PT92722A - Processo de preparacao de esteroides substituidos com acido fosfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

-2- 70 384 SBC CASE 14440

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo.....da.......invenção 0 presente invento retere-se ao processo cie preparação de compostos de ácido esteróide-3-fosfónico, de composiçoes farmacêuticas contendo estes compostos e a métodos que utilizam estes compostos para inibir a 5-a-redutase de esteróide de mamíferos.

Descrição de artes relacionadas A classe de hormonas esteróides conhecidas como androgénios é responsável pelas características físicas que diferenciam os machos das fêmeas. Dos vários órgãos que produzem androgénios, os testículos produzem estas hormonas nas maiores quantidades. Os centros no cérebro exercem o controlo primário do nível da produção de androgénio. Quando o controlo ineficaz da produção resulta na produção excessiva da hormona androgénio, resultam numerosas manifestações físicas e estados de doença. Por exemplo, a acne vulgaris, a seborreia, o hirsutismo feminino e a hipertrofia prostática benigna estão correlacionadas com níveis de androgénio elevados. Adicionalmente, a incidência da calvíce padrão masculina tem sido associada a níveis de androgénio elevados. A testosterona é o androgénio principal segregado pelos testículos e é o esteróide androgénico principal no plasma dos machos. Ê agora conhecido que os androgénios 5a-reduzidos são as hormonas activas nalguns tecidos tais como a próstata e a glândula sebácea. A testosterona em circulação serve assim como pró-hormona para a di-hidrotestosterona (DHT), o seu análogo 5a--reduzido nesses tecidos, mas não noutros tais como os músculos e os testículos, A 5a-redutase de esteróide é uma enzima dependente da NADPH que converte a testosterona em DHT. A importância desta enzima no desenvolvimento masculino foi dramaticamente sublinhada pela constatação de uma deficiência genética de 5a-redutase de esteróide na pseudo-hermafrodite masculina. Imperato-McGinley, J. , et al.. (1979), J, Steroid

Biochem. 11:637-648.

-3- J 70 384 SBC CASE 14440 0 reconhecimento da importância de níveis de muitos estados de doença tem estimulado muitos sintetizar inibidores desta enzima. Na Tabela ' estruturas de vários inibidores esteróides conhecidos.

Tabela......I

Inibidores da 5a~redutase DHT elevados em esforços para : mostram-se as da 5cx~redutase

COMPOSTO

REFERÊNCIA

(D

COOH (2)

1,1x10“6M (Reversível)

Hsia e l/oight 1973 1x1D“6M (irreversível)

Robaire, j3t al. 1977

3,5xl0~8 (Irreversível)

Blohm, et al. 1980 5xl0“9M (Reversível)

Liang, e_t al. 1983 1,25x10“6M (irreversível)

Petrou/, et al. 1981 -4- 70 384 SBC CASE 14440 0 primeiro inibicíor descrito foi o ácido 17J3~carboxilico (1) por Hsia e Voight em 1973. J.........Invest.......Permat........62:224-227. 0 secoesterorde (2) foi o inibidor a seguir descrito e encontrou também utilidade como marcador de afinidade para a 5a-redutase.

Robaire, B. , et.....al. , (1977) ,J.......Steroid......Biochem.........8:307-310. A diazocetona (3) foi referida como sendo um inibidor potente, dependente do tempo, da 5a-redutase de esteróide. Blohm, T.R., et al. (1980), Biochem. Biophvs. Res. Comm. 95:273-280; Patente dos E.U.A. nS. 4 317 817, 2 de Março de 1982. O composto (4) é exemplar de um grupo de inibidores 4-aza-esteróides da 5a- redutase de esteróide, descrito na Patente dos E.U.A. nQ........ 4 377 584, que foi publicada em 22 de Março de 1983 e em Liang, T., et al. (1983), J. Steroid Biochem. 19. 385-390. Verificou--se também que o 6-metileno-esteróide (5) é um inactivador dependente do tempo da 5a-redutase de esteróide. Petrow, V., et al. (1981), Steroids 38:121-140. Têm também sido descritos outros inibidores da 5a-redutase de esteróide. A Patente dos E.U.A. nS. 4 361 578, publicada em 2 de Junho de 1986, descreve uma classe de inibidores da enzima de homoesteróide. A Patente dos E.U.A. nS. 4 191 759 descreve amidas da 175-carboxi-4~androsten-3~ona que são activas como inibidores da 5a-redutase de esteróide. As Patentes Japonesas J60146855-A e J60116657-A descrevem vários derivados da anilina com numerosas actividades incluindo a actividade inibidora da 5a--redutase. A Patente Japonesa J60142941-A descreve cetonas fenil-substituidas com actividade inibidora da 5cx-redutase e a Patente Europeia EP173516-A, descreve várias amidas fenil substituídas com actividade similar. Shiseido referenciou derivados do terpeno que são inibidores activos da 5a-redutase de esteróide. Patente Japonesa nô. J59053417-A.

Petrakis et al., J. Am. Chem. Soc. 109:2831-2833 (1987) descrevem a preparação de um esteróide-3-fosfonato de dietilo cujo anel A é um anel arilo. -5-

-5- J 70 384 SBC CASE 14440

Sumário da invenção 0 presente invento resulta do facto de se ter verificado que a 5or---reclutase de esterõide é inibida por certos compostos de ácido esteróide-3-fosfónico. 0 anel A nestes compostos é um anel não aromático. Os compostos são potentes inibidores da enzima.

Os compostos presentemente preferidos da invenção usados nas composições farmacêuticas da invenção e nos métodos da invenção, incluem: ácido 170-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-androst-3,5-dieno-3--fosfónico, ácido 170-(N-t~butilcarboxamido)~androst~3,5~dieno~3~ -fosfónico, ácido 170-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-5a-androst-3-eno-3--fosfónico, ácido 170~(N,N-di-isopropilcarboxamido)-5a-androst-2~eno-3~ -fosfónico, e ácido 170-(N,N-di~isopropilcarboxamido)-androst~2,4-dieno--3-fosfónico.

Outros compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os compostos seguintes: ácido 20a-(Hidroximeti1)-5a-pregan~3-eno-3~fosfónico, ácido 170-(N,N-di-isopropilcarbóxamido)-4-fluoro-Sa-androst--3-eno-3-fosfónico, ácido 20a-(hidroximetil )-4~fluoro~5cc-pregn-3-eno-3-f osf ónico ácido 20cx-(hidroximetil )-A-nor~5oc-pregn~l-eno-2-f osf ónico, ácido 17(3-(N, N-di-isopropilcarboxamido )-5cx-androst-l, 3- -dieno-3-fosfónico, ácido 17)3-(N, N-di-isopropilcarboxamido )-5a~androstano-30--fosfónico, ácido 170-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-estr~3,5(10)-dieno-,-3-fosfónico, -6- 70 384 SBC CASE 14440 ácido 17j3-(N,N~di-isopropilcarboxamido)-estr-3,5-dieno-3- -fosfónico, ácido 17J$-(N,N~di-isopropilcarboxamido)~androst-3>5,11- -trieno-3-fosfónico, e ácido .17J3-(N-t-butilcarboxamido)-androst-3,5,11-trieno~3~ -fosfónico.

Num seu outro aspecto, o presente invento refere~se a novos processos úteis na preparação dos compostos inibidores de 5a--redutase da invenção e de novos ésteres fosfonato de alquilo Cj[_- q que são úteis como intermediários na preparação dos ácidos fosfonicos da invenção e são também úteis como pródrogas. Exemplo destes ésteres é o 17i3-(N,N-di~isopropilcarboxamido)--androst-3,5-dieno-3-fosfonato de mono-metilo. 0 presente invento refere-se também a um método para inibir a actividade da 5a-redutase em mamíferos, incluindo os humanos, que compreende a administração a um sujeito que o necessite de uma quantidade eficaz de um composto inibidor da 5a-redutase do presente invento. 0 presente invento inclui o processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo um transportador farmacêutico e compostos úteis nos métodos da invenção.

Descrição detalhada da invenção

Os compostos de ácido fosfônicO da invenção que inibem a 5a-redutase de esteróide têm a Fórmula (I) seguinte:

onde: o anel A tem até duas ligações duplas; -7- 70 384 SBC CASE 14440 os anéis b, C e D têm ligações duplas facultativas onde se indica com as linhas a tracejado desde que os anéis A, B e C não tenham ligações duplas adjacentes e desde que o anel B não tenha uma ligação dupla C^-Cu quando R representa dois substituintes ou um substituinte divalente; Z é (CH2)n e n é 0-2; X é H, Cl, F, Br, I, CF3 ou alquilo Ci_6; Y é H, CF3, F, Cl ou CH3, desde que Y seja H quando não existe ligação dupla C5-C6; Λ R1 está ausente ou presente como hidrogénio alfa, desde que R"1 esteja ausente quando existe uma ligação dupla C4-C5, C5-C6 ou c5“c105 o 2

R está ausente ou presente como H ou CH3, desde que R esteja ausente quando o carbono ao qual está ligado tem uma ligação dupla; e R é (1) a-hidrogénio, a-hidroxilo ou a-acetoxilo e/ou (a) 0 onde W é uma ligação ou alquilo 0\~i2 e n3 .

Re (i) hidrogénio, (ii) hidroxilo, (iii) alquilo C^_q, (iv) hidroxialquilo C^_g (v) alcoxilo Cj[_9, 4 4 (vi) N(R )2, onde cada grupo R é seleccio- nado, independentemente, de entre hidrogénio, alquilo C^„g, cicloalquilo C3_é, 4 fenilo; ou ambos os grupos R repre- -8- -8- 70 384 SBC CASE 14440 sentam, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um anel saturado com 5-6 membros compreendendo até um .outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio ou azoto, ou 5 5 (vii) OR , onde R é hidrogénio, um metal alcalino, alquilo C^_2g, benzilo, ou 6 6 (b) Alq-OR , onde Alq é alquilo C^_42 e R é (i) fenilalquil C^_£ carbonilo, (ii) cicloalquil Cg..^ carbonilo, (iii) benzoílo, (iv) alcoxi C]__g carbonilo, (v) aminocarbonilo ou aminocarbonilo substituído com alquilo C^-g* (vi) hidrogénio, ou (vii) alquilo C^_g, 3 6 (2) =CH-W~C0-R ou =CH-W-0R , onde W é uma ligação ou 3 6 alquilo Ci_42, e R e R têm o significado ante-riormente definido e R^1 é também hidrogénio ou alquil C^_20 carbonilo;

onde a linha a tracejado substitui o hidrogénio 17a, 7 7 (4) a-hidrogénio e NHCOR onde R é alquilo C^-^ ou 4 4 N(R )2 onde R tem o significado definido ante-riormente, (5) α-hidrogénio e ciano, (6) α-hidrogénio e tetrazolilo, ou -9- 70 384 SBC CASE 14440 (7) ceto; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Tal como é aqui utilizado, a não ser onde se indique ser cie outro modo, alquilo 0^_m e alq C^_m, designam uma cadeia hidrocarboneto, linear ou ramificada, com lam carbonos e Alq designa uma cadeia hidrocarboneto, linear ou ramificada, com 1 a 12 carbonos.

Os compostos preferidos com a Fórmula (l) são aqueles onde Z é -CH2-.

Os compostos preferidos de entre os compostos do presente invento são também aqueles com a Fórmula (II):

o anel A tem até duas ligações duplas; o anel B tem uma ligação dupla facultativa onde está indicado pela linha a tracejado e desde que os anéis A e B não tenham ligações duplas adjacentes; X é H ou halogéneo, e 1 R está ausente quando existe uma ligação dupla C4-C5, C5-C6 ou ^5-^10^ ou está presente como hidrogénio alfa, e R8 é (a) C(CH3)CH20R^ onde R^ é H ou alquilo C^„£,, ou 9 9 (b) C0N(R )2 onde cada grupo R é, independentemente, H ou alquilo Cj[_5. -10- 70 384 SBC CASE 14440

Os compostos com a Fórmula (II) particularmente preferidos são aqueles onde o anel A tem uma ligação dupla C3-C4. Os 8 compostos com a Fórmula (I) onde R é N,N-di-isopropilcarboxamido que é --C0N(C3H7)2? são particularmente preferidos.

Também preferidos, de entre os compostos do presente invento, são aqueles com a Fórmula (III):

OH (III) 2 8 onde R^ e R são definidos como para a Fórmula (II) e onde o anel A tem uma ligação dupla.

Adicionalmente, de entre os compostos preferidos do presente invento são aqueles com a Fórmula (IV):

onde R 2 e Rs

são definidos como para a Fórmula II.

Os compostos com a Fórmula (I) são incluídos nas composiçoes farmacêuticas da invenção e usados nos métodos da invenção.

No presente invento incluem-se também os fosfonatos de alquilo 0^-8 com a fórmula -11- 70 384 SBC CASE 14440 onde

R t

R

(Ia) é alquilo C^_g e o outro R* é hidrogénio ou alquilo C^_g; e as ligações duplas dos anéis A, B, C e D, Z, X, Y, R, R1 e 2 R são definidos como na Fórmula (I).

Tal como se usou anteriormente e como se fará através da restante descrição e nas reivindicações, os carbonos do núcleo esteróide são numerados e os anéis são designados por letras como se segue: 11 -17s 16 ^ 9No /14' 10 °

A r B I 5\6^7

Os compostos com a Fórmula (I) são preparados como se 2 mostra nos Esquemas I a IX onde R e X são definidos como para a 10 Fórmula (I). R é R, ou grupos que podem ser convertidos em grupos R por reacções químicas conhecidas, tal como se descreve em J. Fried e J. Edwards, Organic Reactions......in Steroid.....Chenuistrv.

Pub: Van Nostrand Reinhold Company (1972) desde que R não inclua quaisquer moléculas que tornem inoperativos os processos dos Esquemas I a IX. Tal como se demonstra nos Exemplos 10 seguintes, as reacções para converter R em R são realizadas em produtos dos percursos sintéticos dos Esquemas I a IX, ou, quando apropriado ou preferível, em certos intermediários destes -12- 70 384 SBC CASE 14440 percursos sintéticos

ESQUEMA I

R10

OH (d) -13-

-13- J 70 384 SBC CASE 14440 0 Esquema I ilustra a formação de compostos com a Fórmula (I) com uma ligação dupla em C3-C4 onde XéHenél. Os compostos 4-eno-3-ona de partida são conhecidos e estão facilmente disponíveis, e são sintetizados a partir de precursores disponíveis utilizando processos conhecidos. De acordo com ό Esquema I, adiciona-se uma solução de um composto 4-~eno-3~ona (a) e de um doador de protões orgânico, adequado, tal como t-butanol, ou, preferivelmente anilina num solvente orgânico apropriado, preferivelmente tetra-hidrofurano (THF) a uma solução de amina-metal redutor, preferivelmente uma solução de lítio/amoníaco(LÍ/NH3), para formar uma mistura reaccional. Agita-se esta mistura reaccional a uma temperatura de -1009C a -30SC, preferivelmente, a -782C extingue-se com um extintor de litio tal como dibromoetano, bromobenzeno ou, preferivelmente, isopreno e evapora-se para formar um resíduo. Preparam-se depois os compostos de Fórmula (b) por reacção do resíduo dissolvido num solvente orgânico adequado, preferivelmente THF, com uma N-aril-tri-haloalquilsulfonimida, preferivelmente, N-feniltrifluorome-tilsulfonimida a uma temperatura de -202C a 202C.

Os compostos de Fórmula (c) são preparado© pela adição a um composto de fórmula (b) dissolvido num solvente orgânico adequado, tal como dimetilformida (DMF), de uma base orgânica, tal como trimetilamina ou, preferivelmente, trietilamina e de um fosfito, tal como fosfito de dimetilo. Faz-se borbulhar árgon através da solução e adiciona-se um composto de paládio (0) tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0). A reacção prossegue à temperatura ambiente obtendo-se os ésteres de fosfonato de dimetilo com a fórmula (c). Preparam-se outros ésteres de fosfonato de alquilo utilizando reagentes apropriados. Por hidrólise dos ésteres, por exemplo com iodeto de trimetilsililo em acetonitrilo, obtêm-se os ácidos fosfónicos com a fórmula (d). Os fosfonatos de mono-alquilo são preparados por tratamento dos ésteres de dialquilo com carbonato de potássio em metanol aquoso.

-14- J 70 384 SBC CASE 14440

ESQUEMft II

-15- 70 384 SBC CASE 14440 0 Esquema II ilustra a síntese dos intermediários de sulfonato de 3-trifluorometilo dos compostos com a Fórmula (I) onde existe uma ligação dupla em "C5-C5 e n é 1. Os materiais de partida são os compostos 4-eno-3-oria de fórmula (a) do Esquema I. De acordo com o Esquema II, a um composto com a fórmula (a) dissolvido ' num solvente orgânico apropriado, preferivelmente cloreto de metileno, adiciona-se 2,6-di~t-butil-4-metilpiridina. Adiciona-se depois um anidrido tri-haloalquilsulfónico, preferivelmente anidrido trifluorometanossulfónico, para se obterem os compostos de fórmula (f). Estes intermediários são convertidos nos intermediários de fosfonato de dialquilo (fórmula g)? que são hidrolisados para se obterem os compostos de acido fosfónico (fórmula h) pelos procedimentos do Esquema I (b->c->d).

ESQUEMA III

(a)

H (j)

-16- J 70 384 SBC CASE 14440 ESQUEMA III (continuação') R10

(k) R10

R10

-17- J 70 384 SBC CASE 14440 ESQUEMA......III (continuação) R10 0 II •s II 0

R

-18 70 384 SBC CASE 14440 0 Esquema III ilustra a síntese de compostos com a Fórmula (Ia) nos quais X é fluoro. Os compostos de partida são os compostos (a) de 4-eno~3~ona usados nos Esquemas I e II. De acordo com o Esquema III, adicionam-se os compostos com a fórmula (a) dissolvidos num solvente orgânico adequado, tal como THF, e álcool t-butílico, a uma solução de metal/amina, preferivelmente uma solução de LÍ/NH3, para formar uma mistura reaccional que ê arrefecida a uma temperatura de -1002C a -302C, preferivelmente a -789C, e extingue-se com um agente extintor de lítio tal como dibromoetano, bromobenzeno ou preferivelmente isopreno, para formar um enolato. Refluxa-se depois este enolato com um sal de um ácido forte e de uma base tal como cloreto de amónio (NH4CI), obtendo-se um composto com a fórmula (j). Por adição de cloreto de fenilselenilo a um composto com a fórmula (3), dissolvido num solvente orgânico adequado, tal como acetato de etilo, seguida da adição de um agente oxidante, tal como peróxido de hidrogénio (h2°2)> obtém-se um composto com a fórmula (k). Os compostos epóxidos com a fórmula (1) são preparados, em seguida, pela adição de um agente oxidante tal como H2O2, a um composto com a fórmula (k) dissolvido num solvente orgânico adequado, tál como metanol, arrefecido a uma temperatura de 52C a 252C, p.e. a 152C, seguida da adição de uma base forte tal como NaOH.

Dissolvem-se depois os compostos com a fórmula (1) num solvente orgânico adequado, tal como THF, e arrefece-se até uma temperatura de -202C a 02C, e adiciona-se um agente de fluoração ' - preferivelmente tal como fluoreto de hidrogénio ou / poli-hidrogenofluoreto de piridinio, obtendo-se os compostos com a fórmula (m). Dissolvem--se os compostos com a fórmula (m) num solvente orgânico adequado tal como THF a que se segue a adição a uma solução de uma base de metaloamida, tal como litio-di - isopropilamida ou litio--bis(trimetilsilil)amida, num solvente orgânico adequado tal como THF. A esta mistura reaccional adiciona-se depois um agente triflante tal como anidrido trifluorometanossulfónico ou N--feniltrifluorometanossulfonimida obtendo-se os compostos com a fórmula (o). -19-

J 70 384 SBC CASE 14440

Os compostos com a fórmula (p) são então sintetizados por adição, a um composto com a fórmula (o) dissolvido num solvente orgânico adequado, tal como DMF, de uma base orgânica tal como trimetilamina, ou, preferivelmente, trietilamina; de um fosfito tal como fosfito de dimetilo; e de tetraquis(trifenilfosfino)paládio, obtendo-se os ésteres de fosfonato de dimetilo com a fórmula (p). Por hidrogenação dos compostos com a fórmula (p), dissolvidos num solvente orgânico adequado, tal como acetato de etilo e hexano, usando um agente de hidrogenação apropriado, tal como dioxido de platina, níquel de Raney ou/paládio em carvão activado (Pd/carvão), obtêm-se os compostos com a fórmula (q). Por hidrólise do éster, por exemplo com iodeto de trimetilsililo em acetonitrilo obtêm-se os compostos com a fórmula (s).

Os compostos com a fórmula (s) onde X é diferente de hidrogénio ou fluoro são preparados usando processos tais como os que se exemplificam nos Exemplos 23, 24 e 25.

ESQUEMA IV R10

R10

-20- 70 384 SBC CASE 14440 ESQUEMfi IV (continuação') R10

R10

(«) -21- 70 384 SBC CASE 14440 0 Esquema IV ilustra a formação de compostos com a Fórmula (I) onde n é 0. Os materiais de partida para esta síntese são os compostos com a fórmula (j) preparados como se descreveu no Esquema (III). De acordo com o Esquema. IV, dispersam-se os compostos com a fórmula (j) num ácido forte, preferivelmente, ácido acético glacial, e trata-se com sesqui-hidrato de acetato tálico para preparar ácidos não 2-carboxilicos que são convertidos nos compostos de fórmula (t). Os compostos com a fórmula (u) são depois preparados a partir dos compostos com a fórmula (t) pelo procedimento do Esquema III.

Os compostos com a fórmula (u) são depois convertidos nos compostos de fosfonato com a fórmula (v) pelo procedimento do Esquema I. Os compostos de fosfonato são convertidos nos ácidos fosfónicos, fórmula (w), pelos procedimentos do Esquema I.

ESQUEMA V R 10

H / \ (m) R 10

(aa) 0 -22- 70 384 SBC CASE 14440 ESQUEMA V (continuação') R10

0 Esquema V ilustra a formação de compostos com a Fórmula (I) onde existem ligaçdes duplas C^-C2 e C3-C4. Os materiais de partida no Esquema V são compostos com a fórmula (m) preparados como se descreveu no Esquema (III). De acordo com o Esquema V, os compostos com a fórmula (aa) são preparados usando processos utilizados para preparar os compostos com a fórmula (f) do Esquema II. Os compostos com a fórmula (aa) são convertidos nos ésteres de fosfonato (fórmula bb) e nos ácidos fosfónicos (fórmula cc) pelos procedimentos do Esquema I. -23- 70 384 SBC CASE 14440

ESQUEMA VI R10

R10

(ff)

24- 70 384 SBC CASE 14440 ESQUEMA VI......Ccontinuacão} R10

(99> R10

R10

-25 70 384 SBC CASE 14440 0 Esquema VI mostra a síntese dos compostos com a Fórmula (Ia) nos quais existe uma ligação dupla em Cg-C^. Os materiais de·; partida de fórmula (dd) são conhecidos e estão disponíveis e podem sar sintetizados a partir de materiais disponíveis utilizando processos conhecidos. Os compostos com a fórmula (ee) são preparados tratando primeiro os compostos corn a fórmula (dd) num solvente orgânico adequado, tal como hexano, com um agente de bromação, tal como N-bromossuccinamida ou, preferivelmente, dibromantina, e uma base moderada, preferivelmente, bicarbonato de sódio, e aquecendo, preferivelmente, ao refluxo. Depois trata-se a mistura com brometo de lítio (LiBr), arrefece-se até -202C a 202C, preferivelmente 02C, e trata-se com trietilamina e benzenotiol. Segue-se o tratamento com um agente oxidante, tal como periodato de sódio, peróxido de hidrogénio ou, preferivelmente, ácido m-cloroperbenzóico, que é seguido por aquecimento a uma temperatura de 402C a 1002C, preferivelmente a 702C, e tratamento com uma base orgânica, tal como trimetilamina ou, preferivelmente, trietilamina. Por tratamento com uma base forte tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio ou, preferivelmente, carbonato de potássio, obtêm-se os compostos com a fórmula (ee).

Dissolvem-se depois os compostos com a fórmula (ee) num solvente orgânico adequado, preferivelmente tolueno, e tratam-se com um agente de alquilcetona, tal como ciclo-hexanona ou, preferivelmente, butanona, seguindo-se o tratamento com isopropóxido de alumínio e aquecimento, preferivelmente ao refluxo para preparar os compostos com fórmula (ff). Da reacção dos compostos de fórmula (ff) tal como se descreveu na formação dos compostos de fórmula (j) no Esquema III obtêm-se os compostos com a fórmula (gg’). Por hidrogenação dos compostos de fórmula (gg) utilizando catalisadores adequados, tais como dióxido de platina, níquel Raney ou, preferivelmente Pd/carbono, obtém-se o composto com a fórmula (gg’) dissolvido num solvente orgânico adequado, preferivelmente acetato de etilo, seguido pela adição de um agente oxidante, preferivelmente H2O2. Da substituição dos compostos com a fórmula (m) pelos compostos com a fórmula (hh) no Esquema III obtém-se os compostos de fosfonato de dimetilo e de

-26- J 70 384 SBC CASE 14440 ácido fosfónico com a fórmula (kk).

ESQUEMA......VII R10

(a)

(mm)

-27- J 70 384 SBC CASE 14440 0 Esquema VII ilustra a formação dos compostos de Fórmula (I) nos quais existe uma ligação dupla nas posiçóes 5,6 e 7,8. Estes compostos são preparados utilizando os compostos de formulai (a) do Esquema I como material de partida. Por tratamento dos compostos de fórmula, (a) num solvente adequado, tal como t~ -butanol, .com cloranilo, com aquecimento, preferivelmente ao refluxo, obtêm-se os compostos de fórmula (11). Depois, a substituição dos compostos de fórmula (a) pelos compostos de fórmula (11) no processo do Esquema II obtêm-se os compostos de fosfonato de dimetilo e de ácido fosfóriico de fórmula (mm).

ESQUEMA VIII 0 R 10

H R 10

H (nn) R 10

H0 0H (oo) -28- 70 384 SBC CASE 14440 0 Esquema VIII mostra a formação dos compostos com a Fórmula (I)? nos quais n é 2, a partir dos compostos com a fórmula (a) do Esquema I. Os compostos com a fórmula (nn) são preparados por tratamento dos compostos de fórmula (a) num solvente orgânico adequado, tal como éter etílico e metanol, arrefecido a uma temperatura· de -202C a 202C, preferivelmente, a 02C, com uma base forte, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de litio, carbonato de potássio ou, preferivelmente, hidróxido de potássio (KOH), seguido por tratamento com um precursor de diazometano tal como N-metil-N7-nitro-N-nitrosoguanidina ou, preferivelmente, N-metil-nitrosoureia. Por substituição dos compostos de fórmula (a) pelos compostos de fórmula (nn) no processo do Esquema II obtêm--se os compostos fórmula (oo).

ESQUEMA IX R10

R10

(pp)

70 384

R10

(tt) -30- 70 384 SBC CASE 14440 0 Esquema IX ilustra a formação dos compostos com a Fórmula (Ia), nos quais Y é cloro ou fluoro, a partir dos compostos de fórmula (a) do Esquema I. Os compostos de fórmula (pp) são preparados por reacção dos compostos de fórmula (a) com um agente protector do grupo ceto apropriado, tal como etilenoglicol, em presença de um catalisador ácido, tal como o ácido p-toluenossul-fónico. Por tratamento dos compostos de fómula (pp) com um agente oxidante apropriado, preferivelmente ácido m-cloroperben-zóico, num solvente orgânico adequado, tal como diclorometano, obtêm-se os compostos de epóxido de fórmula (qq).

Os compostos de fórmula (rr) são depois preparados por adição de cloreto de hidrogénio ou fluoreto de hidrogénio gasoso a um composto de fórmula (qq) num solvente orgânico adequado, tal como clorofórmio, ou (quando Y é F) por adição de eterato de trifluoreto de boro a um composto com a fórmula (qq) num solvente orgânico adequado, preferivelmente benzenoéter, seguindo-se o tratamento com um ácido forte, preferivelmente cloreto de hidrogénio em ácido acético glacial. Depois, adicionam-se 2,6--di~t~butil-4-metilpiridina seguida de anidrido trifluorometanos-sulfónico, a um composto com a fórmula (rr) para se obter um composto com a fórmula (ss). Por reacção de um composto com a fórmula (ss) pelos processos do Esquema I (b->c->d) obtêm-se compostos de ácido fosfónico de fórmula (tt) de acordo com a invenção. Os compostos de Fórmula (I) nos quais Y é trifluorometilo são preparados por processos tais como os que se exemplificam no Exemplo 26.

Os compostos com uma ligação dupla em 0^-0^2 são preparados por modificação dos Esquemas I até IX por processos que serão evidentes para os peritos na arte e que se exemplificam no Exemplo 34.

Os compostos 3,5,11-trieno de Fórmula (I) são preparados a partir dos compostos 11-oxo por reacção num solvente orgânico apropriado, tal como diclorometano com uma base, tal como 2,6-di--t-butil-4-metilpiridina e com um anidrido tri-haloalquilsulfóni-co, tal como anidrido trifluorometanossulfónico, obtendo-se um composto de 11-trifluorossulfonato (triflato). 0 grupo triflato é -31- 70 384 SBC CASE 14440 eliminado para se obterem os compostos de 3,5,11-trieno.

Os compostos 2-eno de Fórmula I são preparados por conversão dos compostos 52-3-oxo nos 52-2-eno-3~triflatos num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano com litio-bis(trimetilsi-lil)amida e um agente de sulfonação, tal como N-feniltrifluorome-tanossulfonimida, a uma temperatura reduzida, de cerca de -10020 a 2Q2C. Os compostos de triflato são convertidos nos compostos de fosfonato de 3-dimetilo pelos procedimentos dos Esquemas I e II seguindo-se a hidrólise dos grupos éster de fosfonato com, por exemplo, iodeto de trimetilsililo, para se obterem os compostos de ácido 3~fosfónico. Por hidrogenação catalítica dos compostos 2-eno de Fórmula I obtêm-se os compostos de Fórmula I de anel A saturado.

Num seu outro aspecto, o presente invento refere-se ao acoplamento, catalisado por paládio, de um 3-trifluorometilsulfo-nato de esteroide tal como um composto com a fórmula (b) do Esquema I, com um fosfito, tal como um fosfito de dialquilo, preferivelmente, fosfito de dimetilo, para se obter um esteróide 3~fosfonato de dimetilo, tal como um composto com a fórmula (c) do Esquema I.

Nos Esquemas anteriores, os materiais de partida são 2 10 seleccionados de modo que os grupos R e R no composto com a 2 fórmula (a) sejam iguais aos grupos R e R no composto com a 2 Fórmula (I) a ser sintetizado. Alternativamente, os grupos R e 10 R' do composto com a fórmula (a) são seleccionados de modo que possam ser convertidos, por processos conhecidos, nos grupos R e R do composto de Fórmula (I) desejado, por passos adicionais ao processo sintético. Por exemplo, os compostos de Fórmula (I) em que R é ácido carboxílico são convertidos nos ésteres correspondentes por reacção com halogenetos ou anidridos de ácidos.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção contendo um grupo básico são preparados, quando apropriado, . com ácidos orgânicos ou inorgânicos, fortes ou moderadamente fortes, por métodos -32- 70 384 SBC CASE 14440 conhecidos na arte. Por exemplo, faz-se reagir o composto básico com urn ácido inorgânico ou orgânico num solvente miscível com água. tal como etanol com isolamento do ' sal por remoção do solvente ou num solvente imiscível com água quando o ácido á aí solúvel, tal como éter etílico ou clorofórmio, sendo o sal desejado separado directamente ou isolado por remoção do solvente. Exemplos dos sais de adição de ácido incluídos no presente invento são os sais de maleato, fumarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, tartarato, citrato, hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato e nitrato. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção contendo um grupo ácido são preparados por métodos conhecidos a partir de bases orgânicas e inorgânicas, que incluem bases não tóxicas de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, hidroxido de cálcio, sódio e potássio; hidroxido de amónio e bases orgânicas não tóxicas tais como trietilamina, butilamina, piperazina (tri-hidroximetil)me-tilamina e colina.

Em virtude de os compostos com a Fórmula (I) inibirem a actividade da 5-a-redutase de esteroide, eles têm utilidade terapêutica no tratamento de doenças e de condições onde diminuições na actividade DHT produzem o efeito terapêutico desejado. Estas doenças e condições incluem a acne vulgaris a seborreia, hirsutismo feminino, doenças da próstata, tais como a hipertrofia prostática benigna e a calvíce padrão masculina. Testaram-se vários compostos da invenção para avaliar a sua potência na inibição da 5-a-redutase de esteroide humana usando tecido de pro'statas humanas hiperplásticas. Para determinar a potência na inibição da enzima humana, usou-se o procedimento seguinte.

Descongelaram-se próstatas humanas congeladas e trituraram- 3 -se em pequenos pedaços (5 mm ). Homogeneizou-se o tecido em 3 a 5 volumes de tampão de fosfato de potássio 20 mM, pH 6,5, contendo 0,33 M de sacarose, 1 mM de ditiotreitol, e 50 μΜ de NADPH com um dispositivo Brinkman Polytron (Sybrom Corporation, Westbury, New York, E.U.A.). Sonicou-se a solução durante 3 a 5 -33- 70 384 SBC CASE 14440 minutos com um aparelho Sonifier (Branson Sonic Power Co.) a que se seguiu uma homogeneização manual num homogeneizador Dounce de vidro (Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey, E.U.A.).

Obtiverarn-se partículas prostáticas por centrifugação diferencial a 600 ou 1 000 x g durante 20 minutos e a 140 000 x g durante 60 minutos a 42C. Lavou-se o sedimento, obtido pela centrifugação a 140 000 x g, com 5 a. 10 volumes de tecido do tampão anteriormente referido e recentrifugou-se a 140 000 x g„ Suspendeu-se o sedimento resultante em tampão de fosfato de potássio 20 mM, pH 6,5, contendo 20¾ de glicerol, 1 mM de ditiotreitol e 50 W.M de NADPH, A solução de partículas em suspensão foi armazenada a -802C. 14

Uma quantidade constante de [ C]-testosterona (52 a 55 mCi/mmole, New England Nuclear, Boston, MA, E.U.A.) em etanol e quantidades variadas do inibidor potencial em etanol, foram depositadas em tubos de ensaio e concentraram-se até à secura num SAVAT Speed Vac. A cada tubo adicionou-se tampão, 20 μΐ de NADPH 10 mM e um alíquoto da solução de partículas de próstata até um volume final de 1,0 ml de citrato de sódio 50 mM, pH 5,0. Após incubação da solução a 372C durante 20 a 30 minutos, parou-se a reacção pela adição de 4 ml de acetato de etilo e adicionaram-se como transportadores 0,25 umol, de cada, de testosterona, di--hidrotestosterona, androstanodiol e androstanodiona. Removeu-se a fase orgânica para um segundo tubo de ensaio e evaporou-se até à secura num Speed Vac. Dissolveu-.se o resíduo em 20 a 30 μ.1 de clorofórmio, inocularam-se numa linha individual de uma placa de TLC de silica gel (Si 250F-PA, Baker Chemical), de canais predefinidos de 20 x 20 cm e desenvolveu-se duas vezes com acetonaiclorofórmio (1:9). 0 teor radioquimico nas bandas de substrato e dos produtos foi determinado com um leitor de visualização BI0SCAN (Bioscan, Inc., Washington, D.C. E.U.A.).

Calculou-se a percentagem de radiomarcador recuperado convertido no produto, a partir da qual se determinou a actividade da enzima. Todas as incubações foram conduzidas de modo a que não se consumisse mais do que 12¾ do substrato (testosterona).

Os resultados obtidos experimentalmente foram ajustados por -34- 70 384 SBC CASE 14440 computador a uma função linear, representando o reciproco da actividade da enzima (1/velocidade) em função da concentração variável de inibidor (Dixon, M. (1953), Biochem. J., 55, 170). Assumindo que o inibidor de esteroide é um inibidor competitivo da testosterona, pode calcular-se um valor para a constante de inibição (K.^) a partir da equação 1:

Ki = (B/A)/(S/Kfn + 1)) Equação 1 onde B é a ordenada na origem no eixo de 1/velocidade, A é o declive da recta, S é a concentração de substrato (testosterona) e Km é a constante de Michaelis-Menton do substrato (testosterona) determinada numa experiência separada e que tem o valor de 4,5 uM.

Na Tabela II apresentam-se os resultados obtidos nos testes anteriores e estes mostram que os compostos testados da invenção são potentes inibidores da 5-a-redutase de esteroide de humanos.

Tabela II

Constantes de inibição da 5a-redutase de esteroide de próstata humana

Composto ki, ap. (nM)

Exemplo 1 15-40

Exemplo 30 160 A actividade in vivo de inibição da actividade da 5-cx--redutase de esteroide pode ser demonstrada pelo procedimento seguinte. A ratazanas macho Charles River CD, com 48 dias de idade, pesando aproximadamente 200 g, administra-se o composto a ser testado, dissolvido em propilenoglicol e diluído em solução salina normal. Após a administração do composto, os animais são sacrificados, as próstatas ventrais são excisadas e medem-se os níveis de DHT pelo procedimento seguinte. 0 tecido da. próstata é excisado, aparado, pesado, moído e lavado com tampão fosfato. Depois, homogeneiza-se o tecido em tampão fosfato e extracta-se por adição de acetato de etilo e mistura num misturador orbital durante quarenta e cinco minutos. Evapora-se o acetato de etilo e reconstitui-se o resíduo em -35- 70 384 SBC CASE 14440 etanol, e filtra-se por centrifugação usando papel de filtro de 0,45 μ . Separam-se depois os componentes usando HPL.C de fase inversa recolhendo a fracção DMT. Reduz-se a fracção até à secura e reconstitui-se em tampão de ensaio cie DHT padrão disponível a partir da Amersham. Os níveis de DHT são então medidos usando técnicas convencionais tais como o radioimunoensaio.

Os compostos com a Fórmula (I) são incorporados em formas de dosagem farmacêutica convenientes, tais como cápsulas, comprimidos ou preparações injectáveis. Utilizam-se transportadores sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis. Os transportadores sólidos incluem, amido, lactose, di-hidratos-sulfato de cálcio, caulino, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os transportadores líquidos incluem, xaropes, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. Similarmente, o transportador ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo sozinho ou conjuntamente com uma cera. A quantidade de transportador sólido varia grandemente mas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando se usa um transportador liquido a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina, mole, líquido injectável estéril, por exemplo, numa ampola, ou na forma de uma suspensão num liquido aquoso ou não aquoso.

As preparações farmacêuticas são preparadas de acordo com técnicas convencionais do quimico farmacêutico envolvendo mistura, granulação e compressão, quando necessário, para as formas de comprimido e mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado para se obterem os produtos orais ou parenterais desejados.

As doses dos compostos do presente invento com a Fórmula (I), numa unidade farmacêutica de dosagem, tal como anteriormente se descreveu, serão uma quantidade eficaz, não tóxica, seleccionada na gama de 0,001 - 100 mg/kg de composto activo, preferivelmente, de 0,01 — 10 mg/kg. A dose seleccionada >é -36 70 384 SBC CASE 14440 administrada a um paciente humano que necessite de inibição de 5ot-redutase de esteroide, de 1-6 vezes ao clia, topicamente, oralmente, rectalmente, por injecção, ou continuamente por infusão ou com uma frequência inferior a uma vez por dia, dependendo da farmaco-cinética do composto. As unidades de dosagem oral para administração em humanos contêm, preferivelmente, de 1 a 500 mg de composto activo. A administração parenteral usa dosagens mais baixas. A administração oral é preferida e conveniente para o paciente. 0 método do presente invento para inibir a actividade da 5a~ -redutase de esteroide em mamíferos incluindo os humanos, compreende a administração a um sujeito que o necessite de urna tal inibição, de uma quantidade eficaz inibidora da 5a-redutase de esteroide de um composto com a Fórmula (I).

Compostos contemplados, equivalentes aos compostos com a. Fórmula I, são compostos correspondentes compreendendo substituintes adicionados a qualquer das posiçoes não substituídas dos compostos com a Fórmula (I), ou nos quais o grupo metilo em C-13 está ausente ou substituído por alquilo cl-4> desde que estes compostos tenham a utilidade farmacêutica dos compostos com a Fórmula (I).

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos e de composiçóes farmacêuticas do presente invento. Não se pretende que os exemplos limitem o campo da invenção tal como aqui se definiu e se reivindica. EXEMPLO 1 Ácido (176-N.N-di-isopropilcarboxamiddhandrost-3.5-dieno-5-fosfô-nico (i) Ácido a.ndrost~4~eno-3-ona-17j5-carboxilico

Dissolveu-se androst-4-eno~3-ona-17|3-carboxila.to de metilo (20 g, 60 mmole) em 700 ml de uma solução 20=1 de metanol:água, adicionou-se hidróxido de potássio (7 g) e aqueceu-se a solução ao refluxo, sob árgon, durante 24 horas. Acidificou-se depois a mistura reaccional com ácido clorídrico a 5¾ e adicionaram-se 250 37- 70 384 SBC CASE 14440 rnl de água. Após 1 hora em repouso, filtrou-se a mistura e secou-se obtendo-se 18 g (94¾) de ácido androst-4-eno~3~ona-17.B--carboxilico na forma de um sólido cristalino branco. (ii ) Androst-4-eno-3-ona-17B-Ki .Ni-di-isopropilcarboxamida

Secou-se uma solução de ácido androst-4-eno-3-ona-17B--carboxílico (18 g, 0,06 mole) em 350 ml de tolueno, azeotropicamente, até se recolherem aproxirnadamente 100 ml de destilado. Arrefeceu-se depois a solução até 102C. Adicionou-se piridina (6,7 ml, 0,08 mole), seguindo-se a adição lenta de uma solução de cloreto de oxalilo (7,2 ml, 0,08 mole) em 10 ml de tolueno. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente (sob árgon) durante 2 horas e depois arrefeceu-se até 02C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de di-isopropilamina (89 ml, 0,6 mole) em 40 ml de tolueno, de modo que a temperatura não excedesse os 402C. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e depois extinguiu-se a reacção com 300 ml de água gelada. Separaram-se as fases e extractou-se a fase aquosa 4 vezes com acetato de etilo (800 ml). Combinaram-se as fases orgânicas e lavaram-se com ácido clorídrico a 5¾ e com salmoura. Secou-se depois a camada orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se até à secura. Por recristalização, por dissolução em 10 ml de tolueno e adição de 200 ml de hexano, obtiveram-se 16,5 g (69¾) de androst-4-eno-3-ona-17B-N,N~di-isopropilcarboxamida (p.f. 236--2392C). (iii ) 17B-(N.N~di~isopropilcarboxamido)~5-f trif luorometilsulf o nato )~androst~3,5~dieno

Dissolveu-se androst-4-eno-3-ona-17B~N,N~di~isopropilcarboxamida (5 g, 12,5 mmole) foi dissolvida em 50 ml de diclorometano. À solução de esteróide adicionou-se depois 2,6--d.i-t-butil-4-metilpiridina (3,08 g, 17,0 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (3,5 ml, 19 mmole) ã solução e continuou-se a agitação durante 30 minutos. Diluiu-se depois a mistura reaccional com 50 ml de diclorometano e filtrou-se. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com ácido clorídrido a 5%, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Secou-se “38~ 70 384 SBC CASE 14440 depois sobre sulfato de sódio e evaporou-se. 0 triflato foi purificado por cromatografia em gel de sílica por eluiç-ão com 20¾ de acetato de etilo em hexano, obtendo-se 4 g (61¾) de 17j3~(N,N~ “di-isopropilcarboxamido )-3-(trifluorometilsulfonatc)-androst-"3,5-dieno. (iv) 17fi-(N‘, N-di-isopropilcarboxamido )-androst-3,5-dieno~5- -fosfonato de dimetilo A uma solução de 2,39 g (4,5 mmole) de 17J3-(N,N-di-isopropilcarboxamido )-3-trif luorometilsulf onato-andr os t-3 ,5-dieno em 50 ml de DMF adicionaram-se 2,6 ml (4 equivalentes)de trietilamina e 0,5 ml (1,1 eq.) de fosfito de dimetilo. Fez-se borbulhar árgon através da solução, adicionaram-se 292 mg (0,05 eq.) de tetraquis (trifenilfosfino)paládio (o) , agitou-se a mistura sob árgon durante 1 hora e depois adicionou-se a água. Extractou-se o produto com diclorometano e lavou-se a fase orgânica com água (3x), HC1 diluído (lx), NaHC03 saturado e salmoura. O produto concentrado seco foi submetido a cromatografia em silica gel com um gradiente de acetato de etilo/hexano. Com o produto (eluído com acetato de etilo em hexano 1:1) após secagem obtiveram-se 1,48 g (67¾) de 17β-(Ν,N-di-isopropilcarboxamido)-androst-3,5--dieno-3-fosfonato de dimetilo. RMN: 0,78 ppm (s,3); 0,93 ppm (s,3); 3,42 ppm (m,l); 3,68 ppm (s,3); 3,75 ppm (s,3); 4,24 ppm (m,l); 5,84 ppm (s,l); 6,80 ppm (d,l). (v) Acido 178-CN.N-Di-isopropilcarboxamido Vandrost-3,5-dieno- -5-fosfónico

Dissolveram-se 250 mg (0,5 mmole) de 17&-(N,N-di-isopropil-carboxarnido)-androst-3,5-dieno-3-fosfonato de dimetilo em 5 ml de acetonitrilo. Fez-se borbulhar árgon através da solução e adicionaram-se 150 mg (1 mmole) de iodeto de sódio e 0,13 ml (1 mmole) de cloreto de trimetilsililo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob árgon, durante 24 horas, diluiu-se com clorofórmio e lavou-se a fase orgânica com água, HC1 diluído, salmoura e solução de sulfito de sódio. Purificou--se o produto concentrado seco (232 mg) por HPLC numa coluna C-18 de fase inversa, por eluição com metanol, 70%,e 30% de tampão de -39- 70 384 SBC CASE 14440 fosfato 20 mmolai'(pH 6,6), obtendo-se o ácido 17b-(N,N-di-isopro-pilcarboxarnido)-androst-3,5-dieno-3-f osf ónico na forma de um sólido cristalino branco; p.f. 2402-2432C. EXEMPLO 2 Ácido......20of- (Hidroximeti 1 )-5«-pregn-3-eno-3-f osf ónico (i ) 2Q«-(Hidroximeti1)~pregn-4~eno~3~ona

Arrefeceu-se pregn-4-eno-3-ona-20a-carboxaldeido (16,4 g, 50 mmole) em etanol (250 ml) e THE (50 ml) até 02C, e adicionou-se, gota a gota urna solução de boro-hidreto de sódio (NaBH4) em 125 de etanol. Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 252C. Á mistura reaccional, adicionou-se ácido acético até se obter pH neutro e depois evaporou-se a solução para remover o etanol em excesso. Dissolveu-se o resíduo em triclorometano e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. Secou-se depois a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura obtendo-se 13,9 g (82¾) de 20a-(hi-droximetil)-pregn-4-eno-3-ona. (ii) 2Q«~(t-Butildimetilsililoximetil)-pregn-4-eno-3-ona

Agitou-se uma solução de 20a-(hidroximetil)-pregn-4-eno-3--ona (1,2 g, 3,5 mmol), cloreto de t-butildimetilsililo (627 mg, 4,15 mmole) e imidazol (287 mg, 4,22 mmole) em DMF (40 ml), de um dia para o outro a 402C. Adicionou-se depois a mistura reaccional a água gelada e lavou-se a emulsão três vezes com acetato de etilo. Combinaram-se as fases õrganicas, lavaram-se com ácido clorídrico diluído frio, água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Por (70 %) recristalização a partir do metanol obtiveram-se 1,1 g/de 20«-(t-—butildimetilsi1iloximeti1)—pregn—4-eno—3—ona. (iii ) 2Q«-( t-Butildimetilsililoximetil )-5-(trif luorometilsulf ona-to)-5«-pregn-3-eno

Destilou-se duas vezes amoníaco (200 ml) para um balão de fundo redondo de 3 tubuladoras equipado com um condensador de gelo seco e um dispersor de árgon. Dissolveu-se arame de lítio (Li) (120 mg, 17,4 mmole) no amoníaco (NH3). Adicionou-se,.gota 40- 70 384 SBC CASE 14440 a gota, uma solução de 20a - (t-butildimetilsililoximetil)-pregn- -4-eno-3-ona (3 g, 6,76 mmol) e anilina (49,5 ml, 5,4 mmole) em THF (50 ml) à solução de L1/NH3, Agitou-se a mistura reaccional a -78ÔC durante 15 minutos e, depois, extinguiu-se com isopreno até a cor azul desaparecer. 0s voláteis foram evaporados lentamente · (para evitar formações de espuma em excesso) por aquecimento lento, e,eventualmente, a 66,661 Pa durante 1,5 horas. Redissolveu~se o residuo em THF (50 ml) e arrefeceu-se até 02C. À mistura reaccional adicionou-se uma solução de N- -feniltrifluorometilsulfonimida (7 g, 20 mmole) em THF (10 ml) e continuou-se a agitação de um dia para o outro a 42C. Evaporou--se depois o solvente e submeteu-se o residuo a cromatografia em silica gel por eluição com 3¾ de acetato de etilo em hexano obtendo-se 2,24 g (57¾) do 20a-(t-butildimetilsiloximetil)-3~ -(trif luorometilsulf onato)-5cc~pregn-3-eno, (iv) 20a~(t-butildimetilsililoximetil)-5a-pregn-5-eno-3--fosfonato de dimetilo

Tratou-se 0 20o-(t~butildimetilsililoximetil)~3-(trifluorometilsulf onato)-5a~pregn-3-eno (100 mg, 0,173 mmole) em EMF (1 ml) com trietilamina, fosfito de dimetilo e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0), pelo procedimento do Exemplo 1 obtendo-se o composto do título (iv). (v) 20a-(hidroximetilV5a-pregn-3-eno-3-fosfonato de dimetilo Dissolveu-se o 20a-(t-butildimetilsililoximetil)-5a-pregn-3- -eno-3~fosfonato de dimetilo (500 mg) em THF (20 ml) e adicionaram-se 2 ml de uma solução 1 molar de fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3,5 horas e depois diluiu-se com água. Lavou-se a mistura aquosa exaustivamente com diclorometano. as

Combinaram-se/fases orgânicas secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Por purificação por cromatografia "flash", por eluição com 20¾ de acetato de etilo em hexano obteve--se o 20a-hidroximetil-5a-pregn-3-eno-3-fosfonato de dimetilo. (vi) Ácido 20«~(Hidroximetil)-5a-pregn-3-eno-3-fosfónico 0 20a-(hidroximetil)-5a-pregn-3-eno-3-fosfonato de dimetilo em -41- 70 384 SBC CASE 14440 acetonitrilo é tratado com Nal e TMS-Cl pelo processo do Exemplo I, obtendo-se o composto do título (vi), EXEMPLO 5 Ácido 17β~(Νί. N-Di-i soDropilcarboxamido)-5a-androst-3-eno~5-f osf tónico (i) 17,6-(Hldroximstil )-androst-4-eno-3-ol

Adicionaram-se aproximadamente 750 ml de THF seco a um balão de 3 tubuladuras de fundo redondo equipado com um condensador, um dispersor de árgon e um agitador mecânico. Arrefeceu-se o balão até Q2C, e adicionou-se lentamente alumino-hidreto de lítio (LAH) (11,39 g, 0,3 mole). Após todo o LAH ter sido adicionado, aqueceu-se o balão até à temperatura ambiente. Adicionou-se, muito lentamente, à massa do LAH uma solução de androst-4-eno-3--ona~17j3-carboxilato de metilo (66 g, 0,2 mole) em 600 ml de THF. Após a adição do esteróide, deixou-se a mistura reaccional aquecer lentamente até ao refluxo. Após 2 horas, extinguiu-se o LAH em excesso com 11,4 ml de água, 11,4 ml de hidróxido de sódio (NaOH) a 15¾ e 28 ml de água. Removeram-se os sais por filtração e lavaram-se com, aproximadamente, 1 litro de THF quente. Por concentração das soluçóes orgânicas combinadas obtiveram-se 63 g (94¾) de 17J3-(hidroximetil)-androst-4-eno-3-ol na forma de uma mistura dos isómeros α e J3. (ii) 5-0xo-17£-(hidroximetil)-4~androsteno

Tratou-se uma solução de 170-(hidroximetil)-androst-4-eno-3--ol (27 g, 0,089 mole) em 1200 ml de triclorometano com dióxido de manganês activado (66 g). Após 3 horas, a mistura foi filtrada. Por concentração obtiveram-se 26 g (96¾) de 3-οχο-17β--(hidroximetil)-4-androsteno (p.f. 1512C). (iii) 5-QXO-173-Çt-butildimetilsililoximstil1-4-androsteno A uma solução de 3-oxo-17J3-(hidroximetil )-4-androsteno (15 g, 0,05 mol) em 200 ml de DMF, adicionaram-se 5,8 g (0,085 mole) de imidazol seguindo-se 9,7 g (0,065 mole) de cloreto de t-—butiIdimetiIsi1ilo. Agitou—se a mistura reaccional. à 70 384 SBC CASE 14440

42 temperatura ambiente, sob árgon, durante 2,5 horas, ftdicionou-se mistura reaccional a 250 ml de água gelada e lavou-se três vezes com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas, duas vezes com ácido clorídrico a 5%, frio, e, uma vez cada, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, Secou--se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Por recristalização a partir do metanol obtiveram-se 16,9 g (82¾) de 3-oxo~17jâ-( t-butildimetilsililoximetil )-4-androsteno na forma de um sólido cristalino branco. (iv) 17β~(t-Butildimetilsililoximetil)-5-(trifluorometilsulfona- to )~5oc-androst-3-eno

Destilou-se amoníaco (300)ml duas vezes para um balão de 3 tubuladuras de fundo redondo, equipado com um condensador de gelo seco e um dispersor de árgon. Dissolveu-se arame de Li, 250 mg (3 eq.), no amoníaco e agitou-se durante 15 minutos para garantir a secura. Depois, adicionou-se anilina recentemente destilada, 0,53 ml (0,8 eq,). À solução de L1/NH3 adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3 g (7,2 mmole) de 3-οκο-17β-( t- -butildimetilsililoximetil)-4-androsteno em 50 ml de THF seco. Adicionaram-se mais 50 ml de THF seco para auxiliar a solubilização. Agitou-se a mistura reaccional a -782C durante 2 horas e depois extinguiu-se com isopreno até a cor azul desaparecer. Os voláteis foram evaporados lentamente (para evitar formação de espuma em excesso),por aquecimento lento, e eventualmente a 66,661 Pa durante 1,5 horas. Redissolveu-se o resíduo oleoso em THF seco (100 m'1) e arrefeceu-se até GÔC.

Adicionou-se uma solução de 7,7 g (3 eq.) de N-feniltrifluoro - metilsulf onirnida em 50 ml de THF, fechou- -•se 0 balão hermeticamente e agitou-se, de um dia para 0 outro, a 42C. Concentrou-se depo is a mistura até à secura e submeteu- -se a cromatografia em silica gel por eluição com hexano. Por recristalização a partir de acetato de etilo, obtiveram-se 2,5 g (63¾) de 170-(t~butildimetilsililoximetil)-3-(trifluorometilsul-fonato)-5a-androst-3-eno (p.f, 120-1212C),

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43 (v) 17B-Í t-butildímetilsililoximetil )-5oí-androst-5-eno-5~ -fosfonato de dimetilo

Trata-se uma solução de 3 g (5,46 mmole) de 17J3-(t-butildi-metilsililoximetil )-3-(trifluorometilsulfonato)-5a-androst-3-eno em 10 ml de DMF com trietilamina e tetraquis(trifenilfosfino)-paládio (0) pelo processo do Exemplo 1, obtendo-se o composto do título (v). (vi) Ácido3-dimetilfosfono-3~androsteno-175~carboxilico

Dissolveu-se 17β-( t-butildimetilsililoximetil )-5oc-androst~ -3~eno-3-fosfonato de dimetilo (500 mg) em 150 rnl de acetona. Adicionou-se reagente de Jones até uma cor vermelha persistente. Depois, adicionou-se isopropanol para extinguir o reagente de Jones em excesso. Decantou-se acetona e dissolveram-se os sais de crómio residuais em água e lavaram-se três vezes com diclorometano. Combinaram-se as fases orgânicas e fizeram-se passar através de um leito de florosil, e concentraram-se, originando 360 mg (99¾) de ácido 3-dimetilfosfono-3-androsteno-~170~carboxílico. (vii) 170-N.N-di-isopropilçarboxamido-5-androsteno-3-fosfonato de dimetilo

Suspendeu-se o ácido 3-dimetilfosfono-3-androsteno-17£-car-boxilico, (360 mg, 0,78 mmole) em 10 ml de tolueno seco e tratou-se com 0,4 ml de cloreto de oxalilo, sob árgon, durante 2 horas. Evaporou-se depois a mistura reaccional (133,322 Pa) e dissolveu--se o resíduo em 10 ml de THF seco. Adicionou-se uma solução de 0,6 ml de di-isopropilamina em 2 ml de THF seco, e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com água gelada e extractou-se com diclorometano. Lavou-se depois a fase orgânica duas vezes com ácido clorídrico a 5¾ frio, hidróxido de sódio e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Por cromatografia èm silica gel por eluição com 20¾ de acetato de etilo em hexano, seguindo-se a recristalização a partir de éter etílico obteve-se o composto do título.

70 384 SBC CASE 14440 (viii) Ácido.......173-(N,N-dx-isopropilcarboxarnido)-5«-androst-3-eno- ~3~fosfonico

Trata-se 173-(N, N~di~isopropilcarboxamido )-3~androsteno-3- -fosfonato de dimetilo em acetonitrilo com Nal e TMS-Cl pelo processo do Exemplo 1, obtendo-se o composto do título.

EXEMPLO 3A (i) 173-(N, N~di-isopropilcarboxarnido)~5a-androst~5-eno-3-f osf o- nato......de......dimetilo

Agitou-se uma solução de 173-(N,N-di-isopropilcarboxamido)~ ~3~trifluorometilsulfonato-5a-androst-3-eno (200 mg), preparado utlizando 173-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-3-oxo-5oc-anclrost~3--eno no processo do Exemplo 3 (iv), em 40 ml de DMF e 0,2 ml de trietilamina, com tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (35 mg) e 0,5 ml de fosfito de dimetilo, sob ãrgon, à temperatura ambiente e tratou-se tal como se descreveu no Exemplo 1 (iv), obtendo-se 150 mg (82¾) de 175-N,N-di-isopropilcarboxamido-5cx-androst-3-8no--3-fosfonato de dimetilo. (ii) Ácido 173-(N,N-di-isopropilcarboxamiclo)-5a-androst-3-eno-3--fosfónico A preparação do composto do titulo é análoga à do Exemplo 1 (v) utilizando o 173-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-androst-3,5--dieno-3-fosfonato de dimetilo. EXEMPLO.....4

Acido.......173-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-4-fluoro-5a-androst-3- -eno-3-fosfónico (i) 3-0X0-173-(hidroximeti1)-5a-androstano

Destilou-se amoníaco (500 ml) para um balão de 3 tubuladuras de fundo redondo equipado com um condensador de gelo seco e um dispersor de árgon. Dissolveu-se arame de Li (3 g) no amoníaco e agitou-se durante 15 minutos para garantir a secura. À solução de LÍ/NH3 adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-oxo-173--(hidroximetil)-4-androsteno(preparado tal como se descreveu no

70 384 SBC CASE 14440 -45-

Exemplo 2 (ii); 37,5 g, 0,123 mole) em 625 ml de THF e álcool t- -butílico (6,25 ml, 0,8 eq.). Agitou-se a mistura reaccional a -782C durante 2 horas e extinguiu-se a reacção com isopreno até a cor azul desaparecer. 0 enolato resultante foi então extinto com cloreto de amónio e deixou-se o amoníaco evaporar. Adicionou-se acetona ao resíduo e aqueceu-se suavemente ao refluxo. Filtrou-se depois a solução de acetona e evaporou-se até à secura obtendo-se 24,7 g (79¾) de 3-oxo-170-(hidroximetil)--5-androstano. (ii) Ácido 3-oxo-5cx-androstano-173~carboxilico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 3 (ii) substituindo o 170-(t-butildimetilsililoximetil)-5cx~androst--3-eno-3~fosfonato de dimetilo por 3-oxo~17J3~(hidroximetil)-5a~ -androstano. (i i i) 3-oxo-5a-androstano-170-N,N-di-isopropilcarboxamida

Suspendeu-se o ácido 3-oxo-5a~androstano-17,6-carboxílico em tolueno (100 ml) e adicionou-se um excesso de cloreto de oxalilo (8 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a 25QC (sob árgon ). Removeram-se depois os voláteis (66,61 Pa, durante 2 horas). Ressuspendeu-se o resíduo em THF (25 ml), arrefeceu-se até 0QC, e adicionou-se di-isopropilamina (10 ml). Agitou-se a mistura reaccional a 02C durante 2 horas e, depois diluiu-se com água. Extractou-se a mistura aquosa com acetato de etilo e evaporou-se. Por purificação por cromatografia em silica gel eluindo com 20¾ de acetato de etilo em hexano, obtiveram-se 3,15 g (78¾) de 3-oxo-5oc-androstano~17J3—N,N~di-isopropilcarboxamida. (i v) 5-oxo-5«-androst-l-eno-17B-N.N-di-isopropilcarboxami da A uma solução de 3-oxo-5a-androstano-170-N,N-di~isopropil-carboxamida (2,3 g, 5,74 mmole) em 100 ml de acetato de etilo, adicionou-se cloreto de fenilselenilo (1,1 g, 5,74 mmole), e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução de bicarbonato de sódio a 5¾ e com salmoura. Arrefeceu-se a solução de acetato de etilo até 020 e adícionaram-se 50 ml de THF. Adicionou-se lentamente peróxido de hidrogénio (6 ml de uma solução a 30¾) e agitou-se a mistura -46-

-46- J 70 384 SBC CASE 14440 rsaccional durante 2 horas. Lavou-se depois a mistura reaccional com uma solução de bicarbonato de sódio a 5%, salmoura e evaporou-se até à secura. Por purificação por crornatografia em gel de sílica, eluinclo com 20¾ de acetato de etilo em hexano obtiveram-se 1,3 g (56,5¾) de 3-oxo-5a-androst-l~eno-17j3~i\|5N-di~ -isopropilcarboxamida. (v) 3~oxo-5a~androstano-l ,2-alfa-epóxido-17)5-N.N~di~ -isopropilcarboxamida

Dissolveu-se 3-oxo-5a-androst-l-eno-17J3-N,N-di~isopropilcar-boxamida (4,6 g, 11,5 mmole) em 50 ml de metanol e arrefeceu-se até 152C. À solução adicionou-se peróxido de hidrogénio (.0,8 ml de uma solução a 30¾), seguindo-se hidróxido de sódio (0,16 ml de uma solução a 10¾) em 2 ml de metanol. Removeu-se o banho de gelo e continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional a água gelada e lavou-se duas vezes, com diclorometano. Combinaram-se as fases orgânicas e lavaram-se com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. Por trituração em acetona obtiveram-se 4,0 g (83,7¾) do epóxido desejado;3-oxo-5a~androstano-l,2a-epóxi-do-17£-N,N~di-isopropilcarboxamida. (vi) 3-oxo-4-fluoro-5«-androst-l-eno-175-N.N-di-isopropilcarboxa- mida

Dissolveu-se 3-oxo-5a-androstano-1,2a-epóxido~17J3-N,N-di--isopropilcarboxamida (1,7 g, 4 mmole) em 25 ml de THF e arrefeceu-se até -20ÔC. Adicionou-se lentamente à solução poli(fluoreto de hidrogénio) de piridinio (10 ml) (sob árgon). Aqueceu-se a mistura reaccional até 02C, agitou-se 30 minutos, aqueceu-se depois até à temperatura ambiente e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se a mistura reaccional a água gelada e lavou-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, solução de bicarbonato de sódio a 5¾ e salmoura; secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Por purificação por crornatograf ia em silica gel, eluindo com 20¾ de acetato de etilo em hexano, obtiveram-se 750 mg (44¾) da 3-oxo-4-fluoro-5cx--andr os t-l~eno-17J3-N, N-di-isopropilcarboxamida desejada.

70 384 SBC CASE 14440 -47- (Vii) 17β--( N.N-di-isopropiIcarboxamido1-3-ftrifluorometilsulfonato )-4~f1uoro-5a-androst-1,3-dieno

Arrefeceu-se uma solução de litio-bis(trimetilsilil)amida (4,2 mmole, 2,2 eq.) em 2 ml de THF até -78QC . Adicionou-se urna solução de 3-oxo-4-fluoro-5a-androst-l-eno-178-N,N-di-isopropil-carboxamida (800 mg, 1,9 mmole) em 10 ml de THF e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Adicionou-se depois uma solução de N-feniltrifluorometanossulfonimida (857 mg, 2,4 mmole) em 8 ml de THF e agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 horas a -73SC. A mistura reaccional foi, em seguida, evaporada até à secura e submeteu-se a cromatografia em sílica gel eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano. Por trituração numa solução de hexano e éter obtiveram-se 460 mg (46%) do produto desejado, 170~(N,N-di-isopropilcarboxamido)-3-(trifluorometilsulfonato)~4™ -f luoro-Scc-androst-l ,3~dieno. (viii) 17J5~-(N,lM"di~isoproioilçarboxamido)~4~fluoro-5a-androst--1,S-dieno-5~fosfonato de dimetilo 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iv) utilizando o 17J3-(N,N~di-isopropilcarboxamido)~3-trif luoro-metilsulf onato-4-f luoro-5<K-androst-l ,3-dieno no lugar do 17J3-N,N--di~isopropilcarboxamido~3-trifluorometilsulfonato-androst~3,5--dieno.. (ix) 17β~(Ν ,N-di~isopropilcarboxamido^-4-f luoro~5o:-anclrost-3-eno- -3-fosfonato......de dimetilo

Hidrogenou-se o 178-(N,N-di~isopropilcarboxamido)-4-fluoro- -5a~androst~l,3-clieno-3-fosfonato de dimetilo (150 mg) em 20 ml de uma solução a 3;1 de acetato de etilo e hexano, a 252C e a 5 1,013 x 10 Pa sobre 30 mg de 10% de paládio em carbono. Filtrou-se a suspensão e concentrou-se até se obter um sólido branco (150 mg). Por trituração com metanol/acetona obtiveram-se 70 mg de 17,8-(N,N-di-isopropilcarboxamido)~4~fluoro-5a-androst~3~ -eno-3-fosfonato de dimetilo. 0 composto do titulo tinha um p.f. de 165~168âC.

70 384 SBC CASE 14440 -48- (x) Ácido.......17i3.--(N,N-di-isopropilcarboxamido )-4-f luoro-5a-androst- -3-eno-3-fosfónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (v) utilizando ο 17β-Ν, N-di-isopropilcarboxamido-4-f luoro-5oc-an~ drost-3-eno-3-fosfonato de dimetilo em vez de 17β-(Ν,N-di-isopro-pilcarboxamido)-androst-3,5-dieno-3-fosfonato de dimetilo; p.f. 222-2252C. EXEMPLO 5 Ácido......20oc-(Hidroximetil )-4~f luoro-5a-pregn-3-eno-3-carboxí lico (i ) 20a-(Hidroximetil )-5ot~pregnan-3-ona 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (i), substituindo o 3-oxo-17J3-(hidroximetil )-4-androsteno por 20a-(hidroximetil)-pregn-4-eno-3-ona. (ii) 20a-(Hidroximetil )-5«-pregn-l~eno-3-ona 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (iv) substituindo a 3-oxo-5a-androstano-176-N,N - di-isopropilcar-boxamida por 20a-(hidroximetil)-5a-pregnan-3-ona. (i i i ) 2Qa~(Hidroximetil1-1,2a-epóxido-5a-pregnan~5-ona 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (v) , substituindo a 3-oxo~5a~androst~l~eno-173-N,N~di-isopropil-carboxamida por 20a-(hidroximetil)~5a-pregn~l-eno-3-ona, (iv) 20c<-(Hidroximetil )-4~f luoro-5«-pregn-l-eno-3-ona 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (vi) , substituindo a 3-oxo-l,2a-epóxido~5a-androstano~173~N,N~di- -isopropilcarboxamida por 20a-(hidroximetil)~1,2a~epóxido~5a-pre-gnan -3-ona. (v) 20a-(t-Butildirnetilsililoximetil )-4-f luoro-5a-pregn-l~eno-5- ona 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 2 (ii), substituindo a 20a-(hidroximetil)-pregn-4-eno-3-ona por 20a-(hidroximetil)—4—fluoro-5a-pregn-l-eno-3-ona. 49- 70 384 SBC CASE 14440 (vi ) 2_0«-.(..t.-.But i1d i me t i1s i1i1ox i me t i1)-4-f1uor o-3-f tr i f1uorometi 1 -sulfonato)-5«-pregn-l.3-dieno 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (vii) substituindo a 3-oxo-4-fluoro-5a-androst-l-eno~17J3-N,N-di--isopropilcarboxamida por 20a-(t-butildimetilsililoximetil )-4~ -fluoro-5a-pregn-l-eno“3-ona. (vii) 20a-(t-butildimetilsililoximetil)-4-fluoro-Sa-prean-i.3--dieno-3-fosfonato de dimetilo 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (viii) , substituindo o 17β~(Ν,N-di-isopropilcarboxamido )-3-(tri~ fluorometiIsulfonato)-4~fluoro-5a-androst-l,3-dieno por 2Qa~( t-· “butilclimetilsililoximetil )-4-fluoro-3-(trifluorometiisulfonato-Sa-pregn-l,3-dieno, (viii ) 20a-(t-butildimetilsililoximetil )-4-f luoro-5c<~praqn~5~8no- -3-f osf onato ..de dimetilo 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (ix) substituindo o 17fS-(N,IM-di-isopropilcarboxamido)-4-fluoro--5a-androst-l,3-dieno-3-fosfonato de dimetilo por 20a-(t-butil-dimetilsililoximetil)-4-fluoro~5a~pregn~l ,3-dieno-3-f osf onato de dimetilo. (ix) 20a-(hidroximetil)-4~fluoro-5a-pregn-3-eno-5-fosfonato.....de dimetilo A uma solução de 20a~(t-butildimetilsililoximetil)-4-fluoro--5a-pregn-3-eno-3-fosfonato de dimetilo em THF adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio e agitou-se a mistura reaccional a 252C durante 3,5 horas, sob árgon. Adicionou-se depois a mistura reaccional a éter, e lavou-se com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Por cromatografia em gel de silica, por eluição com 15¾ de acetato de etilo em hexano obteve--se o 20a-(hidroximetil )-4-f'luoro-5a-pregn-3-eno-3~f osf onato de dimetilo desejado. (x) Acido......20α-(Hidroximeti 1j-4~fluoro-5a-pregn-5-eno-5-fosfónico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 50~ 70 384 SBC CASE 14440 (v) substituindo o 17J3~(N, N-di-isopropilcarboxamido )-androst-3,5~ -dieno~3~fosfonato de dimetilo por 20a-(hidroximetil)~4-fluoro-~5cc-pregn~3-eno-3-f osf onato de dimetilo. EXEMPLO 6 Ácido 17$~(NN-di-isopropilcarboxamido )-A-nor~5Qt-androst-2-eno-2--fosfónico (i ) 173-(N , Nl~di-isopropilcarboxamido)-5-oxo~5a~androstano

Hidrogenou-se uma mistura de 173~(N,N-di-isopropilcarboxami-do)-3-oxo-androst-4-eno (2 g) em 150 ml de uma solução a 10:1 de acetato de etilo e ácido acético a 252C e 1,013 x 105 Pa sobre 300 mg de 10¾ de paládio em carbono. Filtrou-se a suspensão e concentrou-se o filtrado obtendo-se 1,9 g de 173-(N,N-di-isopro-pilcarboxamido)~3-oxo-5or~androstano. (ii ) Acido.......173--( N, N-di-isopropilcarboxamido )~fi~nor-5a~androstano- -2-carboxílico

Aqueceu-se uma solução de 173~(N,N-di-isopropilcarboxamido)--3~oxo-5a-androstano (1 g) em sesqui-hidrato acético a 95¾ (3,85 g) e aqueceu-se a mistura num banho de óleo a 802C durante 2 horas, sob árgon, de acordo com o procedimento em Tetrahedron, 28, 5337-5339 (1972). Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água gelada e extractou-se corn acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos até à neutralidade, secaram-se e concentraram-se até se obter o produto em bruto. Por precipitação a partir de metanol-acetona-éter etílico obtiveram--se 0,45 g de ácido 173~(N,N-di-isopropilcarboxamido)-A~nor-5a--androstano-2-carboxílico. (iii) 173-CN,N-di-isopropilcarboxamido l-A-nor-2-oxo-5at - anclrosta- no

Adicionou-se uma solução de ácido 173-(N,N~di--isopropilcarboxamido)-A-nor-5a~androstano~2-carboxílico (432 mg, 1 mmole) em 15 ml de THF seco e 2 ml de HMPA, a -2Q2C, a li tio--di-isopropilamida (2,2 mmole) em 10 ml de THF. Agitou-se a. mistura a -202C durante 1 hora e a Q2C, Após 30 minutos extinguiu-se a reacção com água gelada e extractou-se com acetato

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-51- de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa cie bicarbonato cie sódio 2N, e estas lavagens com água foram combinadas com a fase aquosa original, arrefeceram-se e acidificaram-se com HC1. Extractou-se o produto em acetato de etilo, secou-se e concentrou-se obtendo-se o ácido sulfenilado,. Dissolveu-se este produto em bruto em etanol absoluto (5 ml) e adicionou-se bicarbonato de sódio anidro (1,5 mmole). Depois, adicionou-se N-clorossuccinimida sólida (2,3 mmole) em pequenas porções e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a 252C. Adicionaram-se algumas gotas de solução aquosa saturada de sulfito de sódio e depois 2 ml de HC1 IN. Após se ter agitado durante 30 minutos diluiu-se a mistura reaccional com água, extractou-se com acetato de etilo e lavou-se com uma solução diluída de NaHCC^.. Com o produto concentrado seco obtiveram-se 170~(N,N-di-isopro-pilcarboxamido)-A-nor~2-oxo-5a-androstano, após precipitação a partir de acetona/hexano/éter etílico. (iv) Ácido.......Γ7Β-Ν.N-di-isopropilcarboxamido)-A-nor-5a-androst-2- -eno-2-fosfónico

Converteu-se o 17J3-N,N~di~isopropilcarboxamido-A~nor-2-oxo--5oc-androstano no enol-triflato pelo processo descrito no Exemplo 4, utilizando litio~bis(trimetilsilil)amida e feniltrifluorome-tilsulfonimida. Fez-se reagir este triflato com fosfito de dimetilo de acordo com o Exemplo 1 (iv) obtendo-se ο 170-Ν,Ν--di-isopropilcarboxamido-A-nor-Sa-androst - 2-eno-2-fosfonato de dimetilo, e com este produto, de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (v) obteve-se o ácido 17J3-(N,N-di- -isopropílcarboxamido)-A-nor-5a-androst-2-eno-2-fosfónico. EXEMPLO 7

Acido.......17Β-ΓΝ.N-di-isopropilcarboxamido)-5a-androst-l.5-dieno~3- -fosfónico (i ) 17B-ΓΝ,Ν-di-isoprooilcarboxamido)-3-C trifluorornetilsulfona to )-5a-androst-l .3-dieno 0 composto do título foi preparado de acordo com o'Exemplo 4 (vii), substituindo a 3-oxo-4-fluoro-5a-androst-l-eno~176-N,N-di~ -52- SSC CASE 14440 -isopropilcarboxarnida por 3~oxo-5oc-androst-l-eno-17£-N,N-di-is©- propilcarboxamida. ) l?ArX^...lÍ"álrl.sppropilearboxamido')-5a~androst-l.5~dieno~3~ -fosfonato de dimetilo 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (v), utilizando o 17B-(N,N-di~isopropilcarboxamido)-3~(trifluoro- metilsulf onato )-5a-androst~l ,3-dieno corno material de partida. (i i i) Ácido______17β~(Ν,N-di-isopropilcarboxamido)-5oc-androst-l.3- -dieno-3-fosfónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (v)> substituindo o 17B-(N,N-di-isopropilcarboxamido)~androst--3,5-dieno-3~fosfonato de dirnetilo por 17β-(Ν,N-di-isopropilcarboxamido )-5oc-androst-l ,3-dieno-3-fosf onato de dimetilo. EXEMPLO 8 Ácido.......19-Nor-5«-androst-3-eno-17j3-ol-5-f osf ónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (ii até vi) substituindo a 2Qcc-(hidroximetil )-pregn-4-eno-3-ona por 19-nor-testosterona. EXEMPLO 9 Ácido 5oc~pregn~3~eno-(20R )-3.20-carboxi-3-f osf ónico (i) Ácido 3-dimetilfosf ono~5a-pregn~3~eno-f2QR )-2Q-carboxili A uma solução de 20a-(hidroximetil )-5a-pregn-3-eno-3-, -fosfonato de dimetilo, preparado tal como no Exemplo 2 acetona, adicionou-se, gota a gota, reagente de Jones até a Λ ^ cor vermelha persistir. Adiciona-se depois isopropanol p extinguir o oxidante em excesso. Decanta-se a solução par separar dos sais de crómio na forma de goma. concentra-^ ae e reparte-se entre diclorometano e água. Dissolvem-se os sai«· ** em água e extractam-se com diclorometano. Lavarn-se depois as f-, orgânicas combinadas com salmoura, secam-se sobre sulfato sodio e concentram-se, obtendo-se o ácido 3-dimetilfosfono~5Q^ ~pregn~3~eno-(20R)-20-carboxílico.

J 70 384 SBC CASE 14440 -53- (ii) Ácido 5a-pregn-5-eno-(2QR)-20-carboxi-3-fosfónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (v), substituindo o 17j3-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-androst~ -3,5~dieno~3-fosfonato de dimetilo por ácido 3-dimetilfosfono--5oc-pregn-3~eno~(20R)-20-carboxilico. EXEMPLO 10 Ácido (20R")-20-f N ,N--di-isopropilcarboxamido ^"Sa-pregn-S-eno-S-.-f osf ónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 3 (vii-viii), substituindo o ácido 3-dimetilfosfono-3-androsteno-~17B~carboxílico por ácido 3-dimetilf osf ono-5oc-pregn-3-eno-(20R )--20-carboxilico preparado como no Exemplo 9» EXEMPLO 11 Ácido 5ot-androst-3~eno-17J3-carboxaldeido-3-f osf ónico (i) cloreto de......3-dimetilf osf ono-5ot-andr os t-5~eno-17ft-çarboxi lo

Suspende-se uma solução de ácido 3-dimetilfosfono~3-~androsteno-17J3-carboxilico, preparado tal como no Exemplo 3, em 10 ml de tolueno e trata-se com 0,5 ml de cloreto cie oxalilo durante 2 horas» Removem-se depois os materiais voláteis a 133,322 Pa obtendo-se um resíduo de cloreto de 3-dimetilfosfono--5a-androst-3-eno-17J3-carboxilo » (ii) 3-dimetilf osf o no~5a-andr os t-5-eno-17J5-car boxal dei do

Tratou-se uma solução de cloreto de 3-dimetilfosfono~5a~ -androst~3-eno-17B- carboxilo em 10 ml de tetra-hidrofurano, com tri-t-butoxialumino-hidreto de litio a Q2C durante uma hora, obtendo-se após tratamento aquoso, o 3-dimetilf osf ono-Scx-androst--3-eno-173-carboxaldeido. (iii) Ácido......5cx-androst~3~eno-17j3-carboxaldeido-5-f osf ónico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 3 (viii), substituindo o Í^-(N,N-di-isopropilcarboxainido)-3-androsteno-3--fosfonato de dimetilo por 3-metilfosfono-5X-ardrost-3-eno-l^d-cart>oxaldeícfo

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-54 EXEMPLO 12

Acido ba-androst~5-eno-17j3~( 1-oxobutil )-3~f osf ónico (i) 3~dimetilfosfono-17£-( 1-oxobutil)-5a-androst-5~eno

Tratou-se uma solução de cloreto de 3-dimetilfosfono-5cc--androst-3-eno~17E-carboxilo (1 mmole), preparado tal como no Exemplo 11, em THF com 1,0 mmole de di-n-butil-cobre-lítio a -78SC, Extingue-se a reacção com cloreto de amónio aquoso. Por extracção com diclorometano seguida de concentração dos extractos orgânicos e cromatografia do resíduo obteve-se o 3-dimetilfosfo~ no-17β~(1-oxobutil)-5a-androst~3-eno. (ii) Ácido 5cx~androst-5-eno--17B~( 1-oxobutil)-3-fosfónico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (v), substituindo o 17J3-(N,N~di-isopropilcarboxamido)-androst--3,5~dieno-3-fosfonato de dimetilo por 3-dimetil-fosfono-l7J3-(l--oxobutil)-5a-androst-3-eno. EXEMPLO 13 Ácido androst-3,5-dieno~17J3-ol-5~fosfónico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iii até v), substituindo a androst-4-8no-3-ona-173-N,N-di-iso~ propilcarboxamida por acetato de testosterona disponível comercialmente. EXEMPLO 14 Ácido anclrost-5.5-dieno-17-ona-3-fosfónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 9 (i), substituindo o 20a-(hidroximetil)-5a-pregn~3-eno-3~fosfonato de dimetilo por ácido androst-3,5-dieno~17jâ-or~-3-f osf ónico (Exemplo 13). EXEMPLO 15

Pregn-3.5,17(20 )-tr ieno-3-f osf οηο-21-oat-n de & tilo A uma mistura de ácido androst-3,5-dieno~17-ona~3-fosfónico (942 mg, 3 mmole), preparado tal como no Exemplo 14 e de

dietilfosfonoacetato de metilo (2,12 g, 10 mmole), adicionasse uma solução de etóxido de sódio (680 mg, 10 mmol) em 5 ml de etanol e aqueceu-se a. mistura resultante ao ref luxo por 4 horas„ Arrefeceu-se a mistura, concentrou-se, diluiu-se com ácido acético diluído e lavou-se com éter. Lavaram-se os extractos de éter combinados, com água e salmoura e concentraram-se obtendo-se o pregn-3,5,17(20)-trieno-3~fosfono~21-oato de etilo. EXEMPLO 16

Agido androst-3,5,16-trieno-17-(N.N-di-isopropilcarboxamido)-3--fosfónico (i) Acido......androst-3.5,16-trieno-17-(trifluorometilsulfonato)-5- -fosfónico A urna solução de ácido androst-3,5-dieno-17~ona-3-fosfónico (314 mg, 1 mmole), preparado tal como no Exemplo 14, em 10 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 2,6~di-t~butil-4-metilpiridi™ na (272 mg, 1,5 mmole) e anidrido trifluorometanossulfónico (0,3 ml, 1,6 mmol) e agitou-se a solução durante 4 horas. Diluiu-se depois a mistura reaccional com diclorometano, lavou-se com ácido clorídrico a 10%, salmoura e concentrou-se, obtendo-se o ácido androst-3,5,16-trieno-17-(trifluorometilsulfonato)-3~fosfónico em bruto. (ii) Ácido......androst-5.5.16-trieno-17-(N.N-di-isopropilcarboxami- do )~5-fosfónico

Agitou-se uma mistura de ácido androst-3,5,16-trieno~17--(trifluorometilsulfonato)-3-fosfónico (447 mg, 1 mmol), trietil-amína (200 mg, 2 mmole), di-isopropilamina (4 g, 40 mmole), e acetato de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (22 mg, 0,03 mmole) em 4 ml de DMF, sob uma atmosfera de rnonôxido de carbono, durante 4 horas. Diluiu-se depois a mistura com ácido clorídrico a 10% e lavou-se exaustivamente com diclorometano. Lavou-se a solução de diclorometano com salmoura, secou-se e concentrou-se e recristalizou-se o resíduo (éter etilico) obtendo-se o acido androst--3,5,16-trieno-17~(N,N-di~isopropilcarboxamido)-3-fosfónico. -56- SBC CASE 14440 EXEMPLO 17 Ácido......2 ’ , 3 *α-tetra-h idrofuran-2*-83Diro-17-(3 ,5-androstadieno-3~ -fosfónico) 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iii até v), substituindo a androst-4-eno~3-ona-17j$-N,N“di~iso-propilcarboxamida por 2’,3’α-tetra-hidrofuran-2J-espiro-17-(an~ drost-4-eno-3-ona). EXEMPLO 18 Ácido.......17£-acetamido-5,5-androstadieno~5~fosfónico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iii-iv), substituindo a androst-4-eno-3-ona-173~N,M-di-isopropil-carboxamida por 17£-acetamido~4-androsten-3~ona. EXEMPLO.....19 Ácido......androst-3,5-dieno-17«~ol~1713-carboxi~3-fosfónico (i ) 173-ciano-17ot~acstoxiandrost~4-eno~3~ona

Dissolveu-se 4-androsten-3,17-diona (20 g) por aquecimento suave, em ciano-hidrina-acetona (30 ml). Os cristais que se formam após alguns minutos foram filtrados, lavaram-se com pentano e, depois, dissolveram-se numa mistura de piridina (50 ml) e anidrido acético (50 ml). Após 48 horas, os voláteis removeram-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se depois o resíduo em éter e lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico a 5¾ e com solução aquosa de bicarbonato de sódio. Secou-se a solução orgânica e concentrou-se, obtendo-se uma mistura de spímeros em C-17 de 17-ciano-17-acetoxiandrost-4-eno~3-ona. por cromatografia obtém-se 17J3~ciano-17a-acetoxiandrost~4~eno-3~ona. (ii) Ácido 17g-ciano-17«-acetoxi-androst-3.5-dieno-3-fosfóniço 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iii—iv), substituindo a androst-4-eno-3~ona-170-N,N~di-isopro-pilcarboxamida por 17-ciano-17-acetoxiandrost-4-eno-3-ona.

J 70 384 SBC CASE 14440 -57- (iii) Ácido, androst-3,5 - dieno-17oc-ol-170-carboxi--3-fosf ónico

Arrefeceu-se uma solução de ácido 3~carbometoxi-17]3~ciano--17oc-acetoxiandrost-3,5-dieno-3-f osf ónico em metanol até 152C. Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio seco através da solução, e manteve-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se depois o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se uma mistura de 1:1 de THF-água, seguindo-se hidróxido de sódio .em excesso e agitou-se a mistura durante 2'horas. Acidificou-se depois a mistura reaccional , e extractou-se· com clorofórmio. . Por concentração da solução orgânica obteve-se o ácido androst-3,5~dieno-17a-ol-17Jâ-carboxi--3-fosfónico que foi recristalizado a partir de metanol. EXEMPLO 20 Ácido 5a-androst-5.8('14)-dieno"173-ol-3-fosfónico (i ) Androst-5,7-dieno-3$,170-diol

Aqueceu-se uma mistura c!e diacetato de androst-5-eno-30,170--diol (3,75 g, 10 mmole), dibromantina (2,03 g, 7 mmole) e bicarbonato de sódio (4,54 g, 54 mmol) em hexano (200 ml) ao refluxo durante 0,5 horas, Arrefeceu-se depois a mistura e filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de tolueno e tratou-se com brometo de lítio (2 g) em 5 ml de acetona. Agitou-se a mistura a 02c durante 2 horas e, depois, tratou-se com 2 ml de trietilamina e 1,5 ml de benzenotiol. Após agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas, adicionaram-se 100 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução orgânica com ácido clorídrico IN e água. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Redissolveu~se o resíduo em 75 ml cie acetato de etilo, arrefeceu-se até Q2C e tratou-se com 2,6 g de ácido m-cloroperbenzóico durante 2 horas. Lavou-se a mistura com uma solução de bicarbonato de sódio a 10-¾ e depois, concentrou--se. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de tolueno, tratou-se com trietilamina (3,6 ml), aqueceu-se a 70ÔC durante 24 horas, arrefeceu-se e lavou-se com água. Concentrou-se a solução orgânica e submeteu-se a cromatografia obtendo-se o diacetato de

70 384 SBC CASE 14440 androst-5,7-dieno-3J3,178-diol , Tratou-se o diacetato com K2CO3 numa solução de metanol: água a 10 = 1 de um dia para o outi o obtendo-se após tratamento extractivo, o androst-5,7-dieno~3j3,” 17,8-diol. (ii) Androst-4.7-dieno-5,17-diona

Secou-se azeotropicamente uma solução de androst-5,7-dieno--38,178-diol (2,9 9, 10 mmole) em 150 ml de tolueno durante uma hora. Adicionou-se butanona (15 ml) e depois isopropóxido de alumínio (1,7 g, 8 mmole) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2,5 horas. Concentrou-se depois a solução até um volume de 25 ml, diluiu-se com triclorometano, e lavou-se com ácido clorídrico a 5%, solução aquosa de bicarbonato de sódio © salmoura. Por concentração e crornatografia obteve-se a androst--4,7-dieno-3,17-diona. (i i i) 5«-androst-7-eno-3-ona-178~ol 0 composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 4 (i), substituindo o 3-oxo~17J3-(hidroximetil)-4-an-cirostenc; por androst-4,7-dieno-3,17-diona. (iv) Sa-anclrost-8f 14)~eno~3-ona-178~ol

Hidrogenou-se uma solução de 5a-anclrost-7-eno~3-ona~17j3-ol em acetato de etilo à temperatura ambiente e a 1,013 x 10D Pa sobre paládio a 10¾ em carbono durante 8 horas. Por filtração para remover o catalisador e por concentração obteve-se o 5cc-an-drost-8(14) -eno-3-ona-178-ol. (v) 5a~androst~l.S(14)"dieno-3-ona~17fí~ol 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5 (ii), substituindo a 20a - (hidroximetil)-5a-pregnan~3~ona por 5a-~androst~8( 14 )-eno-3~ona~17J3~ol. (vi) Ácido......5«~androst-5,8(14)-dieno-176-ol-5-fosfónico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 5 (v até x), substituindo a 20a~(hidroximetil)-pregn-4~eno-3-ona por 5«-androst~l ,8(14)-dieno-3-ona~17J3-ol. -59- 70 384 EXEMPLO......21

Acido.......Γ7β~(N.N-di-isopropilcarboxamido)-androst~3.5.7-trieno~3- -fosfónico (i ) androst-4,6~dieno~5-ona-173~N',N-di-isopropilearboxamida

Aqueceram-se androst-4~eno-3~ona-175-N,N-di-isopropilcarbo-rnida (12 g, 30 rnmole) e cloranilo (8,95 g, 36,4 mmole) em 70 ml de t~butanol ao refluxo durante 3,5 horas e depois arrefeceu-se e filtrou-se» Concentrou-se o filtrado, retomou-se. o resíduo em 700 ml de triclorometano, e lavou-se sucessivamente com 4 x 150 ml de água, 3 x 150 ml de solução aquosa de bicarbonato de sódio, 3 x 150 ml de hidróxido de sódio a 5%, 3 x 150 ml de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se, obtendo-se androst-4 ,6-dieno-3-ona-175-N,N-di-isopropilearboxamida. (ii) Ácido.......17β~( N. N-di-isopropi lcarboxamido )~androst~3,5,7-trie- ηο-3-fosfónico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iii-v), substituindo a androst-4-eno-3~ona~175~N,N-di--isopropilcarboxamida por androst-4,6-dieno~3-ona-17J3-N, N-di-iso-propilcarboxamida. EXEMPLO 22 Ácido fi-l-lomo~5a-androst"4-eno~175-N,N-di-isopropilcarboxamido-4--fosfónico (i ) A-Homo~5a-androstano~4-ona-175~N.N-di-isopropilcarboxamida fí uma solução a OÔC de 3-oxo-5cc-androstano-173-N,N-di~iso~ propilcarboxamida (15 g), preparada tal como no Exemplo 4, e KQH (28 g) em éter (500 ml) e metanol (850 ml), adicionaram-se 20 g de N-metilnitroso-ureia, durante 20 minutos. Após 5 horas, adicionaram-se 300 ml de ácido clorídrico a 10%, e filtrou-se a mistura e concentrou-se para remover os solventes orgânicos. Extractou-se a suspensão aquosa resultante com éter, e secou-se a solução de éter e concentrou-se. Por cromatografia do resíduo obteve-se a A~horno~5a-androstano-4-ona-173-N,N-di-isopropilcarboxamida .

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70 384 SBC CASE 14440 -60- (ii) Ácido......A-homo-5oc-androst~4~eno-17S~N.Nl-di-isopropilcarboxa--· mido-4-carboxílico

Utilizando o protocolo do Exemplo 1 (iii-v), por substituição da androst-4~8no-3-ona-170-N,N-di-isopropilcarboxa-mida com A-homo-Sa-androstano-4-ona-17,8-N,N-di-isopropilcarboxa-mida obteve-se uma mistura de ácidos 3-eno e 4-eno A-homo-4-fos-fónicos. Por cromatografia e recristalização obteve-se o ácido A~homo-5cx-a ndr os t-4-eno-170-N ,N-di-isopropilcarboxamido-4--fosfónico puro. EXEMPLO 23 Ácido.....178-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-4-cloro-androst-3.5-dieno- -3-fosfónico (i) 3-oxo-androstano-4.5oc~epóxido-178-N,N-di-isopropilcarboxamida 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (v), substituindo a 3-oxo-5a-androst-l-eno~17J3-N,N-di-isopropil~ carboxamida por androst-4-eno-3-ona-170-N,N-di-isopropilcarboxa-mida. (ii) 3~oxo-4-cloro-4-androsteno~17g-N.N-di-isopropilcarboxamida

Fez-se passar uma corrente de cloreto de hidrogénio gasoso através de uma solução de 3-oxo-androstano-4,5a-epóxido-17Jâ~N,N--di-isopropilcarboxamida em clorofórmio durante 2 minutos. Lavou--se depois a solução com água, secou-se (Na2S04) e concentrou-se, obtendo-se a 3~oxo-4-cloro~4-androsteno-170-N,N-di-isopropilcar-fooxami.da. (iii ) ácido 4~claro~androst~5,5~dieno-17i3~N .N-di-isooropilcarbo-xamido-3~fosfónico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iii até v), substituindo a androst-4~eno-3-ona~170~N,N-di-iso-propilcarboxamida por 3-oxo-4-cloro-4-androsteno-170-Ν,N-di-iso~ propilcarboxamida. 70 384 SBC CASE 14440

-61- EXEMPLO 24 Ácido.......17.6-('N,N-di-isopropilcarboxainido')-4-metil-5a~androst-3-eno- -5-fosfónico ( i ) 5-oxo~173-(hidroximetil V4-metil-4~androsteno

Aqueceu-se uma mistura de t-butóxido de potássio (5 g) em 100 ml de t-butanol até ao refluxo. Adicionou-se uma solução de 3-oxo-173~(hidroximetil )-4-androsteno (10 g) em t-butanol, e depois uma solução de iodeto de metilo (2,7 g) em t-butanol. Continuou-se o aquecimento durante 3 horas. Arrefeceu-se depois a mistura, acidificou-se e extractou-se com diclorometano. Lavou-se a solução de diclorometano com salmoura, secou-se e concentrou-se, obtendo-se o 3-oxo~17]B~(hidroximetil )-4-metil-4--androsteno. (ii ) Acido 17ff-(N ,N-di-isopropilcarboxamido,)"4-metil-5a-androst--3-eno-3-carboxílico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 3 (iii até viii), substituindo o 3-oxo~17j3-(hidroximetil )-4-andros™ teno por 3-oxo-173-(hidroximetil)-4-metil-4-androsteno. EXEMPLO......25 Ácido.......173-(M,N-di-isopropilcarboxamido)-4-trifluorometil-androst- -5,5-dieno-3-fosfónico (i) 3-oxo-4-trifluorometil-4-androsteno~173~N.N-di-isopropilcar-boxamida

Arrefeceu-se uma solução de 3-oxo-4-androsteno~173-N,N-di--isopropilcarboxamida (1 g) em 10 ml de piridina até -78SC.

Condensou-se gás de iodeto de trifluorometilo num banho e gelo seco-acetona e adicionou-se à solução arrefecida de esteróide--piridina. Submeteu-se a solução resultante a fotólise utilizando uma lâmpada de vapor de mercúrico de 450 watt de média pressão, ã temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se depois a mistura reaccional com acetato de etilo, lavou-se com ácido clorídrico diluido frio, bissulfito de sódio a 5%, água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se até à secura. Por purificação numa coluna de silica gel eluinclo -62™

-62™ J 70 384 SBC CASE 14440 com 20¾ de acetato de etilo em hexano obteve-se a 3-oxo~4~ -trif luorome ti 1-4-andr os teno-17J3-N, N-di-isopropilcarboxamida - (i i ) Acido 17,6-ÇN , N-di-isopropilcarboxamido ^-4-tr if 1 μ o r orne t i 1 --androst-3,5-dieno-3~carboxilico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iii até v), substituindo a androst-4-eno-3-ona~17fí~N,N-di-iso-propilcarboxamida por 3-oxo-4-trifluorometil-4-androsteno~17J3~ -N,N-di-isopropilcarboxamida. EXEMPLO 26 Ácido 17£-(N.N-di-isopropilcarboxamidoVé-trifluorometil-androst --3,5-dieno-3~carboxilico (i) 3-OXO-6-trifluorometil-4-androsteno-17g-N.N-di-isopropilcar-boxamida

Dissolveu-se 17J3-N,N-di-isopropilcarboxamido-3~( trif luorome-tilsulfonato)-androst-3,5-dieno (1 g) em 10 ml de piridina e submeteu-se a fotólise utilizando uma lâmpada de vapor de mercúrio de 450 watt, de média pressão, Hanovia à temperatura ambiente durante 18 horas, Diluiu-se a solução reacciona.1 com acetato de etilo que foi por sua vez, lavada com ácido clorídrico diluído frio, água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secura. Por cromatografia de coluna de siiica gel, eluindo com 20¾ de acetato de etilo em hexano, obteve-~sa a 3-oxo~6-tr.if luorometil-4-androsteno-175-N,N-di-isopropilcarboxamida . (ii) Ácido 6-trifluorometil-androst-3,5-dieno-17,6-N,N-di-isopro-Pilcarboxamido-3-carboxilico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 3 (iii até v), substituindo a androst-4~eno-3-ona-175-N,N-di~iso~ propilcarboxamida por 3-oxo-6-trifluorometil-4~androsteno-17j3~ ~N,N-di-isopropilcarboxamida.

-63- EXEMPLO......27 Ácido 17J5-N, N-di-isopropiIcarboxarnido-6-f luoro-anc!rost-35—d i s η o - -3-fosfónico (i 178-N , N-di-isopropi Icarboxatnido-5a-androsteno-3~espiro-23 --dioxolano A uma solução de 3-oxo~4-anclrostsno-17B-N,N-di~isoprQpilcar™ boxamida (8 g) em 300 ml de foenzeno, adicionaram-se 30 ml de etileno glicol e ácido p-toluenossulfónico (240 mg). Levou-se a solução resultante ao refluxo, sob árgon, com recolha da água utilizando uma ratoeira de Dean Stark durante 30 horas,. Deixou--se depois a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com solução de bicarbonato de sódio a 5% & com salmoura. secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secura. Purificou-se o material em bruto numa coluna de sílica gel utilizando 20?« de acetato de etilo em hexano como eluente, obtendo-se 7 g de 17B-N,N-di-isopropilcarboxamido-5a-androsteno- -3-espiro-2’-dioxolano (80¾). (ii) 17,8-ÇN ,N-di-isopropilcarboxarnido)-5«,6cc~epoxi~androstano~3- -espiro-2’-dioxolano A uma solução de 17,S~N, N-di-isopropi Icarboxamido-Sa- -androsteno-3-espiro-2:’-dioxolano (4,43 g, 10 mmole) em 100 ml de dielorornetano seco a 02C adicionou-se, gota a gota através de um funil conta-gotas, uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (2,8 g) em 40 ml de dielorornetano. Após a conclusão da adição do ácido rn-cloroperbenzóico, cleixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos. Lavou-se depois a mistura reaccional quatro vezes com uma solução aquosa de sulfito de sódio a 10?« seguindo-se uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%, salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se até se obter um. xarope, Por cromatografia de coluna, eluindo com 30¾ de acetato cie etilo em hexano, obteve-se 2,76 g de 17B“(N,N-cli-isopropilcarboxamido)~ 5a., 6a-epoxi-ancirostano-3-esp.iro-2'-dioxolano, na forma de um sólido branco (61¾).

70 384 SBC CASE 14440 -64“ (.iii) 3-oxo-6~fluoro-4-androsteno-178-N,N-di-isopropilcarboxamida

Dissolveu-se 170-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-5a,6a-8poxi--androstano-3~espiro-2’-dioxolano (2,5 g) numa mistura 50;50 (v/v) de benzeno e éter. A esta solução adicionou-se eterato--trifluoreto de boro (2,5 ml) sob árgon. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente sob árgon durante quatro horas e depois extinguiu-se com solução aquosa de carbonato de sódio a 5¾. Lavou-se ãfase orgânica com água, salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até â secura sob pressão reduzida. Tratou-se depois o resíduo com 15 ml de ácido acético glacial saturado com cloreto de hidrogénio. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente, sob árgon, durante 1,5 horas e depois diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a solução de acetato de etilo com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%, água, salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se até à secura,. Purificou-se o material em bruto numa coluna de silica gel eluinclo com 25¾ de acetato de etilo em hexano obtenclo-se a 3~oxo~68~fluoro~4~androsteno-170~N,N~di~ -isopropilcarboxamida (675 mg, 30¾) e a 3-oxo-6oc~f luoro-4~ ~androsteno-17j3~N,N~di-isopropilcarboxamida (900 mg, 40¾). (iv) 17β-(N.N-di-isopropilcarboxamido)-3-(trifluorometilsulfona-to)-6-fluoro-androst-3.5-dieno A uma solução dos epimeros de 3-oxo-6-fluoro-4-androsteno--178-N,N-di-isopropilcarboxamida (1,4 g) em 50 ml de diclorometano seco adicionou-se 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina (850 mg) seguindo-se anidrido trifluorometanossulfónico (0,75 ml) sob árgon,. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente, sob árgon, durante 3 horas. Depois, removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Redissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, o qual, por sua vez, foi lavado com ácido clorídrico diluído frio, água, salmoura, seco sobre sulfato cie magnésio anidro, e evaporado obtendo-se um óleo. Por cromatogra-fia de coluna (silica gel, 10¾ de acetato de etilo em hexano) obteve-se Γ70-Ν,N-di-isopropilcarboxamido-3~(trifluorometilsulfo-nato)-6-fluoro-androst-3,5-dieno e 178-N,N-di-isopropilcarboxami~ do-3-(trifluorometiIsulfonato)-6~fluoro-androst-2,4-dieno. »65»

»65» SBC CASE 14440 17g-(NI,N-di-isoprobilcarboxamido)-6-f luoro-androst-5,5»dieno» -3-fosfonato de dimetilo

Purgou-se uma mistura de 17j3-(l\!,N-di-isopropilcarboxamido)~3-“(trifluorometilsulfonato)-6-fluoro-androst~3,5-dieno (250 mg)> trietilamina (0,12 ml), etanol (1,5 ml), N,N-dimetilformamida (2 ml) e acetato de bisÇtrifenilfosfino)paládio (II) (25 mg) com monóxido de carbono durante 10 minutos,, Agitou-se a mistura reaccional sob uma atmosfera de monóxido de carbono, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, e diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se depois a solução de acetato de etilo com ácido clorídrico diluído frio, água, salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se até à secura. Por cromatografia em coluna de silica gel eluindo com 10¾ de acetato de etilo em hexano obteve-se o 175~(N,N-di~isopropilcarboxamido)~ -6-fluoro~androst-3,5-dieno-3»fosfonato de dirnetilo. (vi ) A£Í.d.o.............17j3-(N ,Ν-di-isopropilcarboxamido )-6-fluoro-androst- -5.5~dieno-5-fosfónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 3 (viii)? substituindo o 170-IM,N-di-isopropilcarboxamido-5a»3~eno» -3-f osf onato de dirnetilo por 17J3-N, l\!-di~isopropilcarboxamido-6-»fluoro»androst-3,5-dieno-3~fosfonato de dirnetilo. EXEMPLO 28 Ácido 17g-(N-t-Butilcarboxamido )-androst~3 Ί 5-di Rno-Vf naf ήηί r-n ( i ) Androst-4~eno-5-ona~17J5-N-t-butilcarhr>yam-i da 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (ii) utilizando a terc—outilamina no lugar da di—isopropilamina, (i i) lZ.§.r.íil~t..~gg._t_iAcar_b.^ ifluorometil s u 1 f o n a t o) - a n - drost-3.5-dieno 0 composto do titulo foi preparado com rendimento de 45%, de acordo com o Exemplo 1 (iii), ucilizando a androst»4»eno—3»ona— »l73”**M t outilcai ooxamida no lugar da androst—4—eno—3—ona—17b— ~N,N-di»isopropilcarboxamida. 70 384 SBC CASE 14440

-66- (iii) 17J5-(N-t-butilcâL^-2.^.âíEÍ.^.2J.rã.Qdrost-3,5-dieno-5-fosfonato de dl me tilo 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iv), utilizando o l7J3-(N-t-butilcarboxamido)-3-(trifluorometil-sulfonato)-androst-3,5-dieno no lugar do 17J3~(N,N-di-isopropil-carboxamido)-3-(trifluorometilsulfonato)~androst-3,5-dieno. (iv) Acido.......176-rNI-t-butilçarboxamido)-androst-3.5-dieno-5- -fosfónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (v) , utilizando o 17JS-(N-t-butilcarboxamido)-androst~3,5-dieno~3--fosfonato de dimetilo em vez de 178-(N,N-di-isopropilcarboxami-do)-androst-3,5-dieno-3-fosfonato de dimetilo, p.f.241-2432C. EXEMPLO 29 Ácido.......17£-(N, M-di-isopropilcarboxamido ’i-5«-androst-2-eno-3-f osf ó- nico (i) 17B-(N.N~di-isopropilcarboxamido)~3-(trifluorometilsulfonato )~5a-androst~2-sno 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (vii) utilizando a 3~oxo~5a-androstano~17j3~N,N-di-isopropilcarbo-xamida no lugar da 3-oxo-4~fluoro-5a~androst-l-eno-73~N,N-di~iso~ propilcarboxamida. ( ii ) 17B--N,; N-di"isopro.pilcarboxamido~5«-androst-2-eno-3 -f os Ponato de......dimetilo 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iv) utilizando o 17B-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-3-(trifluoro-metilsulfonato)-5a-androst-2-eno no lugar do 173~(N,N-di~isopro-pilcarboxamido)-3-(trifluorometilsulfonato)-androst-3,5-dieno. (iii ) Ácido.......17 b" (N ;.N~di~isopropi lçarboxam ido l-5a-androst-2-eno-3~ -fosfónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (v) usando 17B~(N,N-di-isopropilcaboxamido)-5a-androst-2-eno-3-fos-fonato de dimetilo no lugar do 17£-(N,N~di-isopropilcarboxamido)- 70 384 SBC CASE 14440

-67--androst-3, 5-dieno~3-fosfonato de dimetilo. / EXEMPLO 50 Ácido 17B-('NI,N-di-isQpropilcarboxamido')-androst- 2,4-dieno-3-fosf6nico (i) 178~(N, N-di-isopropilcarboxamido ~)-5-trifl uorome ti lsulf ona to )-androst-2,4-dieno 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (vii), utilizando a 3-oxoandrost-4-eno~178-N,N-di~iSQpropilcarbo-xamida no lugar da 3~-oxo~4-fluoro-5oí~androst~l-eno-178~N,N~di~ -isopropilcarboxamida. (i i ) 178-fN, N-di-isopr opilcarboxamido ’)-androst-24 - dien q -3 - f qs f o -nato.....de dimetilo 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iv) utilizando o 178-(N,N-di-isopropilcarboxamido)—3-(trifluoro-metilsulfonato)-androst-2,4-dieno no lugar do 17,8~(N,N-di-isopro-pilcarboxamido)-3-(trifluorometilsulfonato)-androst~3,5-dieno. (1 i i ) Ácido.......178-(N, M-di-isoprojoilcarboxamido ~)-androst-2,4-dieno- -5-fosfónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (v) , utilizando o 178-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-anclrost-2,4~ -dieno-3-fosfonato de dimetilo em vez do 178~(N,N-di-isopropil-carboxamido)-aridrost-3,5-dieno-3-fosfonato de dimetilo. EXEMPLO 31 Ácido 178-(N, N-di-isopropilcarboxamido )-5«-androstano-^-fn,g.fnm'pn

Agitou-se 178~(N, N-di-isopr opilcarboxamido )-5ex-androst~2- -eno-3-f osf ónico (Exemplo 29 (ii) (100 mg) num aparelho de Panem 20 ml de uma solução 3:1 de acetato de etilo em ácido acético, a 2520 e com 1 atm de hidrogénio, sobre 30 mg de 10¾ de paládio em carbono. A suspensão foi filtrada. Filtrou-se a suspensão, concentrou-se o filtrado e destilou-se o resíduo azeotropicamsnte corri t- butanol obtendo-se o composto do titulo.

70 384 SBC CASE 14440 -68 EXEMPLO......32 Ácido.....178-fN, N-di-isopropilcarboxamido)-estr-5,5( 10')-dleno-3- -fosfóniço (i ) 3-metoxi-esti—1_,3,5( 101,16-tetraeno-17£-N,NI-di~isopropilcar-boxamida 0 composto do titulo foi preparado de acordo corn os dois passos do Exemplo 1 (iii, iv), utilizando rnetilestrona em vez de andros t-4-eno-3-ona-17J3-N,N-di-isopropilcarboxamida e di-isopro-pilamina em vez de metanol. (ii) 5-metoxiestr-l ,3.5( 10)--trieno-17J!S-N..N-di-isopropilcarbpxa-mi da

Hidrogenou-se 2-metoxiestr-l,3,5(10),16- te traeno-176-N,N-di--isopropilcarboxamida (4,45 g, 11,3 mmols) em 100 ml de uma solução 3U de acetato de etilo e etanol a 25QC e a 1 atrn sobre Pl:02 (350 mg) durante 6 horas» Filtrou-se a solução para remover o catalisador e concentrou-se obtendo-se 4,36 g (98%) do composto do titulo. (iii) 3-oxo-estr~5( 10)-eno-17,6-N.N-di-isopropilcarboxamida A uma solução de 3-rnetoxi-estr-l ,3,5(lO)~trisno~170~N,N-di--isopropilcarboxamida (1,4 g, 3,5 mmole) em amoníaco liquido (25 ml), THF (10 ml) e t-butanol (10 ml) a 332C, adicionaram-se 0,5 g cie arame de li tio. Agitou-se a solução durante 5 horas e, depois adicionou-se lentamente metanol (10 ml). Deixou-se o amoníaco evaporar e repartiu-se o resíduo entre água e clorof órtnlo» Concentrou-se a fase orgânica até se obter um sólido branco, que se suspendeu numa mistura de metanol-água e depois tratou-se com 1,4 g ds ácido oxálico durante 1,5 horas. Diluiu-se depois a mistura reaccional com água e extractou-se com acetato de etilo. Concentrou-se a fase orgânica e submeteu-se o resíduo a crornatografia (sílica, acetato de etiloshexano, 1:9) obtendo-se 0,4 g do composto do titulo. (iv) Acido Γ7.6-ΠΜ,M-di-isopropilcarboxamido>-estr~5,5( 10)-dieno--3-fosfónico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 29 (i-iii), utilizando a 3-oxo-esti—5(lO)-eno-170-N,N-di~ -isopropilcarboxamida em vez da 3-oxo~5«-androsta.no-170-Ν,N-di- “69™

“69™ J 70 384 SBC CASE 14440 -isopropilcarboxamida, EXEMPLO.....33 Ácido.......17B-fN,N-di-isopropilcarboxainido-estr-5.5-dieno-5-fosfóni cn (i ) 5~oxo-~3sti--4-eno~-17,S-N,N-di-isopropjlcarboxamida.

Dissolveu-se a 3~oxo“estr™5( 10)—eno—17j3—N,N—di—isopropilcar— boxarnida (Exemplo 32, (iii)), em metanol e HC1 aquoso a 10¾ (2:1), e aqueceu™S8 a 65SC durante 1 hora, arrefeceu-se e extractou-se exaustivamente com clorofórmio. Concentraram-se os extractos orgânico obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido branco, (ii) Ácido.......17fí-(N,N-di-isopropilcarboxamido 1-estr-3j5-di.enp-.3- -fosfónico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iii-v), utilizando a 3~oxo-estr-4~eno~17J3-NI,N~di- -isopropilcarboxamida em vez de androst-4~eno~3-ona~17j3~N,N-di- -isopropilcarboxarnida. EXEMPLO 54 Ácido 17g-(NLN~-di~isopropilcarboxamido)-androst-5 ^5t11 - tr ieno-3--5-fosfónico (i ) Ácido androst-4-eno-3-ona-ll-ol-17g-carboxii. iço

Dissolveu-se a corticosterona em metanol e tratou-se com uma solução aquosa de ácido à temperatura ambiente durante 18 horas, Diluiu-se depois a solução com água para induzir a. precipitação do ácido androst-4-eno“3~ona~ll-ol-17J3-carboxiiico que foi recolhido por filtração. (ii) Ácido androst-4-eno-5.ll-dieno-170-carboxíiiço ft uma solução de ácido androst~4~eno~3-ona-ll~ol-17j3~ -carboxílico em acetona, adicionou-se reagente de Jones para extinguir o oxidante em excesso. Decantou-se a solução e lavaram-se exaustivamente os sais de crómio residuais com acetona. Filtraram-se depois as soluções orgânicas combinadas através de sulfato de magnésio e concentraram-se obtendo-se o 70 384

ácido androst-4-eno-3, ll-*diona~17J3-carboxílico. (iii ) androst-4~enp-3 JLl-diona~17B-fN-N~di-isopropilcarboxamida) 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (ii) , substituindo o ácido androst-4-eno-3-ona-17J3-carboxilieo. (iv) 1713-CN, N-di-isopropilcarboxamido )-3--( trif luoromet i i s u 1 f o nato )-ll--oxo-andr os t-3.5-dieno 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 1 (iii) , substituindo a androst-4~eno-3~ona-17/3-(N ,'N-di-isopropil-car boxam ida) por androst~4-eno“3, ll-diona-17j3-(N, N-di-isopropii-carboxamida),

Cv) 17β-(Ν,Ν- 22 -oxo-androst~3.5~dieno~3~fosfonato~di~isopropi 1 - carboxamida).......de......dimetilo 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo i (iv) , substituindo o 17J3~(N,N-di~isopropilcarboxamido)~3--(tr if luorometilsulf o nato )-androst-3,5-dieno por 17β-(Ν;N-di-iso-pr opilcarboxamida )-3-( trif luor orne ti lsulf ona to )-ll-oxo~andr os t-3 5--dieno. (v i) 17,6-(N, N-di-isopropilcarboxamido )-11-( trif luorometilsulf o na -to)-androst-5.5,ll-trieno-5-fosfonato de dimetilo 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (vii), substituindo a 3-oxo-4-fluoro-5oc-androst~l-eno-17J3-(N, N--di-isopropilcarboxamida) pelo composto (v) deste exemplo, (v i i) 17,6—(N, N-di-isopropilcarboxamido )~androst-3.5.11-trieno-.3-. -fosfonato de dimetilo 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o processo de Cacchi (Tet. Lett. 25 (42) 4821-4824 (1984)) substituindo o trif lato de 17J3-acetoxiandrosta-3, S-dieno-3-ilo por 17j3-(N,N-di--isopropilcarboxamido)-ll-(trifluorometilsulfonato)-androst-3,5} ll-trieno-3-fosfonato de dimetilo. (viii ) Ácido......17g-(N.IM-di-isoioropilcarboxamido) _ -androst-3,5,11 ~ -trieno-3-fosfónico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo \

-71- (v), substituindo ο 17B~(N,N-di-isopropilcarboxamido)-androst--3,5-dieno-3-fosfonato de dirnetilo por 170~(N,N-cli-isopropilear-boxamido)-androst-3,5,11-trieno-3-fosfonato de dirnetilo, o composto do título é um sólido branco, p.f. 235-24QQC. EXEMPLO 55 Ácido 170-fi\l-t-butilcarboxamido )-androst-5,5 nico

Pelo processo do Exemplo 34 utilizando a N-t-butilamina em vez da di-isopropilamina no processo do Exemplo 1 (ii) obteve-se o ácido 173-(N!-t-butilcarboxamido)-androst~3,5,ll-trieno-3--fosfónico. EXEMPLO 36 173-(N,M-di~isopropilcarboxamido)-androst-5,5-dieno-5 - f.osfonato de.....monometilo

Tratou-se uma solução de 50 mg (0,1 mmole) de 173-(N,N-di~ -isopropilcarboxamido)-androst~3,S-dieno-3-fosfonato de dirnetilo em 10 ml de metanol: água a 10:1; com 10 mg cie carbonato de potássio e depois levou-se ao refluxo sob uma atmosfera de árgon, durante 17 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, acidificou-se com HC1 diluído, e extráctou-se repetidamente a fase aquosa com diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (Na2SG4), concentraram-se e cristalizou-se o resíduo a partir de rnetanol/água, obtendo-se o 170-N,N-di-isopropilcarbo-xamido-androst-3,5~dieno-3-fosfonato de monometilo; p.f. 212--215.9C. EXEMPLOS 37-46

Os compostos seguintes foram preparados, substiuindo a di~ -isopropilamina por t-butilamina, utilizando os procedimentos dos exemplos 1, 3 (3a), 4, 7, 27, 29,30, 31, 32, e 33, respectivamen-te: 37. ácido 173- (M-t-butilcarboxamido)-androst-3,5-dieno-3--fosfónico (precipitado a partir de acetona-éter etxlico-hexano

-72- 38, ácido 17j&-(M~t“butilcarboxamido)~5a-andros fc-3-eno--fosfõnico; 39 „ ácido 17,8-(N-t-but.ilcarboxamido )-4-f luoro-Soc-androst-“3-eno-3“fosfónico; 40. ácido 17,8-(N~t-butilcarboxaniido )-5cx-androst-l ,3-disno~ -3-fosfónico j 41 „ ácido 178~(N-t-butilcarboxamido)-ó-fluoro-androst-3,5--dieno-3-fosfónico; 42. ácido 170-(N-t~butilcarboxamido )~5a~anclrost~2~eno~3--fosfónico; 43. ácido 178-(N-t-butilcarboxamiclo )-anclrost-2,4-dieno--3-fosfónico; 44. ácido 178-(N-t“butilcarboxamic!o )-5a-androstano-3--fosfónico; 45. ácido 178~(N~t~butilcarboxamido )--estr-3,5(10)- -clieno-3-f osf ónico; 8 46. ácido 17]3-(N-t-butilcarboxainido )-estr-3, S-clieno-3--fosfónico, EXEMPLO......47 Ácido.......176-N. N-di~isopropilcarboxamido-5a~androst~5.8( 14)-dieno-3- -fosfónico 0 composto cio título foi preparado de acordo corn o Exemplo 4 (viii-x), substituindo o 178~(N,N-di-isopropilcarboxamido)-3-~trifluorometilsulfonato-4-fluoro-5a~androst~l, 3-dieno por 17.6-~(N,N-di-isopropilcarboxamido)-3-trifluorometilsulfonato-Sa-an-drost-1,3,8(14)-trieno. EXEMPLO......48

Prepara-se uma forma de dosagem oral para administração dos compostos de Fórmula. (I) por peneiração, mistura e enchimento de cápsulas de gelatina dura com os ingredientes nas proporçdes apresentadas na Tabela V seguinte.

qijANT IDADES 50 mg 5 mg ’ 75 mg 70 384 SBC CASE 14440 -73-

TABELA......V INGREDIENTES________________________________________________________ ácido Γ76-Ν ,N-di-isopropilcarboxami-do )-androst-3,S-dieno-3-fosfónico estearato de magnésio lac tose EXEMPLO 49

Misturam-se e granulam-se a sacarose, o sulfato de cálcio di-hidratado e os compostos de Fórmula (I) apresentados na Tabela VI,nas porporçoes apresentadas, com uma solução de gelatina a 10¾. Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com amido, talco e ácido esteárico, peneirados e prensados sob a forma de um comprimido.

TABELA.....VI QUANTIDADES 100 mg 150 mg 20 mg 10 mg 5 mg 3 mg INGREDIENTE____________________________________________________________________________ Ácido 17,6-(N, N-di-isopropilcarboxami- do )-5a~androst-3-eno~fosfónico sulfato de cálcio di-hidratado sacarose amido talco ácido esteárico EXEMPLO 50

Dispersa-se ácido 176-(N,N-di-isopropilcarboxainido)-335-dieno~3_f osf ónico, 75 mg, em 25 ml cie soluçlo^nbrmal para preparar uma preparação injectável.

Ernoora as concretizações preferidas do invento sejam

~74~ ilustradas pela descrição anterior deve entender-se que o invento não está limitado às instruções precisas aqui descritas e que se reserva o direito a todas as modificações abrangidas pelo âmbito das reivindicações seguintes.

Claims (7)

1. -75- 70384 SBC CASE 14440 e e T V....I N D I C A C 8......E S t·— ’ * " 1 - Processo para a preparação cie um composto de fórmula

   na qual” 0 anel ft tem até 2 ligações duplas; os anéis B, c e E> têm ligações duplas facultativas onde indicado pelas linhas tracejadas, desde que os anéis ft, B e C não tenham ligações duplas adjacentes e o anel D não tenha uma ligação dupla em quando R representa dois substituintes ou um substituinte divalente; Z é (CH2)n e n é 0-2; X é H, Cl, F, Br, I, CF3, ou alquilo C;j__g,; Y é H, CF3, F, Cl ou CH3, desde qu.s Y seja H quando não existe ligação dupla em 1 R está ausente ou presente como um alfa-hidrogénio, desde 1 que R esteja ausente quando existe uma ligação dupla em C4-C5, C5-C5 ou C5-C10» 2 . o R~ está ausente ou presente como H ou CH3, desde que R'"” esteja ausente quando o carbono ao qual está ligado está duplamente ligado; e R é (1) cc hidrogénio, ct-hidróxilo, ou cx~acetoxilo e/ou
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 78- 70384 SBC CASE 14440 por o catalisador de paládio ser tet"aquis(trifenilfosfino)paládio e o fosfito ser fosfito de dimetilo.
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o composto preparado ser R8

   no qual o anel A tem até 2 ligações duplas; o anel B tem uma ligação dupla facultativa onde indicado pela linha tracejada e desde que os anéis A e B não tenham ligações duplas adjacentes; X é H ou halo; e 1 R está ausente ou presente como um alfa-hirogsnio desde que R1 esteja ausente quando existe uma ligação dupla em C4~C5, Cs-C6 ou C5-C10; e „8 . R e (a) CH(CH3)CH20R^ em que R^ é H ou alquilo ou 9 9 (b) CQN(R')2 em que cada R', independentemente, é H ou alquilo Ci_s; ou um seu sal farmaceuticamsnte aceitável.
4. 4 “· Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3. caracterizado por se preparar o ácido 17J3-(N,N-diisopropilcarbo~ xamido )-androst~3,5-dieno~3-“f osf ónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -79-

   70384 SBC CAsE 14440 reivindicação 1, 2 ou 3, 17J3-(N, t-butilcarboxamido)-seu sal farmaceuticamente

   3 onde W é uma ligaçao ou alquilo e R é (i) hidrogénio (ii) hidróxilo, (iii) alquilo C]__g, (iv) hidroxialquilo C^g, (v) alcoxilo C^-g, 4 4 (vi) N(R )2?onde cada R é independentemen te seleocionado a partir de hidrogénio, alquilo C^g, cicloalquilo C3„5, fenilo; ou ambos tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5-5 membros compreendendo até um outro hetero-átomo seleocionado a partir de oxigénio e azoto, ou q c (vii) QR~', onde R~' é hidrogénio, metal alcalino, alquilo benzilo, ou 6 6 (b) -Alq~OR , onde Alq é alquilo e R é (i) fenil(alquil C )-carbonilo, (ii) (cicloalquilo Cg^Q )~carbonilo, (iii) benzoílo, (iv) (alcoxi C^_g)-carbonilo, (v) aminocarbonilo ou aminocarbonilo substituído com alquilo C^g, (vi) hidrogénio, ou (vii) alquilo C]__g, A „ (2) =CH-W~CO-R” ou =C-W-OR , onde W é uma ligaçao ou alquilo 8 rJ 8 R“ têm o mesmo significado que acima e Ru também é (alquilo C^„20)~carbonilo,

   onde a ligação tracejada substitui o hidrogénio na posição 17a, (4) a-hidrogénio e NHCOR7 onde R7 é alquilo Ci_i2 ou 4 4 N(R )2 onde R tem o mesmo significado que acima, (5) α-hidrogénio e ciano, (6) α-hidrogénio e tetrazolilo, ou (7) cato; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender: a reacção de um composto de fórmula (XI): R

   em que o anel A tem até 2 ligações duplas; os anéis B, C e D têm ligações duplas facultativas onde indicado pelas linhas tracejadas desde que os anéis A, B e C não tenham ligações duplas adjacentes e o anel D não tenha uma ligação dupla em ^16-^17 quando R representa dois substituíntes ou um substituinte divalente e os substituíntes são tal como definidos acima, com um fosfito e um catalisador de paládio num solvente orgânico não-reactivo, para originar um composto 3-fosfonato o qual é hidrolisado originando o ácido fosfónico livre de fórmula I; e em seguida, facultativamente, formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
5. 5 - Processo de acordo com a Coi ac'te.rizado por se preparar o ácido l'l'|Cii~ost-3>5-dieno-3-fosfónico ou um ac®itávei.
6. 6 ~ Processo de acordo com a reivindicação 1. 2 ou 3.. Cara°terizado por se preparar o ácido 17J3-(N,N-diisopropilcarbo~ *®mido)-5a_ancjrost-3-eno-3“fosfónico ou um seu sâl farmaceutica-mer>te aceitável, ácido 170-(N;N“diisopropilcarboxamido)“5a-androst”2~eno“3-fosfó- nico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou ácido 17fi--(N,N-diisopropilcarboxamido)-androst-2,4-dieno-3-f osf ó-nico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. 7 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica , caracteri2ado por compreender a associação de um composto de fórmula (I), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, tal como definido na reivindicação 1 e de um veiculo farmaceuticamente aceitável. Pede deferimento Lisboa, 22. CZ1 19b> Pela requerente 0 AGENTE OFICIAL