DE1618536C - - Google Patents
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Description
H3C
RO — CH2 — C — CH — CONH — CH2 — CH2 — CH2 — OR
H3C OR
worin R eine Farnesylacetylgruppe oder eine Gcranylacetylestergruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß
man d-Pantothenol in an sich bekannter Weise mit Farnesyiessigsäure oder Geranylessigsäure oder esterbildenden
Derivaten dieser Säuren umsetzt.
Die beanspruchten Ester des d-Pantothenols besitzen die allgemeine Formel
H3C RO — CH2 — C — CH — CONH — CH2 — CH2 — CH2 — OR
H3C OR
worin R eine Farnesylacetylgruppe oder eine Geranylacetylgruppe ist.
Die beanspruchten Verbindungen besitzen im allgemeinen die Eigenschaft, die Heilung von Verletzungen
zu fördern, während sie bei lokaler Anwendung eine geringe Reizwirkung und ebenso eine geringe
Toxizität besitzen. Während diese Verbindungen im allgemeinen zur Förderung des Heilprozesses von
Hautverletzungen und Wunden besonders nützlich sind, können auch bestimmte innere Schäden, beispielsweise
Magengeschwüre und Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, nutzbringend mit den Verbindungen
behandelt werden.
Die Heilwirkung wurde an Meerschweinchen untersucht, indem man die Verkleinerung einer Wunde
bestimmte (die an der dorsalen Zone der Haut induziert wurde), nachdem man diese 10 Tage mit der unverdünnten
zu prüfenden Verbindung bestrichen hatte. Die Reizwirkung bei lokaler Anwendung wurde an
Albinokaninchen nach lokaler Anwendung der Verbindung auf der intakten Haut, der aufgeschürften
Haut, der Hornhaut und der Penisschleimhaut untersucht. Eine der bevorzugten Verbindungen d-Pantothenyl-tri-farnesylacetat,
nachfolgend als DA-1813 bezeichnet, gab bei den Tests der Heilwirkung folgende
Ergebnisse:
Behandlung
Zahl der
Meerschweinchen
Meerschweinchen
Zurückgang der Verletzung am 6. Tag·*
Zurückgang der Verletzung am 10.Tag·*)
m ± sm P*)
m ± sm P*)
Kontrolle
DA-1813
DA-1813
21
21
21,95 ± 4,54 27,33 ± 5,37
>0,05 64,80 ± 8,47
94,23 ± 3,28
94,23 ± 3,28
0,001 <P<0,01
*) Wahrscheinlichkeitsrechnung im Vergleich zum Kontrollversuch. **>
Ausgedrückt in %, bezogen auf die ursprüngliche Wundfläche.
m Bedeutet den durchschnittlichen %-Wert, und sm bedeutet die Abweichung vom Durchschnittswert.
Die Tests zur Abschätzung der obenerwähnten Reizwirkungen zeigten, daß DA-1813 bei lokaler
Anwendung keine bedeutsame Reizwirkung verursacht. Auch besitzt die Verbindung eine geringe
Toxizität, die LD50 liegt i. p. bei Mäusen zwischen
800 und 1600 mg/kg. Darüber hinaus haben Stoffwechsel-Untersuchungen an Ratten gezeigt, daß
DA-1813 nicht nach der Verabreichung in Pantothenol
oder Pantothensäure umgewandelt wird, woraus hervorgeht, daß seine Wirksamkeit der Verbindung
selbst zugeschrieben werden muß.
Die erfindungsgemäßen Ester erwiesen sich bei klinischen Tests als hervorragende Wunheilmittel
(L. Andri, »Rassegna di Dermatologia e Sifilografia«,
1967, S. 355; S. U 1 i ν i loc. cit. 1967, S. 208).
Sie regen die Heilung von Zellgeweben an und unter-
scheiden sich damit von Mitteln, z. B. antibakterieller
Wirkung, die die Heilung von Wunden durch Verhinderung von Infektionen beeinflussen. Da dem
Mediziner zur Behandlung von oberflächlichen Wunden und besonders Hautgeschwüren nur wenige Mittel 5
mit ausschließlich wundheilender Wirkung zur Verfugung stehen, stellen die erfindungsgemäßen Ester
als neue Verbindungen eine wesentliche Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Das beanspruchte Verfahren zur Hersteilung von Estern des d-Pantothenols der oben definierten allgemeinen
Formell ist dadurch gekennzeichnet, daß man d-Pantothenol in an sich bekannter Weise mit
Farnesylessigsäure oder Geranylessigsäure oder esterbildenden Derivaten dieser Säuren umsetzt. Bevorzugte
reaktionsfähige Derivate sind die Halogenide und Anhydride.
Besonders vorteilhaft werden die Ester der Formel I hergestellt, indem man d-Pantothenol mit der berechneten
Menge des Halogenids, vorzugsweise ChIorids, der Farnesyl- oder Geranyle&sigsäure bei Umgebungs-
oder erhöhter Temperatur zweckmäßigerweise zwischen 50 und 1000C und unter im wesent-%
liehen wasserfreien Bedingungen umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels und eines inerten organischen Lösungsmittels, in dem d-Pantothenol nicht unbedingt
löslich sein muß, ausgeführt. Zu den säurebindenden Mitteln, die vorteilhaft angewendet werden können,
gehören tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Chino-Hn, Dimethylanilin und Trimethylamin. Zu den geeigneten
inerten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther und
Pyridin. Pyridin ist demnach ein Beispiel einer Verbindung, die sowohl als säurebindendes Mittel als
auch als Lösungsmittel dienen kann.
In einem alternativen Verfahren wird d-Pantothenol mit der berechneten Menge des Anhydrids der Farnesyl-
oder Geranylessigsäure bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur zweckmäßigerweise zwischen
50 und 1000C und unter im wesentlichen wasserfreien
Bedingungen umgesetzt. Die Reaktion wird wiederum zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
und einer tertiären organischen Base als säurebindendem Mittel durchgeführt. Ein bevorzugtes
Lösungsmittel und eine bevorzugte tertiäre organische Base ist Pyridin; andere Lösungsmittel
und tertiäre organische Basen, die zweckmäßigerweise verwendet werden können, wurden in Verbindung
mit der Reaktion von d-Pantothenol mit den Säurehalogeniden weiter oben aufgezählt.
Die unreinen, aus dem Reaktionsmedium isolierten Produkte können vorteilhafterweise durch Chromatographie
z. B. an Aluminiumoxyd gereinigt werden. Petroläther wird zweckmäßigerweise als Eluiermittel
für die Triester verwendet.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I sind viskose öle, die in Wasser unlöslich, in den meisten
organischen Lösungsmitteln aber löslich sind.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I (wie sie oben definiert wurde) können in Verbindung
mit einem Träger lokal angewendet werden, z. B. zweckmäßigerweise in Form von Cremes, Salben,
Pomaden, Lotions, Augentropfen, Nasentropfen und öligen Lösungen, die von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent,
vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, einer Verbindung der Formel I enthalten. Die Verbindungen
können gegebenenfalls zusammen mit weiteren aktiven Bestandteilen, wie antibakterielle Mittel, GIucoconticoide
und Vasoconstriktoren. angewendet werden.
Zur inneren Anwendung können die erhaltenen Verbindungen, beispielsweise für orale, parenterale
und rektale Verabreichungen formuliert werden.
67 ml wasserfreies Pyridin werden während einer Stunde unter heftigem Rühren zu einer Mischung von
50 g (0,176MoI) Farnesylessigsäurechlorid (P.
Dietrich und E. L e d e r e r, HeIv. Chim. Acta,
35, 1148 [1952], erhalten aus natürlichem Nerolidol und anschließender Reaktion der Säure mit SOCl2),
10,07 g (0,049 Mol) d-Pantothenol und 300 ml wasserfreiem Chloroform gegeben, wobei die Temperatur
zwischen 15 und 200C gehalten wird. Die Mischung
wird dann über Nacht unter kontinuierlichem Rühren bei Raumtemperatur gehalten oder 6 Stunden am
Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfung bei vermindertem Druck abgezogen
und der Rückstand wird in Diäthyläthcr und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird vom Wasser
abgetrennt und mit Wasser gewaschen, dann mit 5%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, dann wieder
mit Wasser, dann mit 6%igem wäßrigem Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser neutral gewaschen.
Die so erhaltene ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach
wird der Äther bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand, nach dem Wiederauflösen in
Petroläther durch Chromatographie an 220 g Aluminiumoxyd, das man mit Petroläther eluiert, gereinigt.
Nach Verdampfung des Lösungsmittels aus dem Eluat wird reines d-Pantothenyl-tri-farnesylacetat
als viskoses praktisch farbloses öl erhalten. Rf= 0,090; n? = 1,4975.
Analyse: C60H97NO7.
Gefunden ... C 76,25, H 10,40, N 1,48%;
berechnet ... C 76,30, H 10,35, N 1,48%.
berechnet ... C 76,30, H 10,35, N 1,48%.
d-Pantothenyl-tri-geranylacetat wird nach einer
zur oben beschriebenen analogen Methode hergestellt: Rf =0,90; ni' = 1,4922.
Analyse: C45H73NO7.
Gefunden ... C 73,03, H 9,92, N 1,92%;
berechnet ... C 73,03, H 9,94, N 1,89%.
Gefunden ... C 73,03, H 9,92, N 1,92%;
berechnet ... C 73,03, H 9,94, N 1,89%.
Die Rf-Werte wurden auf Glaschromatographiestreifen, die mit Merck-Silicagel G (Schichtdicke 500 μ)
bestrichen waren, in einem Lösungsmittel Benzol zu Aceton (8:2) bestimmt. Die Flecken wurden durch
Besprühen mit einer l%igen Lösung von Vanillin in konzentrierter Schwefelsäure und 15minutigem Erhitzen
auf 1000C entwickelt.
30 ml wasserfreies Pyridin werden während 30 Minuten unter heftigem Rühren zu einer Mischung von
16,9 g (0,033 Mol) Farnesylessigsäureanhydrid und
2,05 g (0,01 Mol) d-Pantothenol hinzugegeben, wobei die Temperatur zwischen 15 und 200C gehalten wird.
Die Reaktion wird zu Ende geführt und die Reaktionsmischung aufgearbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben,
wobei reines d-Pantothenyl-tri-farnesylacetat erhalten
wird.
Claims (2)
1. Ester des d-Pantothenols der allgemeinen Formel
H3C
RO — CH2 — C — CH — CONH — CH2 — CH2 — CH2 — OR
H3C OR
worin R eine Farnesylacetylgruppe oder eine Geranylacetylgruppe ist
2. Verfahren zur Herstellung von Estern des d-Pantothenols der allgemeinen Formel
Family
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