Hydroxymethyl)-4- fluor-5α-pregn-1-en-3-on hergestellt.

( vi ) 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-fluor-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-pregn-1,3-dien

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( vii ) durch Ersetzen von 3-Oxo-4-fluor-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-1-en-3-on hergestellt.

( vii ) 20α-(t-Butyldimethylsilyoxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-1,3-dien-3- phosphonsäuredimethylester

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( viii ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-4-fluor- 5α-androst-1,3-dien durch 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-fluor-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-pregn-1,3-dien hergestellt.

( viii ) 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-3-en-3- phosphonsäuredimethylester

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( ix ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-fluor-5α-androst-1,3-dien-3-phosphonsäuredimethylester durch 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4- fluor-5α-pregn-1,3-dien-3-phosphonsäuredimethylester hergestellt.

( ix ) 20α-(Hydroxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäuredimethylester

Einer Lösung von 20α-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäuredimethylester in THF wurde Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei 25ºC unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Ether gegossen und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie auf Kieselgel unter Eluation mit 15% Ethylacetat in Hexan erhielt man den gewünschten 20α-(Hydroxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäuredimethylester.

( x ) 20α-(Hydroxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( v ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester durch 20α-(Hydroxymethyl)-4-fluor-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäuredimethylester hergestellt.

Beispiel 6

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-5α-androst-2-2-en-2-phosphonsäure

( i ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-oxo-5α-androstan

Ein Gemisch von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-oxo-androst-4-en 2 g ) in 150 ml einer Lösung von Ethylacetat und Essigsäure (10:1) wurde bei 25ºC und 1 Atmosphäre über 300 mg 10%igem Palladium auf Kohle hydriert. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wodurch man 1,9 g 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-oxo-5α-androstan erhielt.

( ii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-5α-androstan-2-carbonsäure

Eine Lösung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-oxo-5α-androstan ( 1 g ) in 95% Acetsesquihydrat ( 3,85 g ) wurde in einem Ölbad von 80ºC, 2 Stunden unter Argon erhitzt, entsprechend dem Verfahren in Tetrahedron 28, (1972), 5337-5339. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen bis sie neutral waren, getrocknet und zum Rohprodukt eingeengt. Ausfällen aus Methanol-Aceton-Diethylether ergab 0,45 g 17β- (N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-5α-androstan-2-carbonsäure.

( iii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-3-oxo-5α-androstan

Eine Lösung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-5α-androstan-2- carbonsäure ( 432 mg, 1 mmol ) in 15 ml THF und 2 ml HMPA wurde bei -20ºC zu Lithiumdiisopropylamid ( 2,2, mmol ) in 10 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei -20ºC und dann bei 0ºC gerührt. Nach 30 Minuten wurde die Umsetzung durch Eiswasser gequencht und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 n wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Diese wässrigen Waschlösungen wurden mit der ersten Wasserphase vereinigt gekühlt und mit HCl angesäuert. Das Produkt wurde durch Extraktion in Ethylacetat überführt, getrocknet und zu der sulfenylierten Säure eingeengt. Das Rohprodukt wurde in absolutem Ethanol ( 5 ml ) gelöst und mit wasserfreiem Natriumhydrogencarbonat ( 1,5 mmol ) versetzt. Dann wurde festes N- Chlorsuccinimid ( 2,3 mmol ) portionsweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 25ºC gerührt. Einige Tropfen einer gesättigten wässrigen Natriumsulfitlösung wurden zugesetzt gefolgt von 2 ml 1 n HCl. Nach 30 minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Das getrocknete, eingeengte Produkt lieferte nach dem Ausfällen aus Aceton/Hexan/Diethylether 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-2-oxo-5α-androstan.

( iv ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-5α-androit-2-en-2-phosphonsäure

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-A-nor-2-oxo-2α-androstan wurde durch das im Beispiel 4 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Phenyltrifluormethylsulfonimid in das Enoltriflat überführt. Dieses Triflat wurde mit Dimethylphosphit entsprechend Beispiel 1 ( iv ) umgesetzt wodurch man 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)- A-nor-5α-androst-2-en-2-phosphonsäuredimethylester erhielt. Dieses Produkt lieferte entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1 ( v ) 17β-(N,N- Diisopropylcarboxamid)-A-nor-5α-androst-2-en-2-phosphonsäure.

Beispiel 7

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-1,3-dien-3-phosphonsäure

( i ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-1,3-dien

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( vii ) durch Ersetzen von 3-Oxo-4-fluor-5α-androst-1-en-17β-diisopropylcarboxamid durch 3- Oxo-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.

( ii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-1,3-dien-3-phosphonsäuredimethylester

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iv ) unter Verwendung von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-1,3-dien als Ausgangsverbindung hergestellt.

( iii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-1,3-dien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( v ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester durch 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-1,3-dien- 3-phosphonsäuredimethylester hergestellt.

Beispiel 8

19 Nor-5α-androst-3-en-17β-ol-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( ii bis vi ) durch Ersetzen von 20α-(Hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on durch 19-Nor-testosteron hergestellt.

Beispiel 9

5α-Pregn-3-en-(20R)-20-carboxy-3-phosphonsäure

( i ) 3-Dimethylphosphono-5α-pregn-3-en-(20R)-20-carbonsäure

Zu einer Lösung von 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäuredimethylester, wie in Beispiel 2 hergestellt, in Aceton wurde tropfenweise Jones Reagenz zugegeben bis eine rote Farbe bestehen blieb. Dann wurde zum Quenchen des überschüssigen Oxidationsmittels Isopropanol zugesetzt. Die Lösung wurde über den gummiartigen Chromsalzen abdekantiert, eingeengt und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die Salze wurden in Wasser gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wodurch man 3-Dimethylphosphono-5α-pregn-3-en-(20R)-20-carbonsäure erhielt.

( ii ) 5α-Pregn-3-en-(20R)-20-carboxy-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( v ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester durch 3-Dimethylphosphono-5α-pregn-3-en-(20R)-20-carbonsaure hergestellt.

Beispiel 10

(20R)-20-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 3 ( vii - viii ) durch Ersetzen von 3-Dimethylphosphono-3-androsten-17β-carbonsäure durch 3-Dimethylphosphono-5α-pregn-3-en-(20R)-20-carbonsäure, die wie in Beispiel 9 hergestellt worden war, hergestellt.

Beispiel 11

5α-Androst-3-en-17β-carboxaldehyd-3-phosphonsäure

( i ) 3-Dimethylphosphono-5α-androst-3-en-17β-carboxychlorid

Eine Lösung von 3-Dimethylphosphono-3-androsten-17β-carbonsäure, die wie in Beispiel 3 hergestellt worden war, wurde in 10 ml Toluol suspendiert und 2 Stunden mit 0,5 ml Oxalsäuredichlorid umgesetzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei 1 mm Hg entfernt, wodurch ein Rückstand von 3-Dimethylphosphono-5α-androst-3-en-17β-carboxylchlorid blieb.

( ii ) 3-Dimethylphosphono-5α-androst-3-en-17β-carboxaldehyd

Eine Lösung von 3-Dimethylphosphono-5α-androst-3-en-17β-carboxylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei 0ºC mit Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid umgesetzt, wodurch man nach der Aufarbeitung mit Wasser 3-Dimethylphosphono-5α-androst-3-en-17β-carboxaldehyd erhielt,

( iii ) 5α-3-Androst-3-en-17β-carboxaldehyd-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 3 ( viii ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-diisopropylcarboxamid)-3-androsten-3-phosphonsäuredimethylester durch 3-Methylphosphono-5α-androst-3-en-17β-carboxaldehyd hergestellt.

Beispiel 12

5α-Androst-3-en-17β-(1-oxobutyl)-3-phosphonsäure

( i ) 3-Dimethylphosphono-17β-(1-oxobutyl)-5α-androst-3-en

Eine Lösung von 3-Dimethylphosphono-5α-androst-3-en-17β-carboxylchlorid (1 mmol ), das wie in Beispiel 11 hergestellt worden war, in THF, wurde mit 1,0 mmol Di-n-Butylkupferlithium bei -78ºC umgesetzt. Die Umsetzung wurde mit wässrigem Ammoniumchlorid gequencht. Extraktion mit Dichlormethan, gefolgt von Einengen der organischen Extrakte und Chromatographie des Rückstandes ergab 3-Dimethylphosphono-17β-(1-oxobutyl)-5α-androst-3-en.

( ii ) 5α-Androst-3-en-17β-(1-oxobutyl)-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( v ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester durch 3-Dimethylphosphono-17β-(1-oxobutyl)-5α-androst-3-en hergestellt.

Beispiel 13

Androst-3,5-dien-17β-ol-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iii bis v ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch käuflich erwerbbares Testosteronacetat hergestellt.

Beispiel 14

Androst-3,5-dien-17-on-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 9 ( i ) durch Ersetzen von 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregn-3-en-3-phosphonsäuredimethylester durch Androst-3,5-dien-17β-ol-3-phosphonsäure ( Beispiel 13 ) hergestellt.

Beispiel 15

Ethyl-pregn-3,5,17(20)-trien-3-phosphono-21-oat

Eine Lösung von Natriumethanolat ( 680 mg, 10 mmol ) in 5 ml Ethanol wurde zu einem Gemisch aus Androst-3,5-dien-17-on-3-phosphonsäure ( 942 mg, 3 mmol ), das wie in Beispiel 14 hergestellt worden war, und Diethylphosphonoessigsäuremethylester ( 2,12 g, 10 mmol ) gegeben und das entstandenen Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, eingeengt, mit verdünnter Essigsäure verdünnt und mit Ether gewaschen. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, wodurch man Ethyl- pregn-3,5,17(20)-trien-3-phosphono-21-oat erhielt.

Beispiel 16

Androst-3,5,16-trien-17-(N,N-diisopropylcarboxamid)-3-phosphonsäure

( i ) Androst-3,5,16-trien-17-(trifluormethylsulfonat)-3-phosphonsäure

Zu einer Lösung von Androst-3,5-dien-17-on-3-phosphonsäure ( 314 mg, 1 mmol ), das wie in Beispiel 14 hergestellt worden war, in 10 ml Methylenchlorid wurden 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin ( 272 mg, 1,5 mmol ) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid ( 0,3 ml, 1,6 mmol ) gegeben und die Lösung wurde 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 10%iger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt, wodurch man rohes Androst-3,5,16-trien-17-(trifluormethylsulfonat)-3-phosphonsäure erhielt.

( ii ) Androst-3,5,16-trien-17-(N,N-diisopropylcarboxamid)-3-phosphonsäure

Ein Gemisch aus Androst-3,5,16-trien-17-(trifluormethylsulfonat)-3-phosphonsäure ( 447 mg, 1 mmol ), Triethylamin ( 200 mg, 2 mmol ), Diisopropylamin ( 4 g, 40 mmol ) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat ( 22 mg, 0,03 mmol ) in 4 ml DMF wurden unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 10%iger Salzsäure verdünnt und gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, wodurch man Androst-3,5,16-trien-17-(N,N-diisopropylcarboxamid)-3-phosphonsäure erhielt.

Beispiel 17

2',3'α-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(3,5-androstadien)-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iii bis v ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 2',3'α- Tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(androst-4-en-3-on) hergestellt.

Beispiel 18

17β-Acetamido-3,5-androstadien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iii - iv ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 17β- Acetamido-4-androsten-3-on hergestellt.

Beispiel 12

Androst-3,5-dien-17α-ol-17β-carboxy-3-phosphonsäure

( i ) 17β-Cyano-17α-acetoxyandrost-4-en-3-on

4-Androsten-3,17-dion ( 20 g ) wurde durch leichtes Erwärmen in Acetoncyanhydrin ( 30 ml ) gelöst. Die Kristalle, die sich nach einigen Minuten gebildet hatten, wurden abfiltriert, mit Pentan gewaschen und dann in einem Gemisch aus Pyridin ( 50 ml ) und Essigsäureanhydrid ( 50 ml ) gewaschen. Nach 48 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann in Ether gelöst und nacheinander mit 5%iger Salzsäure und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und eingeengt, wodurch man ein Gemisch aus C-17 Epimeren von 17-Cyano-17-acetoxyandrost-4-en-3-on erhielt. Durch Chromatographie erhielt man 17β-Cyano-17α-acetoxyandrost-4-en-3-on.

( ii ) 17β-Cyano-17α-acetoxyandrost-3,5-dien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iii - iv ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 17- Cyano-17-acetoxyandrost-4-en-3-on hergestellt.

( iii ) Androst-3,5-dien-17α-ol-17β-carboxy-3-phosphonsäure

Eine Lösung von 3-Carbomethoxy-17β-Cyano-17α-acetoxyandrost-3,5-dien- 3-phosphonsäure in Methanol wurde auf 15ºC gekühlt. Trockne Salzsäure wurde in die Lösung eingeleitet und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Ein Gemisch aus THF/Wasser ( 1:1 ) wurde zugesetzt, gefolgt von einem Überschuß an Natriumhydroxid, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Einengen der organischen Lösung ergab Androst-3,5-dien-17α-ol-17β-carboxy-3-phosphonsäure, die aus Methanol umkristallisiert wurde.

Beispiel 20

5α-Androst-3,8(14)-dien-17β-ol-3-phosphonsäure

( i ) Androst-5,7-dien-3β,17β-diol

Ein Gemisch aus Androst-5-en-3β,17β-diol-diacetat ( 3,75 g, 10 mmol ), Dibromantin ( 2,03 g, 7 mmol ) und Natriumhydrogencarbonat ( 4,54 g, 54 mmol ) in Hexan ( 200 ml ) wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Toluol gelöst und mit Lithiumbromid ( 2 g ) in 5 ml Aceton umgesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt und dann mit 2 ml Triethylamin und 1,5 ml Thiophenol umgesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 100 ml Ethylacetat zugefügt und die organische Lösung mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde dann in 75 ml Ethylacetat erneut gelöst, auf 0ºC gekühlt und 2 Stunden mit m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Das Gemisch wurde mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst, mit Triethylamin ( 3,6 ml ) umgesetzt, 24 Stunden auf 70ºC erhitzt gekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde eingeengt und chromatographiert, wodurch man Androst-5,7-dien-3β,17β-diol-diacetat erhielt. Das Diacetat wurde über Nacht mit K&sub2;CO&sub3; in einer Methanol/Wasser-Lösung ( 10:1 ) umgesetzt, wodurch man nach Aufarbeitung durch Extraktion Androst-5,7-dien-3β,17β-diol erhielt.

( ii ) Androst-4,7-dien-3,17-dion

Eine Lösung von Androst-5,7-dien-3β,17β-diol ( 2,9 g, 10 mmol ) in 150 ml Toluol wurde 1 Stunde azeotrop destilliert. Es wurden Butanon ( 15 ml ), und dann Aluminiumisopropoxid ( 1,7 g, 8 mmol ) zugesetzt, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann auf ein Volumen von 25 ml eingeengt, mit Chloroform verdünnt und mit 5%iger Salzsäure, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Einengen und Chromatographieren ergab Androst-4,7- dien-3,17-dion.

( iii ) 5α-Androst-7-en-3-on-17β-ol

Die Titelverbindung wurde entsprechend dem Verfahren des Beispiels 4 ( i ) durch Ersetzen von 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-4-androsten durch Androst- 4,7-dien-3,17-dion hergestellt.

( iv ) 5α-Androst-8(14)-en-3-on-17β-ol

Eine Lösung von 5α-Androst-7-en-3-on-17β-ol in Ethylacetat wurde bei Raumtemperatur und 1 Atmosphäre über 10% Palladium auf Kohle 8 Stunden hydriert. Durch Fltration zur Entfernung des Katalysators und Einengen erhielt man 5α-Androst-8(14)-en-3-on-17β-ol.

( v ) 5α-Androst-1,8(14)-dien-3-on-17β-ol

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 5 ( ii ) durch Ersetzen von 20α-(Hydroxymethyl)-5α-pregnan-3-on durch 5α-Androst-8(14)-en-3- on-17β-ol hergestellt.

( vi ) 5α-Androst-3,8(14)-dien-17β-ol-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 5 ( v bis x ) durch Ersetzen von 20α-(Hydroxymethyl)-pregn-4-en-3-on durch 5α-Androst- 1,8(14)-dien-3-on-17β-ol hergestellt.

Beispiel 21

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5,7-trien-3-phosphonsäure

( i ) Androst-4,6-dien-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ( 12 g, 30 mmol ) und Chloranil ( 8,95 g, 36,4 mmol ) in 700 ml t-Butanol wurden 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 700 ml Chloroform aufgenommen und nacheinander mit 4 * 150 ml Wasser, 3 * 150 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 3 * 150 ml 5%iger Natronlauge, 3 * 150 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man Androst-4,6-dien-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid erhielt.

( ii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5,7-trien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iii - v ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch Androst- 4,6-dien-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.

Beispiel 22

A-Homo-5α-androst-4-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid-4-phosphonsäure

( i ) A-Homo-5α-androstan-4-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

Eine auf 0ºC gekühlte Lösung von 3-Oxo-5α-androstan-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ( 15 g ), das wie in Beispiel 4 hergestellt worden war, und KOH ( 28 g ) in Ether ( 500 ml ) und Methanol ( 850 ml ) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten mit 20 g N-Methyl-nitrosoharnstoff versetzt Nach 5 Stunden wurden 300 ml einer 10%igen Salzsäure zugesetzt, das Gemisch wurde filtriert und zur Entfernung der organischen Lösungsmittel eingeengt. Die entstandene wässrige Suspension wurde mit Ether extrahiert, die etherische Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographieren des Rückstandes erhielt man A-Homo-5α-androstan-4-on- 17β-N,N-diisopropylcarboxamid.

( ii ) A-Homo-5α-androst-4-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid-4-carbonsäure

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 ( iii - v ) erhielt man durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch A-Homo-5α-androstan-4-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid, ein Gemisch aus 3-en und 4-en A-Homo-4-phosphonsäuren. Chromatographieren und Umkristallisieren lieferte reine A-Homo-5α-androst-4-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid-4-phosphonsäure.

Beispiel 23

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-chlor-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure

( i ) 3-Oxo-androstan-4,5α-epoxid-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( v ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 3-Oxo-5α- androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.

( ii ) 3-Oxo-4-chlor-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

Durch eine Lösung von 3-Oxo-androstan-4,5α-epoxid-17β-N,N-diisopropylcarboxamid in Chloroform wurde 2 Minuten lang ein Chlorwasserstoffstrom durchgeleitet. Die Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet ( Na&sub2;SO&sub4; ) und eingeengt, wodurch man 3-Oxo-4-chlor-4-androsten-17β- N,N-diisopropylcarboxamid erhielt.

( iii ) 4-Chlor-androst-3,5-dien-17β-N,N-diisopropylcarboxamid-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iii bis v ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 3- Oxo-4-chlor-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.

Beispiel 24

17β-(N,N-diisopropylcarboxamid)-4-methyl-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure

( i ) 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-4-methyl-4-androsten

Ein Gemisch aus Kalium-t-butoxid ( 5 g ) in 100 ml t-Butanol wurde unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-4-androsten ( 10 g ) in t-Butanol wurde zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Methyliodid ( 2,7 g ) in t-Butanol. Es wurde weitere 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt wodurch man 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-4- methyl-4-androsten erhielt.

( ii ) 17β-(N,N-diisopropylcarboxamid)-4-methyl-5α-androst-3-en-3-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 3 ( iii bis viii ) durch Ersetzen von 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-4-androsten durch 3-Oxo-17β-(hydroxymethyl)-4-methyl-4-androsten hergestellt.

Beispiel 25

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-trifluormethyl-androst-3,5-dien-3- phosphonsäure

( i ) 3-Oxo-4-trifluormethyl-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

Eine Lösung von 3-Oxo-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (1 g in 10 ml Pyridin wurde auf -78ºC gekühlt. Trifluormethyliodidgas wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad kondensiert und zu der gekühlten Steroid- Pyridin-Lösung gegeben. Die entstandene Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur einer Photolyse unter Verwendung einer 450 Watt Quecksilberdampflampe mittleren Druckes unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit kalter verdünnter Salzsäure, 5%iger Natriumhydrogensulfitlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Durch Reinigung über eine Kieselgelsäule unter Eluation mit 20% Ethylacetat in Hexan erhielt man 3-Oxo-4-trifluormethyl-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid.

( ii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-4-trifluormethyl-androst-3,5-dien- 3-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iii bis v ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 3- Oxo-4-trifluormethyl-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.

Beispiel 26

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-6-trifluormethyl-androst-3,5-dien-3-carbonsäure

( i ) 3-Oxo-6-trifluormethyl-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5- dien (1 g ) wurde in 10 ml Pyridin gelöst und wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur, unter Verwendung einer Hanovia 450 Watt Quecksilberdampflampe mittleren Druckes, einer Photolyse unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und danach mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Durch Reinigung über eine Kieselgelsäule unter Eluation mit 20% Ethylacetat in Hexan erhielt man 3-Oxo-6-trifluormethyl-4-androsten-17β- N,N-diisopropylcarboxamid.

( ii ) 6-Trifluormethyl-androst-3,5-dien-17β-N,N-diisopropylcarboxamid- 3-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 3 ( iii bis v ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid durch 3- Oxo-6-trifluormethyl-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid hergestellt.

Beispiel 27

17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-6-fluor-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure

( i ) 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-5α-androsten-3-spiro-2'-dioxolan

Einer Lösung von 3-Oxo-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ( 8 g ) in 300 ml Benzol wurden 30 ml Ethylenglycol und p-Toluolsulfonsäure ( 240 mg ) zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde 30 Stunden unter Argon unter Rückfluß erhitzt, wobei abgeschiedenes Wasser in einem Dean Stark Wasserabscheider aufgefangen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf einer Kieselgelsäule unter Eluation mit 20% Ethylacetat in Hexan als Eluationsmittel gereinigt wodurch 7 g ( 80% ) 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-5α-androsten-3-spiro-2'-dioxolan erhalten wurden.

( ii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α,6α-epoxy-androstan-3-spiro-2'- dioxolan

Eine Lösung von 17β-N,N-Diisopropylcarboxamid-5-androsten-3-spiro-2'- dioxolan ( 4,43 g, 10 mmol ) in 100 ml trockenem Dichlormethan wurde bei 0ºC durch einen Tropftrichter tropfenweise mit einer Lösung von m-Chlorperbenzoesäure ( 2,8 g ) in 40 ml Dichlormethan versetzt. Nach Beendigung der Zugabe von m-Chlorperbenzoesäure wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann viermal mit 10%iger wässriger Natriumsulfitlösung, gefolgt von 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingeengt. Durch Säulenchromatographie unter Eluation mit 30% Ethylacetat in Hexan erhielt man 2,76 g ( 61% ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α,6α-epoxy-androstan-3-spiro-2'-dioxolan als weißen Feststoff.

( iii ) 3-Oxo-6-fluor-4-androsten-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α,6α-epoxy-androstan-3-spiro-2'-dioxolan ( 2,5 g ) wurde in einem Gemisch von Benzol und Ether ( 50:50 (v/v) ) gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Argon Bortrifluorid-etherat 2,5 ml ) gegeben. Die Reaktionslösung wurde dann bei Raumtemperatur 4 Stunden unter Argon gerührt und dann mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gequencht. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit 15 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Eisessig umgesetzt.
Die entstandene Lösung wurde 1,5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatlösung wurde dann mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf einer Kieselgelsäule unter Eluation mit 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wodurch 3-Oxo-6β-fluor-4-androsten-17β-N,N-Diisopropylcarboxamid ( 675 mg, 30% ) und 3-Oxo-6α-fluor-4-androsten-17β-N,N-Diisopropylcarboxamid ( 900 mg, 40% ) erhalten wurden.

( iv ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-6-fluor- androst-3,5-dien

Zu einer Lösung der Epimeren von 3-Oxo-6-fluor-4-androsten-17β-N,N-Diisopropylcarboxamid ( 1,4 g ) in 50 ml trockenem Dichlormethan wurde unter Argon 2,6-Di-t-butyl-4-methyl-pyridin ( 850 mg ), gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid ( 0,75 ml ), zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat wiederaufgelöst und anschließend mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Durch Säulenchromatographie ( Kieselgel, 10% Ethylacetat in Hexan ) erhielt man 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-6-fluor- androst-3,5-dien und 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-6-fluor-androst-2,4-dien.

( v ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-6-fluor-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester

Durch ein Gemisch aus 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-6-fluor-androst-3,5-dien ( 250 mg ), Triethylamin ( 0,12 ml ), Ethanol ( 1,5 ml ), N,N-Dimethylformamid ( 2 ml ) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)acetat (25 mg ) wurde 10 Minuten Kohlenmonoxid durchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei einem Druck von 1 Atmosphäre Kohlenmonoxid bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatlösung wurde dann mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsuifat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Durch Säulenchromatographie unter Eluation mit 10% Ethylacetat in Hexan erhielt man 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-6-fluor-androst-3,5-dien-3- phosphonsäuredimethylester.

( vi ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-6-fluor-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 3 ( viii ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-3-en-3-phosphonsäuredimethylester durch 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-6-fluor-androst-3,5-dien-3- phosphonsäuredimethylester hergestellt.

Beispiel 28

17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure

( i ) Androst-4-en-3-on-17β-N-t-butylcarboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( ii ) hergestellt, wobei tert.-Butylamin an Stelle von Diisopropylamin verwendet wurde.

( ii ) 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5- dien

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iii ) in 45%iger Ausbeute, unter Verwendung von Androst-4-en-3-on-17β-N-t-butylcarboxamid an Stelle von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid, hergestellt.

( iii ) 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iv ) hergestellt, wobei 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)- androst-3,5-dien verwendet wurde.

( iv ) 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( v ) hergestellt, wobei 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3- phosphonsäuredimethylester verwendet wurde ( Smp.: 241-243ºC ).

Beispiel 29

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphonsäure

( i ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst-2-en

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( vii ) hergestellt, wobei 3-Oxo-5α-androstan-17β-N,N-diisopropylcarboxamid an Stelle von 3- Oxo-4-fluor-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid verwendet wurde.

( ii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphonsäuredimethylester

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iv ) hergestellt, wobei 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-5α-androst- 2-en an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien verwendet wurde.

( iii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( v ) hergestellt, wobei 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphonsäuredimethylester an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien- 3-phosphonsäuredimethylester verwendet wurde.

Beispiel 30

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphonsäure

( i ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst- 2,4-dien

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( vii ) hergestellt, wobei 3-Oxo-androst-4-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid an Stelle von 3-Oxo-4-fluor-5α-androst-1-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid verwendet wurde.

( ii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphonsäuredimethylester

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iv ) hergestellt, wobei 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-2,4- dien an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5-dien verwendet wurde.

( iii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( v ) hergestellt, wobei 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphonsäuredimethylester an Stelle von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien- 3-phosphonsäuredimethylester verwendet wurde.

Beispiel 31

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androstan-3-phosphonsäure

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphonsäure ( Beispiel 29 ( ii ) ) ( 100 mg ) wurde in einem Parr-Gerät mit 20 ml einer Lösung aus Ethylacetat in Essigsäure ( 3:1 ), bei 25ºC, bei einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre über 30 mg 10% Palladium auf Kohle, geschüttelt. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit t-Butanol azeotrop destilliert, wodurch man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 32

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östr-3,5(10)-dien-3-phosphonsäure

( i ) 3-Methoxy-östr-1,3,5(10),16-tetraen-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend der beiden Verfahrensschritte des Beispiels 1 ( iii, iv ) hergestellt, wobei Methylöstron an Stelle von Androst-4-en-3-on-17β-N,N-diisopropylcarboxamid und Diisopropylamin an Stelle von Methanol verwendet wurden.

( ii ) 3-Methoxy-östr-1,3,5(10)-trien-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

3-Methoxy-östr-1,3,5(10),16-tetraen-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ( 4,45 g, 11,3 mmol ) in 100 ml einer Lösung aus Ethylacetat und Ethanol ( 3:1 ) wurde bei 25ºC und einer Atmosphäre Druck, 6 Stunden über Palladiumdioxid ( 350 mg ) hydriert. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und eingeengt wodurch 4,36 g ( 98% ) der Titelverbindung erhalten wurden.

( iii ) 3-Oxo-östr-5(10)-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid

Zu einer Lösung von 3-Methoxy-östr-1,3,5(10)-trien-17β-N,N-diisopropylcarboxamid (1,4 g, 3,5 mmol ) in flüssigem Ammoniak ( 25 ml ), THF (10 ml ) und t-Butanol ( 10 ml ) wurde bei -33ºC mit 0,5 g Lithiumdraht versetzt. Die Lösung wurde 5 Stunden gerührt und dann langsam mit Methanol ( 10 ml ) versetzt. Der Ammoniak wurde abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde zu einem weißen Feststoff eingeengt, der in einem Methanol/Wasser-Gemisch suspendiert wurde und dann mit 1,4 g Oxalsäure 1,5 Stunden umgesetzt wurde. Das Rektionsgemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand chromatographiert ( Kieselgel, Ethylacetat/Hexan ( 1:9 ) ), wodurch 0,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.

( iv ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östr-3,5(10)-dien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 29 ( i - iii ) hergestellt, wobei 3-Oxo-östr-5(10)-en-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid) an Stelle von 3-Oxo-5α-androstan-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)verwendet wurde.

Beispiel 33

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östr-3,5-dien-3-phosphonsäure

( i ) 3-Oxo-östr-4-en-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)

3-Oxo-östr-5(10)-en-17β-N,N-diisopropylcarboxamid ( Beispiel 32, ( iii ) ) wurde in Methanol und 10 %iger wässriger Salzsäure ( 2:1 ) gelöst, 1 Stunde bei 65ºC erhitzt, gekühlt und gründlich mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingeengt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde.

( ii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-östr-3,5-dien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iii - v ) hergestellt, wobei 3-Oxo-östr-4-en-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid) an Stelle von Androst-4-en-3-on-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)verwendet wurde.

Beispiel 34

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3-phosphonsäure

( i ) Androst-4-en-3-on-11-ol-17β-carbonsäure

11,21-Dihydroxyprogesteron wurde in Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 18 Stunden mit einer wässrigen Säurelösung umgesetzt. Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt, um das Ausfällen von Androst-4-en-3- on-11-ol-17β-carbonsäure einzuleiten, die durch Fitration abgetrennt wurde.

( ii ) Androst-4-en-3,11-dien-17β-carbonsäure

Eine Lösung von Androst-4-en-3-on-11-ol-17β-carbonsäure in Aceton wurde zum Quenchen des überschüssigen Oxidationsmittels mit Jones Reagenz versetzt. Die Lösung wurde dekantiert und die zurückbleibenden Chromsalze wurden gründlich mit Aceton gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dann über Magesiumsulfat filtriert und eingeengt, wodurch Androst-4-en-3,11-dion-17β-carbonsäure erhalten wurde.

( iii ) Androst-4-en-3,11-dion-17β-(N,N-diisopropylcarboxamid)

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( ii ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-carbonsäure hergestellt.

( iv ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-11-oxo- androst-3,5-dien

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iii ) durch Ersetzen von Androst-4-en-3-on-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid) durch Androst- 4-en-3,11-dion-17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid) hergestellt.

(v) Dimethyl 17β(N,N-22-oxo-androst-3,5-dien-3-phosphonat-diisopropylcarboxamid)

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( iv ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-androst- 3,5-dien durch 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)-11-oxo-androst-3,5-dien hergestellt.

( vi ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-11-(trifluormethylsulfonat)-androst- 3,5,11-trien-3-phosphonsäuredimethylester

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( vi ) durch Ersetzen von 3-Oxo-4-fluor-5α-androst-1-en-17β-(N,N-diisopropylcarboxamid) durch Verbindung ( v ) dieses Beispiels hergestellt.

( vii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3-phosphonsäuredimethylester

Die Titelverbindung wurde entsprechend dem Verfahren von Cacchi ( Tet. Lett., 25 (42), (1984), 4821-4824 ) durch Ersetzen von 17β-Acetoxyandrost- 3,5-dien-3-yl-triflat durch 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-11-(trifluormethylsulfonat)-androst-3,5,11-trien-3-phosphonsäuredimethylester hergestellt.

( viii ) 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1 ( v ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester durch 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5,11-trien- 3-phosphonsäuredimethylester hergestellt. Die Titelverbindung war ein weißer Feststoff; Smp.: 235-240ºC.

Beispiel 35

17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3-phosphonsäure

Nach dem Verfahren von Beispiel 34, wobei in dem Verfahren des Beispiels 1 ( ii ) N-t-Butylamin an Stelle von Diisopropylamin verwendet wurde, erhielt man 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5,11-trien-3-phosphonsäure.

Beispiel 36

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuremonomethylester

Eine Lösung von 50 mg ( 0,1 mmol ) 17β-(N'N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester in 10 ml Methanol/Wasser ( 10:1 ) wurde mit 10 mg Kaliumcarbonat umgesetzt und dann 17 Stunden unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die wässrige Phase wurde wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet ( Na&sub2;SO&sub4; ), eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien- 3-phosphonsäuremonomethylester: Smp.: 212-215ºC erhalten wurde.

Beispiele 37 - 46

Die folgenden Verbindungen wurden durch Ersetzen von Diisopropylamin durch t-Butylamin, unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 1, 3, ( 3a ), 4, 7, 27, 29, 30, 31, 32 bzw. 33 hergestellt:
37. 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure (Ausgefällt aus Aceton/Diethylether/Hexan );
38. 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure;
39. 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-4-fluor-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure;
40. 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-5α-androst-1,3-dien-3-phosphonsäure;
41. 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-6-fluor-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure;
42. 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphonsäure;
43. 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphonsäure;
44. 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-5α-androstan-3-phosphonsäure;
45. 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-östr-3,5(10)-dien-3-phosphonsäure und
46. 17β-(N-t-Butylcarboxamid)-östr-3,5-dien-3-phosphonsäure.

Beispiel 47

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3,8(14)-dien-3-phosphonsäure

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 4 ( viii - x ) durch Ersetzen von 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3-(trifluormethylsulfonat)- 4-fluor-5α-androst-1,3-dien durch 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3- (trifluormethylsulfonat)-5α-androst-1,3,8(14)-trien hergestellt.

Beispiel 48

Eine orale Arzneiform zur Verabreichung von Verbindungen der Formel ( I ) wurde hergestellt, in dem man die Bestandteile in Mengen, die in der nachstehenden Tabelle V aufgeführt sind, siebte, mischte und in Hartgelatinekapseln einfüllte. Tabelle V Bestandteile Mengen 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure Magnesiumstearat Laktose

Beispiel 49

Saccharose, Gips und die Verbindung der Formel ( I ), die in der nachstehenden Tabelle VI aufgeführt ist, wurden in den aufgeführten Mengen mit 10%iger Gelatinelösung gemischt und granuliert. Die naßen Granulate wurden gesiebt, getrocknet, mit Stärke, Talk und Stearinsäure gemischt, gesiebt und zu einer Tablette gepreßt. Tabelle VI Bestandteile Mengen 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure Gips Saccharose Stärke Talk Stearinsäure

Beispiel 50

75 mg 17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-3,5-dien-3-phosphonsäure wurden zur Herstellung einer injizierbaren Arzneiform in 25 ml physiologischer Kochsalzlösung dispergiert.
Obwohl die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung vorstehend gezeigt wurden, sollen die hiermit offenbarten ausführlichen Verfahrensweisen nicht als eine Begrenzung der Erfindung verstanden werden und die Rechte an allen Veränderungen, die in den Bereich der folgenden Ansprüche fallen, werden vorbehalten.

Claims

1. Verbindung der Formel ( I )

in der

der Ring A bis zu 2 Doppelbindungen hat;

die Ringe B, C und D gegebenenfalls dort Doppelbindungen haben, wo es durch die unterbrochenen Linien angezeigt wird, mit der Maßgabe, daß die Ringe A, B und C keine benachbarten Doppelbindungen haben und der Ring D keine C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub7;-Doppelbindung hat, wenn R zwei Substituenten oder einen zweiwertigen Substituenten bedeutet;

Z ( CH&sub2; )n bedeutet und n 0 - 2 ist;

X ein H-, Cl-, F-, Br-, I-Atom, eine CF&sub3;-Gruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

Y ein Wasserstoffatom, eine CF&sub3;-Gruppe, ein F-, Cl-Atom oder eine CH&sub3;- Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß Y ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn keine C&sub5;-C&sub6;-Doppelbindung vorhanden ist;

R¹ fehlt oder als alpha-Wasserstoffatom vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß R¹ fehlt, wenn eine C&sub4;-C&sub5;-, C&sub5;-C&sub6;- oder C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Doppelbindung vorhanden ist;

R² fehlt oder als Wasserstoffatom oder CH&sub3;-Gruppe vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß R² fehlt, wenn das Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, über eine Doppelbindung gebunden ist;

und R

( 1 ) ein α-Wasserstoffatom, eine α-Hydroxylgruppe oder eine α-Acetoxygruppe und/oder

( a ) einen Rest -W- -R³,

wobei W eine Bindung ist oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest bedeutet und

R³

( i ) ein Wasserstoffatom,

( ii ) eine Hydroxylgruppe,

( iii ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest

( iv ) einen Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylrest,

( v ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest,

( vi ) einen N(R&sup4;)&sub2;-Rest, wobei jedes R&sup4; unabhängig aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylrest, oder einer Phenylgruppe ausgewählt ist; oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 - 6-gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus einem Sauerstoff- und Stickstoffatom, enthalten kann, oder

( vii ) einen OR&sup5;-Rest, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylrest, oder eine Benzylgruppe ist,

bedeutet, oder

( b ) einen -Alk-OR&sup6;-Rest, wobei Alk einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest bedeutet, und

R&sup6;

( i ) einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylrest,

( ii ) einen C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonylrest,

( iii ) eine Benzoylgruppe,

( iv ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest,

( v ) eine Aminocarbonyl- oder C&sub1;&submin;&sub8;-alkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe,

( vi ) ein Wasserstoffatom oder

( vii ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest

bedeutet.

( 2 ) einen =CH-W-CO-R³- oder =C-W-OR&sup6;-Rest, wobei W eine Bindung ist oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest bedeutet und R³ und R&sup6; die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben und R&sup6; ebenfalls einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonylrest bedeutet,

( 3 )

wobei die gestrichelte Bindung das 17α-Wasserstoffatom ersetzt,

( 4 ) ein α-Wasserstoffatom und einen NHCOR&sup7;-Rest, wobei R&sup7; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl- oder N(R&sup4;)&sub2;-Rest bedeutet, wobei R&sup4; die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat,

( 5 ) ein α-Wasserstoffatom und eine Cyanogruppe,

( 6 ) ein α-Wasserstoffatom und eine Tetrazolylgruppe oder

( 7 ) eine Ketogruppe:

bedeutet,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Formel ( II )

in der

der Ring A bis zu 2 Doppelbindungen hat;

der Ring B gegebenenfalls dort eine Doppelbindung hat, wo es durch die unterbrochene Linie angezeigt wird, mit der Maßgabe, daß die Ringe A und B keine benachbarten Doppelbindungen haben;

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet; und

R² fehlt oder als Wasserstoffatom oder CH&sub3;-Gruppe vorhanden, mit der Maßgabe, daß R² fehlt, wenn das Kohlenstoffatom an das es gebunden ist, über eine Doppelbindung gebunden ist; und

R&sup8;

( a ) einen CH(CH&sub3;)CH&sub2;OR&sup9;-Rest bedeutet, wobei R&sup9; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, oder

( b ) einen CON(R&sup9;)&sub2;-Rest bedeutet, wobei jedes R&sup9; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, nämlich

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-phosphonsäure oder ein Salz davon,

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-3-en-3-phosphonsäure oder ein Salz davon,

17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure oder ein Salz davon,

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-5α-androst-2-en-3-phosphonsäure oder ein Salz davon oder

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphonsäure.

4. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich

17β-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure oder ein Salz davon oder

17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure oder ein Salz davon.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 4 zur Verwendung als Medikament.

6. Arzneimittel, das einen geeigneten Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.

7. Mittel nach Anspruch 6, wobei die Verbindung

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäure oder ein Salz davon,

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-2,4-dien-3-phosphonsäure oder ein Salz davon ist.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel ( I ) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verringerung oder Erhaltung der Größe der Prostata.

9. Verbindung der Formel ( III )

in der

der Ring A bis zu 2 Doppelbindungen hat;

Z ( CH&sub2; )n bedeutet und n 0 - 2 ist;

Y ein Wasserstoffatom, eine CF&sub3;-Gruppe ein F-, Cl-Atom oder eine CH&sub3;- Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß Y ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn keine C&sub5;-C&sub6;-Doppelbindung vorhanden ist;

ein Rest R' einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet und der andere Rest R' ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest bedeutet;

R² fehlt oder als Wasserstoffatom oder CH&sub3;-Gruppe vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß R² fehlt, wenn das Kohlenstoffatom an das es gebunden ist, über eine Doppelbindung gebunden ist;

und R

( a ) einen -W- -R³-Rest,

wobei W eine Bindung ist oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest bedeutet und R³

( i ) ein Wasserstoffatom,

( ii ) eine Hydroxylgruppe,

( iii ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest

( iv ) einen Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylrest,

( v ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest

( vi ) einen N(R&sup4;)&sub2;-Rest wobei jedes R&sup4; unabhängig aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylrest oder einer Phenylgruppe ausgewählt ist; oder beide zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 - 6-gliedrigen gesättigten Ring bedeuten, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus einem Sauerstoff- und Stickstoffatom, enthalten kann, oder

( vii ) einen OR&sup5;-Rest, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylrest oder eine Benzylgruppe ist,

bedeutet, oder

R&sup6;

( i ) einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonylrest,

( ii ) einen C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylcarbonylrest,

( iii ) eine Benzoylgruppe,

( iv ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonylrest,

( vi ) ein Wasserstoffatom oder

( vii ) einen C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest

bedeutet,

( 2 ) einen =CH-W-CO-R³- oder =C-W-OR&sup6;-Rest, wobei W eine Bindung oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylenrest bedeutet und R³ und R&sup6; die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben und R&sup6; ebenfalls einen C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylcarbonylrest bedeutet,

( 3 )

wobei die gestrichelte Bindung das 17α-Wasserstoffatom ersetzt.

( 5 ) ein α-Wasserstoffatom und eine Cyanogruppe,

( 6 ) ein α-Wasserstoffatom und eine Tetrazolylgruppe oder

( 7 ) eine Ketogruppe

bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich

17β-(N,N-Diisopropylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester oder

17β-(N-t-Butylcarboxamid)-androst-3,5-dien-3-phosphonsäuredimethylester.