DE2364706C2 - Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2364706C2
DE2364706C2 DE2364706A DE2364706A DE2364706C2 DE 2364706 C2 DE2364706 C2 DE 2364706C2 DE 2364706 A DE2364706 A DE 2364706A DE 2364706 A DE2364706 A DE 2364706A DE 2364706 C2 DE2364706 C2 DE 2364706C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

HO
(CH2)„C00R
(CH3LCH.,
R'
zu erhalten, welche Mischung man gewünschtenfalis h-, in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, welche Mischung oder Bestandteile man gewünschtenfalis, wenn R = H. in die Salzform überführen kann.
6. Verbindungen der Formel (VIII)
A
/\ /C HaJ11COO R
(VIH)
worin
R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m die ganze Zahl 3,4 oder 5 bedeutet,
η die ganze Zahl 2,3 oder 4 bedeutet,
A einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei eine einzige der zusätzlich angezeigten Bindungen im Ring anwesend sein kann, und
B eine einfach an die Kette gebundene Hydroxylgruppe oder ein doppelt an die Kette gebundenes Sauerstoffatom bedeutet,
sowie der Formeln
und
(CHj)11COOR
\ (CH2LCHj
ho' r'
.-% (CH2J11COOR
(IXa)
(IXb)
HO
R'
worin R, m, η und A die vorstehende Bedeutung besitzen und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine der therapeutisch wirksamen Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
Die Erfindung betrifft Derivate der Prostansäure der Formel Γ
(CH,)„COOR
60
R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m eine ganze Zahl von 3,4 oder 5 darstellt,
η eine, ganze Zahl von 2,3 oder 4 darstellt und
R' entweder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls s eine Doppelbindung enthaltenden Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie deren Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, wenn R Wasserstoff bedeutet, und insbesondere: to
das MethyI-(8RS,l 2RS.15RS)-(5Z,13E)-15-äthinyl-
15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat,
das Methyl-(8RS,12R,!5SR)-(5Z,13E)-15-äthinyl-
15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat,
das Methyl-(8RS,12RS,5|)-(5Z,13E)-15-hydroxy-
15-methyI-9-oxo-5,l 3-prostadienoat und
das Methyl-(8RS,12RS,15f)-(5Z,13E)-15-hydroxy-
9-oxo-15-vinyl-5,13-prostadienoat
15
20
Das in den vorstehenden Namen verwendete Symbol I sowie die Wellenlinien in den Formeln bedeuten hier und im folgenden, daß die am se bezeichneten Kohlenstoffatom gebundenen Substituenten sich in beiden möglichen Konformationen um dieses Atom befinden können. Somit können die entsprechenden Verbindungen Mischungen sein, aus denen man jeden Bestandteil unter Verwendung der üblichen physikalischen Methoden, wie z. B. der Chromatographie, abtrennen kann.
Unter den Bedeutungen von R seien insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder tert-Butylrest und unter den Bedeutungen von R' der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Vinyl-, Butenyl-, Äthinyl-, Propargyl- oder Cyclohexylrest genannt
Unter den Salzen, die die Verbindungen der Formel Γ bilden können, wenn R Wasserstoff bedeutet, seien z. B. die anorganischen Salze, wie die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalze, und die organischen Salze, die mit organischen aminiei »en Basen gebildet werden, genannt.
Die Verbindungen der Formel Γ sowie deren therapeutisch verträgliche Salze können als Arzneimittel eingesetzt werden.
Somit betrifft die Erfindung ebenfalls pharmazeutisehe Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Es konnte nachgewiesen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einer strukturähnlichen Verbindung der DE-OS 21 21 429 eine überlegene Bronchospasmus-lösende Aktivität besitzen.
Die natürlichen Verbindungen der Klasse der Prostaglandine, aus Samenflüssigkeiten herstammende Extrakte, haben ein wachsendes pharmakologisches Interesse hervorgerufen und Anlaß zu verschiedenen therapeutischen Versuchen gegeben.
Es hat sich jedoch erwiesen, daß diese Verbindungen einerseits verschiedene Aktivitäten und somit wichtige sekundäre Effekte bei der Behandlung einer bestimmten Krankheit und andererseits eine sehr kurz anhaltende Wirkung aufwiesen, wodurch die Möglichkeit ihrer Anwendung beschränkt wurde.
Es war daher wünschenswert, Verbindungen zu synthetisieren, die getrennte Aktivitäten und eine länger anhaltende Wirkung aufweisen wurden.
Von diesem Ziel ausgehend, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt. Diese Verbindungen weisen in der Mtdizin hypotensive, bezüglich der glatten Muskulatur kontrahierende und bronchoantikonstringierende Aktivitäten auf.
Insbesondere erweist sich die hypotensive Aktivität bestimmter dieser Verbindungen als länger anhaltend als die hypotensive Aktivität der natürlichen Prostaglandine.
Die mit diesen Verbindungen erhaltenen pharmakologischen Ergebnisse sind weiter unten angegeben.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen befähigen sie, als Medikamente verwendet zu werden, insbesondere bei der Behandlung der Hypertension und von Kreislaufbeschwerden sowie bei der Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie z. B. Asthma.
Diese Verbindungen können parenteral, buccal, rektal oder auf lokalem Wege durch topisches Aufbringen auf die Haut und die Schleimhäute verwendet werden.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, sterilen Pulvern für unmittelbar vor der Verabreichung herzustellende injizierbare Präparate, Tabletten, umhüllten Tabler.;n, Kapseln, Sirupen, Supposilorien, Cremes, Salben und Aerosolpräparaten vorliegen. Diese pharmazeutischen Formen werden nach den in der Pharmakotechnik üblichen Verfahren hergestellt
Die verabreichte Dosis schwankt in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit, dem Patienten, dem Verabreichungsweg und dem in Frage stehenden Produkt Sie kann z. B. bei dem Methyl-
(8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat, dem Menschen durch Injektion, z. B. durch langsame Perfusion, verabreicht, zwischen 10 μg und 1 mg liegen.
Bei der Verabreichung als Aerosolpräparat kann sie z. B. in der Größenordnung von 50 bis 500 μg liegen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Γ und ihrer Salze, wenn R Wasserstoff bedeutet, welches Verfahren durch das Formelschema am Schluß der Beschreibung veranschaulicht wird und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
(CHj)nCOOAIk,
(CH2)^CH,
(H)
worin m und η die vorstehende Bedeutung haben und Alk und Alk], die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel III
/\(CH2)„COOAIk,
(CH2J1nCH1
OH
(III)
zu erhalten, die man mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen behandelt, um eine Verbindung der Formel IV
AIkOC -^
I!
ο
χ(C II,),COOAIk1
V(CM?)„,CII,
OH (IV)
zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die man mit einer Alkalibasc verseift, um nach dem Ansäuern eine Verbindung der Formel V
ICH.) COOII
(C II.), Cl
Oll
(\ I
zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest bedeutet, welche Verbindung V man der Einwirkung von Wärme unterwirft, um eine Decarboxylierung am Cyclopentan kern zu bewirken, und gewünsetitenfalls der Einwirkung eines Diazoalkans mit I bis 4 Kohlenstoffatomen unterwirft, um eine Mischung der Verbindungen der Formeln Vl und VT
K III C
I \
(C Hi C H )R
OH
(C H-) C O(
IC Hi C "H.
(\ I ι
OH
zu erhalten, worm A einen Alkoxyrest und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche Mischung man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, daß man d;e vorstehende Mischung oder einen ihrer Bestandteile mit einem Oxydationsmittel behandelt, um eine Mischung der Verbindungen oder eine davon der Formeln VH und ViT
(CH-i.COOR
s
O
fC H.-i-CH
(CM.I.COOk
ΊΙ,Ι,,ΧΊΙ,
(Vir
zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest bedeutet, welche Mischung man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, daß man die vorstehende Mischung oder einen ihrer Bestandteile mit einem Organomagncsiiimderivat der Formel
RMgX
behandelt, worin X Halogen bedeutet und R' die vorstehende Bedeutung hat. um eine Mischung der Verbindungen der Formeln
(CHi COOK
(C H.) C II
(IXa)
HO
/■
HO
(CIl-) COOR
(C II.) C H
R
(IXh)
/u erhalten, die man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, welche Mischung oder welche Bestandteile man mit einer Saure behandelt, um die Verbindungen der Formeln
(CH.-lCOOR
(CU) CH
IK) R
(CH)COOR
^-. (CH-i CH.
HO
einzeln oder im Gemisch zu erhalten, welche Mischung man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, welche Mischung oder Bestandteile man gewünschtenfalls. wenn R = H. nach den üblichen Verfahren in die Salzform überführen kann.
Der Übergang der Verbindungen der Formel 11 zu den Verbindungen der F"ormel III erfolgt mit Hilfe einer Säure. Man verwendet vorzugsweise Oxalsäure, jedoch kann man gleichfalls andere organische Säuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder anorganische , Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, verwenden.
Der Übergang der Verbindungen der Formel III zu de·, Verbindungen der Formel IV und der Verbindungen der Formel V zu den Verbindungen der Formel Vl m erfolgt mit Hilfe eines Diazoalkans, welches z. B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazobutan sein kann. Der Alkoxyrest A ist insbesondere ein Mcthoxy- oder Äthoxyrest.
Das Verseifungsmittel. welches für den Übergang der ■ Verbindungen der Formel IV zu den Verbindungen der Formel V verwendet wird, ist eine Alkalibase, die z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd sein kann.
Oic Abspaltung der Carboxylfunktion vom Cyclopenlanring der Verbindung der Formel V wird durch :n thermische Decarboxylierung bewirkt. Man kann bei Temperaturen zwischen 120 und 200X' und vorzugsweise bei etwa 140°C arbeiten.
Das Oxydationsmittel, das man auf die Mischung der Verbindungen der Formel Vl und Vl' oder auf jeden j~. ihrer Bestandteile einwirken läßt, ist vorzugsweise Silbersilicat. Man kann gleichfalls z. B. Chromoxyd in acetonischer Lösung. Mangandioxyd oder den Chromoxyd/ Fyridin-Komplex verwenden.
Die Überführung der Mischung der Verbindungen m der Formeln VII und VII' oder eines jeden der Bestandteile dieser Mischung in Verbindungen der Formel I wird mit Hilfe von Organomagnesiiimverbindungen der Formel
R'-Mg-X
bewirkt, worin R' entweder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Mkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenen- ι., falls eine Doppelbindung enthaltenden Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Halogenatom, ausgewählt unter Chlor, Brom und Jod. bedeutet. Die Reaktion wird mit Vorteil in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Tetra- i-, hydrofuran. durchgeführt.
Die Säure, die man am Ende des Verfahrens verwendet, um die Alkoxygruppe am Cyclopentanring in die Ketogruppe zu überführen, ist vorzugsweise wäßrige Chlorwasserstoffsäure. Man kann gleichfalls -,n z. B. wäßrige Schwefelsäure oder eine organische Säure, wie Ameisensäure oder Oxalsäure, in wäßrigem Medium verwenden.
Die Bestandteile der durch die Verbindungen der Formeln VI und VI', VII und VU' und die verschiedenen -,-, Verbindungen der Formel Γ gebildeten Mischungen können nach den üblichen physikalischen Methoden, insbesondere durch Chromatographie, getrennt werden.
Die Überführung der Verbindungen der Formel Γ. worin R Wasserstoff bedeutet in die Salzform kann nach den üblichen Verfahren erfolgen. Sie kann z. B. durch Einwirkung einer anorganischen Base, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie Triethylamin, auf die Säuren erfolgen. Diese Oberführung in das Salz wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, wie Wasser, Äihyläther, Äthanol oder Aceton, durchgeführt Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es. neue industrielle Verbindungen zu erhalten, die insbesondere für die Herstellung der Verbindungen der Formel Γ wertvoll sind, nämlich der Verbindungen der Formel VIII
(CHo1COOK
(VIII)
worin
R Wasserstoff oder einen Alkylrcst mit I bis 4
Kohlenstoffatomen bedeute!,
in für eine ganze Zahl von J, 4 oder 5 steht und
η für eine ganze Zahl von 2, J oder 4 steht,
Ä einen Aikoxyrest mit i bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei nur eine der angezeigten zusätzlichen Bindungen im Ring anwesend sein kann, und B entweder eine über eine Einfachbindung an die Kette gebundene Hydroxylgruppe oder ein über eine Doppelbindung an die Kette gebundenes Sauerstoffatom bedeutet.
Die als Ausgangsverbindungen beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel 11 sind in der FR-PS 20 85 654 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel Γ und ihre Salze, wenn R = H, können in racemischer oder optisch aktiver Form si rliegen. Die optisch aktiven Isomeren können nach den üblicherweise angewandten Verfahren getrennt werden, z. B. durch Aufspaltung der Säuren mit Hilfe der mit optisch aktiven Basen gebildeten Salze. Dasselbe trifft auch für die Ausgangsverbindungen zu.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel I
Methyl-(8RS.12RS.I5SR)-(5Z.13E)-15-äthinyl-
15-hydroxy-9-oxo-5.13-prostadienoat und
Methy)-(8RS,I2RS.15RS)-(5Z.13E)-15-äthinyl-
15-hydroxy-9-oxo-5,l 3-prostadienoat
Stufe A
Äthyl-(8RS,12RS.15SR)-(SZ,! 3E)-1O-carbäthoxy-15-hydroxy-9-0X0-5,13-prostadienoat
Man gibt 243 mg Äthy!-(8RS.12RS,15SR)-(5Z,13E)-lO-carbäthoxy^-oxo-lS-tetrahydropyranyloxy-S.nprostadienoat zu einer Mischung aus 4 ecm einer wäßrigen Lösung mit 2%o Oxalsäure und 4 ecm Äthanol. Man erhitzt 8 Stunden auf 48° C und verdampft dann das Äthanol im Vakuum. Man extrahiert den Rückstand mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat Nach Verdampfen des Äthers Chromatographien man das erhaltene Ol auf Siliciumdioxydgel mit Hilfe einer Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung (1/1)- Man erhält so 93 mg Äthyl-(SRS.^RS.lSSRHSZ.nEHO-carbäthoxy-IS-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat in Form eines hellgelben Öls.
Analyse: Cn\
Berechnet: C 6830 H 9.24%
Gefunden: C 683 H 9.2%
Il
Stufe B
Äthyl-(8RS.I2RS,l5SR)-(5Z.9,l3E)-IO-carbäthoxy-15-hydroxy-9-methoxy-5,9,l 3-prostatrienoat
Man löst 550 mg des in der vorstehenden Stufe hergestellten Produktes in 4 ecm Methylenchlorid auf. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 15 ecm einer Methylenchloridlösung von Diazomethan mit einem Gehalt von 15 g/i hinzu. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und setzt die Reaktion 5 Stunden fort. Man verdampft anschließend das überschüssige Diazomethan und Methylenchlorid im Vakuum. Man erhält so 564mg Ätnyl-(SRS,12RS.I 5SR)-(5Z,9,l3E)-10-carbäthoxy-l5-hydroxy-9-iTicthoxy-5.9.i S-prostatrienoat in Form eines hellgelben Öls.
UV-Spektrum (Äthanol)
Am.„=254nm f=9800
IR-Spektrum (Chloroform)
i 63 i cm -; C = C
1697 cm-' konjugiertes C = O
1 733 cm -' nicht-konjugiertes C = O
3605 cm ' OH
Stufe C
(8RS.12RS.I5SR)-(5Z,9.13E)-10-Carboxy-15-hydroxy-9-methoxy-5,9,13-prostatriensäure
Man löst 2,16 g des in der vorstehenden Stufe hergestellten Produktes in 21 ecm Äthanol auf. Man gibt 14,4 ecm wäßriger 1 n-Natriumhydroxydlösung hinzu und erhitzt 6 Stunden auf 700C. Man gibt weitere 4,8 ecm wäßriger I n-Nalriumhydroxydlösiing zu und erhitzt IO Stunden bei 70'C. Man verdampft anschließend das Äthanol und nimmt den Rückstand in einer Wasser/Äther-Mischung auf. Die abgetrennte wäßrige Phase wird mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Natriumchlorid gesättigt. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherphase über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man erhält so 1.89 g
(HHyyy
methoxy-5,9.13-prostatriensäure in Form eines dicken gelben Öls.
IR-Spektrum (Chloroform)
1626 cm ' C = C
1710 cm1 C = O. breite Bande
3601cm -; OH
Stufe D
Methyl-(8RS.12RS.15SR)-(5Z.9.13E)-15-hydroxy-
9-methoxy-5.9.13-prostatrienoatund Methyl-
(12RS.15SR)-(5Z.8.13E)-15-hydroxy-9-methoxy-
5,8.13-prostatrienoat
Man führt 2.35 g der in der vorstehenden Stufe hergestellten Disäure in 185 ecm Xylol ein. Man erhitzt die Mischung 8 Stunden unter Rückfluß und verdampft dann das Xylol im Vakuum. Das erhaltene dicke Öl wird mit 10 ecm Methylenchlorid verdünnt. Man kühlt die Lösung auf 0°C ab und gibt 30 ecm einer Methylenchloridlösung von Diazomethan mit einem Gehalt von 15 g/l hinzu. Nach beendeter Zugabe verdampft man überschüssiges Diazomethan und Methylenchlorid im Vakuum. Man erhält ein gelbes öl, das man auf Siliciiimdioxyd in einer Benrol/Äthylacetat-Misehung (8/2) filtriert Man erhält 1,95 g eines Öls. welcf.es sich NMR-spektroskopisch als eine Mischung aus Methyl-(8RS.12RS,15SR)-(5Z.9.l3E)-l5-hydroxy-9-methoxy-5,9,13-prostatrien' at und Methyl-(I2RS.I5SR)-(5Z.8.13E)-15-hydroxy-9-methoxy-5,8,l 3-prostatrienoat in einem ungefähren Verhältnis v.in 3/5 zu 2/5 erweist.
NMR-Spektrum(Deuterochloroform)
9-Methoxy-Zl-9 Peak bei 216,5 Hz
9-Methoxy-zi-8 Peak bei 217,5 H/.
Stufe E
Methyl-(8RS.12RS)-(5Z,9,13E)-9-methoxy-15-oxo-
5,9.13-prostatrienoat und Methylol 2RS)-C5Z.8.I 3E)-9-mrthoxy-l T-oxo-5,8.13-prostatricnoat
Man führt 180 mg der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Mischung in 13 ecm fienzol ein. Man gib; 580 mg Silbersiiicat hinzu und erhitzt 3'/.' Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man und wasch! das Filter mit Benzol. Man verdampft das Filtrat im Vakuum, wobei man iööing eines öis erhäit. weiches sieh NMR-spektroskopisch als eine Mischung aus
Mcthyl-(8RS.12RS)-(5Z,9,13E)-9-methoxy-!5-oxo
5.9.13-prostatrienoat und Methyl-(12RS)-(5Z.8.1 3E)-9-methoxy-l 5-oxo-5,8.! 3-prostatrienoat in einem ungefähren Verhältnis von 4/5 zu 1/5 erweist.
NMR-Spcktrum (Deuterochloroform)
9-Methoxy-_l-9 Peak bei 214.5 Hz
9-Metho\v-,l-8 Peak bei 216,5 Hz
Stufe F
Methyl-(8RS.12RS.1 5|)-(5Z,9.13E)-15-äthinyl-1 5-hydroxy-9-me;hoxy-5.9,l 3-prostatrienoat und
Methy'|.(12RS.15|)-(5Z.8.13E)-15-äthin>l-15-hydroxy-q-methoxy-5.8.13-prostatrienoat
Man löst 500 mg der in der vorstehenden Stufe erhaltenen Mischung in 3 ecm Tetrahydrofuran auf. Man gibt 3.6 ecm einer 0.5 n-Äthinylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt dann erneut 1.4 ecm der Magnesiumlösung hinzu und rührt erneut I1/ Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in eine eisgekühlte gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Nach dem Waschen und Trocknen der organischen Phase verdampft man im Vakuum und erhält ein Öl. welches mar. durch Filtration über Siliciumdioxydgel in einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (95/5) reinigt, wobei 139 mg einer Mischung aus Methyl-(8RS.l 2RS.15|)-(5Z.9.13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-methoxy-5.9.13-prostatrienoat und Methylol 2RS.15|)-(5Z.8.13E)-15-äthinyl-lS-hydroxy-g-methoxy-5.8.13-prostatrienoat erhalten werden.
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
9-Methoxy-J-9 Peak bei 214,5 Hz
9-Methoxy-.J-8 Peak bei 217 Hz
Stufe G
Methyl-(8RS.12RS.15SR)-(5Z.13E)-15-äthinyl-
15-hvdroxy-9-oxo-5.13-prostadienoat und
Methyi-(8RS.!2RS.15RS)-(5ZJ3E)-15-äthinyl-
1 S-hydroxy^-oxo- 5.13-prostadienoat
Man löst 139 mg der in der vorstehenden Stufe -■haUenen Mischung in 5 ecm Äthanol auf. Man gibt 5 ecm einer 1/1-Mischung aus wäßriger 0,1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung und Äthanol hinzu. Man läßt 45
?tiinuten reagieren und entfernt dann das Äthanol durch Verdampfen im Vakuum. Man nimmt den Rückstand mit Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Salzwcsser und trocknet sie dann über Magnesiumsulfat. Nach Verdampfen des Äthers erhält man ein gelbes öl. welches man auf Siliciumdioxydgel mit Hilfe einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (8/2) Chromatographien. Man trennt so 38 mg Methyl-(8RS,12RS.15RS)-(5Z.13E)-15-äthinyll5-hydroxy-9-oxo-5,l3-prostadienoat und 24 mg Me-
thyl-(8RS,l 2RS.15SR)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat.
Die erste Verbindung besitzt bei der Dünnschichtchromatographie auf Siliciiiindioxydgel im Benzol/Äih\lacetat-(8/2)-System einen Rf-Wert von 0.34 und die /weite einen Rr-Wert von 0.28.
IR-Spektrum (Chloroform)
Praktisch identisch für die beiden Verbindungen.
3588 cm ' OH
3301 rm ' -Γ = ΓΗ
1739Lm ' CO
Beispiel 2
Methyl-(8RS,12RS,15f)-(5Z,13E)-15-hydroxy
15-methyl-9-oxo-5,l 3-prostadienoat
Indem man wie in den Stufen F und G des Beispiels 1 verfährt, ausgehend von einer Mischung aus Methyl-(8RS.12RS)-(5Z.9.13E)-9-metho\y-15oxo-5.9.13-prost'atrienoat und Methyl-(12?.S)-(5Z.8.13E)-9-methoxy-15-oxo-5,8,13-prostatrienoat. jedoch unter Verwendung von Methylmagnesiumjodid. erhält man ein gelbes öl. welches das Methyl-(8RS.12RS.15e)-(5Z.13E)-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-5.13-prostadienoat ist.
Bei der Dünnschichtchromatographie auf S iumdioxydgel im Cyclohexan/Äthylacetat-(9/I)-Sy ii beträgt der Rf-Wert 0.5.
IR-Spektrum (Chloroform)
3595 cm-1 OH
1735 cm-1 CO
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
Peak bei 140Hz: OH in 15-Stellung
Peak bei 77.5 Hz: CH3 in 15-Stellung
Beispiel 3
Methyl-(8RS,12RS,15f)-(5Z.13F)-15-hydroxy
9-oxo-15-vinyl-5,l 3-prostadienoat
Indem man wie in den Stufen F und G des Beispiels 1 verfährt, ausgehend von einer Mischung aus Methyl-(8RS,12RS)-(5Z,9,13E)-9-methoxy-15-oxo-5,9,13-prosta- trienoat und Methyl-(12RS)-(5Z,8,13E)-9-methoxy-15-oxo-5.8,13-prostatrienoat, jedoch unter Verwendung von Vinylmagnesiumbromid. erhält man ein gelbes Öl. welches das Methyl-(8RS.12RS,15|)-(5Z,13E)-15-hydroxy-9-oxo-15-vinyl-5,l 3-prostadienoat ist.
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxydgel im Benzol-Äthylacetat-(9/l)-System beträgt der Rf- Wert 0,2.
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
Peak bei 146 Hz: OH in 15-Stellung
Triple» bei
451,5,461,5und479 Hz: H2des Vinyls
Quadruple» bei
517,528,535^ und 546.5 Hz: H des Vinyls
Pharmakologische Untersuchung
Bei dieser Untersuchung werden mit Verbindung A das Methyl-(8RS,12RS.I5SR)-(5Z,13E)-15-äthinyl-l5-hydroxy-9-oxo-5,l3-prostadienoat, mit Verbindung B das Methyl-(8RS,l2RS,15RS)-(5Z.nE}15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,t 3-prostadienoat und mit Verbindung C das Methyl-(8RS,l2RS,15£)-(5Z,13E)-15-h>droxy-15-methyl-9-oxo-5.13-prostadienoat bezeichnet.
I. Hypotensive Aktivität
Die Verbindungen werden in Lösung in physiologischem Serum mit 10% Äthanol verwendet. Man verabreicht diese Lösungen intravenös an mit Urethan anästhetitierte Kaninchen und mißt den Kopfschlagaderdruck. Die Dosis, die diesen Druck um 30Vo senkt, beträgt 20 ng/kg bei der Verbindung A. 50 ng/kg bei der Verbindung B und 2 ^ig bei der Verbindung C.
Der normale Ärteriendruck stellt sich in J bis 5 Minuten wieder ein.
Bei einer Dosis von 50 fig/kg ruft die Verbindung A eine maximale Senkung des Kopfschlagaderdrucks hervor, die durchschnittlich 60% erreicht. Es vjrbleibt eine restliche Hypotension von IO bis 30%. die mehr als 30 Minuten anhält.
Unter denselben Bedingungen ruft Postaglandin A^
[(SRS.nRS.lSSRHSZ.lO.BE)-15-Hydroxy-9-oxo-5,10,13-prostatriensäure] bei einer Dosis von 5 ng/kg eine Senkung des Kopfschlagaderdrucks um 30% und bei einer Dosis von 50 ng/kg eine Senkung des Drucks um 50% hervor, wobei sich der Normaldruck in etwa 5 Minuten wieder einstellt.
2. Kontraktionswirkung auf das isolierte
Meerschweinchen-lleum
Man arbeitet mit dem isolierten Meerschweinchen-Ilo'im in einem Gefäß, das 10ecm ständig oxygenierter T\ iode-Flüssigkeit enthält.
Man bestimmt .'ie Konzentration, bei der die untersuchte Verbindung eine Kontraktion am isolierten lleum hervorruft, die vergleichbar ist mit derjenigen, die durch Acetylcholin mit einer Konzentration von 10 μg/ml hervorgerufen wird.
Unter den Versuchsbedingungen beträgt die kontrahierende Dosis 0,005 μg/ml für die Verbindung A und 0,1 μg/ml für die Verbindungen B und C.
3. Bronchoantikonstringierende Aktivität
a) Gegenüber Histamin bei η anästhetisierten
Meerschweinchen
Zur Bestimmung dieser Aktivität verwendet man die von Konzett und Rossler in »Arch. Expl. Path. Pharmacol.«, 1940,195,71, beschriebene Lungen-»overflow«-Technik am mit Urethan anästhetisierten Meerschweinchen (männliches Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200 bis 500 g). Das Tier wird künstlicher Beatmung unterworfen, und man mißt den Druck der Luft, die nicht in die Lungen aufgenommen wird.
Der Test besteht darin, daß man die Druckzunahme, die durch intravenöse Verabreichung von Histamin in einer Dosis von 10μg/kg induziert wird, und die Inhibierung dieses Effektes durch vorangehende Injizierung der untersuchten Verbindung bestimmt. Unter diesen Bedingungen ist die Verbindung A, intravenös verabreicht, von einer Dosis von 100 μg/kg an und die Verbindung C von einer Dosis von 20 ils/xz an wincsam.
b) Gegenüber einem bronchokonstringierenden
Aerosol am wachen Meerschweinchen
Das verwendete bronchokonstringierende Mittel ist entweder Histara'n-dihydrochlorid (mit einer Konzentration von 0,4%) oder Acetylcholin-hydrochlorid (mit
einer Konzentration von 2%). Die Meerschweinche werden einem ersten Aerosol unterworfen, wodurc eine Mindestwiderstandszeit bestimmt wird.
4 Stunden später werden sie 1 Minute nac intravenöser Injektion der Verbindung A in einer Dos von 500 μg/kg einem zweiten Aerosol unterworfen.
Die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden:
Anzahl der Meerschwein Widerstandzeit (TR) in Sekunden Korrigierte
Meerschwein chen, deren vor der nach der prozentuale
chen Widerstands
zeit sich min		 Behandlung Behandlung Verbesserung
der Wider
destens ver standszeit
doppelte
Histamin
Vergleich 5 0 74 ±7 71 ± 15 (-4%)
Mit der Verbin 5 4 82 ±4 183 ±37 (+123%) 127
dung A behandelt
Acetylcholin
Vergleich 7 0 56 ±5 62 ±9 (+10%)
Mit der Verbin 7 3 56 ±5 137 ±38 (+145%) 135
dung A behandelt
Schema
/-\_/(CH2)nCOOAlk1
(IV)
230 227/12
17
,/\ f CHJnCOO R
OH
(VII)
LCOOR
(IXa) Π ,-X_/(CHj;
COOR
18
(CHJXOOR
OH
(VI')
(CHJXOOR
(Vn')
(C Hj„u0u K
(IXb)
(CHJXOOR
(Xa) (Xb)

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    I.Derivate der Prostansäure der Formell'
    (I1)
    HO
    IO
    15
    20
    R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4
    Kohlenstoffatomen bedeutet,
    m für die ganze Zahl 3,4 oder 5 steht,
    η für die ganze Zahl 2,3 oder 4 steht und
    R' entweder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltenden Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, wenn R Wasserstoff bedeutet.
  2. 2.Methyi-(8RS,12RS,15SR)-(5Z,13E)-15-äthinyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadienoat
  3. 3. Methyl-(8RS,12RS,15|)-(5Z,13E)-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-5,13-prostadienoat.
  4. 4.Methyi-(8RS.12RS,15f)-(5Z,13E)-15-hydroxy-9-0X0-15-vinyl-5,l 3-prostadienoat.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Prostansäurederivate gemäß der Formel (Γ) des Anspruchs 1 und ihrer Salze, wenn R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
    (CH2)„COOAIk,
    30
    worin m und π die vorstehende Bedeutung haben und Alk und Alki, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einer Säure behandelt, um eine Verbindung der Formel (III)
    (CH2J17COOAIk,
    eo
    (CH2LCH.,
    OH (III)
    zu erhalten, die man mit einem Diazoalkan mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen behandelt, um eine Verbindung der Formel (I V)
    worin A einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu erhalten, die Verbindung der Formel (IV) mit einer Alkalibase verseift, um nach dem Ansäuern eine Verbindung der Formel (V)
    ,XNn /(CH,)„COOH
    HOC
    OH
    (V)
    zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest bedeutet, die Verbindung der Formel (V) der Einwirkung von Wärme unterwirft, um eine Decarboxylierung am Cyclopentankern zu bewirken, und gewünschtenfalls der Einwirkung eines Diazoalkans mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unterwirft, um eine Mischung der Verbindungen der Formeln (Vl) und (VI')
    (VI)
    (VI)
    OH
    zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, welche Mischung man gewünschtenfalls in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, die vorstehende Mischung oder einen ihrer Bestandteile mit einem Oxydationsmittel behandelt, um eine Mischung der Verbindungen oder eine von ihnen der Formeln (VII) und (VII')
    (VlI)
    (VID
    in
    zu erhalten, worin A einen Alkoxyrest bedeutet, weiche Mischung man gewünschtenfalis in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, die vorstehende Mischung oder einen ihrer Bestandteile mit einem Organomagnesiumderivat der Formel
    R'MgX
    worin X ein Halogenatom bedeutet und R' die vorstehende Bedeutung hat, behandelt, um eine Mischung der Verbindungen der Formeln
    COOR
    (IXa)
    (CH2J111CH,
    HO
    (CH:)„COOR
    (IXb)
    zu erhalten, welche Mischung man gewünschtenfalis in jeden ihrer Bestandteile trennen kann, welche Mischung oder Bestandteile man mit einer Säure behandelt, um in Mischung oder einzeln die Verbindungen der Formeln
    /\ ^(C H2JnC OO R
    HO R'
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