PT95089A

PT95089A - Processo de preparacao de derivados esteroides 3-nitro-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT95089A
Application number: PT95089A
Authority: PT
Inventors: Dennis Alan Holt; Mark Alan Levy
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1989-08-23
Filing date: 1990-08-23
Publication date: 1991-04-18
Also published as: NZ235001A; IE903032A1; EP0414530A3; EP0414530B1; AU640161B2; CA2023610A1; ATE130619T1; DE69023721T2; KR910004652A; US4970204A; AU6115190A; JPH03118325A; EP0414530A2; ZA906666B; DE69023721D1

Description

-3- 71 433 SBC Case 14456

MEMÕRIA DESCRITIVA

Campo da invenção 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de certos novos análogos de compostos esterõides sintéticos possuin do ligações insaturadas no anel A, substituído por um grupo nitro na posição 3, ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo estes compostos e a processos que usam estes compostos na inibição da esterõide-5-K-redutase de mamíferos.

Descrição da arte relacionada A classe de hormonas esterõides conhecidas como androgénios ê responsável pelas características físicas que diferenciam os machos das fêmeas. Dos vários orgãos que produzem androgénios, os testículos produzem estas hormonas nas maiores quantidades. Centros no cérebro exercem o controlo principal no nível de produção de androgénio. Quando um controlo ineficaz na produção resulta nu ma produção excessiva da hormona androgénio, resultam numerosas ma nifestações físicas e estados de doença. Por exemplo, a acne vulgar is , a seborreia, o hirsutismo feminino e a hipertrofia prostá-tica benigna estão correlacionados com níveis de androgénio elevados. Adicionalmente, a incidência da calvice masculina típica tem sido associada com níveis de androgénio elevados. A testosterona e o principal androgénio segregado pelos testículos e é o principal esterõide androgênico no plasma dos machos. Ê, agora, conhecido que os androgénios 5-K-reduzidos são hormonas activas em alguns tecidos tais como a próstata e as glân dulas sebáceas. A testosterona em circulação serve assim como prõ--hormona para a di-hidrotestosterona (DHT), o seu análogo 5-d-re-duzido, nestes tecidos mas não noutros, tais como osmúsculos e os testículos. A esterõide-5-e(-redutase e uma enzima dependente de NADPH que converte a testosterona em DHT. A importância desta enzima no desenvolvimento masculino foi dramaticamente sublinhada pela constatação na existência de uma deficiência de 5-tf-redutase genética no pseudo-hermafroditismo masculino. Imperato-McGinley, J., et. al., (1979), J. Steroid Biochem. 11;637-648. 0 reconhecimento da importância de níveis de DHT elevados em 71 433

SBC Case 14456 muitos estados de doença tem estimulado muitos esforços para sintetizar inibidores desta enzima. Têm sido descritos vários inibi-dores conhecidos da esteréide-5-«-redutase. 0 primeiro inibidor descrito foi o ácido 17@-carboxílico es-terõide por Hsia e Voight em 1973. J. Invest. Dermat. 62:224-227. Depois descreveu-se um secoesterõide e verificou-se que tinha utilidade como um marcador com afinidade para a 5-OL-redutase. Ro-baire, B., et. al., (1977), J. Steroid Biochem. 8:307-310. Um es-terõide de diazocetona tem sido referido como um potente inibidor, dependente do tempo, da esteróide-5-o(-redutase, Blohm, T.R., et. al. (1980), Biochem Biophys. Res. Comm. 95: 273-208; Patente dos Estados Unidos n? 4 317 817, 2 de Março de 1982. Na Patente dos Estados UNidos n9 4 377 584, publicada em 22 de Março de 1983 e em Liang, T., et. al., (1983), J. Steroid Biochem. 19, 385-390 descreveram-se um grupo de 4-aza-esterõides inibidores da esterõi-de-5-^-redutase. Mostrou-se também que um 6-metileno-esterôide era um desactivador dependente do tempo da esterôide-5-o(-redutase. Petrow, V., et. al. (1981), Steroids 38:121-140.

Descreveram-se também outros inibidores da esterôide-5-(*-re-dutase. A Patente dos Estados Unidos 4 361 578 que foi publicada em 2 de Junho de 1986, descreve uma classe de inibidores de enzima homoesterõide. A Patente dos Estados Unidos n9 4 191759 descreve amidas de 17(5 -carboxi-4-androsten-3-ona que são activas como inibidores da esterõide-5-K-redutase. As Patentes Japonesas J60146855-A e J60116657-A descrevem vários derivados da anilina possuindo numerosas actividades incluindo a actividade de inibição da 5-K-redutase. A Patente Japonesa I60142941-A descreve numerosas cetonas fenil-substituídas possuindo actividade inibidora de 5-cc-redutase e a Patente Europeia EP173516-A descreve várias amidas fenil-substituxdas possuindo actividade similar. Shiseido referenciou derivados de terpeno que são inibidores activos da es-terÕide-5-K-redutase. Patente Japonesa n9 J59053417-A.

Sumário da invenção 0 presente invento resulta do facto de se ter verificado que a 5-tf-redutase é inibida por certos análogos de anel A saturado 3-nitro-substituídos de compostos esterõides sintéticos. Os com- -5- 71 433 SBC Case 14456

postos sao potentes inibidores da enzima.

Os compostos da invenção presentemente preferidos e os compos tos usados nas composições farmacêuticas e nos processos da invenção incluem: ο 17β-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-nitro-5-tf-androst-3-eno, o 17(i-N-t-butilcarboxamido-3-nitro-5-tf-androst-3-eno, e o 17|í-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-nitro-5-o<-androst-2-eno.

Num seu aspecto o presente invento refere-se ao processo de preparação de novos intermediários e dos compostos inibidores da 5-<X-redutase. 0 presente invento descreve, também, um processo para inibir a actividade da 5-tf-redutase em mamíferos, incluindo os humanos, que compreende administrar internamente a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto, inibidor da 5-o(-redutase, do presente inven to. 0 presente invento inclui também o processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo um transportador farmacêu tico e os compostos úteis nos processos da invenção.

Descrição detalhada da invenção

Os compostos do presente invento que inibem a 5-K-redutase têm a fórmula (I) seguinte:

R

na· qual: > o anel A tem uma ligação dupla onde se indica pelas linhas a tracejado; R ê (1) <x -hidrogénio, «X-hidroxilo ou o(-acetoxilo e/ou -6- SBC Case 14456

O (a) - W - C - R2 onde W ê uma ligação ou alguilidenoC1_12 e R2 e (i) alquiloC1_g, (ii) alcoxiloC, 0, ou 3 4 3 4 (iii) NR R , onde R e R sao seleccionados, cada um, independentemente, de entre hidrogénio, alqui- 3 4 l°Ci_8f cicloalquiloC3_g, fenilo; ou R e R , conjuntamente com o ãtomo de azoto ao qual se ligam, representam um anel saturado com 5-6 membros compreendendo até um outro heteroãtomo seleccionado de entre oxigénio e azoto, (2) 2 5 =CH-W-CO-R ou =CH-W-OR , onde W ê uma ligaçao ou al- 2 quilidenoC^_^2, R tem o mesmo significado que ante-riormente e R1 ê

Ci) fenilalqilC1_gCarbonilo (ii) c icloalquilC j. gCar bonilo (iii) benzoílo, (iv) alcoxiC1_gCarbonilo, (v) aminocarbonilo ou aminocarbonilo substituído por alquiloC^g, (vi) hidrogénio (vii) alquiloC^_g, ou (viii) aIqui1C^_2gearbonilo 1

Compostos preferidos do presente invento são os que têm a fôr 71 433 SBC Case 14456 -7- mula (II):

o2n

H (II) na qual: o anel A tem uma ligação dupla onde se indica pelas linhas a tracejado;

8 9 8 9 — (a) CONR R onde R e R são, independentemente H ou al- quiloC^^g, ou (b) CH (CH3) CH2OR·*-® onde ê H ou alquiloC^_g; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Particularmente preferidos são os compostos com a fórmula (II) nas quais o anel A tem uma ligação dupla C3-C4.

Os compostos de fórmula (I) são incluídos nas composições farmacêuticas da invenção e são usados nos processos da invenção.

Tal como se usou anteriormente e como se usará na restante descrição e nas reivindicações, os carbonos do núcleo esterôide são numerados e os anéis são referenciados por letras na nomencla tura padrão como se segue:

Os Esquemas I e II mostram a formação de compostos de fórmula (I) que são compostos de fórmula (I) nos quais R ê substituído por R1, que é R ou grupos que podem ser convertidos em R por reac-ções químicas conhecidas, tais como as que se descrevem em J. Fried e J. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Pub: Van Nostrand Reinhold Company (1972). Tal como se demonstra nos Exemplos seguintes, as reacções para converter R1 em R são realizadas -8- • > .<*.··_ SBC Case 14456 -8- • > .<*.··_ em produtos do percurso sintético dos Esquemas I e II off^quan apropriado ou preferível, em certos intermediários deste percur

^íaitóiS so sintético.

Esquema I

0 esquema I ilustra a formação de compostos de fõrmula (I) que têm uma ligação dupla no anel A. Os compostos 4-eno-3-ona de partida (A) são conhecidos e estão facilmente disponíveis, e são sintetizados a partir de percursores disponíveis usando procedimentos conhecidos, tais como se descreve no pedido de Patente Europeia n? 88303878.8. Os compostos de fÔrmula (A) são reduzidos num doador de protões orgânico adequado, tal como t-butanol, ou, preferivelmente, anilina, num solvente orgânico apropriado, preferivelmente tetra-hidrofurano (TEF), quando adicionados a uma solução de metal redutor/amina, preferivelmente, uma sçlução de lítio/amoníaco (Li/NH^) para formar uma mistura reaccional. Agita -se esta mistura reaccional a uma temperatura de -100° C a -30 C, preferivelmente a -78°C, extingue-se com um extintor de lítio, tal como dibromometano, bromobenzeno ou, preferivelmente, isopre-no e evapora-se para formar um resíduo. Os compostos de fõrmula B são, depois, preparados fazendo reagir o resíduo, dissolvido -9- 71 433 SBC Case 14456 ff li,

num solvente orgânico adequado, preferivelmente, THP, com uma N-ariltri-haloalquilsulfonimida, preferivelmente, N-feniltrifluo-rometilsulfonimida, a uma temperatura de -20° C a 20°C.

Os compostos de fórmula C, que são derivados de vinil-estanho de esteróides, são preparados por uma modificação de procedimentos publicados (J. Organic Chem., (1986), 51, 277-279).Os compostos de formula (C) são preparados a partir dos compostos de viniltriflato (B). Dissolvem-se os compostos (B) num solvente adequado preferivelmente THF, e trata-se com hexametildiestanho, cloreto de lítio, carbonato de litio e catalisador de fosfina-palãdio, preferivelmente, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0). Desgasei-fica-se esta mistura reaccional e agita-se sob uma atmosfera de argon, durante 4 horas a 60°C. Extingue-se a mistura reaccional com cloreto de amónio, obtendo-se os compostos de vinil-estanho de fórmula (C). Os compostos de fórmula (D) são preparados a partir de compostos de fórmula (C) por procedimentos publicados (Tetra. Letters, (1980), 1113-1116) agitando tetranitrometano com compostos de fórmula (C) em tetracloreto de carbono, ao refluxo durante 18 horas.

Esquema II

CF3SO2O

H

(F) (E) o2n

H (G) SBC Case 14456 -10-

0 esquema II ilustra a síntese de compostos de fórmula (I) nos quais uma ligação dupla C^-C^ estã substituída por um grupo nitro na posição 3. Os compostos (E) são obtidos por procedimentos conhecidos a partir de precursores de 3-ona tal como se descreve no pedido de Patente Europeia n9 88303878.8. Usaram-se os métodos que se mostram no Esquema II para converter os compostos de triflato (E) nos compostos de vinil-estanho (F). Os compostos (G) são preparados a partir dos compostos (F) de uma forma anãlo ga aos procedimentos usados no Esquema I.

Os sais de adição de acido,farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos da invenção, contendo um grupo bãsico, são formados, quando apropriado, com ãcidos, orgânicos ou inorgânicos, fortes ou moderadamente fortes, na presença de uma amina bãsica, por processos bem conhecidos na arte. Por exemplo, faz-se reagir a base com um ãcido,inorgânico ou orgânico, num solvente miscível com água, tal como etanol, com isolamento do sal por remoção do solvente ou num solvente imiscível com ãgua quando o acido aí ê solúvel, tal como éter etílico ou clorofórmio, sendo o sal desejado separado direc-tamente ou isolado por remoção do solvente. Exemplos de sais de adição de ãcido, que são incluídos no presente invento, são os sais de maleato, fumarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, eta nossulfonato, benzenossulfonato, tartarato, citrato, hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato e nitrato.

Em virtude dos compostos de fórmula (I) inibirem a activida-de da esterõide-5-K-redutase, têm utilidade terapêutica no tratamento de doenças e de condições onde diminuições na actividade de DHT produzem o efeito terapêutico desejado. Estas doenças e condições incluem a acne vulgaris, a seborreia, o hirsutismo feminino, doenças da próstata tais como a hipertrofia prostãtica benigna, e a calvice padrão masculina.

Testou-se a potência de múltiplos compostos da invenção, para determinar a potência na inibição de esterõide-5-K-redutase humana usando tecido de próstatas humanas hiperplãsticas. Na determinação da potência da inibição da enzima humana usou-se o procedimento seguinte :

Descongelaram-se próstatas humanas congeladas e trituraram-se em pequenos bocados (5 mm3), Homogeneizou-se o tecido em 3 a 5 vo- -11- 71 433 SBC Case 14456 Íf/J c.jr / lumes de tampão de fosfato de potássio 20 mM, pH 6,5 , contendo 0,33 M de sacarose, 1 mM de ditiotreitol e 50 jiM de NADPH, com um equipamento Brinkmann Polytron (Sybron Corporation, Westbury, New York). Submeteu-se a solução a sonicação durante 3 a 5 minutos com um Sonifier (Branson Sonic Power Co.) seguida por uma homogeneização manual num homegeneizador Dounce de vidro (Kontes Glass Com-pany, Vineland, New Jersey).

Obtiveram-se partículas de próstata por centrifugação diferen ciai a 600 ou a 1000 x g durante 20 minutos e a 140 000 x g duran-

O te 60 minutos, a 4 C. Lavou-se o sedimento, obtido da centrifugação a 140 000 x g, com 5 a 10 volumes de tecido do tampão descrito anteriormente e recentrifugou-se a 140 000 x g. Suspendeu-se o sedimento resultante em tampão de fosfato de potássio 20 mM, pH 6,5 , contendo 20% de glicerol, 1 mM de ditiotreitol e 50 jtiM de NADPH. A solução de partículas em suspensão foi armazenada a -80° C.

Depositaram-se uma quantidade constante de C^Qj-testostero-na (52 a 55 mCi/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) em etanol e quantidades variáveis do inibidor potencial em etanol, em tubos de ensaio e concentraram-se atê â secura num SAVANT Speed Vac. A cada tubo adicionou-se tampão, 20 ml de NADPH 10 mM e uma alíquo-ta de solução de partículas de próstata, atê um volume final de 0,5 ml de citrato de sódio 50 mM, pH 5,0. Apôs incubação da solução a 37°C durante 20 a 30 minutos extinguiu-se a reacção pela adição de 4 ml de acetato de etilo e 0,25jimol de cada um dos compostos de testosterona, di-hidrotestosterona, androstanodiol e androsta-nodiona como transportadores. Removeu-se a fase orgânica para um segundo tubo de ensaio e evaporou-se atê â secura in vácuo. Dissol veu-se o resíduo em 20 a 30jul de clorofórmio, manchou-se numa fai xa individual de uma placa de TLC de sílica gel, de faixas pré-definidas, de 20 x 20 cm (Si 250F-PA, Baker Chemical) e desenvolveu--se duas vezes com acetona:clorofórmio (1:9). O teor radioquími-co nas bandas do substrato e dos produtos foi determinado com um leitor de visualização BIOSCAN (Bioscan, Inc., Washington, D.C.). Calculou-se a percentagem de radiomarcador recuperado convertido no produto, a partir da qual se determinou a actividade da enzima. Todas as incubações foram realizadas de modo a que não se consumis se mais do que 12% do substrato (testosterona). 71 433 SBC Case 14456 & -12- 4

Os resultados obtidos experimentalmente foram ajustados por computador a uma função linear representando o recíproco da acti-vidade da enzima (1/velocidade) em função da concentração variável de inibidor (Dixon, M. (1953), Biochem. J. 55, 170). Assumindo que o inibidor esterõide é um inibidor competitivo da testos-terona, pode-se calcular o valor para a constante de inibição (K^) a partir da equação 1: = (B/A)/(S/Km + 1) Equação 1 onde B i a ordenada na origem no eixo do 1/velocidade, A i o decli ve da recta, S ê a concentração de substrato (testosterona) usada na experiência e Km e a constante Michaelis-Menton do substrato (testosterona) que se determinou, numa experiência em separado, ser 4,5 juM. Quando testado como se descreveu anteriormente o composto 17P-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-nitro-5-6(-androst-3-eno exibiu um de 50 nM com a enzima humana, enquanto que o análogo 2-eno exibiu um de 250 nM.

Os compostos de fórmula (I) são incorporados em formas de dosagem convenientes tais como cápsulas, comprimidos ou preparações injectãveis. Utilizam-se transportadores farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os transportadores sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, caulino, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, goma arábica, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os transportadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. Similarmente, o transportador ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolonga da tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de gliceri-lo, sozinho ou conjuntamente com uma cera. A quantidade de transportador sólido varia grandemente mas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando se usa um transportador líquido, a preparação estará na forma de um xarope, de um elixir, de .uma emulsão, de uma cápsula de gelatina mole, de um líquido estéril injectãvel, tal como numa ampola, ou de uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso.

As composições farmacêuticas são preparadas de acordo com as técnicas convencionais de um químico farmacêutico envolvendo mis 71 433 SBC Case 14456 -13-

:2A«ã«6a» tura, granulação e prensagem, quando necessário, para prbpar^r as formas de comprimido, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado, de modo a obterem-se os produtos orais ou parentêricos desejados.

As doses dos compostos do presente invento com a formula (I) numa unidade de dosagem farmacêutica, tal como anteriormente se descreveu, serão uma quantidade eficaz, não tóxica, seleccionada na gama de 0,1-1000 mg/kg de composto activo, preferencialmente, 1-100 mg/kg. A dose seleccionada ê administrada a um paciente huma no que necessite de inibição da esteróide-5-0(-redutase, de 1-6 vezes ao dia, topicamente, oralmente, rectalmente, por injecção, ou, continuamente, por perfusão. As unidades de dosagem oral para admi nistração a humanos contêm, preferivelmente, de 1 a 500 mg de composto activo. Prefere-se a administração parentêrica que usa dosagens menores. Contudo, para dosagens mais elevadas, pode-se também usar a administração oral quando tal for seguro e conveniente para o paciente.

Os processos do presente invento de inibição da actividade da esterõide-5-K-redutase em mamíferos, incluindo os humanos, compreendem a administração, internamente, a um sujeito de uma quantidade eficaz, inibidora da esterôide-5-tf-redutase de um composto de fórmula (I). Os métodos da invenção para reduzir o tamanho da prós tata, que incluem os métodos de reduzir a velocidade à qual o tamanho da próstata aumenta, que compreende administrar internamente a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) .

Os exemplos seguintes ilustram o processo de preparação de compostos de fórmula (I) e de composições farmacêuticas compreendendo estes compostos. Não se pretende que os exemplos limitem o âmbito da invenção tal como anteriormente se definiu e a seguir se reivindicam. ,

Exemplo 1 17 β -N, N-di-isopropi lcarboxamido—3 -nitro-5-tX-an-drost-3-eno (i) 17§-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-trifluorometilsulfona-to-5- -androst-3-eno 71 433

Destilou-se, duplamente, amoníaco (500 ml) para um balão equi pado com um condensador de gelo seco e com um dispersor de ãrgon. No amoníaco dissolveu-se arame de lítio (1 g). Adicionou-se anilina, recentemente destilada, seguida por uma solução de 17@-N,N-di--isopropilcarboxamido-3-oxo-androst-4-eno (Pedido de Patente Europeia n9 88303878.8) (10 g) em THF seco (200 ml) que foi adicionada gota a gota. Depois, agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre -78°C e -33°C durante 2 horas e, depois, extinguiu-se com isopreno ate ao desaparecimento da cor azul. Eva-poraram-se lentamente os voláteis e concentrou-se o resíduo in vácuo, a 0,5 mm de Hg, durante 1 hora. Dissolveu-se o resíduo oleoso em THF seco (200 ml), arrefeceu-se até 0* C e adicionou-se uma solução de N-feniltrifluorometilsulfonimida (25 g) em THF (100 ml) Agitou-se esta mistura a 0°C durante 18 horas, concentrou-se até â secura e cromatografou-se o resíduo em sílica gel, usando 10% de acetato de etilo em hexano, obtendo-se o 17£-N,N-di-isopropilcar-boxamido-3-trifluorometilsulfonato-5-K-androst-3-eno (8,6 g, 64%). (ii) 170-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-trimetilestanil-5-o<--androst-3-eno

Desgaseificou-se uma mistura de 17$-N,N-di-isopropilcarboxa-mido-3-trifluorometilsulfonato-5-0(-androst-3-eno (1,1 g) , hexame-tilestanho (1,15 g), cloreto de lítio (1 g), carbonato de lítio (0,25 g), tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) (0,2 g) e THF (25 ml), por três ciclos de congelamento-descongelamento sob vácuo e, depois, aqueceu-se a mistura sob ãrgon, a 60*C durante 4 horas, de acordo com o procedimento descrito em J. Organic Chemis-try, 51, 277-279 (1986). Repartiu-se a mistura reaccional arrefecida entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amonio e cromatografou-se a fase orgânica, concentrada e seca, em sílica gel com 70% de acetato de etilo e 1% de trietilamina em hexanos, obtendo-se o '170-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-trime-tilestanil-5-oc-androst-3-eno (800 mg, 70%) . (iii) 17P-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-nitro-5-<x-androst--3-eno -15- -15- J&i SBC Case 14456

Tratou-se uma suspensão de 17f)-N,N-di-isopropilcarboxamido--3-trimetilestanil-5-K-androst-3-eno (30 mg, 0,11 mmole) em tetracloreto de carbono (2 ml) com tetranitrometano (20 mg) de acordo com o procedimento descrito (Tetra. Letters, 1980, 1113-1116). Aque ceu-se a mistura ao refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se, concentrou-se e cromatografou-se (sílica gel, 10% de acetato de etilo em hexano) obtendo-se o 17p-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-nitro-5~fc--androst-3-eno (9 mg); p.f. 194-197°C.

Exemplo 2 17 &-N-t-butilcarboxamido-3-nitro-5-ft-an-drost-3-eno O composto do título ê preparado de acordo com o Exemplo 1 (ii-iii) usando o 17^-N-t-butilcarboxamido-3-trifluorometilsulfo-nato-5-K-androst-3-eno (Pedido de Patente Europeia n? 88303878.8) em vez do 17$-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-trifluorometilsulfona-toandrost-3-eno.

Exemplo 3 17 &-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-nitro--5-M-androst-2-eno O 17 §-N,N-di-i sopropilcarboxamido-3-ni tro-5-K-androst-2-eno, (p.f. 133-135°C) ê preparado de acordo com o Exemplo 1 (ii-iii) usando o 17@-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-trifluorometilsulfona-to-5-tf-androst-2-eno (Pedido de Patente Europeia n9 88303878.8) em vez do 17(i-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-trifluorometilsulfona-to-5-K-androst-3-eno.

Exemplo 4 j

Prepara-se uma forma de dosagem oral para administrar os compostos de fõrmula (I) por peneiração, mistura e enchimento, em capsulas de gelatina dura, dos ingredientes nas proporções que se mos tram na Tabela I, seguinte 71 433

SBC Case 14456

-16-

Tabela I

Quantidades 50 mg 5 mg 75 mg

Ingredientes 17|&-N,N-di-isopropilcarboxamido- -3-nitro-5-oC-androst-3-eno estearato de magnésio lactose

Exemplo 5

Misturam-se e granulam-se a sacarose, o sulfato de cálcio di--hidratato e o composto de formula (I) que se mostram na tabela II, nas proporções indicadas, com uma solução de gelatina a 10%.

Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com o amido, com o talco e com o ácido esteárico, peneirados e prensados na forma de um comprimido.

Tabela II

Ingredientes 17 β-N,N-di-isopropilcarboxamido- 100 mg -3-nitro-5-o(-androst-3-eno sulfato de cálcio di-hidratado 150 mg sacarose 20 mg amido 10 mg talco 5 mg ácido esteárico 3 mg

Exemplo 6

Dissolve-se o 17Ç-N,N-di-isopropilcarboxamido-3-nitro-5-e(--androst-3-eno (1,0 g) em 20 g de õleo de soja e emulsiòna-se por mistura com 1,2 g de fosfolípido de ovo e água suficiente para se ter um volume final de 100 ml. A formulação de interlípido formada ê adequada para administração intravenosa.

Tendo as concretizações preferidas da invenção sido ilustradas pela descrição anterior, deve-se entender que o presente in- 71 433

& que se âmbito SBC Case 14456 -17- vento não está limitado âs instruções precisas ai desciri-tas reserva o direito a todas as modificações abrangidas peio das reivindicações seguintes. )

Claims

71 433 SBC Case 14456 di 1 8 ‘v-1· 1 ·''. 4 REIVINDICAÇÕES 1. - Processo âe preparação de um composto de fórmula na qual R (I) o anel A tem uma ligaçao dupla, onde se indica pelas linhas a tracejado, R ê (1) «-hidrogénio, «-hidroxilo ou «-acetoxilo e/ou (a) 0 II 2 — W — C — onde W e uma ligação ou alquilidenoC·^.^ e R2 ® (i) alquiloC1_g (ii) (iii) alcoxiloC1_g, ou NR-^R^, onde R^ e R^ são seleccionados, cada um, independentemente, de entre hidrogénio, alqui-l°Ci_g, cicloalquiloCg_g, fenilo; ou R^ e R^, conjuntamente com o ãtomo de azoto ao qual se ligam, representam um anel saturado com 5-6 membros compreendendo até um outro heteroãtomo seleccionado de entre oxigénio e azoto, (2) =CH-W-CO-R2 ou =CH-w-OR^, onde W é uma ligação ou al quilidenoC^_^2» tem o mesmo significado que ante-riormente, e R^ é ’ (i) fenilalquilC^gCarbonilo, (ii) cicloalquilC5__10carbonilo, (iii) benzoilo, (iv) alcoxiC1_gCarbonilo, (v) aminocarbonilo ou aminocarbonilo substituído 71 433 SBC Case 14456 (vi) -19- jf'"· por alquiloC^_g , hidrogénio alquiloC^_g , ou (viii) alquilC^_2()Carbonilo; (3) K-hidroginio e NHCOR^, onde R*> ê alquiloC^^ ou NR^R4 onde R3 e R4 tem o mesmo significado que anteriormen-te; ou (4) ceto; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender: a reacção de um composto de fórmula (II)

(II) na qual o anel A tem uma ligação dupla, onde se indica pelas linhas a tracejado, e R ê definido como anteriormente, com um derivado nitro, num solvente orgânico não reactivo, para dar compostos 3-nitro de fórmula (I) e, depois, opcionalmente, a formação de um sal farmaceuticamente aceitável,
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado nitro ser o tetranitrometano.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o composto preparado ser o composto com a fórmula

-H na qual: o anel A tem uma ligação dupla, onde se indica pelas linhas a tracejado, 71 433 SBC Case 14456 -20-

(a) CONR^R^ onde R® e R^ são, independentemente, H ou alquiloC^_g, ou (b) CH(CH3)CH2OR10 onde R10 ê H ou alquiloC^g, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, carac-terizado por o composto preparado ser o 17$-N,N-di-isopropilcarbo-xamida-3-nitro-5-o<-androst-3-eno.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, carac-terizado por o composto preparadado ser o 17P-N-t-butilcarboxami-da-3-nitro-5-K-androst-3-eno.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, carac-terizado por o composto preparado ser o 17@-N,N-di-isopropilcarbo-xamida-3-nitro-5-K-androst-2-eno.
7. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica ca-racterizado por compreender a associação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, definido como na reivindicação 1, com um transportador farmaceuticamente aceitável.
8. - Processo de preparação de um composto de formula (II) (CH3)3Sn R

H (II) na qual: o anel A tem uma ligação dupla, onde se indica pelas linhas a tracejado, e R ê definido como na reivindicação 1, caracteriza-do por compreender: a reacção de um composto de fórmula (III); -21- 71 433 SBC Case 14456 R

(III) na qual o anel A tem uma ligação dupla, onde se indica pelas linhas a tracejado, e R é definido como anteriormente, com uma base, um derivado de trimetilestanho, um sal de metal alcalino e um catalisador de paladio, num solvente orgânico não reactivo. Lisboa, .—r fcóí ϊ'ίΰο. \J Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION - 0 AGENTE OFICIAL -