DE1618536B1

DE1618536B1 - Ester des d-Pantothenols und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1618536B1
Application number: DE1967J0033070
Authority: DE
Inventors: Silvano Casadio
Original assignee: Instituto de Angeli SpA
Current assignee: Instituto de Angeli SpA
Priority date: 1966-02-24
Filing date: 1967-02-24
Publication date: 1972-02-03
Also published as: ES337211A1; NL133049C; BE694366A; FR6351M; AT282836B; GR33482B; FR1512123A; NL6702965A; CH480298A; GB1170132A; NO116803B; US3584018A

Description

worin R eine Farnesylacetylgruppe oder eine Geranylacetylgruppe ist.

2. Verfahren zur Herstellung von Estern des d-Pantothenols der allgemeinen Formel

RO — CH₂ — C — CH — CONH — CH₂ H,C OR

CH,

■ CH, — OR

worin R eine Farnesylacetylgruppe oder eine Geranylacetylestergruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man d-Pantothenol in an sich bekannter Weise mit Farnesylessigsäure oder Geranylessigsäure oder esterbildenden Derivaten dieser Säuren umsetzt. . l

Die beanspruchten Ester des d-Pantothenols besitzen die allgemeine Formel

H,C

RO — CH₂ — C — CH — CONH — CH₂ — CH₂ CH, — OR

H₃C OR

worin R eine Farnesylacetylgruppe oder eine Geranylacetylgruppe ist.

Die beanspruchten Verbindungen besitzen im allgemeinen die Eigenschaft, die Heilung von Verletzungen zu fördern, während sie bei lokaler Anwendung eine geringe Reizwirkung und ebenso eine geringe Toxizität besitzen. Während diese Verbindungen im allgemeinen zur Förderung des Heilprozesses von Hautverletzungen und Wunden besonders nützlich sind, können auch bestimmte innere Schaden, beispielsweise Magengeschwüre und Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, nutzbringend mit den Verbindungen behandelt werden.

Die Heilwirkung wurde an Meerschweinchen untersucht, indem man die Verkleinerung einer Wunde bestimmte (die an der dorsalen Zone der Haut induziert wurde), nachdem man diese 10 Tage mit der unverdünnten zu prüfenden Verbindung bestrichen hatte. Die Reizwirkung bei lokaler Anwendung wurde an Albinokaninchen nach lokaler Anwendung der Verbindung auf der intakten Haut, der aufgeschürften Haut, der Hornhaut und der Penisschleimhaut untersucht. Eine der bevorzugten Verbindungen d-Pantothenyl-tri-farnesylacetat, nachfolgend als DA-1813 bezeichnet, gab bei den Tests der Heilwirkung folgende Ergebnisse:

Behandlung

Zahl der
Meerschweinchen

Zuriickgang der Verletzung am 6. Tag**) m ± s„, P*)

Zuriickgang der Verletzung am. 10.Tag**)
m ± s„, P*)

Kontrolle
DA-1813

21
21

21,95 ± 4,54 27,33 ± 5,37

>0,05 64,80 ± 8,47
94,23 ± 3,28

0,001<P<0,01

*) Wahrscheinlichkeitsrechnung im Vergleich zum Kontrollversuch.

**) Ausgedrückt in %, bezogen auf die ursprüngliche Wundfläche. -

m Bedeutet den durchschnittlichen %-Wert, und s_m bedeutet die Abweichung vom Durchschnittswert.

Die Tests zur Abschätzung der obenerwähnten Reizwirkungen zeigten, daß DA-1813 bei lokaler Anwendung keine bedeutsame Reizwirkung verursacht. Auch besitzt die Verbindung eine geringe Toxizität, die LD₅₀ liegt i.p. bei Mäusen zwischen 800 und 1600 mg/kg. Darüber hinaus haben Stoffwechsel-Untersuchungen an Ratten gezeigt, daß DA-1813 nicht nach der Verabreichung in Pantothenol oder Pantothensäure umgewandelt wird, woraus hervorgeht, daß seine Wirksamkeit der Verbindung selbst zugeschrieben werden muß.

Die erfindungsgemäßen Ester erwiesen sich bei klinischen Tests als hervorragende Wunheilmittel

(L. A η d r i, »Rassegna di Dennatologia e Sifilografia«, 1967, S. 355; S. U1 i ν i loc. cit. 1967, S. 208).

Sie regen die Heilung von Zellgeweben an und unter-

scheiden sich damit von Mitteln, z. B. antibakterieller Wirkung, die die Heilung von Wunden durch Verhinderung von Infektionen beeinflussen. Da dem Mediziner zur Behandlung von oberflächlichen Wunden und besonders Hautgeschwüren nur wenige Mittel 5 mit ausschließlich wundheilender Wirkung zur Verfugung stehen, stellen die erfindungsgemäßen Ester als neue Verbindungen eine wesentliche Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.

Das beanspruchte Verfahren zur Herstellung von Estern des d-Pantothenols der oben definierten allgemeinen Formell ist dadurch gekennzeichnet, daß man d-Pantothenol in an sich bekannter Weise mit Farnesylessigsäure oder Geranylessigsäure oder esterbildenden Derivaten dieser Säuren umsetzt. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate sind die Halogenide und Anhydride.

Besonders vorteilhaft werden die Ester der Formel I hergestellt, indem man d-Pantothenol mit der berechneten Menge des Halogenids, vorzugsweise ChIorids, der Farnesyl- oder Geranylessigsäure bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur zweckmäßigerweise zwischen 50 und 100⁰C und unter im.wesentliehen wasserfreien Bedingungen umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines inerten organischen Lösungsmittels, in dem d-Pantothenol nicht unbedingt löslich sein muß, ausgeführt. Zu den säurebindenden Mitteln, die vorteilhaft angewendet werden können, gehören tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin und Trimethylamin. Zu den geeigneten inerten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther und Pyridin. Pyridin ist demnach ein Beispiel einer Verbindung, die sowohl als säurebindendes Mittel als auch als Lösungsmittel dienen kann.

In einem alternativen Verfahren wird d-Pantothenol mit der berechneten Menge des Anhydrids der Farnesyl- oder Geranylessigsäure bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur zweckmäßigerweise zwischen 50 und 100° C und unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen umgesetzt. Die Reaktion wird wiederum zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer tertiären organischen Base als säurebindendem Mittel durchgeführt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel und eine bevorzugte tertiäre organische Base ist Pyridin; andere Lösungsmittel und tertiäre organische Basen, die zweckmäßigerweise verwendet werden können, wurden in Verbindung mit der Reaktion von d-Pantothenol mit den Säurehalogeniden weiter oben aufgezählt.

Die unreinen, aus dem Reaktionsmedium isolierten Produkte können vorteilhafterweise durch Chromatographie z. B. an Aluminiumoxyd gereinigt werden. Petroläther wird zweckmäßigerweise als Eluiermittel für die Triester verwendet.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel I sind viskose "öle, die in Wasser unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln aber löslich sind.

Die erhaltenen Verbindungen der Formell (wie sie oben definiert wurde) können in Verbindung mit einem Träger lokal angewendet werden, z. B. zweckmäßigerweise in Form von Cremes, Salben, Pomaden, Lotions, Augentropfen, Nasentropfen und öligen Lösungen, die von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, einer Verbindung der Formel I enthalten. Die Verbindungen können gegebenenfalls zusammen mit weiteren aktiven Bestandteilen, wie antibakterielle Mittel, GIucocorticoide und Vasoconstriktoren angewendet werden.

Zur inneren Anwendung können die erhaltenen Verbindungen, beispielsweise für orale, parenterale und rektale Verabreichungen formuliert werden.

Beispiel 1

67 ml wasserfreies Pyridin werden während einer Stunde unter heftigem Rühren zu einer Mischung von 50 g (0,176 Mol) Farnesylessigsäurechlorid (P. Dietrich und E. L e d e r e r, HeIv. Chim. Acta, 35, 1148 [1952], erhalten aus natürlichem Nerolidol und anschließender Reaktion der Säure mit SOCl₂), 10,07 g (0,049 Mol) d-Pantothenol und 300 ml wasserfreiem Chloroform gegeben, wobei die Temperatur zwischen 15 und 20° C gehalten wird. Die Mischung wird dann über Nacht unter kontinuierlichem Rühren bei Raumtemperatur gehalten oder 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfung bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wird in Diäthyläther und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird vom Wasser abgetrennt und mit Wasser gewaschen, dann mit 5%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, dann wieder mit Wasser, dann mit 6%igem wäßrigem Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die so erhaltene ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird der Äther bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand, nach dem Wiederauflösen in Petroläther durch Chromatographie an 220 g Aluminiumoxyd, das man mit Petroläther eluiert, gereinigt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels aus dem Eluat wird reines d-Pantothenyl-tri-farnesylacetat als viskoses praktisch farbloses öl erhalten. Rf= 0,090 ;nl⁵ = 1,4975.

Analyse: C₆₀H₉₇NO₇.

Gefunden ... C76,25, H 10,40, N 1,48%;
berechnet ... C76,30, H 10,35, N 1,48%.

d - Pantothenyl - tri - geranylacetat wird nach einer zur oben beschriebenen analogen Methode hergestellt: Rf = 0,90; Wf = 1,4922.

Analyse: C₄₅H₇₃NO₇.

Gefunden ... C73,03, H9,92, N 1,92%;
berechnet ... C73,03, H9,94, N 1,89%.

Die Rf-Werte wurden auf Glaschromatographiestreifen, die mit Merck-Silicagel G (Schichtdicke 500 μ) bestrichen waren, in einem Lösungsmittel Benzol zu Aceton (8:2) bestimmt. Die Flecken wurden durch Besprühen mit einer l%igen Lösung von Vanillin in konzentrierter Schwefelsäure und 15minutigem Erhitzen auf 100⁰C entwickelt.

Beispiel 2

30 ml wasserfreies Pyridin werden während 30 Minuten unter heftigem Rühren zu einer Mischung von 16,9 g (0,033 Mol) Farnesylessigsäureanhydrid und 2,05 g (0,01 Mol) d-Pantothenol hinzugegeben; wobei die Temperatur zwischen 15 und 20° C gehalten wird. Die Reaktion wird zu Ende geführt und die Reaktionsmischung aufgearbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei reines d-Pantothenyl-tri-farnesylacetat erhalten wird.

Claims

1 2 Patentansprüche: -

1. Ester des d-Pantothenols der allgemeinen Formel

H₃C

RO — CH₂ — C — CH — CONH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — OR H₃C OR