PT92723A

PT92723A - Processo de preparacao de esteroides substituidos com acido fosfinico, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas contendo aqueles compostos

Info

Publication number: PT92723A
Application number: PT92723A
Authority: PT
Inventors: Dennis Alan Holt; Mark Alan Levy; Brian Walter Metcalf
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1990-06-29
Also published as: ZA899671B; DE68917884T2; ES2059789T3; JPH02215796A; HU895286D0; DK645389A; EP0375349A1; US5026882A; HUT55795A; DE68917884D1; AU4703989A; EP0375349B1; HU205137B; ATE110735T1; AU630139B2; DK645389D0; IE894111L; CA2005214A1

Description

70 3£55 SBC CASE 14441 - -2.- MEMÓRIA DESCRITIVA Campo da invenção 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos esteróides substituídos com ácido3-fosfínico, de composições farmacêuticas contendo estes compostos e a métodos que utilizam estes compostos para inibir a 5-cx-redutase de esteróide de mamíferos.

Descrição de artes relacionadas A classe de hormonas esteróides conhecidas como androgénios é responsável pelas características físicas que diferenciam os machos das fêmeas. Dos vários órgãos que produzem androgénios, os testículos produzem estas hormonas nas maiores quantidades. Os centros no cérebro exercem o controlo primário do nís/el da produção de androgénio. Quando o controlo ineficaz da produção resulta na produção excessiva da hormona androgénio, resultam numerosas manifestações físicas e estados de doença. Por exemplo, a acne vulgaris, a seborreia, o hirsutismo feminino e a hipertrofia prostática benigna estão correlacionadas com níveis de androgénio elevados. Adicionalmente, a. incidência da. calvíce padrão masculina tem sido associada a níveis de .androgénio elevados. A testosterona é o esteróide androgénico principal no plasma dos machos. É agora conhecido que os androgénios 5a-reduzidos são as hormonas activas nalguns tecidos tais como a próstata e a glândula sebácea. A testosterona em circulação serve assim como pró-hormona para a di-hidrotestosterona (DHT), o seu análogo 5a--reduzido nesses tecidos, mas não noutros tais como os músculos e os testículos. A 5a-redutase de esteróide ê uma enzima dependente da NADPH que converte a testosterona em DHT. A importância desta enzima no desenvolvimento masculino foi dramaticamente sublinhada pela constatação de uma deficiência genética de 5a™redutase de esteróide na pseudo-hermafrodite masculina. Imperato-HcGinley, J. , et al. , (1979), J. Steroid

Biociiem. 11:637-648. 0 reconhecimento da importância de níveis de DHT elevados em -3 70 385

SBC CASE 14441 muitos estados de doença tem estimulado muitos sintetizar inibidores desta enzima» Na. Tabela ; estruturas de vários inibidores esteróides conhecidos. esforços para [ mostram-se as da. 5a-redutase

Tabela.......I Inibidores da. Soc-redutase COMPOSTO

REFERENCIA

COOH (1) (2)

1,1x10“6M (Reversível)

Hsia e l/oight 1x10~6M (irreversível)

Robaire, et al., 1977

Blohm, .et al., 1980

Liang j .et al., 1983

3,5x10“9M

(irreversível) 5xlQ“9M (Reversível) (5) 1\1

1,25x10"6M (irreversível)

Petrouj, jet al., 1981

H 0 0 70 385 SBC CASE 14441 0 primeiro inibidor descrito foi o ácido 17J3-carboxilico (1) por Hsia e Voight em 1973. .........invest.........Der ma t „ 62:224-227,, 0 secoesteroide (2) foi o inibidor a seguir descrito e encontrou também utilidade como marcador de afinidade paraa 5a-redutase.

Rohaire, B., et......al., (1977) J.........Steroid......Biochem........8:307-310. A diazocetona (3) foi referida como sendo um inibidor potente, dependente do tempo, da Sa-redutase de esteróide. Blohm, T„R„, et a 1. (1980), Biochem. Biophvs. Res. Comm „ 95:273-280» Patente dos E.U.A. nS, 4 317 817, 2 de Março de 1982. 0 composto (4) é exemplar de um grupo de inibidores 4-aza-esteróides cia 5a-reduta.se de esteróide, descrito na Patente dos E.U.A. nS. ....... 4 377 584, que foi publicada em 22 de Março de 1983 e em Liang, T., et......al. (1983), J.........Steroid.......Biochem. 19. 385-390. Verificou- -se também que o 6-metileno-esteróide (5) é um inactivador dependente do tempo da 5a-redutase de esteróide, Petrow, V., et al. (1981), Steroids......38:121-140. Têm também sido descritos outros inibidores da 5a~redutase de esteróide. A Patente dos E.U.A. nS. 4 361 578, publicada em 2 cie Junho de 1986, descreve uma classe de inibidores da enzima de homoesteróide. A Patente dos E.U.A» nQ. 4 191 759 descreve amidas da 17J3-carboxi-4-androsten-3-ona que são activas como inibidores da Ba-redutase de esteróide. As Patentes Japonesas J60146855-A e J6Q116657-A descrevem vários derivados da anilina com numerosas actividades incluindo a. actividade inibidora da 5a--redutase. A Patente Japonesa J60142941-A descreve cetonas fenil-substituidas com actividade inibidora da Sa-redutase e a. Patente Europeia EP173516-A, descreve várias amidas fenil- substituídas com actividade similar. Shiseido referenciou derivados do terpeno que são inibidores actívos da Sa-redutase de esteróide. Patente Japonesa nS. J59053417-A.

Chemica......Theraoeutica.

Zeches, M. et......al, Eur.........J.........Med.........Chem. 70 385 SBC CASE 14441 -δ- ΙΟ : 309-314 (1975) descrevem derivados do ácido 3-fosfinico cia tes tos ter o na, progesterona e colesterona. Os compostos de ácido esterôids-3-fosfinico do presente invento diferem na posição 17 dos compostos de testosterona, progesterona e colesterona.

Sumário da invenção 0 presente invento resulta do facto de se ter verificado que a 5co-redutase de esteróide é inibida por certos compostos de ácido Sotei óide^^^fosfinicou Qs compostos sao potentes inibidores da enzima.

Os compostos presentemente preferidos da invenção usados nas composiçoes farmacêuticas cia invenção e nos métodos da invenção, incluem: ácido 178-(Nj,N-di-isopropilcarboxamido)~androst~3,5~dieno~3- “fosfinico, ácido 17,6‘~(N“t“butilcarboxamido )“androst-~3 , 5~*dieno“3“ -fosfinico, ácido 17J3~(N ,N“di“isopropilcarboxamido)~5α“androst-3-·enQ-‘3~ --f osfinico, ácido 170-(N,N“di-isopropilcarboxamido)~5a-androst~2~eno-3-> “fosfinico, ácido 17|3“ (N, N-di-isopropi Icarboxamido )~androst~2,4-dieno™ -3-fosfinico, e ácido metil~170-(N,N-di“isopropilcarboxamido)“androst“3,5~ “dieno-3-fosfinico.

Outros compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os compostos seguintes: ácido 20ec-(l-lidroximetil )“5a“pregan~3“eno“3“f osf inico, ácido l^-(HN-di-isopropilcarboxamido)“4“fluorO“5a“a.ndrost“3“ “•eno-3-f osf inico, ácido 20a»(hidroximeti1)-4-fluoro-Sa-pregn-S-eno-S-fosfinico 70 385 SBC CASE 14441 --Ó- ácido 20a-(hidroximetil )~A~-nor-5a-pregn~l~eno~2~-f osf inico, ácido 176'“(|s!jN“di-~isopropilcarboxamido)"-5a-"androst""l, 3- -dieno-3-fosfinico, ácido 170-(N,N~di“isopropilcarboxamido)-5cc-androstano-3j5~ -fosfinico, ácido 17,8~(N , N-di-isopropiIcarboxamido)~estr~3,5(10 )-dieno~ -3-fosfinico, ácido 17J5-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-estr~3,5~dieno~3~ -fosfinico, ácido 178-(N, N-di-isopropilcarboxamido )-androst“3,5,11“ -trieno-3-fosfinico.

Num seu outro aspecto, o presente invento refere-se a novos ésteres fosfinato de alquilo que são úteis como intermediários na preparação dos ácidos fosfínicos da invenção e são também úteis como pródrogas» Exemplo destes ésteres é o éster de metilo do ácido 178~(N,N-di-isopropilcarboxamido)--androst-3,5-díerio-3-f osf inico. 0 presente invento refere-se também a um método para inibir a actividade da 5a-redutase em mamíferos, incluindo os humanos, que compreende a administração a um sujeito que o necessite de uma quantidade eficaz de um composto inibidor da Sot-redutase do presente invento. 0 presente invento inclui o processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo um transportador farmacêutico e compostos úteis nos métodos da invenção.

Descrição detalhada da invenção

Os compostos de ácido fosfinico da invenção que inibem a Soc-redutase de esteróide têm a Fórmula (I) seguintes 70 3S5 SBC CASE 14441

onde: 0 anel A tem até duas ligações duplas; os anéis B, C e D têm ligações duplas facultativas onde se indica com as linhas a tracejado desde que os anéis A, B e C não tenham ligações duplas adjacentes; R é hidrogénio ou alquilo ^„4; 1 é (ChÍ2)n β n é 0-2; X é H, F, Cl, Br, 1, CF3 ou alquilo C^g,; Y é H, F, Cl, CF3 ou CH3, desde que Y seja H quando não existe ligação dupla Cg-C^; 1 R está ausente ou presente como hidrogénio alfa, desde que R'L esteja, ausente quando existe uma ligação dupla C4-C5, Cc-Cg, ou c5“c10*

2 2 R" está ausente ou presente como H ou CH3, desde que R esteja ausente quando o carbono ao qual está ligado tem uma ligação dupla; e 3 R é (1) α-hidrogénio, cx-hidroxilo ou a-acetoxilo e/ou (a) 4

W-C-R onde W é uma ligação ou alquilo e r» ^ R e (i) hidrogénio, 8 8 70 335 SBC CASE 14441 (ii) hidroxilo, (iii) alquilo Cx_g, (iv) alcoxilo C;j__g, (v) N(Ps )2; onde cada grupo R é seleccio-nado, independentemente, de entre hidrogénio, alquilo C^g, cicloalquilo C^,.^, 5 fenilo; ou ambos os grupos R representam, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um anel saturado com 5-6 membros compreendendo até um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio ou azoto, ou 6 6 (vi) QR , onde R é hidrogénio, um metal alcalino, alquilo Cj^g, benzilo, ou 7 7 (b) Alq-OR , onde Alq é alquilo 8 R 8 (i) fenilalquil carbonilo, (ii) cicloalquil ¢5.^0 carbonilo, (iii) benzoílo, (iv) alcoxi C^-g carbonilo, (v) aminocarbonilo ou arninocarbonilo substituído com alquilo C^g, (vi) hidrogénio, ou (vii) alquilo C]__g, (2) -CH-W-CO-R^ ou =CH-W~QR^, onde W é uma ligação ou 4 7 alquilo ^„42? e R e R têm o significado ante- 7 riormente definido & R é também hidrogénio ou alquilo Cj„.20 carbonilo»

(3) -9- 70 385 SBC CASE 14441 onde a linha a tracejado substitui o hidrogénio 17a,

O O (4) a-hidrogénio e NHCOR onde R é alquilo C-j^-j-p ou 55 N(R )2 onde R tem o significado definido ante-riorrnerrte, (5) o:-hic!rogénio e ciano, (6) α-hidrogédo e tetrazolilo, ou (7) cetos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis»

Tal como é aqui utilizado, a não ser onde se indique ser q© outro modo, alquilo Cj™m e alq Cj^, designam uma cadeia, hidrocarboneto, linear ou ramificada com 1 a n carbonos e Alq designa uma cadeia hidrocarboneto, linear ou ramificada, com 1 a 12 carbonos»

Os compostos preferidos com a Fórmula (I) são aqueles onde Z é -Cl-b-»

Os compostos preferidos de entre os compostos com a Fórmula (I) são aqueles onde R^ é N,N-di-isopropilcarboxamido ou N-t--butilcarboxamido.

Os compostos preferidos de entre os compostos do presente invento são também aqueles com a. Fórmula (11)2

onde: o anel A tem até duas lig&çóes duplas? o anel B tem uma ligação dupla facultativa onde está 70 385 SBC CASE 14441 -ΙΟΙ ndicado pela linha a tracejado e desde que os anéis A e B não tenham ligações duplas adjacentes? X é H ou halogéneo, e

Q P. ' 8 10 10 (a) C(CH3)CH20R onde R é H ou alquilo Cj„5, ou 10 10 (b) C0M(R )2 onde R é definido como anteriormente»

Os compostos com a Fórmula (II) par ticularrnente preferidos são aqueles onde o anel A tem uma ligação dupla C3-C4»

Também preferidos, de entre os compostos do presente invento, são aqueles com a Fórmula (111)··

A tem uma. ligação dupla»

Adicionalmente, de entre os compostos preferidos do invento são aqueles com a Fórmula (IV)»

H presente (IV) P o onde h & Ry são definidos como para a Fórmula (11),,

Os compostos com a Fórmula (I) são incluídos nas composições farmacêuticas da invenção e usados nos métodos da invenção» 41- 70 385 SBC CASE 14441

No presente invento incluem-se também os fosfinatos de alquilo C^g com a fórmula

R3 0 MO

(Ia) onde M ê alquilo C^g; R é hidrogénio ou alquilo Ci~4; Z é (CH2)n e n é 0-25 e as ligações duplas dos anéis A, B, Ce D, I, X, γ7 R^e Rv são definidos como na Fórmula (I)„

Tal restante esteróide se segue: como se usou anteriormente e como se fará através da descrição e nas reivindicações, os carbonos do núcleo são numerados e os anéis são designados por letras como

II 17. C l D| fl | B | 16

Os compostos com a Fórmula (I) e (Ia) são preparados como se 2 mostra nos Esquemas I a IX onde R e X são definidos como para a 3 Fórmula (I)» R* é R“ , ou grupos que possam ser convertidos quimicamente em grupos por reacções químicas conhecidas, tal como se descreve em J. Fried e J, Edwards, Organic Reactions.......in Steroid......Chemistry. Pubs Van Nostrand Reinhold Company (1972) desde que RJ não inclua quaisquer moléculas que tornem -12- 70 385 SBC CASE 14441 inoperativos os processos dos Esquemas 1 a. IX» Tal como se demonstra nos Exemplos seguintes, as reacções para converter R* 3 em R são realizadas em produtos dos percursos sintéticos dos Esquemas I a IX, ou, quando apropriado ou preferível, em certos intermediários destes percursos sintéticos

ESQUEMA I R1

H/°2 *

L H

De acordo com o Esquema 1, os compostos com a Fórmula (I) com ligações duplas em 03-04 e C5-C5, são preparados a partir de compostos de 4-eno~3-ona, fórmula (a)„ Qs materiais de partida com a fórmula (a) são conhecidos ou estão facilmente disponíveis e são sintetizados a partir de precursores disponíveis usando procedimentos conhecidos,, Qs materiais de partida de 4-eno-o-ona são dissolvidos num solvente orgânico apropriado, tal como dimetilformamida e tratam-se com ácido hipofosforoso numa atmosfera inerte por exemplo, de árgon» Agita-se a· mistura reaccional a cerca de 50-1G02C, preferivelmente a 65QC, durante cerca de 24-48 horas, obtendo-se os ácidos 3,5-dieno-3- 13 70 385 SBC CASE 14441 -f osf í nicos„

ESQUEMA II

0 H CF, - S — 3 il 0 R*

O Esquema II ilustra a formação de compostos com a. Fórmula (I) com uma ligação dupla em 03-04, onde X é H, e n é 1. De acordo com o Esquema II, adiciona-se uma solução de um composto 4-eno-3-ona (a) e de um doador de protoes orgânico adequado, tal como t-butanol, ou preferivelmente, anilina, num solvente orgânico apropriado, tal como tetra-hidrofurano (THF), a uma solução de amina-metal redutor, p.e», litio/amoníaco(Li/NH3), para formar uma mistura reaccional. Agita-se esta mistura reaccional a uma temperatura de -100SC a -30ÔC, preferivelmente -78SC, extingue-se com um extintor de litio, tal como dibromoetano, bromofoenxeno ou, preferivelmente, isopreno, e evapora-se para formar um resíduo» Os compostos com a Fórmula (b) são depois -14- -14-

70 385 SBC CASE 14441 preparados fazendo reagir o resíduo dissolvido num solvente orgânico adequado, tal como THF, com uma N-ariltri-haloalquilsul™ fonimida, tal corno N-feniltrif luorometilsulf onimida, a uma temperatura de ~-209C a 2090.

Os compostos com a. Fórmula (c) são preparados adicionando, a um composto com a fórmula (b) dissolvido num solvente orgânico adequado, tal como dimetilformamida (DMF), uma base orgânica tal como trimetilamina ou trietilamina, tetraquis(trifenilfosfino)pa-ládio (0) e ácido hipofosforoso.

ESQUEMA III r'

(j) R1

(k) "15~

70 385 SBC CASE 14441 ESQUEMA.....III........(continuação)

0 II s il 0

(o) * "16-

70 385 SBC CASE 14441 ESQUEMA III......(continuação)

(s) -17 70 3585 SBC CASE 14441 0 Esquema III ilustra a síntese de ácidos fosfínicos e de ésteres de alquilo da invenção, onde X é flucro. Os compostos de partida são os compostos (a) de 4-eno-3-ona usados nos Esquemas I e II» De acordo com o Esquema III, adicionam-se os compostos com a fórmula (a) dissolvidos num solvente orgânico adequado, tal como THF, e álcool t-butilico, a uma solução de metal/amina, tal como uma solução de LÍ/ÍMH3, para formar uma mistura reaccional que é arrefecida a uma temperatura de -1002C a -3Q2C, preferivelmente a -782C, & extingue-se com um agente extintor de lítio tal como dibromoetano, bromobenzeno ou preferivelmente isopreno, para. formar um enolato. Trata-se depois este enolato com um sal de um ácido forte e de uma base tal como cloreto de amónio (NH4CI), obtendo-se um composto com a fórmula (j). Por adição de cloreto de fenilselenilo a uma composto com a fórmula (j) , dissolvido num solvente orgânico adequado, tal como acetato de etilo, seguida da adição de um agente oxidante, tal como peróxido de hidrogénio (H2O2), obtém-se um composto com a fórmula (k) „ Os compostos epóxidos com a fórmula (1) são preparados em seguida pela adição de um agente oxidante tal como H2O2 > a urn composto com a fórmula (k) dissolvido num solvente orgânico adequado, tal como metanol, arrefecido a uma temperatura de 52C a 25ÔC, p.e» a 152C, seguida da adição de uma base forte tal como NaOH.

Dissolvem-se depois os compostos com a fórmula (1) num solvente orgânico adequado, tal como THF, e arrefece-se até uma temperatura de -2020 a Q2C, e adiciona-se urn agente de fluoração tal como fluoreto de hidrogénio ou poli-hidrogenofluoreto de piridínio, obtendo-se os compostos com a fórmula (m) onde X é fluoro. Dissolvem-se os compostos com a. fórmula (m) num solvente orgânico adequado tal como THF a que se segue a adição a uma solução de uma base de metaloarnida, tal como litio-di--isopropilamida ou litio-bis( trimetilsilil )arnida, num solvente orgânico adequado tal como THF. A esta mistura reaccional adiciona-se depois um agente triflante tal como anidrido trifluorornetanossulfónico ou N-feniltrifluorometanossulfonimida obtendo-se os compostos com a fórmula (o)» -18- 70 385 SBC CASE 14441

Os compostos com a fórmula (p) são então sintetizados a partir dos compostos com a fórmula (o) pelo procedimento que se descreve no Esquema II para sintetizar os compostos com a fórmula (c). Por hidrogenação dos compostos com a fórmula (p), dissolvidos num solvente orgânico adequado, tal como acetato de etilo e hexano, usando um agente de hidrogenação apropriado, tal como dióxido de platina, níquel de Raney ou paládio em carvão activado (Pd/carvão), obtêm-se os compostos com a fórmula (q). Por hidrólise do éster fosfinato de alquilo com uma base tal como hidroxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio ou carbonato de potássio dissolvida num solução aquosa de álcool de alquilo tal como metanol, obtém-se um sal de um composto com a fórmula (s). Por tratamento do sal com um ácido forte obtém-se um composto com a fórmula (s). A hidrólise pode também ser realizada usando iodeto de trimetilsililo em acetonitrilo para se obterem compostos com a fórmula (s).

Os compostos com a fórmula (s) onde X é diferente de hidrogénio ou fluoro são preparados usando processos tais como os que se exemplificam nos Exemplos 23, 24 e 25,

ESQUEMA IV

(J) -19“ 70 385 SBC CASE 14441 ESQUEMA.......IV.......(continuação)

R HOOC

R1

-20" 70 385 SBC CASE 14441 Q Esquema XV ilustra a Pormaçao de compostos corn a Fórmula (I) onde n é 0„ Os materiais de partida, para esta síntese são os compostos com a fórmula (j) preparados como se descreveu no Esquema III , De acordo com o Esquema iv, dispersam-se os compostos com a fórmula (j) num ácido forte, preferivelmente, ácido acético glacial, e trata-se com sesqui-hidrato de acetato tálico para preparar os compostos com a fórmula (t) de ácido A--nor-2-carboxilico. Os compostos com a fórmula (u) são depois preparados a partir dos compostos com a fórmula (t) por tratamento com litio-di-isopropilamida, sulfureto de dimetilo, N--clorossuccinimida e bicarbonato de sódio, seguindo-se ácido clorídrico„

Os compostos com a fórmula (u) são depois convertidos nos ácidos fosfínicos tratando o trifluorometilsulfonato com tetra-quisftrifenilfosfin.o)paládio (0) e com ácido hipofosforoso.

ESQUEMA V

R* 0 ll CF,- S-3 ll 0

> * -21- 70 385 SBC CASE 14441 ESQUEMA......V.......(continuação·)

0 Esquema V ilustra, a formação de compostos com a Fórmula (I) contendo o grupo 1,3-dieno. Os materiais de partida no Esquema V são compostos com a. fórmula (m) preparados como se descreveu no Esquema III . De acordo com o Esquema. V, os compostos com a fórmula (aa) são preparados a. partir dos compostos com a fórmula (m) por procedimentos que se descrevem no Esquema III. Os compostos com a fórmula (aa) são tratados com tetraquis( tr if enilf osf ina.)paládio (0), ou com um catalisador similar, com uma base orgânica, tal como trieti lamina, num solvente adequado, tal como dimetilformamida, e com ácido hipofosforoso, por forma a obterem-se os compostos de ácido fosfínico com a fórmula (bb),

ESQUEMA VI

~~22*™

70 385 SBC CASE 14441 ESQUEMA VI........(continuação)

H (gg) 0 “23- “23-

70 385 SBC CASE 14441 ESQUEMA......VI fcontinuação) R1

“24~ 70 385 SBC CASE 14441 0 Esquema VI mostra a síntese de compostos de ácidos fosfínico e dos seus ésteres de alquilo onde existe uma ligação dupla ¢3-0^4. Os materiais de partida com a fórmula (dd) são conhecidos e estão disponíveis ou podem ser sintetizados a partir de materiais disponíveis usando métodos conhecidos,, Os compostos com a fórmula (ee) são preparados tratando primeiro os compostos com a fórmula (dd) num solvente orgânico adequado, tal como hexano, com um agente de bromaçao, tal como N-bromossuccinimida ou dibromantina, e com uma base moderada tal como bicarbonato de sódio e aquecendo. Depois, trata-se a mistura com brometo de lítio, arrefece-se a uma temperatura de -2000 a 202C, prsferivelmente a 02C, e trata-se com trietilamina e benzenotiol. 0 tratamento com um agente oxidante, tal como periodato de sódio, peróxido de hidrogénio ou ácido m-cloroperbenzóico é seguido de um aquecimento a uma temperatura de 4020 a 1GQ2C, preferivelmente 702C, e tratamento com uma base orgânica tal como trimetilamina ou, preferivelmente, trietilamina. Por tratamento com uma base forte, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio ou carbonato de potássio, obtêm-se os compostos com a fórmula (ee).

Os compostos com a fórmula (ee) são então dissolvidos num solvente orgânico adequado, tal como tolueno, e trata-se a solução com um agente de alquilcetona tal como ciclo-hexanona, ou hutanona, seguindo-se um tratamento com isopropóxido de alumínio e aquecimento para preparar os compostos com a fórmula (ff). Por reacção dos compostos com a fórmula (ff) tal como se descreve no Esquema III para preparar os compostos com a fórmula (j), obtêm--se os compostos com a fórmula (gg). Por hidrogenação dos compostos com a fórmula (gg) usando um catalisador adequado, tal como óxido de platina, níquel de Raney ou Pd/carvão activado, obtêm-se compostos com a fórmula (gg’). Os compostos com a fórmula (hh) são então preparados adicionando cloreto de fenilselenilo a um composto com a fórmula (gg”) dissolvido num solvente orgânico adequado, preferivelmente acetato de etilo, adicionando-se depois um agente oxidate tal como H2O2- Por substituição dos compostos com a fórmula (m) pelos compostos com a fórmula (hh) no Esquema III, obtém-se o éster de alquilo do -25- 70 385 BC CASE 14441 composto de ácido 1 >.3.,8(14)~trieno™3-fosfínico que é hidrogenado para se obter o éster do ácido 3,8(14)™dienofosfínico e que é hidrolisado para se obter o composto de ácido 3J18(14)~“dienofosfí~ nico com a fórmula (kk). ESQUEMA VI1

*

HO

(a)

0

(mm)

70 385 SBC CASE 14441 -26“ 0 Esquema. VII ilustra a formação de compostos com a Fórmula (I) com ligações duplas ¢3-04, 05-05 e Cj-Cq» Por tratamento dos compostos com a fórmula (a) num solvente adequado, tal como t--butanol com cloroanilo, com aquecimento até as temperaturas de refluxo, obtêm-se os compostos com a fórmula (11). Depois, substituindo os compostos com a fórmula (a) pelos compostos com a fo> mula (li) no processo do Esquema. II obtêm-se fosfinatos de i-uio ® compostos de ácido fosfínico com a fórmula (mm), ESQUEMA VIII R*

-21-

70 385 SBC CASE 14441 0 Esquema VIII mostra a formação de compostos com a Fórmula (I), onde n é 2, a partir dos compostos com a fórmula (a) do Esquema 1„ Os compostos com a fórmula, (nn) são preparados por tratamento dos compostos com a fórmula (a) num solvente orgânico adequado., tal como éter etílico e metanol arrefecido a uma temperatura de -202C a 20SC, preferivelmente a 02C. com uma base forte tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, carbonato de potássio ou hidróxido de potássio (KOH), seguido de tratamento com um precursor de diazometano tal como N~meti1-N’-nitro-N--nitrosoguanidina ou N-metilnitrosoureia. Substituindo os compostos com a fórmula (a) por compostos com a fórmula (nn) no processo do Esquema I obtêm-se os compostos com a fórmula (oo)„

ESQUEMA IX

(pp) -28

70 385 SBC CASE 14441 ESQUEMA.......IX.......(continuação)

CF 3

(ss) > -29“ 70 385 SBC CfíSE 14441

0 Esquema IX ilustra, a formação de compostos com a Fórmula (I) onde Y é cloro ou fluoro a partir dos compostos com a fórmula (a) do Esquema I. Os compostos com a fórmula (pp) são preparados fazendo reagir os compostos com a fórmula (a.) com um agente protector adequado de um grupo ceto, tal como etilenoglicolna presença de um catalisador de ácido, tal como ácido p-toluenos-sulfónico. Por tratamento dos compostos com a. fórmula (pp) com um agente oxidante adequado, tal como ácido rn-cloroperbenxoieo num solvente orgânico adequado, tal como diclorometano, obtêm-se os compostos de epóxido com a fórmula (gg).

Os compostos com a fórmula (rr) são depois preparados adicionando fluoreto de hidrogénio ou cloreto de hidrogénio gasoso, a um composto com a fórmula (qq) num solvente orgânico adequado tal como clorofórmio ou (quando Y = F) adicionando eterato de trifluoreto de boro a urn composto com a fórmula (qq) num solvente orgânico adequado tal como ben^eno^éter, seguindo-se um tratamento com ácido forte tal como cloreto de hidrogénio em ácido acético glacial» Depois, adiciona-se 2,6“di“t-butil“4--metilpiridina seguida de anidrido trifluorometanossulfónico a um composto com a fórmula (rr) para se obter um composto com a fórmula (ss). Por reacção de um composto com a fórmula (ss) pelo procedimento do Esquema II obtêm-se compostos de ácido fosfinico com a fórmula (tt) do presente invento» Os compostos com a Fórmula (I) onde Y é trifluorometilo são preparados por processos tais como os que se exemplificam no Exemplo 24.

Os compostos com uma ligação dupla, em são preparados por modificações dos Esquemas I a IX por procedimentos que serão

-30- J 70 385 SBC CASE 14441 evidentes para os peritos na arte e corno se exemplifica no Exemplo 33 que depois se apresenta»

Os compostos de 3,5,11-trieno com a Fórmula I são preparados a partir dos compostos 11-oxo por reacção, num solvente apropriado, tal como diclorometano, com uma base, tal como 2,6-~dí~t-butil-4-metilpiridina, e com um anidrido tri--haloalquilsulfónico, tal como anidrido trifluorometanossulfóni-co, por forma a obter-se um composto de 11-eno-ll-triflucros-sulfonato (enoltriflato). 0 grupo triflato é reduzido por forma a obterem-se os compostos de 3,5,11-trieno.

Os compostos de 2-eno com a Fórmula I sâo preparados convertendo os compostos 5a-3-oxo em 5~cí~2-eno~3-triflato, num solvente apropriado tal como tetra-hidrofurano, com li tio--bis(trimetilsilil)amida e com um agente sulfonante, tal como N--feniltrifluorometanossulfonimida, a uma temperatura reduzida de cerca de -10020 a 2G2C. Os compostos de triflato são convertidos no ácido fosfinico e nos ésteres de alquilo dos compostos de ácido alquilfosfinico por procedimentos dos Esquemas II e III a que se segue a hidrólise dos grupos éster de fosfinato com, por exemplo, iodeto de trimetilsililo por forma a obterem-se compostos de ácido 3-alquilfosfinico. Por hidrogenação catalítica dos compostos de 2-eno com a Fórmula I obtêm-se os compostos de anel A saturado com a Fórmula I. os materiais de partida são seleccionados de modo a que os grupos R^ e R no composto com a >m,2

Nos esquemas anteriores. O X fórmula (a) sejam os mesmos que os grupos R e R no composto com 3 rórmula (I) a ser sintetizado. Alternativamente., os grupos R' e R do composto com a fórmula (a) são seleccionados de forma a que possam ser convertidos por procedimentos conhecidos nos 2 3 grupos R" e R dos compostos com a fórmula (I) pretendidos, por passos adicionais no processo de síntese. Por exemplo? os compostos com a Fórmula (I) onde é ácido carboxilioo são convertidos nas amidas correspondentes por reacção com aminas ou com aminas substituídas via os cloretos de ácido correspondentes,, Similarmente, os compostos com a Fórmula (Ϊ) onde R3 é CH3CHCOOH são preparados por oxidação do álcool correspondente. -31- 70 385 SBC CASE 14441

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis cios compostos da invenção contendo um grupo básico são preparados, quando apropriado, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, fortes ou moderadamente fortes, na presença de uma andina básica por métodos conhecidos na arte,, Por exemplo, faz-se reagir a base com um ácido inorgânico ou orgânico num solvente miscível com água, tal como etanol com isolamento do sal por remoção do solvente ou num solvente imiscível com água quando o ácido é aí solúvel, tal como éter etílico ou clorofórmio, sendo o sal desejado separado directamente ou isolado por remoção do solvente» Exemplos dos sais de adição de ácido incluídos no presente invento são os sais de maleato, fumarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, tartarato, citrato, hidroeloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato e nitrato. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção contendo um grupo ácido são preparados por métodos conhecidos a partir de bases orgânicas e inorgânicas, que incluem bases não tóxicas de metais alcalinos e alcalino~terrosos, por exemplo, hidroxido de cálcio, sódio e potássio; hidróxido de amónio e bases orgânicas não tóxicas tais como trietilamina, butilamina, piperazina e (tri-hidroximetil)metilamina,

Em virtude de os compostos com a Fórmula (1) inibirem a actividade da 5-a-redutase de esteroide, eles têm utilidade terapêutica no tratamento de doenças e de condiçóes onde diminuições na actividade DHT produzem o efeito terapêutico desejado. Estas doenças e condições incluem a acne vulgar, a seborreia, hirsutismo feminino, doenças da próstata, tais corno a hipertrofia prostática benigna e a calvíce padrão masculina. Testaram-se vários compostos da invenção para avaliar a sua potência na inibição da 5-a-redutase de esteroide humana usando tecido de próstatas humanas hiperplásticas. Para determinar a potência na inibição da, enzima humana, usou-se o procedimento seguinte.

Descongelaram-se próstatas humanas congeladas e trituraram- 3 “Se em pequenos pedaços (5 mm )„ Homogeneizou-se o tecido em 3 a 5 volumes de tampão de fosfato de potássio 20 mH, pH 6,5, -32“ 70 385 SBC CASE 14441 contendo 0,33 M de sacarose, 1 mM de ditiotreitol, e 50 u.M de NADPH com um dispositivo BrinKman Polytron (Sybrom Corporation, Westbury, New York, E.U.A. ). Sonicou-se a solução durante 3 a 5 minutos com um aparelho Sonifier (Branson Sonic Power Co„) a que se seguiu uma homogeneização manual num homogeneizador Dounce de vidro (Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey,. E.U.A.).

Obtiveram-se partículas prostáticas por centrifugação diferencial a. 600 ou 1 000 x g durante 20 minutos e a 140 000 x g durante 60 minutos a 4SC» Lavou-se o sedimento, obtido pela centrifugação a 140 000 x g, com 5 a 10 volumes de tecido do tampão anteriormente referido e recentrifugou-se a 140 000 x g„ Suspendeu-se o sedimento resultante em tampão de fosfato de potássio 20 mM, pH 6,5, contendo 20¾ de glicerol, 1 mH de ditiotreitol e 50 μΜ de NADPH. A solução de partículas em suspensão foi armazenada a ~809C„ 1 â

Uma quantidade constante de [ C]-testosterona (52 a 55 mCi/mmole, New England Nuclear, Boston, HA, E.U.A.) em etanol e quantidades variadas do inibidor potencial em etanol, foram depositadas em tubos de ensaio e concentraram-se até à secura, num SAVAT Speed Vac. A cada tubo adicionou-se tampão, 20 μ.1 de NADPH 10 mH e um alíquoto da solução de partículas de próstata até urn volume final de 1,0 ml de citrato de sódio 50 mM, pH 5,0. Após incubação da solução a 37SC durante 20 a 30 minutos, parou-se a reacção pela adição de 4 ml de acetato de etilo e adicionaram-se como transportadores 0,25 umol, de cada, de testosterona, di--hidrotestosterona, androstanodiol e androstanodiona. Removeu-se a fase orgânica para um segundo tubo de ensaio e evaporou-se até à secura num Speed Vac. Dissolveu-se o resíduo em 20 a 30 μ.1 de clorofórmio, inocularam-se numa linha individual de uma placa, de TLC de silica gel (Si 250F-PA, Baker Chemical), de canais predefinidos de 20 x 20 cm e desenvolveu-se duas vezes com acetona:clorofórmio (1:9). 0 teor radioquimico nas bandas de substrato e dos produtos foi determinado com um leitor de visualização BI0SCAN (Bioscan, Inc., Washington, D„C» E.U.A.).

Calculou-se a percentagem de radiomarcador recuperado convertido no produto, a partir da qual se determinou a actividade da —"^3— 70 385 SBC CASE 14441 enzima., Todas as incubações foram conduzidas de modo a. que não se consunisse mais do que 12¾ do substrato (testosterona).

Os resultados obtidos experimentalmente foram ajustados por computador a uma função linear, representando o reciproco da actividade da enzima (1/velocidade) em função da concentração variável de inibidor (Dixon, M, (1953), Biochem. J, , 55, 170), Assumindo que o inibidor de esteroide é um inibidor competitivo da testosterona, pode calcular-se um valor para a constante de inibição (Ri) a partir da equação 1-

Ki * (B/A)/(S/Km + 1)) Equação 1 onde B ê a. ordenada na origem no eixo de 1/velocidade, A é o declive da recta, 8 é a concentração de substrato (testosterona) e Km ê a. constante de Michaelis-Menton do substrato (testosterona) determinada numa experiência separada e que tem o valor de 4,5 uM.

Ma Tabela II apresentam-se os resultados obtidos nos testes anteriores e estes mostram que os compostos testados da invenção são potentes inibidores da 5-a-redutase de esteroide de humanos.

lâbela II Çj9J3§tantes......de.......inibição......da.......5K-reduta.se......de esteroide......de próstata hjjmãna

Composto Ki, ap. Exemplo 5 25 Exemplo 1 7 Exemplo 2 35 Exemplo 3 15 Exemplo 7 20 Exemplo 9 55 A actividade in_. vivo de inibição da actividade da 5-a-reduta.se de esteroide pode ser demonstrada pelo procedimento seguinte, A ratazanas macho Charles River CD, com 48 dias de idade, pesando aproximadamente 200 g, administram-se 10 mg/kg do composto a ser testado, dissolvido em propilenoglicol e diluído .„.,m -*oiyçg0 salina normal, Após a administração do composto, os 70 385 SBC CASE 14441 —o4— animais são sacrificados, as próstatas ventrais são excisadas e medem-se os níveis de DHT pelo procedimento seguinte,, 0 tecido da próstata é excísado, aparado* pesado, moído e lavado com tampão fosfato. Depois, homogeneixa-se o tecido em tampão fosfato ε extracta-se por adição de acetato de ©tilo e mistura num misturador orbital durante quarenta e cinco minutos» Evapora-se o acetato de etilo ε reconstitui-se o resíduo em etanol, e filtra-se por centrifugação usando papel de filtro de 0,45 μ,Μ. Separam-se depois os componentes usando HPLC de fase inversa recolhendo a fracção DHT, Reduz-se a fracção até à secura, e reconstitui-se em tampão de ensaio de DHT padrão disponível a partir da Amersham, Os níveis de DHT são então medidos usando técnicas convencionais tais como o r adi o i munoe nsa i o.

Os compostos com a Fórmula (I) são incorporados em formas de dosagem farmacêutica convenientes, tais como cápsulas, comprimidos ou preparações injectáveis. Utilizam-se transportadores sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis. Os transportadores sólidos incluem, amido, lactose, di-hidratos™ sulfato de cálcio, caulino, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os transportadores líquidos incluem, xaropes, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. Similarmente, o transportador ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo sozinho ou conjuntamente com uma cera. A quantidade de transportador sólido varia grandemente mas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem» Quando se usa um transportador liquido a preparação estará na forma cie um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injectável estéril, por exemplo, numa ampola, ou na forma de uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso.

As preparações farmacêuticas são preparadas de acordo com técnicas convencionais do quimico farmacêutico envolvendo mistura, granulação e compressão, quando necessário, para as formas de comprimido e mistura, enchimento e dissolução dos -35- 70 385 SBC CASE 14441 ingredientes, como apropriado para se obterem os produtos orais ou parenterais desejados.

As doses dos compostos do presente invento com a Fórmula (I), numa unidade farmacêutica de dosagem, tal como anteriormente se descreveu, serão uma quantidade eficaz, não tóxica, seleccionada na gama de 0,001 — 100 rng/kg de composto activo, pref er ivelmente, de 0,01 ~~ 10 mg/kg. A dose seleccionada é administrada a um paciente humano que necessite de inibição de 5cx-redutase de esteroide, de 1-6 vezes ao dia, topicamente, oralmente, rectalmente, por injecção, ou continuamente por infusão ou com uma frequência inferior a, uma vez por dia, dependendo da farmaco-cinética do composto,. As unidades de dosagem oral para administração em humanos contêm, preferivelmente, de 1 a 500 mg de composto activo. A administração parenteral usa dosagens mais baixas. A administração oral é preferida e conveniente para o paciente. 0 método do presente invento para inibir a actividade da 5a--redutase de esteroide em mamíferos incluindo os humanos, compreende a administração a um sujeito que o necessite de uma tal inibição, de uma quantidade eficaz iníbidora da 5a-reduta.se de esteroide de um composto com a Fórmula (I).

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos e de composições farmacêuticas do presente invento. Não se pretende que os exemplos limitem o campo da invenção tal como aqui se definiu e se reivindica. EXEMPLO.......1 Ácido.......175-N,N~di~isopropilcarboxamido-androst-3,5-dieno-3-fosfí~ nico (i) Ácido androst-4-eno-3-ona-17B-carboxílico

Dissolveu-se o androst-4-eno-3-ona-17J3-carbQXilâto de meti lo (20 g, 60 rnmole) em 700 ml de uma solução 20:1 de metanol:água, adicionou-se hidróxido de potássio (7 g) e levou-se a solução ao refluxo, sob árgon, durante 24 horas. A mistura reaccional foi depois acidificada com ácido clorídrico a 5¾ e adicionaram-se 250 -36- 70 385 SBC CASE 14441 ml cSe água,, Após 1 hora em repouso, filtrou-se a mistura e secou-se obtendo-se 18 g (94¾) de ácido androst-4~eno-3-ona-l7$--carfooxiiico na forma de um sólido cristalino branco. (ii) Androst-4-eno-5-ona-17j5-N,N!~di-isopropilcarboxamida

Secou-se azeotropicamente uma solução de ácido androst-4--eno~3~ona~17B™carboxílico (18 g, 0,06 mole) em 350 ml à@ tolueno, até se recolheram aproximadamente 100 ml de destilado,. Arrefeceu-se então a solução até 102C„ fidicionou~se piridina (6,7 ml, 0,08 mole), a que se seguiu a. adição lenta de uma solução de cloreto de oxalilo (7,2 ml, 0,08 mole) em 10 ml de tolueno. Agitou-se a mistura raaccional à temperatura ambiente (sob árgon) durante 2 horas e depois arrefeceu-se até 0SC. Adicionou-se uma solução de di-isopropilarnina (89 ml, 0,6 rnole) em 40 ml de tolueno, gota a gota, de modo a que a temperatura não excedesse os 4020. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e depois extinguiu-se com 300 ml de água gelada. Separaram-se as fases e extractou-se a fase aquosa 4 vezes com acetato de etilo (800 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com cãeido clorídrico a 5¾ e com salmoura. Secou-se depois a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se até à secura. Por recristalização dissolvendo o resíduo em 10 ml de tolueno e adicionando 200 ml de hexano, obtiveram-se 16,5 g (69¾) de androst~4-eno~3"Ona“17j3“N,N-di“isopropilcarboxamida (p.f. 236--2392C). (iii) Ácido.......170-N,N-di-isopropilcarboxamido-androst-3,5-dieno-5~ -fosfinico A uma solução de 1 g (2,5 mmole) de 170~N,N~di~isopropilcar~ boxamido-3-oxo-androst-4-eno em 25 ml c!e THF, adicionou-se 1 g de ácido hipofosforoso a 95¾ e agitou-se a mistura reaccional a 652C sob árgon durante 48 horas. Removeu-se o solvente sob vácuo, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se a fase orgânica, várias vezes com água até à neutralidade. 0 produto em bruto, concentrado e seco foi cristalizado a partir d© metanol/água obtendo-se 1,07 g de ácido 173-N,N-di-isopropilcar-boxamido-androst-3,5-dieno-3-f osf inico cristalino, branco; p.f., 37- 70 385 SBC CASE 14441 134-140520 „ EXEMPLQ......2 Ácido.......17B~N-t-butilcarboxamido~androst~3,5-díeno-3--f osf í nico A preparação do composto do título foi análoga ao Exemplo 1 usando t-butilamina em vez de di-isopropilamina. 0 composto do título foi cristalizado a partir de metanol/água; p„f„ 23GSC (dec) „ EXEMPLO 3 Ácido.......176-N,N-di-isopropilcarboxamido-5«-androst-2-eno-3-fosfi- nico (i ) 3-oxo-5ct-androstano~173-N ,N-di-isoproptlcarboxamido

Destilou-se duas vezes amoniaco (500 ml) para um balão equipado com um condensador de gelo seco e um dispersor de árgon» Dissolveu-se litio (1 g) no amoniaco„ Adicionou-se anilina recentemente destilada (185 g) seguindo-se uma solução de 170-~N,N-di~isopropilcarboxamido-3~oxo~androst-4-eno (10 g) em THF anidro (200 ml) que foi adicionada gota a gota. Agitou-se depois a mistura reaccional a uma temperatura de -7820 a -3320 durante 2 horas e depois extinguiu-se a reacção com isopreno até a cor azul ter desaparecida. Deixou-se o amoniaco evaporar e diluiu-se depois o resíduo com cloreto de amónio aquoso e extractou-se com acetato de etilo, Por cromatografia em silica gel (10¾ de acetato de etilo em hexanos) do extracto orgânico concentrado obteve-se o composto do título,, (ii) 17fô-N. N-di-isopropilcarboxamido-3-(tri'f luorometilsulf onato)--Sa-androst-2-eno

Arrefeceu-se até -7820 uma solução de li tio bis(trimetilsilil )amida (4,4 mmole, 2,2 eq) em 2 ml de THF,, Adicionou-se uma solução de 3-oxo~5a-androstano-17J3~N,N-di-isopro-pilcarboxamida (20 mmole) em 10 ml de THF e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Adicionou-se depois uma solução de N--feniltrifluorometanossulfonimida (857 mg, 2,4 mmole) em 8 ml de THF e agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 horas a -782C,, -38- 70 385 SBC CASE 14-441

Depois, evaporou-se a mistura reaccional até à secura e cromatografou-se em sílica gel por eluição com 20¾ de acetato de etilo em hexano,, Por trituração numa solução de hexano e éter obteve-se o produto desejado, o 17$-(N,N-di-isopropilcarboxâmi~ do )--3-( trif luorometilsulf onato)"5a-androst“2-eno, (iii ) Acido.......170-N!„M-di-isopropilcarbo><amidO"5a-androst-2-eno-3- -fosfínico A uma solução de 200 mg (0,375 mmole) de 17j3-N,N~di-isopro~ pilcarboxamido-3-trifluorometilsulfonato~5a-androst-2-eno em 40 ml de DMF adicionaram-se 0,24 ml (4,6 eq.) de trietilamina, 50 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) e 300 mg (excesso) de ácido hipofosforoso, Agitou-se a mistura reaccional sob árgon durante 3 horas e adicionou-se a água» Extractou-se o produto com diclorometa.no e lavou-se a fase orgânica com água (3 x), HC1 diluído (1 x), solução saturada de NaHC03 e salmoura» 0 produto concentrado seco, tinha um Rf de 0,11 em silica gel com um sistema, de CHCl3/MeOH/H20 a 80ϊ20ϊ2 que ficou azul com um reagente de pulverização de molibdénio,, Por cromatograf ia em silica gel com este sistema obteve-se um sólido branco que foi cristalizado a. partir de acetonitrilo (carvão) obtendo-se o ácido 17j5-N,i\!-di-isopropilcarboxamidO“5a-androst-2-enO“3-f osf í nico; p.f. 220-22520„ EXEMPLO......4 Ácido 17B-N-t-butilcarboxamido-5a-androst-2-eno-5~fosfínico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 3 usando 17J5-Ni~t-butilcarboxamido~3~oxo-androst-4~eno em vez de 17,6-l\!,N-di-isopropilcarboxamido™3~oxo~androst-4-eno» P.f. 232--23520. EXEMPLO......5 Ácido......17B-N.N-di-isopropilcarboxamido-5ot-androst-3-eno-3-fosf í~ nico (i) 17,6-N, N-di -i sopr opi 1 car boxam i do-5- tr i f l uor orne t i 1 s u 1 f o na to- -5cs-3-eno -39- 70 385 SBC CASE 14441

Destilou-se duas vezes amoníaco (500 ml) para um balão ®C|uipado com um condensador de gelo seco e um dispersor de árgon. Dissolveu-se lítio (1 g) no amoníaco,, Adicionou-se anilina rscentemente desfcilada (185 g) seguindo-se uma solução de 170-~"N,N-di~isopropilcarboxamido-3-oxo~androst-4-eno (10 g) em THF anidro (200 ml) que foi adicionada gota a gota. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de -782C a -3320 durante 2 horas e depois extinguiu-se a reacção com isopreno até a cor azul ter desaparecido. Evaporaram-se lentamente os voláteis e depois evaporou-se o resíduo a 0,5 rnmHg durante 1 hora. Dissolveu-se o resíduo oleoso em THF anidro (200 ml), arrefeceu-se a 02C e adicionou-se uma solução de N-feniltrifluorornetilsulfonimida (25 g) em THF (100 ml). Agitou-se esta mistura a 02C durante 18 horas, concentrou-se até à secura e cromatografou-se em silica gel com 10¾ de acetato de etilo em hexano obtendo-se o 17S-N.N--di-isopropilcarboxamido-3-trifluorometilsulfonato-Sa-androst-3--eno (8,6 g, 64¾). (i i) Ácido.......170-N ..N-di-isopropilcarboxamldo-S-g-androst-3 - e η o - 3 - -fosfinico 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o Exemolo 3 usando 17JS~N,N~di~isopropilcarb©xamido~3~trif luorornetilsulf onato--Sa-androst-3-eno em vez de 176-N,N-di-isopropilcarboxamido-3--trifluorornetilsulfonato-5a-androst-2-eno. 0 composto do título era um sólido branco, p.f. 228-232SC. EXEMPLO 6 Ácid^ t i 1 car boxam i do~5cx-a ndr os t-3-e ηο-3-f osf i n j_ pn 0 composto do título é preparado de acordo com o Exempla 5 usando 17B-N-t-butilcarboxamido-3-oxo-androst-4~eno em ve? de 170-N,N~di-isopropilcarboxamido-3-oxo-androst-4-eno. EXEMPLO 7 Áçj^oJLZfeHjjvbdi-isopropilcarboxainido-androst-2 4-Hi . .................................... .................-----------------------------------------------i x ·— nico 0 composto do título foi preparado de acordo com o Fv-»m^i

‘-"'''S-llipjlQ (ii - iii) usando 176-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-oxo~androst- -40- 70 385

SBC 14441 -4-eno em vez de 17j$-N,N-di"isopropilcarboxamido-3-oxo-5oc-•~androsta.no» EXEMPLO......8 Ácido 17-N-t-butilcarboxamido~androst-2,4~dieno-5~fosfinico 0 composto do titulo é preparado pelo método que se descreve no Exemplo 7 usando 17J3-N-t-butilcarboxamido-3~trifluorometilsul-fonato-androst-2,4-dieno em vez de 17J3-N,N-di-isopropilcarboxami-do-3-trifluorometilsulfonato-androst-2,4-dieno. EXEMPLO 9 Ácido.......17B-N.N-di-isopropilcarboxamido-androst~3.5~dieno-3-metil~ fosfinico (i ) 17j3-(N,N-di-isopropilcarboxamido )-3-(- tr if luorometilsulf ona- to j-a.ndrost.73,5-dieno

Dissolveu-se androst-4-eno-3-ona-17£-N,N-di-isopropilcarbo-xamida (5 g, 12,5 mmole) em 50 ml de diclorometano. Adicionou--se depois 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina (3,08 g, 17,0 mmole) à. solução de esteróide e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (3,5 ml, 19 mmole) à solução e continuou-se a agitação durante 30 minutos. Diluiu-se depois a mistura reaccional com 50 ml de diclorometano e filtrou-se. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com ácido clorídrico a 5%, com solução saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Secou-se depois sobre sulfato de sódio e evaporou-se. 0 triflato foi purificado por cromatografia em silica gel por eluição com 20¾ de acetato de etilo em hexano obtendo-se 4 g (61¾) de 176-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-3~(tri~ f1uorometilsulfonato)-androst-3,5-dieno. (ii) Éster de metilo do......ácido......173-N,N-di-isopropilcarboxamido- ~androst-3,5~dieno--3-met ilf osf inico

Tratou-se uma solução de 17J3-N„N~di-isopropilcarboxamido-3--trif1uorometilsulfonato-androst-3,5-dieno (400 mg, 0,75 mmole) em 10 ml de DMF, de acordo com o Exemplo 3 (iii) usando éster de metilo do ácido metilf osf inico (80 μ.1) em vez de ácido 70 385 SBC CASE 14441 hipofosforoso e quantidades proporcionais de outros reagentes para se obter, após cromatografia em silica gel com um gradiente de acetato de etilo/hexano, o composto do titulo na forma de um sólido branco» (i i i) QPilcarboxamido--androst~-5.5-"dieno"-5~~ -metilfosfinico

Dissolveram-se 250 mg (0,5 rnmole) de éster de metilo do ácido meti 1~( 17β-Ν, N-~di~isopropilca.rboxa.mido )~androst~3,5-dieno--3~fosfinico em 5 ml de acetonitrilo» Fez-se borbulhar árgon na solução e adicionaram-se 150 mg (1 rnmole) de iodeto de sódio e 0,13 ml (1 rnmole) de cloreto de trimetilsililo» Agitou-se a. mistura reaccional à temperatura ambiente sob árgon durante 24 horas, diluiu-se com clorofórmio e lavou-se a fase orgânica, com água, HC1 diluído, salmoura e solução de sulfito de sódio» Puri-ficou-se o produto concentrado seco por HPLC numa coluna. C-18 de fase inversa, por eluição com 70¾ de metanol e 30¾ de tampão fosfato 20 mM (pH 6,6) obtendo-se o composto do titulo na forma do seu sal de potássio» EXEMPLO 10 Ácido......20a~fhidroximetil)~5a~pregn-5~eno~3-fosfinico (i ) 20a-(hidroximetil)-pregn-4-eno-3"ona

Arrefeceu-se uma solução de pregn-4~eno~3~ona~20ot-carboxal~ de ido (16,4 g, 50 rnmole) em etanol (250 ml) e THF (50 ml) a G2C, e adicionou-se, gota a gota, uma solução cie boro-hidreto de sódio (NaBH4) em 125 rnl de etanol» Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 252C„ Adicionou-se ácido acético à mistura reaccional até pH neutro e, depois, evaporou-se a. solução para remover o excesso de etanol» Dissolveu-se o resíduo ®m triclorometa.no e lavou-se com solução saturada de bicarbonato cie sódio, água. e salmoura» Secou-se depois a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura obtendo-se 13,9 g (82¾) de 20a-(hidroximetil)-pregn-4-eno~3-ona. (ii) 20«-(t-butildlrnetilsililoximetil)-pregn-4-eno-3-ona

Agitou-se urna solução de 20a-(hidroximetil)-pregn-4-eno· 42 SBC CASE 14441 -ona (1,2 g, 3,5 mmole), cloreto de t-butildimetilsililo (627 mg, 4,15 mmole) e imidazol (287 mg, 4,22 mmole) em DMF (40 ml), de. um dia para o outro a 40QC. Adicionou-se depois a mistura reaccional a água gelada e lavou-se a emulsão três vezes com acetato de etilo. Combinaram-se as fases orgânicas, lavou-se o combinado corn ácido clorídrico diluído frio, água e salmouras secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura» Por recristalização a partir de metanol obtiveram-se 1,1 g (70¾) de 20cx-( t-butildimetilsililoximetil )-pregn-4-eno-3-ona, (iii ) 20a-( t~butildimetilsiloximetil )-5~(trif luorometilsulf onato)--5g-pregn~5-eno

Destilou-se duas vezes amoníaco (200 ml) para um balão de fundo redondo de três tubuladuras equipado com um condensador de gelo seco e um dispersor de árgon» Dissolveu-se fio de litio (120 mg, 17,4 mmole) no amoníaco (NH3)» À solução de LÍ/NH3 adicionou-se, gota a gota, uma solução de 20oc-(t- -butildirnetilsiloximetil)-pregn-4-eno-3-eno (3 g, 6,76 mmole) e anilina (49,5 ml, 5,4 mmole) em THF (50 ml). Agitou-se a mistura reaccional a -78SC durante 15 minutos e depois extinguiu-se com isopreno até desaparecer a cor azul. Evaporaram-se lentamente os voláteis (para evitar o excesso de espuma) por aquecimento lento, e, eventualmente, a 0,5 mmHg durante 1 hora e meia. Redissolveu--se o resíduo em THF (50 ml) e arrefeceu-se a 02C, Adicionou-se à mistura reaccional uma solução de N-feniltrifluorometilsulfonimi-da (7 g, 20 mmole) em THF (10 ml) e continuou-se a agitação de um dia. para o outro a 42C» Evaporou-se depois o solvente e cromato-grafou-se o resíduo em silica gel por eluição com 3¾ de acetato de etilo em hexano obtendo-se 2,24 g (57¾) de 20c<-(t--butildimetilsiloximetil )-3-( trif luorometilsulf ona to )~5oc-pregn~3~ -eno. (iv) ácido.....2Qct-( t-butildimetilsiloximetil )-5oc-pregn-3-eno-5- -fosfinico

Dissolveu-se 20a-(t-buti 1 dimeti 1 si 1 oximeti 1)-3™(trifluorometilsulf onato )-5a-pregn~3-eno (100 mg, 0,173 mmole) em DMF (1 ml). Adicionaram-se trietilamina (55 pl, 0,386 mmole), trifenilfosf ina "43“ 70 385 SBC CASE 14441. (9 mg, 0,034 rnmole) e acetato de paládio (II) (3,8 g, 0,017 rnmole) e 150 mg de ácido hipofosforoso a 95¾. Agitou-se depois a mistura reaccional de um dia para o outro a 45SC sob. árgon, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Purificou-se o óleo por cromatografia obtendo-se o ácido 20a-(t--buti1d i me t ilsiloxime ti1)-5a-pr egη-3-eno-3-fosfínico. (v) Acido SOa-fhidroximetil)-5a-preqn-3-eno-5-fosfinico

Dissolveu-se o ácido 20a~(t-butildimetilsiloximetil)-5a~ -pregn-3-eno-3-fosfinico (500 mg) em THF (20 ml) e adicionaram-se 2 ml de uma solução 1 molar de fluoreto de tetrabutilamónio em THF”. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3,5 horas e depois diluiu-se com água, Lavou-se exaustivamente a. mistura aquosa com diclorometano. Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até á secura. Por purificação por cromatografia obteve-se o ácido 20a~hidroximetil-5a-pregn~3-eno~3~fosfínico. EXEMPLO 11

Acido.......17β-»ΓΜN-di-isopropilcarboxamid o)-4-f luoro-Sa-androst-S- -eno-3-fosfinieo (i) 3 -oxo-5a-androst-l-eno-17J3-N,N-di-isopropilcarboxamida ft uma solução de 3-oxo-5a~androstano-173“N,N-di-isopropil-carboxamida (2,3 g, 5,74 rnmole) em 100 ml de acetato de etilo, adicionou-se cloreto de fenilselenilo (1,1 g, 5,74 rnmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas. Lavou-se depois a mistura reaccional com solução de bicarbonato de sódio a 5¾ e com salmoura. Arrefeceu-se a solução de acetato de etilo a 0QC © adicionaram-se 50 ml de THF. Adicionou-se lentamente peróxido de hidrogénio (6 ml de uma solução a 30¾) e agitou-se s. mistura reaccional durante 2 horas. Lavou-se depois a mistura reaccional com solução de bicarbonato de sódio a 5¾ e com salmoura e evaporou-se até à secura. Por purificação por cromatografia em silica gel por eluição com 20¾ de acetato de etilo em hexano obtiveram-se 1,3 g de 3-oxo-5a~androst-l-enO“170-N,N-di-isopro- piIcarboxamida. -44- 70 385 SBC CASE 14441 (ii) 5-oxo-5«~andresfaK)P-l»2~alfa~epóxido-17fí-NLN-di-isopropilcar- boxamida D.issolveu-se 3-oxo-5a--androst-l-eno-17J3-N,N-di-isopropil-carboxamida (4,6 g, 11,5 irimole) em 50 ml de metanol e arrefeceu--se a 15SC„ Λ solução adicionou-se peróxido de hidrogénio (0,8 ml de uma solução a 30¾) e depois hidroxido de sódio (0,16 ml de uma solução a 10¾) em 2 ml de metanol» Removeu-se o banho de gelo e continuou-se a agitação à. temperatura ambiente durante 1 hora,, Adicionou-se depois a mistura reaccional a água gelada e lavou-se duas vezes com diclorometano. Combinaram-se as fases orgânicas e lavaram-se com água e salmoura; secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. Por trituração em acetona obtiveram-se 4,0 g (83,7¾) do epóxido desejado, 3-oxo-5a~andros~ tano-1,2a-epóxido-17JS-N ,Ν-di-isopropilcarboxamidã. (iii) 5-oxo-4-fluoro~5«-androst-l~eno-17j5-Ni,NÍ-di-isopropilcar~ boxamida

Dissolveu-se a 3-oxo-5a-androstano-l,2a-epóxido~170~N,N-di--isopropilcarboxamida (1,7 g, 4 mmole) em 25 ml de THF e arrefeceu-se a -20SC. Adicionou-se lentamente poli(fluoreto de hidrogénio) de piridinio · (10 ml) à. solução (sob árgon),.

Aqueceu-se a mistura reaccional até 02C, agitou-se durante 30 minutos, depois aqueceu-se até à. temperatura ambiente e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se a mistura reaccional a água gelada e lavou-se com acetato de etilo. Lavou-se a. fase orgânica com água, solução de bicarbonato de sódio a 5¾ e com salmoura; secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Por purificação por cromatografia em sílica gel, por eluição com 20¾ de acetato de etilo em hexano, obtiveram-se 750 mg (44¾) da 3-oxo-4-fluoro--5a~androst~l-eno-17j3-N,N-di-isopropilcarboxamida desejada„ (iv) 170~fN.,M-di"isopropilcarboxamido)-3-(trifluorometilsulfona-to)-4~f luoro-Soc-androst-l ,5~dieno

Arrefeceu-se uma solução de lítio-bis(trimetilsilil)amida (4,2 mmole, 2,2 eq.) em 2 ml de THF a -78SC. Adicionou-se uma solução de 3-oxo~4~fluoro-5a-androst-l-eno-170-N!,N-di~isopropil™ carboxamida (800 mg, 1,9 mmole) em 10 ml de THF e agitou-se a -45- 70 385

SBC CASE 14441 mistura reaccional durante 1 hora. ftclicionou-se depois uma solução de N-feniltrifluoromstanossulfonimida (857 mg, 2,4 mmole) em 8 ml de THF e agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 hora a -7820,, Depois, evaporou-se a mistura reaccional até à secura e eromatografou-se em silica gel por eluição com 20¾ de acetato de etilo em hexano. Por trituração numa solução de éter e hexano obtiveram-se 460 mg (46¾) do produto desejado, o 17J3~(N,N-di~iso~ pr opi 1 car boxamido )-3-(trifluor orne ti Isulfona to )-4-fluoro-5a~3.n-drost-1,3-dieno» (v) Ãcido.......17,6-N ,N~di-isopropilcarboxamido-4-f luoro-5«-androst- inico 4,3-dieno-3-fosf 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 3 (iii) substituindo o 17j3-N,l\!~di-isopropilcarboxamido-3~( trif luc<~ rornetiIsulfonato)~Sa~andrOst~2~eno pelo 17,6~(N, N-di-isopr opi lcar -boxamic!o)~3“( trif luorometilsulf onato)-4~f luoro-Sot-l ,3-dieno. (vi) Ácido......17,6-N., N-di-isopr opi lcar boxamido-4-fIuoro™-5«-ancir os t- -3~eno-3-fosfinico

Hidrogenou-se o ácido 17J3-N,N-di-isopropilcarboxarnido-4--fluoro-5a-androst-l,3-dieno-3-fosfinico (150 mg) em 20 ml de uma solução 3:1 de acetato de etilo e hexano, a 2520 e 1 atmosfera, sobre 30 mg de 10¾ de paládio sobre carvão activado. Filtrou-se a suspensão e concentrou-se até se obter um sólido branco (150 mg). Por trituração com metanol/acetona obteve-se o ácido 17B--M ,N-'dí-isopropilcarboxamido-4-f luoro“5c(-androst™3-eno-3-f osf í~ nico „ EXEMPLO 12 Ácido 173-fNN-di-isopropilcarboxamido )-fi-nor~5ot-androst-2-enQ-2·--fosfinico (i ) Ácido 17β- (N, IM-di-isopr opi lcar boxamido )-A-nor-5K-andros t - 2 --carboxílico

Tratou-se uma solução de 17J3- (N,N-di-isopr opi lcar boxamido )-» -3-oxo-5a~androstano (1 g) em ácido acético a 95¾ (25 ml) com sesqui-hidrato de acetato tálico (3,85 g) e aqueceu-se a mistura -46- 70 385 SBC CASE 14441 num banho de óleo a 80SC, durante 2 horas, sob árgon, de acordo com o procedimento descrito em Tetrahedron, 28, 5337-5339 (1972),. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água gelada 8 extractou-se corn acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos até à neutralidade, secaram-se e concentraram-se até se obter o produto em bruto» Por precipitação a partir de metanol-acetona-éter etílico obteve-se o ácido 170~(N,N-di~isopropilcarboxamido)~A--nor-Sa-androstano-2-carboxilico,. (ii) 170-CM,N-di-isopropilcarboxamido)-ft-noi—3~oxo-5«-androstano

Adicionou-se uma solução de ácido 170~(N,N-di-isopropilcar boxamido )~A-nor~5oc-androstano-2-carboxilico (432 mg, 1 mmoie) em 15 ml de THF seco e 2 ml de HMPA, a di-isopropilamida de lítio (2,2 mmoie) em 10 ml de THF, a -20SC. Agitou-se a mistura a -20SC, durante 1 hora, e a 02C, durante 1 hora» Adicionou-se então disulfureto de dimetilo (1,5 mmoie) a OSC (de acordo com o procedimento descrito em J» Amer. Chern»......Soc. 99, 3101 (1977)),,

Após 30 minutos parou-se a reacção com água gelada e lavou-se com solução aquosa de bicarbonato de sódio 2N e combinaram-se estas águas de lavagem com a fase aquosa, original, arrefeceu-se e acidificou-se com HC1» Extractou-se o produto com acetato de etilo, secou-se e concentrou-se até se obter o ácido sulfenilado, Dissolveu-se este produto bruto em etanol absoluto (5 ml) e adicionou-se bicarbonato de sódio (1,5 mmoie)» Depois adicionou--se N-clorossuccinimida (2,3 mrnole) sólida em pequenas porções, e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas, a 252C. Adicionaram-se algumas gotas de solução aquosa de sulfito de sódio saturada e depois 2 ml de HC1 IN. Após agitação durante 30 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com água, extractou-se com acetato de etilo e lavou-se corn uma. solução diluída de MaHCOj. Por precipitação do produto seco e concentrado, a partir de acefcona-hexano-éter etilico, obteve-se 170-(N,N-di-isopropil~ car boxamido )-A-nor-2~oxo-5cx-androstano. (iii) 170~(N,N~di-i sopr op i1car boxam i do)-2-1r i f1uor orne t i1s ulf o na-to-A-nor™5a-androst-2~eno nor-2-oxo

Converteu-se o 170-N,N-di-isopropilcarboxamido -47- 70 385 SBC CASE ~5a-androstano no triflato-enol pelo método descrito no Exemplo 3 (ii), usando litio~bis(trimetilsilil )amida e feniltrif luorometil-sulfonimida. <, iv) Ácido.......17j5~f N.N-di-isopropilçarboxamidQ^-A-nor •5«~a.ndrost“2- -βηο-2-f osf inico 0 composto do título é preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3 (iii), usando 173~N,N-di~isopropilcarboxamido-2-tri~ fluorometilsulfonato-A~nor~5a-androst-2~eno em vez de 17£MM,N-di--isopropilcarboxamido-S-tr if luorometilsulf onato-5a-androst-2-eno. EXEMPLO.......13

Acido.......17B~N.N-di-isopropilcarboxamido~5ot-androst-l,5~dieno~3~ -fosfinico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 3 substituindo a 3-oxQ-5a-androsta.nQ“17B-N,N~di“isopropilcarboxami-da pela 3-oxo-5a~androst~l-eno-17B-N7N-di-isopropilcarboxamida. EXEMPLO 14 Ácido (20R)-20-carboxi~5oc-pregn-3-eno-3-f osf inico A uma solução de ácido 20oc-(hidroximetil )-5oc-pregn-3~eno-3~ -fosfínico, preparado como no Exemplo 10,(300 mg) em 25 ml de acetona, adicionou-se reagente de Jones, gota a gota, até persistência de uma cor vermelha. Adicionou-se depois isopropanol para neutralizar o oxidante em excesso. Decantou-se a solução para separar a goma de sais de crómio, concentrou-se e repartiu-se entre diclorometano e água. Dissolveram-se os sais em água e extractaram-se com diclorometano. Lavaram-se depois as fases orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se, obtendo-se o ácido (20R)-20-carboxi-"5a-pregn-3-eno-3“fosfínico. EXEMPLO 15 Ácido androst-3.5-dieno-17-ona-3~fosfinico 0 composto do título é preparado por oxidação do ácido androst-3,5-dieno~17,S-ol-3-f osf inico, de acordo com o Exemplo 14 -48- 70 385 SBC CASE 14441 (descrito em Eur. J. Med. Chern,, 10 (1975), p. 309), EXEMPLO 16

Acido......pregn~5,ò.17(2Q)-trieno~21-etoxilcarbonil-3-fosfinico

Adicionou-se uma solução de etóxido de sódio (680 mg) em 5 ml de etanol, a uma mistura de ácido androst-3,5-dieno-17-ona-3- -fosfínico (950 mg), preparado como no Exemplo 15, e dietilfosfonoacetato de rnetilo (2,12 g) e aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura, concentrou-se, c!iluiu-se com ácido acético diluído e lavou-se com éter. Lavaram-se os extractos de éter combinados com água e salmoura e concentraram-se obtendo-se o composto do titulo. EXEMPLO 17 Ácido......androst-5,516-tr ieno-17-rN, N~di-isopropilca.rboxamid.o-5- ~fosfinico (i) Ácido androst-5,5,16~-trieno-17-( trifluorometilsulfonato)-3--fosfinico ft uma solução de ácido androst-3,5-dieno-17~ona~3-fosfinico (320 mg), preparado como no Exemplo 13, em 10 ml de diclorometano adicionou-se 2,6-di~t-butil-4-metil-piridina (272 mg) e anidrido trifluorometanosulfónico (0,3 ml), e agitou-se a mistura durante 4 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com diclorometano, lavou-se com ácido clorídrico a 10¾ e salmoura, e cdncentrou-se obtendo-se ácido androst-3,5,16~trieno~17~(trifluorometilsulfona-to)™3™fosfinico em bruto. (ii) Acido androst-3..5.16-trieno-17-N,N-di-isopropilcarboxamido--5-fosfinico

Agitou-se uma. mistura de ácido androst-3,5,16-trieno™ ~17~(trifluorometilsulfonato)~3~fosfinico (450 mg), trietilamina (200 mg), di-isopropilamina (4 g) e acetato de bis(trifenilfos-fino)paladio II (22 mg) em 4 ml de DMF, sob atmosfera de monóxido de carbono, durante 4 horas. Diluiu-se então a mistura com ácido clorídrico a 10¾ e lavou-se exaustivamente com diclorometano. Lavou-se a solução de diclorometano com salmoura, secou-se e -49- 70 385 SBC CASE 14441 concentrou-se © recristalizou-se o resíduo (éter etílico), obtendo-se o ácido androst“3,5,16“trx8no-17“N,N“di-isQpropiXcâr™ boxamido-3~fosfinico. EXEMPLO......18 Ácido......2’ ,311 α-tetra-hidrofurano-2’-espiro-17~(5.5-androstadieno)~ -5~fosfinico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 substitui ndo a 176-N,N-di-isopropilcarboxamido-androst-4~eno-3~ -o na pela 2’ ,3’a~tetra~hidrof urano-2’-espiro~17-(androst-4-eno~3~ -ona). EXEMPLO 19 Ácido 176-aeetamido-5., 5~a.ndrostadieno-5-f osf írtico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 substituindo a 17J3-N, N-di~isopropilcarboxamido~androst-4~eno~3--ona pela 17J3-acetamido-4-androsten-3-ona. EXEMPLO 20 Ácido......androst-3., 5-dieno-17«-ol-17g-carboxi-3-f osf inico (i) 17.6-c i a no -17cx-ace tox i a ndr os t-4- eno-3-ona .

Dissolveu-se a 4~androsten-3,17~diona (20 g) aquecendo suavemente em acetona ciano-hidrina ( 30 ml). Filtraram-se os cristais que se formaram passados alguns minutos, lavaram-se com pentano e dissolveram-se então numa mistura de piridina (50 ml) e anidrido acético (50 ml). Após 48 horas removeram-se os voláteis sob pressão reduzida. Dissolveu-se então o resíduo em éter e lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico a 5¾ e solução aquosa de bicarbonato de sódio. Secou-se a solução orgânica e concentrou-se obtendo-se uma. mistura de epímeros C17 da 17-ciano-“17-acetoxiandrost“4-eno-3-ona. Por cromatografia obteve-se 176--ciano-17a~acetoxiandrost“4-eno~3-ona. (ii) Ácido.......17,6-ciano-17a-acetoxi-androst-3.5-dieno-3-f osf inico substituindo 0 composto do título é preparado de acordo corri o Exemplo 1 a. 176-N>N-di“isopropilcarbo><amid-o~androst-4“sno-3~ -50- 70 385 SBC CASE 14441 -ona pela 17-ciano-acetoxiandrost-4-eno~3-ona. (i1i ) Ác i do......a ndrost-3,5~di eno-17«-ol-17B-carboxi-5-fosfi nico

Arrefeceu-se uma solução de ácido 17j5-ciano-17a-acetoxi--androst~3,5-dieno-3~fosfinico em metanol, até 152C. Borbulhou--se na solução ácido clorídrico seco e deixou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se então o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se uma mistura de THF--água 1:1 e depois um excesso de hidróxido de sódio e agitou-se a mistura durante 2 horas. Acidificou-se então a mistura reaccional e extractou-se com clorofórmio. Por concentração da solução orgânica obteve-se o ácido androst~3,5-di8no-17a~ol~17J3--carboxi-3-fosfinico. EXEMPLO 21

Acido 17B-N,N-di-isopropilcarboxamido-androst-3.5.7-trieno-3~ ~fosfinico (i) Androst-4.6~dieno-5-ona-17í5~N,N~di~isopropilcarboxamida

Aqueceu-se ao refluxo androst-4-eno~3~ona~170~N,N-di-iso-propilcarboxamida (12 g, 30 mmole) e cloroanil (8,95 g, 36,4 mmole) em 700 ml de t-butanol, durante 3,5 horas, e depois arrefeceu-se e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado, dissolveu--se o resíduo em 700 ml de triclorometano^lavou-se sucessivamente com 4 x 150 ml de água, 3 x 150 ml de solução aquosa de bicarbonato de sódio, 3 x 150 ml de hidróxido de sódio a 5¾ e·3 x 150 ml de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se obtendo-se a androst-4,6-dieno-3-ona~17J3-N,N~di~isopropilcarboxa~ mi da. (ii) Ácido 17S-N,N-di-isopropilcarboxamido-androst-3.5.7-trieno-3--fosfinico O composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 (iii) utilizando a 170-N,N-di-isopropilcarboxamido-androst-4~ -eno-3-ona. -51- 70 385 SBC CASE 14441 EXEMPLO 22 Ácido......A“homo~5a~androst-4-eno~:l7fí“N..N“di“lsopropilcarboxamido~4~ -fosfínico (i) fi-homo-5a-ándres1an-4-ona-17B~i\LiM~di-isopropilearboxarriida A uma solução de 3~oxo-5a~androstano~17J3*-N,N“di-isopropil“ carboxamida (15 g); preparada como o Exemplo 5, & KOH (28 g)5 em éter (500 ml) s metanol (850 ml)? a OSC, aclicionaram-se 20 g de N-rnetilnitrosoureia durante 20 minutos. Após 5 horas ? adicionaram-se 300 ml de ácido clorídrido a 10%5 filtrou-se a mistura s concentrou-se para remover os solventes orgânicos. Extractou-se a suspensão aquosa resultante com éter., secou-se a solução de éter e concentrou-se» Por cromatografia do resíduo obteve-se a A-homo™5a™androstan-4“ona-17B-NsN-di-isopropilcarbo-xamida. (ii) Ácido......A-homo-5a-androst"4-eno-17,6-N,N-di-isopropilcarboxa- mido-4™ f osfínico

Utilizando o protocolo do Exemplo 1, substituindo a 17,6-Ν,Ν--di"-isopropilcarboxamido-androst“4~eno-3“Ona pela A-homo~5a-an~ clrostan-4-ona-17B“N5N~di“isopropilcarboxamid’a, obteve-se uma mistura de ácidos 3-eno e 4-eno-A-homo-4-fosfínico. Por cromatografia e recristalizaçao obteve-se o ácido A-homo-Sa-an-drost-4~eno~17,8~N, N-di-isopropilcarboxamido-4-f osf ínico puro. EXEMPLO 23 Ácido.......17.6-N, N-di-isopropi lcarboxamido-4-cloro-androst"5,5-dieno- -3-fosfínico (i ) 5~oxo-androstano-4,5a~epoxido~17B-N.N~di-isopropilcarboxa-mida 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 11 (ii) utilizando a androst“4-eno-3-ona-17B~NjN-di-isopropilearbo-xartida em vez de 3-oxo~5a~androst~l~eno~178-N5N-di“isopropilcarboxa~ mi da „ (ii) 3~o><o-4-cloro-4-androsteno-17B-N.N-di-isopropilcarbo><amida -52 70 385 SBC CASE 14441

Fez-se passar uma corrente de ácido clorídrico gasoso através de uma solução de 3-oxo-androstano-4,5c<-epoxido-17,8-N,N--di-isopropilcarboxamida em clorofórmio, durante 2 minutos, Lavou-se depois a solução com água, secou-se (Na2S04) e concentrou-se obtendo-se a 3-oxo-4“Cloro~4-androstsno“17B~N,N-di--isopropilcarboxamida. (iii) Ácido.............178-N, N-di-isopropilcarboxamido-4-cloro-a.ndr ost-3... 5- -dieno-5-fosfínico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 substituindo a 178-N,N-di-isopropilcarboxamido-androst-4~eno-3~ -ona pela 3-oxo-4-cloro-4-androsteno-178-N,N-di-isopropilcarboxa-micla, ......24 Ácido.......178-N,N-di-isopropilcarboxamido-4-mefil-5oc~androst~5-eno- -fosfinico (i ) 3-ΟΧΟ-17Β-Ν,N-di-isopropilcarboxamido-4-metll-4-androsteno

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de t-butóxido de potássio (5 g) em t-butanol (100 ml). Adicionou-se uma solução de 3-oxo--170~(N,N~dí-isopropilcarboxamido)-4~androsteno (10 g) em t-butanol e depois uma solução de iodeto de rnetilo (2,7 g) em t--butanol. Continuou-se o aquecimento durante 3 horas. Arrefeceu-se então a mistura, acidificou~se e extractou-se com diclorometano. Lavou-se a solução de diclorometano com salmoura, secou-se e concentrou-se obtendo-se o 3-oxo-17j3-(N,N-di-isopro-pilcarboxamido)-4-metil-4-androsteno. (xá.)

Acido 17B-M,K|"di-isoíoropilcarboxamido-4-metil-5a-androsfc-5- -eno-3-fosfinico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 5 substituindo o 3-oxo-173~(N,N-di-isopropilcarboxamido)~4-andros-teno pelo 3-oxo-178~(N,N-di-isopropilcarboxamido)-4-metil-4-an-drosteno. -”53“ 70 385 SBC CASE 14441 EXEMPLO.....25 Ácido 17,6-N, N-di-isopropilcarboxamido~4~tr if luorometilandrost--3,5-di eno-S-f osf í ni co (i) 5-oxo-4-trif luorometil-4~androsteno-17£~N,N-di~isoproioil- carboxamid-a

Arrefeceu-se urna solução de 3-oxo-4-androsteno-17J3-N,N-di--isopropilcarboxamida ¢1 g) em 10 ml de piridina, até -78SC. Condensou-se o gás de iodeto de trifluorometilo num banho de gelo seco-acetona e adicionou-se à solução arrefecida de ssteroide-piridina. Fotolisou-ss a solução resultante com uma lâmpada de vapor de mercúrio de 450 watt de média pressão à temperatura, ambiente durante 18 horas. Diluiu-se então a misturai reaccional com acetato de etilo, lavou-se com ácido clorídrico diluído, bissulfito de sódio a 5%, água, salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se até à secura. Por purificação numa coluna de silica gel, por eluição com 20¾ de acetato de etilo em n-hexano, obteve-se a 3-oxo-4-trifluorometil--4-androsteno~17J3“N , N-di-isopropilcarboxamida,. (ii) Ácido.......17β-Ν,N-di-isopropi1carboxamido-4-1rif1uorometi1-an- drost-5,5~dieno-3-fosfínico 0 composto do titulo é preparado de acordo com o Exemplo 1, substituindo a 17j3-N,N-di-isopropilcarboxamido-androst-4-eno-3--ona pela 3-oxo~4-trifluorometil-4-androsteno~17j3-N,N-di-isopro~ pilcarboxamida. tr i f1uor orne t i1andr os t- Ácido.......17B-N,M-d.i-isopropilcarboxarnido-6 -3,5-dieno-3-fosfínico (i ) 3-oxo-6-trifluorometil-4-androsteno-170-N.N-di-isopropil- carboxamida

Dissolveu-se o 17J3-N,N-di-isopropilcarboxamido-3~(trif 1 uoro-metilsulfonato)-androst-3,5~dieno (1 g) em 10 ml de piridina e fotolisou-se usando uma lâmpada de mercúrio de 450 watt, de média pressão, Hanovia, à temperatura ambiente durante 18 horas., -54- 70 385 SBC CASE 14441

Diluiu-se a solução reaccional com acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrido diluído frio, água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à. secura. Por eromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20¾ de acetato de etilo em hexano, obteve-se a 3~oxo~6~trifluorometil-4-andros-teno-17j3-N, N-di~isopropilcarboxamida„ (ii) Acido.......170-N,N-di-isopropilcarboxamido-6-trifluorometil- -androst-3,5-dieno-3-fosfinico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 substi tuindo a 17J5-N, N~di“isopropilcarboxamido-androst~4“eno-3--o na pe 1 a 3~oo-6-fcr i f 1 uor orne t i 1 -4-a ndr os te no-17,8-N, N-d i - i sopr op il-carboxamida. EXEMPLO......27

Acido.......17B-N,N-di-isopropilcarboxamido-6-fluoro-androst-3,5-dieno- -3-fosfinico C i ) 17,6-i\l, N-di-isopropilcarboxamido-S-androsteno-3-espirο-2*- -dioxola.no A urna solução de 3-oxo-4-androsteno~173-N,N-di~isopropil~ carboxamida (8 g) em 300 ml de benzeno, adicionaram-se 30 ml de etilenoglicol e ácido p-toluenosulfónico (240 mg). Aqueceu-se a solução resultante ao refluxo, sob árgon, usando uma ratoeira

Dean Stark para recolha de água, durante 30 horas,, Deixou-se então arrefecer a mistura, reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio a 5¾ e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à. secura. Purificou-se o produto em bruto numa coluna de silica gel. usando como solvente de slusnte 20¾ de acetato de etilo em hexano, obtendo-se7g / 17β-Ν,Ν™ -di-isopropilcarboxamido-S-androsteno-S-espiro^’-dioxalano (80¾), (ii) 17B-N.M-di-isopropilcarboxamido-5.6a-epoxi-androstano-3--espiro-2’-dioxalano A uma solução de 17,6-M,i\!~di-isopropilcarboxamido~5™androste-no-3~espiro-2’-dioxalano (4,43 g, 10 mmole) em 100 ml de diclorometano seco, a. OSC, adicionou-se, gota a gota, através de 70 3S5 SBC CASE 14441 um tubo de carga uma solução de ácido m~c 1 orqpecbenzoico (2,8 g) em 40 ml de diclorometano. Após a adição de ácido m-cloroperbenzoico estar completa, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos. Lavou--se então a mistura reaccional com solução aquosa ds sulfito de sódio a 10%, por quatro vezes, e depois com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5%, salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se até se obter um xarope. Por cromatografia em coluna, eluindo com 30% de acetato de etilo em hexano, obtiveram-se 2,76 g c!e 17J3-l\!,N-di~isopropilcarboxamido~ -5,6oc~epoxl~androstano-3-espiro-“2*dioxalano na forma de um sólido branco (61%). (iii) 3-oxo-6-fluoro-4-androsteno-17B-N.N-di-isopropilcarboxamida.

Dissolveu-se ο 17B-N,N-di-isopropilcarboxamido-5,6a-epoxi--androstano-3-espiro-2’-dioxalano (2,5 g) nurna mistura de benzeno e éter 50:50 (v/v). A esta solução adicionou-se eterato cie trifluoreto de boro (2,5 ml), sob árgon. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob árgon, durante 4 horas e depois extinguiu-se a reacção com solução aquosa de carbonato de sódio a 5%. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou--se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Tratou-se então o resíduo com 15 ml de ácido acético glacial saturado com ácido clorídrico. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente, sob árgon, durante 1,5 horas e depois diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a solução cie acetato de etilo com solução aquosa, de bicarbonato de sódio a 5%, água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secura. Purificou-se o produto em bruto numa coluna de silica gel, eluindo com 25% de acetato cie etilo em hexano, obtendo-se 3-οχο-6β-ί"luoro~4-androsteno-17B-N,N···· -di-isopropilcarboxamida (675 mg, 30%) e 3-oxo-6a-fluoro-4--androsteno-17J3-N,N-di-isopropilcarboxamida: (900 mg, 40%). (iv) 17B-N.N-di-isopropilcarboxamido-5-Γtrifluorometilsulfonato V--6-f1uoro-androst-5.5-dieno A uma solução dos epímeros da 3-oxo-ó-fluoro-4-androsteno- ~56~ 70 385 SBC CASE 14441 “•17,8"NJN“di~isopropilcarboxa(nicla (1,4 g) em 50 ml de diclorornetano seco e adicionoU“se 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina (850 mg) e depois anidrido trifluorometanossulfónico (0,75 ml) sob árgon,, Agitou-ss a solução resultante à temperatura ambiente, sob árgon, durante 3 horas,. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida» Redissolveu~se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrido diluído frio, água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até se obter um óleo. Por cromatografia em coluna (silica gel, 10¾ de acetato de etilo em hexano) obtiveram-se o 17,8-N,N~cli-™isopropilcarboxamido“3“(trifluorometilsulfonato)-ó-fluoroan-drost-3,5-dieno e o 178~N,N“di~isopropilcarboxamido~3“(tri-f1uorornetiIsulfonato)-6~fluoroandrost-2,4-dieno. (v) Acido 17,6-N, N"di~isopropilcarboxamido-6~fluoroandrost-5,5~ -dieno-3-fosfinico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 3 (viii) substituindo 17J3-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-( trif luorometilsulf onato )~5a~androst~2~eno pelo 17J5-N, N-di-isopropilcarbo-xam ido-3-(tr i f1uor orne t i1s u1f o na to)-6-f1uor oa ndr ost-2,4-di e no. EXEMPLO......28 Ácido.......17.6-N, N-di~isopropilcarboxamido-androst~2-eno-3-metilf osf í -- nico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 9 substituindo o 178-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-trifluorometi1-sulfonato-androst-3,5-dieno pelo 170-N,N-di-isopropilcarboxamido-“3-trif luorometilsulf onato~5oc-androst-2-eno (preparado como no

Exemplo 7). EXEMPLO 29 Ácido 178-N„N-di-isopropilcarboxamido-5g-androstano~3-fosfinico

Agitou-se o ácido 178-N,N-di-isopropilcarboxamido-androst-2- -eno-3-fosfínico (100 mg) num aparelho de Parr, em 20 ml de uma solução de acetato de etilo e ácido acético 3--1, a 252C e a 1. atmosfera de hidrogénio, sobre 30 mg de 10¾ de paládio sobre carvão activado. Filtrou-se a suspensão, concentrou-se o -57- 70 385 SBC CASE 14441 filtrado e destilou-se o resíduo azeotropicamente com t-butanol obtendo-se o composto do titulo. EXEMPLO 30 Ácido 17£-N, N-di-isopropilcarboxamido-estr-3,5(10.) -d i e n ο-3-f os-finico (i ) 3-metox i-es tr-1,5,5(10),16-1e tr ae no-17-N,N-d i-i sopr op i1car-boxamido 0 composto do título foi preparado usando metilestrona em vez de 170-N,N-di-isopropilcarboxamido-androst-4~eno-3-ona no procedimento do Exemplo 9 (i) g tratando o 17- -trifluorometilsulfonato resultante em DMF com di-isopropilamina, acetato de bis(trifenilfosfino)paládio (II), trietilamina e monóxido de carbono» (ii) 3-metpxl-estr-l,3,5(10)-trieno-17S-N.N-di-isopropilcarboxa- micla

Hidrogenou-se a 3-metoxi-estr-l,3,5(lO)~trifôno-170-N,N~di--isopropilcarboxamida (4,45 g, 11,3 mmole) em 100 ml de uma solução de acetato de etilo e etanol 3:1, a 25SC e 1 atm, sobre Pt02 (350 mg), durante 6 horas» Filtrou-se a solução para remover o catalisador e concentrou-se, obtendo-se 4,36 g (98¾) do composto do título. (ίϋ) j.::P3.9.zg..l.tr-5(10..)-enο-170-Ν,N-dl-isopropilcarboxamida A uma solução de 3-metoxi-estr-l,3,5( 10)~trieno-170-N,N-di--isopropilcarboxamida (1,4 g, 3,5 mmole) em amónia líquida (25 ml), IMF (10 ml) e t-butanol (10 ml), a -332C, adicionaram-se 0,5 g de arame de li tio,. Agitou-se a solução durante 5 horas e depois adicionou-se lentamente metanol (10 ml). Deixou-se o amoníaco evaporar e repartiu-se o resíduo entre água e clorofórmio,, concentrou-se a fase orgânica até um sólido branco que se suspendeu numa mistura metanol-água e depois tratou-se com 1,4 g de ácido oxálico durante 1,5 horas. Diluiu-se então a mistura reaccional com água e extractou- •se com acetato de etilo.

Concentrou-se fase orgânica e cromatografou-se o resíduo -58- 70 385 SBC CASE 14441 (silica, acetato de etilo-hexano 1:9) obtendo-se 0,4 g do composto do título,, (iv) Acido 170-N,N-di-isopropilcarboxamido-estr-3,5( 10)-dleno-5~ -fosfínico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 3 usando 3“OXO-estr-5(lO)~eno~170“N,N-di~isopropilcarboxamida em vez de “>-oxo-5a~a.ndrostano~17B~N,N~di“isopropilcarboxamida,, EXEMPLO 31 Ácido 17ÍS-N, IM-di-isopropilcarboxamido-estr-ó,5-dieno-5-f osf í nico (i) 5-oxo~estr~4-eno~170-N,N-di~isopropilcarboxamida

Dissolveu-se a 3-oxo-estr-5(lO)-eno-170-N,lM-di-isopropilcar- boxa.mida (Exemplo 30 (iii)) numa mistura 2:1 de metanol e HC1 aquoso a 10¾ e aqueceu-se a 659C durante 1 hora, arrefeceu-se e

Concentraram-s« extractou~se exaustivamente com diclorometano. os tractos orgânicos, obtendo-se o composto do título ia forma de um sólido branco, (ii) Ácido.......173-N.N-di-isopropilcarboxamido-esti—3,5~dieno-3-fos- fínico 0 composto do título ê preparado de acordo com o Exemplo 1 (ii e iii) usando 3-oxo~estr~4~8no~17J3-N,N~di~-isopropilcarboxami-da em vez de 17J3-N,N-di~isopropilcarboxamido-androst-4~eno~3~ona. EXEMPLO 32 Ácido.......170- (N,N-di-isopropilcarboxamido)-a.ndrost-3,5-11-trieno-5- .r.íosf inico (i) Ácido......androst-4-eno-3-ona-ll-ol-170-carboxilico

Dissolveu-se corticosterona em metanol e tratou-se com solução aquosa de ácido periódico ã temperatura ambiente durante 1'8 horas. Diluiu-se então a solução com água para induzir a Precipitação do ácido androst™4-eno-3-ona-ll™ol™17,8“carboxilico que foi recolhido por filtração. -59™ 70 385 SBC CASE 14441 (ii) Ácido......androst-4-eno-5,ll-diona-178-carboxilico A urna. solução de ácido androst-4-eno™3“ona-ll-ol-178-carbo~ xílico em acetona adicionou-se, gota a gota, reagente de Jones até uma cor vermelha persistente. Adicionou-se então isopropanol para extinguir o oxidante em excesso,, Decantou-se a solução e lavaram-se os sais de crómio residuais exaustivamente com acetona. Filtraram-se as soluções orgânicas combinadas através de sulfato de magnésio e concentrou-se para obter o ácido an-drost-4-eno~3,ll-diona-178-carboxilico. (iii) Androst-4-sno-S,ll--diona"17B-fNJM-di-isopropilcarboxamida') 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 1 (ii) substituindo o ácido androst-4-eno~3-ona-17J3-carboxilico pelo ácido androst-4-eno-3,ll-diona-17,6-carboxilico. (iv) 178-(N,N-di~isopropilcarboxamido)-5-(trifluorornetiIsultona-to )-ll~-oxo-androst-5,5-dieno 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 26 C i) substituindo a n d r o s t - 4 - e η o - 3 - o n a -17 8 -(N,N-di~-isop r o p i 1 c a r b o..... x a mi cl a) por androst-4-eno~35 ll~diona-178-(N,N~di-isopropilcarbo~ xamida)„ (v) Ácido178-N,N-di-isopropilcarboxamido-ll-oxo-androst-5,5~ -dieno-5-fosfinico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 9 substituindo 178-(N,N~di-isopropilcarboxamido)-3-(trifluorometil-sulfonato)-androst-3,5-dieno por 178-(N,N-di-isopropilcarboxami-do )-3-(trifluorometilsulfonato)-ll~oxo~androst-3,5-dieno e o ester metilico do ácido metilfosfinico pelo ácido hipofosforoso* (vi) Ácido.......178-N..N-di-isooropilcarboxamido-11 -(trif 1 uororneti 1 - s u1f ona to)-andr os t-5,5,11-tri eno-5-fosfinico 0 composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 9 usando ácido 178-(Ν,Ν-di-isopropilcarboxamido)-ll-oxo-androst~ -3,5~dieno~3~fosf inico. (vii) Acido 178-N,N-di~isopropilcarboxamido-androst-5.5.11-trie-ηο-3-fosf inico ‘60- i U JDv3 SBC CASE 14441 0 composto do título é preparado de acordo com o procedimento de Cacchi (Tet......Lett.........25 (42) 4821-4824 (1984)) pela. utilização . do ácido 17B-N5N-di~isopropilcarboxamido-ll~(tri~ f 1 u o r o m e t i 1 s u 1 f o n a t o - a n d r o s t - 3,5,11 -1 r i e n © - 3 - f o s f i n i c o EXEMPLO......33 Ácido 17/3-(N-t-butil . carboxamido)-andiOSt-3,5. ll-trieno-3-fosf í-nico

Pelo processo do Exemplo 32, usando N-t-butilamina em vez de di-isopropilamina, obteve-se o ácido 17J3“N~t“butilcarfooxamido--androst-S.S,11-trieno-3-fosfinico. EXEMPLO......34-59

Os seguintes compostos são preparados substituindo a di--isopropilarnina pela t-foutilamina, usando o procedimento dos exemplos 9, 11, 13, 29, 30 e 31, respectivamente: 34.. Ácido 17B-N“t~butilcarboxamidO“4-fluorO”5a-androst”3" -eno-3-fosf inico;; 35.. Ácido 17,6-N-t~butilcarboxamido-5a-androst-l ,3-dieno~3~ -fosfinico; 36. Ácido 17,6-N“t“butilcârboxamido-androst-3,5-dieno-3--fosfinico; 37. Acido 17.6-N“t~butilcarboxamido“5a-androstano-3“fosf í-nico; 38. Ácido 170-N-t-butilcarboxa.mido-estr-3,5(10)-dieno-3--fosfinico; e 39. Ácido 173-N~t~butilcarboxamido-estr-3,5-dieno-3-fosfi-nico. EXEMPLO 40

Uma forma de dosagem oral para administração dos compostos com a Fórmula (I) é preparada por peneiração, mistura e enchimento de cápsulas de gelatina dura com os ingredientes nas proporções indicadas na Tabela V. -61- 70 385 SBC CASE 14441.

lãbela......V

Ingredientes ........................................Suantidades Ácido 170-N,N-di-isopropilcarbo><amido--androst-3,5-dieno-3~fosfinico 50 mg Estearato de magnésio 5 mg Lactose 75 mg EXEMPLO 41

Misturaram-se e granulam-se sacarose, sulfato de cálcio di--hidratado e o composto com a Fórmula (I) indicado na. Tabela VI seguinte, nas proporções indicadas, com uma solução de gelatina a. 10¾. Peneiram-se os grânulos húmidos, secam-se, misturam-se com amido, talco e ácido esteárico, peneiram-se e prensam-se na forma de um comprimido. Tabela VI Ingredientes ___________________________________Quantidades Ácido 170-N,N-di-isopropilcarboxamido--5a-androst~3~eno-3“fosfinico 100 mg sulfato de cálcio di-hidratado 150 mg sacarose 20 mg amido 10 mg talco 5 mg ácido esteárico 3 mg EXEMPLO 42

Dis;oersa.m™se 75 rng de ácido 17j3-NI~t-Butilcarboxamido~ -•androst-3,5-dieno-3-fosfínico em 25 ml de solução salina normal para preparar uma preparação injectável.

Embora as concretizações preferidas da invenção sejam ilustradas pela descrição anterior deve entendei se que a invenção não está limitada às concretizações descrevem e que se reserva o direito precisas que aqui se a todas as modificações abrangidas pelo âmbito cias reivindicações seguintes„

Claims

-63* 70 385 οι; BC CASE 14441 R E ..I. V...I_N_D......I.......C......A......Ç......0......E.....S Processo de preparação de um composto com a fórmula (1) HO

CD onde: o anel A tem até 2 ligações duplas; os anéis B, C e D têm ligações duplas facultativas onde se indica com as linhas a tracejado desde que os anéis A, B e C não tenham ligações duplas adjacentes e desde que o anel D não tenha uma ligação dupla em Ció-C17 quando R representa dois substituintes ou um substituinte divalente; R é hidrogénio ou alquilo C^_4? H é (CH2)n © n é 0-2; X é H,-Cl, F, Brs I, CF3 ou alquilo C^_^; Y â H, CF3, F, Cl ou CH3, desde que Y seja H quando não existe uma ligação dupla em O D o 2 R está ausente ou presente como H ou CH3, desde que R esteja ausente quando o carbono ao qual se liga tem uma ligação dupla; •1 R está ausente quando existe uma ligação dupla 04-055 C5-C5 ou 05-010* ou estíâ presente como um hidrogénio alfa; e R3 é —64— —64— 70 385 SBC CASE 14441 (1) cc-hidrogénio, α-hidroxilo ou a-acetoxilo e/ou (a) 0 W~C“R ' ond® W ê uma ligação ou alquilo ®

(i) hidrogénio, (ii) hidroxilo, (iii) alquilo C^_g, (iv) hidroxialquilo C^g, (v) alcoxilo C^g p. p· (vi) onde cada grupo R" é independentemente seleccionado entre hidrogénio, alquilo C^_g, cicloalquilo fenilo; ou representam, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se ligam, um anel saturado com 5-6 membros compreendendo até um outro heteroátomo seleccionado entre oxigénio ou azoto, ou (vii) 0R^, onde é hidrogénio, um metal alcalino, alquilo benzi lo, ou (to) Alq-QR^j onde Alq é alquilo ¢1-12 ® R' é (i) fenil(alquil C]_.,„tc,)-ca.rbonilo, (ii) ciclo(alquil C5-10)""carbonilo, (iii) benzoílo, (iv) (alcoxi C)~carbonilo, (v) arninocarbonilo ou aminocartoonilo substituído com alquilo C^g, (vi) hidrogénio, ou (vii) alquilo Cj_„q, 65™ 70 385 C· Ο Ο CASE 14441 (2) =CH-W™C0-R4 ou -CH-W-OR7, onde W é uma ligação ou 4 7 alquilo e R e R têm o significado ante™ riormente definido e R7 é também (alquil Οχ_2θ)“ -carbonilo;

onde a ligação a tracejado substitui o hidrogénio na posição 17a, R 8 (4) a-hidrogénio e NHCOR onde R é alquil Cι~,.χρ ou 5 5 N(R )2 onde R" tem o significado anteriormente definido, (5) α-hidrogénio e ciano, (6) α-hidrogênio e tetrazolilo, ou (7) ceto; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender- a reacção de um composto com a fórmula (II)

onde o anel A tem até 2 ligações duplas; os anéis B, C e D têm ligações duplas facultativas onde se indica com as linhas a tracejado, desde que os anéis A, B e C não tenham ligações duplas adjacentes e desde que o anel D não tenha uma ligação dupla em C16-C17 quando R representa dois substituintes ou um substituinte divalente e onde os substituintes são definidos como anteriormente, com um composto de fósforo e um catalisador de paládio num solvente orgânico não reactivo, para se obter um composto de 3"-ácido fosfinico com a fórmula (I); e depois, facultativamente, a formação de um sal farmaceuti™ camente aceitável,
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador de paládio ser o tetraquis(trifenilfosfina)pa~ ládio e por o composto de fósforo ser o ácido hipofosforoso. á - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o composto preparado ser HEK

onde o anel A tem até 2 ligações duplas; o anel 8 tern uma ligação dupla facultativa onde se indica com a linha a tracejado, e desde que os anéis A e B não tenham duas ligações adjacentes; X é H ou halo, . R está ausente ou presente como H ou CH3 desde que esteja ausente quando o carbono ao qual se liga tem uma ligação dupla; 1 R está ausente quando é uma ligação dupla em C4-C5, ou Csi-Cmí ou está presente como um hidrogénio alfa; e (a) (b) 10 10 CH(CH3)CH20Ronde R υ é H ou alquilo C^, ou 10 10 CGN(R )2 onde cada grupo R é, inclependentemente -67-

70 383 SBC CASE 14441 H ou alquilo C^g* ou um ssu sal farmacsuticamente aceitável»
4 - Processo cie acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por o composto preparado ser o ácido 170-(N,N~di~ -"isopropilcarboxamido)-androst"3?5~dieno"-3“fosf ínico? ou um seu sal..
5 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por o composto preparado ser o ácido 170-(N~t-bu-tilcârboxamido)-androst~3,5-dieno-3~fosfínico ou um seu sal»
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser um dos compostos seguintes ácido -fosfínico ácido nico ou um ácido -fosfínico ácido “fosfínico 170-(N, N-di-isopropilcarboxamido )-androst~3,5-dieno~3-ou um seu sal, 170“(N-t-butilcarboxamido)-androst-3s5-dieno-3-fosfí- seu sal, 170-(N,N-di-isopropilcarboxamido)-Sa-androst-3-eno-3~ ou um seu sal, 170-(N, N-di-isopropilcarboxamido )-5cK~androst-2-eno-3-ou um seu sal, ácido 170-(N,N“di“isopropilcarboxamido)“androst“2,4“dieno-3"* -fosfínico ou um seu sal, ou ácido 170-(N,N“di“isopropilcarboxamido)“Soc“androst-3,S-di-eno-3-metilfosfínico ou um seu sal. 7 ~ Processo de preparação de um composto com a fórmula (IV)

(IV) -68- f

70 385 SBC CASE 14441 onde R" e R"”1 são definidos corno na. reivindicação 1, caracteriza-do por compreender: a reacção de um composto com a fórmula (V)

(V) com ácido onde os substituintes são definidos como anteriormente, hipofosforoso num solvente orgânico não reaetivo.
8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, definido como na reivindicação 1. com um transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 22. CEZ. 19 Por 8MITHKLINE BEECHAM CORPORATION - 0 AGENTE OFICIAL -