DE2128462A1

DE2128462A1 - Pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2128462A1
Application number: DE19712128462
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. Basel Bollag (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-06-23
Filing date: 1971-06-08
Publication date: 1971-12-30
Also published as: IE35391B1; FR2100815B1; IL37026A0; IE35391L; FR2100815A1; NL7108586A; GB1335867A; NL170921B; IL37026A; DE2128462C2; CA967484A; ZA713539B; NL170921C; US4464394A

Description

- 7. Juni

to JnM. von der Werft „ Dr. Franz Lederer 2128462

PATENTANWÄLTE

RAN 4060/49

F. Hoßmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung.

Diese Präparate sind dadurch gekennzeichnet, dass sie Vitamin Ap-Säure, α-Vitamin A-Säure, γ-Vitamin Α-Säure, lj-cis-Vitamin Α-Säure, 5j6-Epoxy-Vitamin Α-Säure, ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder einen niederen Alkylester hiervon oder einen niederen Alkylester oder das Amid der Vitamin A-Säure als aktiven Bestandteil enthalten.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Salzen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere Alkalimetallsalze und vorzugsweise das Natriumsalz zu verstehen.

Unter niederen Alkylestern sind der Methyl-, der Aethyl-, der n-Propyl-V der Isopropyl- und der n-Butylester zu verstehen.

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Die Ester sind neue Verbindungen mit Ausnahme des Methyl- und des Aethylesters der Vitamin Α-Säure. Die Ester können nach an sich bekannten Veresterungsverfahren erhalten werden. Bevorzugte neue Ester sind der Vitamin A-Säurepropyl-, isopropyl- und n-butylester.

Die erfindungsgemässen Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man einen der vorhergehend erwähnten aktiven Bestandteile mit zur systemischen oder topischen Verwendung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

Die erfindungsgemässen Präparate können zur topischen und systemischen Therapie und Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen verwendet werden. Des weiteren können sie zur topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit verstärkter oder pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologisehen Affektionen verwendet werden. Sie können auch bei Affektionen der Schleimhäute, die mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen einhergehen, verwendet werden.

Die zur systemischen Anwendung vorgesehenen Präparate können enteral oder parenteral verabreicht v/erden. Pur die enterale Applikation eignen sich z.B. Präparate in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen sowie Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Präparate in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet, die intravenös oder intramuskulär injiziert werden können. Diese Präparate können in gelöster oder suspendierter Form vorliegen.

Die zur topischen Anwendung vorgesehenen Präparate 1Ü0853/1882

können in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dergleichen verwendet werden. Bevorzugt werden hiervon Salben und Cremen.

Die Präparate können inerte oder auch andere medizinisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Mittel können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem V/irkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdünnungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.

Die vorstehend erwähnten Träger und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.3. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum, Polyalkylenglycolen und dergleichen bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.

In den zur systemischen Therapie verwendeten erfindungsgemässen Präparaten werden die Wirkstoffe zweckmässig in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 2 mg/kg, als tägliche Dosierung verwendet.

In den zur systemischen Prophylaxe verwendeten Präparaten, werden die Wirkstoffe zweckmässig in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 3 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg, als tägliche Dosierung verwendet.

Zur topischen therapeutischen Anwendung gelangen zweckmässig etwa 0,01 bis etwa l#-ige, vorzugsweise etwa 0,05 bis

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etwa 0,j5^-ige Lotionen, etwa 0,01 bis etwa 1^-ige, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5^-ige Lösungen des Wirkstoffes in 95^-igem Aethanol, Aethylenglycol-monomethyläther und Propylenglycol (1:1:2), sowie etwa 0,01 bis etwa 1^-ige, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,3^-ige Fettcremen und Salben.

Eine bevorzugte systemische Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 100 mg Wirkstoff für therapeutische Zwecke und von etwa 1 bis etwa 50 mg Wirkstoff für prophylaktische Zwecke. Geeignet sind insbesondere ^ Kapseln aus Hart- oder Weichgelatine, Methylcellulose oder aus einem anderen geeigneten Material, welches im Verdauungstrakt gut gelöst wird. Ganz besonders bevorzugt sind Weichgelatinekapseln mit etwa 5 bis etwa 100 mg bzw. mit etwa 1 bis etwa 50 mg Wirkstoff.

Die an der Maus durchgeführten Toxizitätsprüfungen ergaben die im folgenden, für einige Vertreter der in den Präparaten vorhandenen Wirkstoffe,angegebenen Resultate:

1) lJ-cis-Vitamin Α-Säure in Rüböl in mg/kg i.p.

fc 2^Jl^h 10 Tage 20 Tage

₀ 690 580 5Ö0

DL₅₀ 950 700 700

DL₉₀ 1400 890 890

2) Natriumsalz der lj5-cis-Vitamin Α-Säure in Rüböl in mg/kg i.p.

^DL10 ^DL50 ^DL90

710	580	580
1000	700	700
1400	890	890

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J5) Vitamin A-Säuremethylester in Rüböl in mg/kg i.p.

24"	10 Tage	20 Tage
>4ooo	26OO	26OO
>4ooo	4000	4000
>4ooo	>4ooo	>4ooo

50

4) 5,β-Epoxy-Vitamin A-Säure in Rüböl in mg/kg i.p.

_Λ 690 580 580

DL™ 950 700 700 50

DL 1400 890 890

5) 7-Vitamin A-Säure in Rüböl in mg/kg i.p.

„ " HOOO

ΚΛ >4000 50

DL₉₀ >4000

6) Vitamin A_p-Saure in Rüböl in mg/kg i.p.

DL₁₀ 58Ο 36Ο 36Ο

DL₅₀ 700 500 500

DL₉₀ 890 700 700

7) Vitamin A-Säureamid in Rüböl in mg/kg i.p.

l400	1400
2000	2000
28OO	28OO

50

VWOO 580 58O

>4000 710 7IO

DL₉₀ >4000 890 890

Die tumorhemmende Wirkung der in den erfindungsgemassen Präparaten vorhandenen und vorhergehend erwähnten Wirkstoffe wurde durch die erfolgreiche systemische Behandlung von Papillomen

demonstriert.

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Hierbei werden 5 cm Hautfläche von Albinomäusen zweimal in einem Intervall von 15 Tagen mit 150 7 Dimcthylbenzanthracen (DMBA),gelöst in 0,2 ml Aceton bestrichen. Drei Wochen nach der letzten Behandlung mit DMBA werden die gleichen Flacher, mit 0,5 mg Crotonöl in 0,2 ml Aceton zweimal wöchentlich während drei bis vier Monaten bis zum Auftreten von Papillomen behandelt. Wenn diese Papillome, es sind meistens mehrere, einen Durchmesser von etwa 4 mrn erreicht haben wird mit der therapeutischen Behandlung begonnen.

Gruppen von vier Mäuse erhalten je eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung am ersten und am achten Tag der Behandlung. Die Verabreichung erfolgt per os oder intraperltoneal. Am ersten und am fünfzehnten Tag der Behandlung wird acr durchschnittliche Radius der Papillome gemessen. Die Aenderunf des durchschnittlichen Volumens der Papillome vom ersten bis zum fünfzehnten Tag der Behandlung, wird festgestellt und in Prozenten gegenüber dem Volumen am ersten Tag angegeben.

Eine Kontrollgruppe wurde nicht behandelt. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, wobei ein Minuszeichen einen therapeutischen Effekt anzeigt.

Tabelle

Testsubstanz	Dosis mg/kg Anwendungsart	i	.p.**	Aenderung der Volumina
Vitamin A_p-£jäure	100	i	.p.**	-66,5g
α-Vitamin A-Säure	100	p.	0.*	-53,2g
	200	i.	p.**	-81,3g
7-Vitamin A-Säure	400	i.	P.*	-93,7g
13-Cis-Vitamin A- Säure	200	i.	p.**	-21,5g
Vitamin A-Säure- methylester	200	i.	p.**	-62,9g
Vitamin A-Säure- äthylester	400	-80,7g

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BAD ORIGINAL

— 1 —

Vitamin Α-Säure· n-propylester

Vitamin A-Säure i sopropylester

Vitamin A-Säuren-butylester

Kontrollgruppe

	i.	p.	**	-75,	5$	2128A62
400	i.	p.	##	-59,	7$
400	i.	P.·	*#		*•7C&*
400

* Wässrige Lösung
** Oelige Suspension

Bisher durchgeführte klinische Versuche an Patienten mit Dasalzellkarzinomen mittels topischer Therapie erbrachten bereits günstige Resultate. Zwei Basalzellkarzinome der Haut wurden einmal täglich mit 0,1 bzw.0,j5$-iger 7-Vitamin A-Säuresalbe bestrichen und drei Wochen unter Okklusivverband gehalten. Der Verband wurde einmal täglich gewechselt. Nach l4 Tagen war das Epithel über der Läsion fast völlig zerstört, nach drei Wochen war fast das gesamte Epithel unter dem Okklusivverband zerstört. Nach geringstem mechanischem Trauma kam es zu Blutungen. Die Behandlung wurde abgesetzt und nur noch j5$-ige Borvaseline angewandt. Bei gutem Ansprechen auf die Therapie war nach weiteren zwei Wochen das Epithel wieder intakt, die Hautoberfläche völlig glatt, die kleinen Randperlen des Karzinoms nicht mehr sichtbar; eine Induration war nicht mehr zu palpieren. Zwei Monate nach Absetzen der Behandlung waren diese Stellen klinisch geheilt.

Gleich günstige Resultate wurden durch dieselbe Behandlung von drei Basalzellkarzinomen der Haut mittels 13-cis-Vitamin Α-Säure und von einem Basalzellkarzinom der Haut mittels 5,6-Epoxy-Vitamin Α-Säure erzielt.

Weiterhin wurden gleich günstige Resultate durch dieselbe Behandlung von dreizehn Praekanzerosen der Haut mit 13-cis- -

Vitamin Α-Säure, von drei Praekanzerosen der Haut mit 5,6-Epoxy-Vitamin Α-Säure und von drei Praekanzerosen der Haut mit

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7-Vitamin Α-Säure erzielt.

Da es bekannt ist, dass ca. 20-30$ der Praekanzorosen der Haut schliesslich in basozelluläre oder spinozelluläre Karzinome übergehen und es gelingt die Praekanzerosen mittels topischer oder systemischer Therapie mittels der erfindungsgemässeri Präparate zur Regression zu bringen, so kommt das einer Prophylaxe von Karzinomen gleich. Das gleiche gilt für Leukoplakien, Metaplasien und andere Arten von Vorstadien von Karzinomen verschiedenster Organe.

Sämtliche vorhergehend angegebenen Dosierungen haben ausschliesslich beispielhaften Charakter und können je nach den speziell vorliegenden Verhältnissen, bzw. Darreichungsformen nach oben oder unten abgeändert werden.

Beispiel 1

Es wird in üblicher Weise eine, 0,1^-ige Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt:

7-Vitamin A-Säure	0,1 g	Beispiel 2
CetyIalkohol	2,4 g
Wollfett	6,0 g
Weisse Vaseline	51,6 g
Dest. Wasser	ad 100 g

Es wird in üblicher Weise eine 0,1^-ige Lotion folgender Zusammensetzung hergestellt:

13-cis-Vitamin A-Säure 1 g

Feinsprit 94#-ig 500 g

Propylenglycol ad 1000 g

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Beispiel 3

Es werden in üblicher Weise Dragees folgender Zusammensetzung hergestellt:

Vitamin A -Säure	Gesamtgewicht	16 mg
Milchzucker	Beispiel 4	40 mg
Maisstärke	40 mg
Talk	3,5 mg
Stearinsäure	0,5 mg
Dragiermasse	120,0 mg
220,0 mg

Es werden in üblicher V/eise Hartgelatine-Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

α-Vitamin A-Säure	20 mg
Talk	8 mg
Milchzucker	152 mg
Kapselfüllgewicht	180 mg
Beispiel 5

Es werden in üblicher Weise Weichgelatine-Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt: '■.

Natriumsalz der Vitamin A-Säure 20 mg Wachsmischung 51*5 mg

Pflanzenöl 103 mg

Sequestrin 0,5 mg

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Beispiel 6

Vitamin A-Säurechlorid aus J>0 g Vitamin Α-Säure wird in etwa 100 ml Benzol gelöst und zu einer Mischung von 35 ml n-Propanol und 25 ml Pyridin bei 20-30⁰C zugetropft. Das Gemisch wird während 5 Stunden gerührt. Das Pyridin wird mit verdünnter HCl ausgewaschen, die zurückbleibende Lösung mit Wasser und Bicarbonat neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird die Lösung eingedampft und der zurückbleibende Vitamin A-Säurepropylester an 500 g Al 0, der Aktivität III mit Hexan chromatographiert. U.V.A_max = 355 πιμ; E&_Qm l4j5O (Feinsprit)

Die weiteren Ester können in analoger Weise hergestellt werden.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man Vitarain A~-Säure, α-Vitamin Α-Säure, Ij5-eis-Vitamin Α-Säure, 7-Vitamin A-Säure, 5,6-Epoxy-Vitamin Α-Säure, ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder einen niederen Alkylester hiervon oder einen niederen Alkylester oder das Amid der Vitamin Α-Säure als aktiven Bestandteil mit zur systemisehen oder topischen Verwendung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l^-cis-Vitamin Α-Säure als aktiven Bestandteil verwendet .

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Vitamin Α-Saure als aktiven Bestandteil verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5>6-Epoxy-Vitamin Α-Säure als aktiven Bestandteil verwendet.

5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine etwa 0,01-1^-ige, vorzugsweise eine etwa O,O5-O,3#-ige und insbesondere eine etwa -0,1-0,3$-ige Fettcreme herstellt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Weichgelatine-Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 5 bis etwa 100 mg herstellt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Weichgelatine-Kapseln mit einem Wirkstoff gehalt von etwa 1 bis etwa 50 mg herstellt.

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8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es Vitarain A_p-Säure, α-Vitamin Α-Säure, 13-cis-Vitamin Α-Säure, 7-Vitarain Α-Säure, 5j6-Epoxy-Vitarnin Α-Säure, ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder einen niederen Alkylester hiervon oder einen niederen Alkylester oder das Amid der Vitamin Α-Säure als aktiven Bestandteil enthält.

9· Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dasσ es 13-cis-Vltamin Α-Säure als aktiven Bestandteil enthält.

10. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es 7-Vitamin Α-Säure als aktiven Bestandteil enthält.

11. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es 5,6-Epoxy-Vitamin Α-Säure als aktiven Bestandteil enthält.

12. Präparat nach einem der Ansprüche 8-11, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer etwa 0,01-1^-igen, vorzugsweise einer etwa 0,05-0,3^-igen und insbesondere einer etwa 0,1-0,3^0-igen Fett creme vorliegt.

13. Präparat nach einem der Ansprüche 8-11, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Weichgelatine-Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 5 bis etwa 100 mg vorliegt.

14-. Präparat nach einem der Ansprüche 8-11, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Weichgelatine-Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 1 bis etwa 50 mg vorliegt.

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