DE2928374A1

DE2928374A1 - Neue acetylenische derivate des androst-4-ens, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2928374A1
Application number: DE19792928374
Authority: DE
Inventors: Roger Deraedt; Jean Georges Teutsch
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1978-07-13
Filing date: 1979-07-13
Publication date: 1980-01-31
Also published as: HU180519B; PH17055A; JPS6345295A; ZA793100B; DE2928374C2; FR2430952A1; IT1164697B; IL57533A; AU534841B2; CA1140110A; GB2108503A; DK160560C; DK292679A; JPS6362515B2; AT370109B; JPS5515474A; SE7904431L; IL57533A0; AU4889479A; JPS6252758B2

Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Neue acetylenische Derivate des Androst—4—ens, Verfahren zu deren Herstellung,ihre Verwendung

als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue 17oc-acetylenische Derivate des Androst—4-ens, ihr Herstellungsverfahren, ihre Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:

CSCR-

(I)

R. einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Rp einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen Methylrest bedeutet, '

109885/0771

die gestrichelten Linien in den Ringen A und B eine oder zwei * mögliche Doppelbindungen in 1(2)- und 6(7)-Stellung angeben, unter der Voraussetzung, daß, wenn R^ einen Methylrest bedeutet, wenn Rp einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest bedeutet und wenn der Ring B gesättigt ist, Y einen Methylrest bedeutet.

R^ bedeutet vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest. Bedeutet Rp einen gesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, n-Octyl- oder 2,2-Dimethylhexylrest.

Bedeutet Rp einen ungesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Vinyl-, Isopropenyl- oder Isobutenylrest oder auch um einen Allyl- oder 2-Methylallylrest.

Bedeutet Rp einen Aryl- oder Aralkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl- oder Benzylrest.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere die Verbindungen der Formel I nennen, wori.n R. einen Methylrest bedeutet.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man vor allem die Verbindungen der Formel I nennen, worin der Ring A eine äthylenische Unsättigung in 1(2)-Stellung enthält, und diejenigen, worin der Ring B eine äthylenische Unsättigung in 6(7)-Stellung enthält.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und diejenigen, worin Y einen Methylrest bedeutet.

Natürlich betrifft die Erfindung insbesondere die Verbindungen, deren Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben ist, und vor allem das llß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregnal,4,6-trien-20-in-3-on.

909885/0771

Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine vor allem auf topischem Weg bemerkenswerte anti-inflammatorische Aktivität.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung der Polyarthritis, der Arthrose und von Lumbaineuralgien verwendet werden. Sie sind insbesondere interessant für die Behandlung von lokalen inflammatorischen Reaktionen, wie beispielsweise Ödeme, Dermatosen, Pruriteh, verschiedene Ekzemformen und Sonnensrythema.

Die Erfindung betrifft somit die Verbindungen der Formel I als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel, die für die topische Verabreichung bestimmt sind.

Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann man insbesondere die vorstehend angegebenen bevorzugten Produkte nennen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder vorzugsweise auf lokalem Weg durch to-^ pische Anwendung avf der Haut und den Schleimhäuten verwendet werden. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Oblaten, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, injizierbaren Lösungen und Suspensionen, Salben, Cremes, Gels und Aerosolpräparaten verordnet werden.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die insbesondere für die Verabreichung auf topischem Weg bestimmt sind und als Wirkstoff zumindest ein vorstehend definiertes Arzneimittel enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise bei derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Starke, wäßrige . oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole _% verschiedene Netz-, Dispergier— oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.

109885/0771

Die geeignete Dosierung variiert insbesondere in Abhängigkeit von dem Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung. Sie kann z.B. zwischen 1 und 4 Verabreichungen einer Salbe je Tag liegen, die 0,1 bis 5 % des Produkts von Beispiel 2 enthält.

Bei der oralen Verabreichung kann sie zv/ischen 10 mg und 1 g des Produkts von Beispiel 2 liegen.

Die Erfindung betrifft gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II:

R,

(II)

worin R^, Y und die gestrichelten Linien die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel:

HC=CR₂

worin Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines tertiären Alkoholats unterzieht, um eine Verbindung der Formel I:

HO

C=CR,

zu erhalten.

909885/0 771

292837A

Die Erfindung betrifft insbesondere das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren, bei dem das verwendete Ausgangsprodukt der Formel II.:

entspricht, worin
behält.

die gleiche Bedeutung wie vorstehend beiBei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man als tertiäres Alkoholat ein Alkalimetall- tert.-butylat oder -tert.-amylat, wie beispielsweise das tert.-Butylat oder tert.-Amylat von Natrium, Kalium oder Lithium«

Die Erfindung betrifft auch eine Variante des Herstellungsverfahrens der Verbindungen der Formel I wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel III:

R,

(III)

worin K eine in Form des Ketals oder Öxims blockierte Ketonfunktion bedeutet, oder eine Verbindung der Formel IV:

§0988 5/0771

(W)

worin L einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^, und Y in den Formeln III und IV die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel V:

TC = CR,

(V)

unterzieht, worin T ein Lithium- oder Kaliumatom oder einen Rest HaIMg bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom darstellt, um eine Verbindung der Formel VI:

(VI)

oder eine Verbindung der Formel VII:

(VII)

909885/0771

zu erhalten, anschließend die Verbindung der Formel VI oder der Formel VII

- entweder der Einwirkung eines Mittels für die saure Hydrolyse unterzieht, um die Verbindung der Formel I_A:

OH

zu erhalten,

oder der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das befähigt ist, die Ketonfunktion freizusetzen und das System der ^ "' -Doppelbindungen zu bilden, um die Verbindung der Formel I„:

C=CR-

zu erhalten,

oder der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das befähigt ist, die Ketonfunktion freizusetzen und das System der A, """»— Doppelbindungen au schaffen ₅ um die Verbindung der Formel I-,:

OH

C=CR-

(In)

zu erhalten.

Bei der beschriebenen Verfahrensvariante handelt es sich, wenn K eine Ketalgruppe bedeutet, vorzugsweise um eine cyclische Alkylketalgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere um Äthylenketal oder Propylenketal oder auch um ein Dialkylketal, wie z.B. das Dimethyl- oder rias Diäthylketal.

Bedeutet K eine in Form des Oxims blockierte Ketonfunktion, so handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe NOH oder NOAIk, wobei Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

L bedeutet vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest. Hai bedeutet vorzugsweise ein Bromatom.

Das Mittel für die saure Hydrolyse ist vorzugsweise Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Das Mittel, das die Ketonfunktion freisetzen kann und das Sy-

A 4 6
stern der ^ ' -Doppelbindungen bilden kann, ist vorzugsweise ein Derivat des p-Benzochinons, wie 2_t3~Dichlr-r-5,6-dicyanobenzochinon.oder das Chloranil, wobei die Reaktion in dem Medium einer wäßrigen Acetonlösung erfolgt.

a 4 6 Man kann jedoch auch für die Schaffung des β * -Doppelbindungsystems den biochemischen Weg mit Hilfe beispielsweise der Bakterie "Arthrobacter simplex" verwenden«

Ö0988S/Q771

Um die Ketonfunktion freizusetzen und das System der ^ ' ' Doppelbindungen zu schaffen, verwendet man vorzugsweise ein p-Benzochinon-Derivat, wie das Chloranil oder das 2,3-Dichlor-5,6—dicyanobenzochinon, wobei die Reaktion in einem Benzolmedium stattfindet.

Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II, III und IV sind Produkte, die allgemein bekannt sind. Sie können z.B. gemäß den in den PR-PSen 1 359 611 und 1 222 424 oder in den US-PSen 3 O1O 957 und 3 072 684 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Das 3-Äthoxy-llß-hydroxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on ist ein neues Produkt, dessen Herstellur^ nachstehend im experimentellen Teil angegeben wird, und die Erfindung betrifft somit auch dieses Produkt als neues chemisches Produkt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

llß, 17ß-Dihvdroxy-21-methyl-preqna-4 ,.6-dien-20-in-3-on

Stufe A; 3-Äthoxy-llß,17ß-dihydroxy-21-methyl-preqna-3,5-dion-20-in

3 ··

Man kühlt 70 cm einer 0,75m-Äthylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran auf O⁰C ab. Man leitet während 2 Stunden Propin ein und läßt sich wieder auf Raumtemperatur erwärmen. Man fügt 3,45 g 3-Äthoxy-llß-hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on (beschrieben in der BE-PS 864 170) und 14 cm trockenes Tetrahydrofuran zu. Man hält die Reaktionslösung 45 Minuten bei 20°C bis 25°C. Man gießt in eine kalte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält das gewünschte Produkt, das als solches bei der folgenden Stufe verwendet wird.

90 9 88 5/0771

Stufe B; llß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-preqna-4,6-dien-20-in-3-on

Man löst 4 g 3-Äthoxy-llß,17ß-dihydroxy-21-methyl-pregna-3,5-

3 3

dien-20-in in 100 cm Aceton. Man fügt 5 cm destilliertes Wasser und 4,8 g 2 , S-Dichlor-S^-dicyanobenzochinon zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit einer O,5m-Natriumthiosulfatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Man engt zur Trockne ein und erhält 3,8 g eines Produkts, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 5O/5O). Man isoliert das Produkt vom Rf = 0,25, das man durch Umkristallisation aus Isopropyläther reinigt. Man erhält so das gewünschte Produkt vom F = 200°C.

Analyse; C₂₂H₂₃O₃ = 340,466

Berechnet: C 77,6 H 8,29 %
Gefunden: 77,8 8,3 %

Beispiel 2

llß,17ß-Dihvdroxy-21-methyl-preqna-l,4,6-trien-20-in-3-on

Man gießt unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom eine 3,7 g 3-Äthoxy-llß,17ß-dihydroxy-21-methyl-pregna-3,5-dien-20-in und 50 cm^J Benzol enthaltende Lösung in eine 6,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon enthaltende Lösung. Nach 25 Minuten langem Rühren wascht man mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer 0,5m-NatriumthiosulfatlÖsung und trocknet anschließend die organische Phase über Natriumsulfat. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 2,75 g eines Rohprodukts, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 50/50). Man isoliert 1,2 g Produkt vom Rf ss 0,20, das man aus der Mischung Isopropyläther/Aceton/ Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält so 819 mg des gewünschten Produkts vom F = 216 C.

009885/0771

Analyse: ^C ₂2^H26°3 ~ 3³⁸»45
Berechnet: C 78,07 H 7,74 %
Gefunden: 77,9 7,7 %

Beispiel 3

llß,17ß-Dihvdroxy-21-phenyl-preqna-l,4-dien-20-in-3~on

Man bringt unter Rühren und bei Raumtemperatur 2,91 g Kaliumtert.-butylat und 2,75 cm Phenylacetylen in 100 cm Dioxan ein. Man hält das Rühren während einer Stünde aufrecht und bringt 3 g llß-Hydroxy-androsta-l,4-dien-3,17~dion (hergestellt nach dem in der US-PS 3 010 957 angegebenen Verfahren) und 30 cm Dioxan ein. Nach 2—stündigem Rühren der so erhaltenen Suspension fügt' man eine wäßrige Essigsäurelösung zu, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Man erhält 4,25 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat β/4). Man isoliert 1,265 g Produkt vom Rf = 0,20, das man aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält so das gewünschte Produkt vom P = 262°C. [a]_D = -21 ± 2° (0,7 %, CHCl₃),..

Beispiel 4 llß,17ß-Dihydroxy-21-trifluormethyl--preqna-l,4-dien--20-in-3-on Man rührt unter Stickstoffatmosphäre bei -70°C eine 2,1 g

' 3

l.lß-Hydroxy-androstä-l,4-dien~3,17-dion, 35 cm wasserfreies.

Tetrahydrofuran und 3,5 -cm. Hexarsefcliylphosphprtrisamid enthaltende Lösung. Man leitet einen^: Trifluormethylacetylenstrom ein.

Man fügt-tropfenweise eine 3,4 "g 96%-Iaes Kalium-tertβ-butyiat,

70 cm "Tetrahydro fur ar, und 3,5 crn^ HesaHiethylphosphor-trisatnid enthaltende Lösung stu Man gießt das'erhaltene Produkt in eine wäßrige -AmrooniumchloridlösuEig-, esifcraliier-c mit Äfchy!Ether „ trockner die organisch©"Phase und 'därap°ct"das Lösungsmittel -ab-_e Men chromatographiert das erhaltene Produkt an Siliciumdioxid - -

-iEluierangsraittel?. Bensol/Äthylacetat 6/4). ¥lan isoliert se* 2 j 7 -g eines ?rodu.kt-s₅ das man aus ©in©m "Gesnisch von Xsopropyl— ,. - - 808885/07^1 "■-·.'■

■ - ie - 2328374

äther und Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält so 2,248 g des gewünschten Produkts voi
[<x]_D = -6,5 t 1,5° (0,75 %, CHCl₃).

2,248 g des gewünschten Produkts vom F = 254 bis 255°C.

Beispiel 5 llß,17ß-Dihydroxy-6a,21-dimethyl-preqna-l,4-dien-20-in-3-on

Man leitet 1 Stunde und 30 Minuten Propin in eine 200 cm Tetrahydrofuran und 10,3 g 96%-iges Kaliura-tert.-butylat enthaltende Lösung ein. Man rührt einige Stunden nach Been-

3 digung des Einleitens und fügt 20 cm Hexamethylphosphortrisamid zu. Man bringt auf -15 C und bringt bei dieser Temperatur eine 5,75 g llß-Hydroxy-6a-raethyl-androsta-l,4-dien-3,17-dion in 60 cm Tetrahydrofuran enthaltende Lösung (hergestellt gemäß dem in der FR-PS 1 3¹JO 611 angegebenen Verfahren) ein. Man beläßt 4 Stunden bei -15 C unter Rühren. Man gießt in eine wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 6,05 g eines Produkts, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Methylenchlorid/Aceton 8/2) und danach durch eine zweite Chromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsoiittel; Benzol/Äthylacetat 6/4) reinigt. Man kristallisiert aus Isopropyläther um und erhält so 1,105 g des gewünschten Produkts, F = 196°C. [a]_D = -14 ί 2° (0,5 %, CHCl₃).

Beispiel 6

llß.17ß-Dihydroxy-6,21-dimethyl-preqna-4.6-dien-20-in-3-on

Man leitet bei O⁰C unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom in eine !,IS^-Athylmagnesiumbromidlosung in Tetrahydrofuran einen Propinstrora ein. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren und rührt noch während einer Stunde und 30 Minuten. Man fügt 6,3 g 3-Äthoxy~llß-hydroxy-6-methyl-androsta-3,5-dien— 17-on (Produkt, dessen Herstellung am Ende des experimenteller. Teils angegeben ist) zu. Man hält erneut während einer Stunde und 30 Minuten unter Rühren« Man gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, kühlt und extrahiert- mit Äther. Man wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und

909885/0771

- is - '■■ ■ 2328374

trocknet sie. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man isoliert 4,7 g eines Produkts, das" man in einer

3 3

100 cm Aceton und 5 cm Wasser enthaltenden Lösung löst. Man fügt 2,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon zu. Man gießt das Reäktionsgemisch in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Natriumthiosulfat, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man chromatographiert das erhaltene Produkt an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat l/l) und erhält 2,95 g des gewünschten Produkts.

NMR-Spektrum: (CDCl₃) 60 MHz

CH₃ = 81,5 Hz, 71,5 Hz, 110 Hz

H bei 270 Hz

äthylenischer Wasserstoff bei 352 Hz.

Analyse; C₂₃H₃₀O₃ = 354,47

Berechnet: C 76,76 H 8,57 %
Gefunden: 76,6 8,7 %

Beispiel 7

llß,17ß-Dihydroxy-21-phenyl-preqna-4-en-20-in-3-on

Man fügt tropfenweise bei O⁰C 7,2 cm Phenylacetylen zu einer

■ 3 3

40 cm einer 1,3m-n-Butyllithiumlösüng in Hexan und 40 cm wasserfreies Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung. Man fügt anschließend 3 g 3-Äthoxy-llß^hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on zu und rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man chromatographiert das erhaltene Produkt an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat mit 0,2 % Triäthylamin). Man isoliert das Produkt mit dem Rf = 0,35, das man 30 Minuten mit einer 125 cm Methylalkohol und 25 cm einer n-Chlorwasserstoffsäurelösung enthaltenden Lösung behandelt. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und trockner über Natriumsulfat. Man dampft die Lösungsmittel ab und reinigt das erhaltene Produkt durch Chromatographie. Man erhält so 1,1 g des gewünschten Produkts. [a]_ = -4°± 2⁰ (c = 0,7 %. CHCl₀).

909885^D/0771 ³

Beispiel 8 " ·

llß, 17ß-Dihydroxy-6 ,21-dimethyl-preqna-l,4 ,6-trien-20-in-3.-on

Man leitet bei 0°C unter Rühren während 30 Minuten und unter einem Inertgas-Strom Propin in eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1, 15m) ein. Man läßt die Temperatur unter Beibehaltung des Einleitens während einer Stunde und 30 Minuten wieder ansteigen. Man fügt 4,5 g 3-Äthoxy-llß-hydroxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on zu. Man rührt 1 Stunde bei 20⁰C und gießt danach das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung bei OC. Man extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit einer wäßrigen Natrxutnbicarbonatlosung und trocknet. Man dampft das Lösungsmittel ab und erhält 4,3 g

Produkt, das man in 80 cm Benzol löst. Man fügt hierzu eine

3 Lösung von 9 g 2,S-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 200 cm Benzol. Man rührt 30 Minuten bei 20 C, gießt das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit einer O,5n-Natriumthiosulfatlösung, anschließend mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 3,4 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatoq^raphiert, wobei man mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (3/7) eluiert. Man erhält 2,95 g des erwarteten Produkts, das man aus Methanol umkristallisiert. F = 148°C.

Analyse: ^C22^H23°2* ^Me0H
Berechnet: C 74,97 H 8,39 %
Gefunden: 75,3 8,4 %

IR-Spektrum (CHCl₃):

Anwesenheit von OH^ -C=C-CH₃, C=O (1660 - 1653 cm"¹) C=C (1608 cm"¹)

UV-Spektrum (EtOH):

Max, 228 nm (t = 12700)
Inf1. 250 nm (I = 8600)
Max. 304 nm (ε = 10700)

909885/0771

Herstellung des zu Beginn des Beispiels 6 oder des Beispiels 8 verwendeten 3-Äthoxy-llß-hydroxy-6-met:hyl-androsta—3 ,5-dien-17-ons

Man suspendiert 1,80 g llß-Hydroxy-ea-methyl-androsb-^-en-S,!?-

3 3

dion in einer 10 cm Äthanol und 2 cm Triäthoxymethan enthaltenden Lösung» Man rührt die Suspension unter einem Stickstoffstrom bei 50°C. Man fügt 0,25 cm einer 480 mg p-Toluolsulfon-

3
säure in 50 cm Äthanol enthaltenden Lösung und nach 5 Minuten 0,4 cm Triethylamin zu, kühlt in einem Eisbad ab und gibt tropfenweise Wasser zu. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Hilfe eines Gemischs von Äthanol und Wasser (7/3) und trocknet ihn. Man gewinnt so 1,66 g Produkt vom Rf =0,55 (Benzol/Äthylacetat l/l).

Beispiel 9

Pharmakologische Untersuchung der Produkte der Beispiele 2 und 4, die nachstehend als Produkte A und B bezeichnet werden.

Die Produkte werden in einem wäßrigen Dispergiermittel verwendet, das 0,25 % Carboxymethylcellulose und O₇2O % Polysorbat -80 (Polyoxyäthylensorbitan-monooleat) enthält. -

1. Untersuchung der anti-inflammatorisehen Aktivität bei oraler Verabreichung - ".■""■

Die anti-inflammatorische Alctivität wurde gemäß dem klassischen Granulom-Test untersucht.

Bei der verwendeten Technik einer Modifikation der.Methode von R. Meisr und Mitarb. (Experientia, 1950«, -6_,- 469) erhalten übliche weibliche -Wistar-Ratfcen mit einem Gewicht von 100 bis 110 g eine Implantation von zwei Baümwoll—Pellets von jeweils 10 mg "unter die Haut des Thorax«, Die orale Behandlung, die unmittelbar nach dieser Implantation beginnt,_ dauert zwei Tage bei zwei ¥eraöreiclaungen" je Tag_o 16 Stun-=" den nach der letzten -Einnahme, entsprechend"dem dritten Tag, werden die Tiere getötet« " . ' ■ . ."'.."

2328374

Die Pellets, die von dem gebildeten Granulomgewebe umgeben * sind, werden in frischem Zustand und nach einer Verweilzeit von 18 Stunden bei 60 C gewogen: das Granulomgewicht ' wird durch Abziehen des Anfangsgewichts der Baumwolle erhalten.

Die als AD₅₀ ausgedrückten Ergebnisse (d.h. in der Dosis, die eine Inhibierung des Granuloras zu 50 % hervorruft) sind die folgenden:

	AD 50
Produkt A Produkt B	10 mg/kg 4 mg/kg

Schlußfolgerung:

Die Produkte A und B besitzen eine recht gute Aktivität, wenn sie auf oralem Weg verabreicht werden.

2. Untersuchung der dermischen Aktivität der Produkte

Die dermi^rjche Aktivität wurde gemäß dem Ödem-Test mit Croton untersucht.

Ödem-Test mit Croton

Die verwendete Technik wurde von derjenigen von Tonelli u. Mitarb. {Endocrinology, 1965, 7_7, Seite 625) inspiriert: Man ruft ein Ödem bei der Maus durch Aufbringen von Crotonöl auf ein Ohr hervor.

- Man bringt bei Mäusen der ersten Gruppe die Crotonöl-Lösung auf das rechte Ohr auf.

- Man bringt bei Mäusen der zweiten Gruppe auf das rechte Ohr die mit dem Produkt A odar B versetzte Lösuna des Crotonöls"

909885/0711

— Man bringt überhaupt kein Produkt auf die linken Ohren ' · der Mäuse auf.

Nach 6 Stunden schneidet man die Ohren ab und wiegt sie. Der Gewichtsunterschied zwischen dem rechten und dem linken Ohr ergibt den Inflammatxonsgrad.

Die Ergebnisse werden als AK₅₀ oder aktive Konzentration, die das durch Crotonöl bei den Versuchstieren hervorgerufene Ödem zur Hälfte vermindert, ausgedrückt.

	0,07 mg/kg 0,3 mg/kg
Produkt A Produkt B

SchlußfοIqerung;

Die Produkte A und B besitzen eine bemerkenswerte Aktivität bei lokaler Verabreichung.

Beispiel 10 .. ·: _:

Beispiel für pharmazeutische Zusammensetzungen

Man stellte eine Salbe für die topische Anwendung gemäß der folgenden Formulierung her:

Produkt A 1,5 g

Excipient quantum satis für 100 g

Bestandteile des Excipienten: Lanolin und Vaselin

909885/0771

Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Kcenigocerger Dipl.-Phys. R. Holzbaue;· - Dipl.-Ing. F. Klirigseiseit - Dr. F. Zumstein jun.

München 2 - Bräuhausstraße 4 · Telefon SammelNr. 325341 ■ Telegramme Zumpat · Telex 529979

Cas 1851 D
14/90/n

Patentansprüche

l.\ Acetylen!sehe Derivate des Androst-4-ens der Formel I:

O - ■ -

OH R₁ (I)-

^0H

worin ■

R_-1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bdeutet.

R₂ einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylresi, einen Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder einen Methylrest bedeutet,

wobei die gestrichelten Linien in den Ringen A und B eine oder zwei etwaige Doppelbindungen in 1(2)- und 6(7)-Stellung bedeuten, unter der Voraussetzung, daß, wenn R^ einen Methylrest bedeutet, wenn R₂ einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest bedeutet und wenn der Ring B gesättigt ist, Y einen Methylrest bedeutet.

8ö9885/Ü77t
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R^ einen Methylrest bedeutet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der Ring A eine äthylenische Unsättigung in 1(2)-Stellung enthält.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Ring B eine äthylenische Unsättigung in 6(7)-Stellung enthält.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet.
6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y einen Methylrest bedeutet.
7. llß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregna-l,4,6-trien-20-in-3-on.
8. Als Arzneimittel die Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
9. Als Arzneimittel gemäß Anspruch 8 das llß,17ß-Dihydroxy-21-methyl-pregna-l,4,6-trien-20-in-3-on.
10»■Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest ein Arzneimittel gemäß Anspruch 8 oder 9.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verabreichung auf topischem Weg, enthaltend als Wirkstoff zumindest ein Arzneimittel gemäß Anspruch 8 oder 9.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7,dadurch gekenn zeichnet , daß man eine Verbindung der Formel II:

909885/0771

HO

• (ID

worin R^., Y und die gestrichelten Linien die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel:

HC= CR₂

worin Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines tertiären Alkoholats unterzieht, um eine Verbindung der Formel I:

HO

C=CR,

zu erhalten..
13. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Ausgangsprodukt der Formel II

909885/0771

entspricht, worin R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
14. Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III:

(III)

worin K eine in Form des Ketals oder Oxims blockierte Ketonfunktion bedeutet, oder eine Verbindung der Formel IV:

OH

(IV)

worin L einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R.* und Y in den Formeln III und IV die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel V:

TC=CR,

(V)

unterzieht, worin T ein Lithium- oder Kaliumatom oder einen HalMg-Rest bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom darstellt, um eine Verbindung der Formel VI:

909885/0771

(VI)

C=CR-

oder eine Verbindung der Formel VII;

(VII)

"C=CR,

zu erhalten, anschließend die Verbindung der Formel VI oder der Formel VII

- entweder der Einwirkung eines Mittels für die saure Hydrolyse unterzieht, um die Verbindung der Formel I :

x:=cr.

zu erhalten,

oder der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das in der Lage ist, die Ketonfunktion freizusetzen und das System

λ 4 6
der /\ ' -Doppelbindungen zu bilden, um die Verbindung der Formel

9.0&88B/Ö771

OH

zu erhalten,

oder der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das dazu in der Lage ist, die Ketonfunktion freizusetzen und das System der /\ ' ' -Doppelbindungen zu bilden, um die Verbindung der Formel I-.:

C=CR.

(I₀)

zu erhalten.
15. Als neues industrielles Produkt das 3-Äthoxy-llß-hydroxy-6-methy1-andro sta-3,5-dien-17-on.

10988570771