CH661209A5 - Fettsaeurezusammensetzung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und Nahrungsmittel mit einem Gehalt an einer speziellen Kombination an Fettsäuren. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Nahrungsmittel können zur Behandlung von Menschen oder anderen Säugetieren mit dem Ziel einer Senkung der Cholesterin- und Triglycerid-Blut-spiegel verwendet werden.
Es ist bekannt, dass bei Grönland-Eskimos selten athe-rosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen auftreten.
Dies hat man der Tatsache zugeschrieben, dass Eskimos grosse Mengen an Fischöl zu sich nehmen. Die aktiven Bestandteile von Fischöl sind (durchgehend-Z)-5, 8,11,14,17-Eicosapentaensäure, gelegentlich als 20 : 5 co 3-Fettsäure bezeichnet (hier als «EPA» bezeichnet) und (durchgehend -Z)-4, 7,10,13,16,19-Docosahexaensäure, gelegentlich als 22: 6 co 3-Fettsäure bezeichnet (nachstehend als «DHA» bezeichnet). EPA und DHA sind bekannte Vorläufer bei der Biosynthese von Prostaglandin-PGE3.
Die vorstehenden alternativen Bezeichnungen, wie 20 : 5 co 3, geben vor dem Doppelpunkt die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kette; nach dem Doppelpunkt die Anzahl der Doppelbindungen; und nach dem Omega die Anzahl der Kohlenstoffatome, bei dem die erste Doppelbindung auftritt, von dem der Carbonsäuregruppe gegenüberliegenden Ende aus. Mitglieder einer bestimmten Omegareihe von Fettsäuren, wie co 3, können üblicherweise durch normale Körperenzyme in Säuren mit unterschiedlicher Länge und unterschiedlicher Gesamtzahl an Doppelbindungen umgewandelt werden, jedoch ist im allgemeinen ein Übergang von einer Verbindung aus einer Omegareihe in eine andere, z. B. cd 3 zu co 6, nicht möglich. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Körperenzyme im allgemeinen Veränderungen der Länge und der Doppelbindungen vom Carbonsäureende der Kette her bewirken.
In den GB-PSen 1 604 554 und 2 033 745 ist beschrieben, dass EPA als wirksames Mittel zur Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Zuständen, wie Myokardinfarkten, Schlaganfällen oder tiefliegenden Venenthrombosen im Verlauf von chirurgischen Eingriffen, verwendet werden kann. In diesen Druckschriften ist die Extraktion von EPA aus Fischöl, wie Lebertran oder Menhadenöl, beschrieben. EPA kann anstelle von Butter oder normaler Margarine in Form einer speziellen Margarine gegeben werden, die so zusammengestellt ist, dass beim normalen Verzehr die erforderliche Menge an EPA aufgenommen wird.
Diese Vorgehens weise hat trotz der Tatsache, dass sie sich einer natürlichen, leicht der täglichen Nahrung einzuverleibenden Substanz bedient, noch keine starke Verbreitung gefunden. Ein Grund hierfür kann darin liegen, dass es schwierig ist, zu einem vernünftigen Preis EPA aus Fischölen unter Bildung eines reinen Produkts abzutrennen. Ein weiterer Grund kann darin liegen, dass die Verabreichung von EPA keine so durchgreifenden Wirkungen besitzt, wie man angenommen hatte.
Aufgabe der Erfindung ist es, die vorstehend erläuterten Nachteile des Stands der Technik zu überwinden und insbesondere die Zusammensetzungen, wie sie in den GB-PSen 1 604 554 und 2 033 745 beschrieben sind, zu verbessern. Dabei sollen Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die im Vergleich zu herkömmlichen Produkten eine überlegene therapeutische Wirkung besitzen. Diese therapeutisch wirksamen Zusammensetzungen sollen auf natürliche Weise erhältliche Fettsäuren enthalten, die zur Senkung der Blutspiegel an Cholesterin und Triglyceriden dienen. Schliesslich sollen die therapeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eine Erhöhung des PGEi : PGE2-Verhältnisses beim Patienten und eine Erhöhung der absoluten Menge an PGEi im System bewirken.
Diese Aufgabe wird erfmdungsgemäss durch die in den Patentansprüchen 1 und 6 definierten Zusammensetzungen
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gelöst, die eine gleichzeitige Verabreichung von EPA und/ oder DHA zusammen mit einem oder mehreren Bestandteilen aus der Gruppe Dihomo-y-linolensäure (8,11,14-Eico-satriensäure), d.h. 20 : 3 co 6-Fettsäure (nachstehend als DHLA bezeichnet), cis-Linolsäure ((Z,Z)-9,12-Octadecadi-ensäure), d.h. 18 :2 œ 6-Fettsäure, und y-Linolensäure ((Z,Z,Z-6, 9,12-Octadecatriensäure), d.h. 18 : 3 co 6-Fettsäure, entweder in Form eines pharmazeutischen Präparats, in Form eines Nahrungsmittels, wie Margarine oder Speiseöl, oder in Form einer Hautsalbe oder Lotion zur topischen Anwendung erlauben.
Die Prostaglandine stellen eine Familie von Substanzen dar, die eine Vielzahl von unterschiedlichen biologischen Wirkungen zeigen. Prostaglandine der 1-, 2- und 3-Serie weisen 1,2, oder 3 Doppelbindungen in der Grundstruktur einer Carbonsäure mit 20 Kohlenstoffatomen, die einen 5-gliedrigen Cyclopentenring umfasst, auf.
Die 1-Serie von Prostaglandinen sind starke gefässerwei-ternde Mittel und hemmen die Biosynthese von Cholesterin und Kollagen sowie die Blutplättchenaggregation. Die Prostaglandine der 2-Serie verstärken die Blutplättchenaggregation, die Biosynthese von Cholesterin und Kollagen und bewirken auch eine verstärkte Proliferation von Endothelzel-len. Die Hauptwirkung der Prostaglandine der 3-Serie, insbesondere von PGE3, hegt in einer Repression der Prostaglandine der 2-Serie.
Der Vorläufer der Prostaglandine der 2-Serie ist Arachi-donsäure ((durchgehend Z)-5, 8,11,14-Eicosatetraensäure), d.h. 20 :4 co 6-Fettsäure. DHLA ist der Vorläufer für die Prostaglandine der 1-Serie und EPA und DHA sind, wie vorstehend erläutert, die Vorläufer der Prostaglandine der 3-Serie.
Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit von EPA und DHA bei der Verhinderung von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen sowohl auf ihrer Wirkung als Vorläufer für Prostaglandin PGE3, das die Bildung der Prostaglandine der 2-Serie unterdrückt, als auch auf der Tatsache beruht, dass EPA und/oder DHA selbst mit Arachi-donsäure um das gleiche enzymatische System konkurrieren und somit die Biosynthese der Prostaglandine der 2-Serie hemmen. Diese Hemmung der Prostaglandine der 2-Serie führt zu einem Anstieg des Verhältnisses von PGEi : PGE2.
Um die Wirkung der Verabreichung von EPA und/oder DHA allein zu verbessern, mit dem Ziel, das PGEi : PGE2-Verhältnis weiter zu steigern sowie für einen Anstieg in der absoluten Menge an PGEi im System zu sorgen, soll DHLA gleichzeitig mit dem reinen EPA und/oder DHA verabreicht werden. Da cis-Linolsäure und y-Linolensäure beide im Körperstoffwechsel DHLA bilden, kann DHLA ganz oder teilweise durch eine oder beide dieser Fettsäuren ersetzt werden.
Es wurde festgestellt, dass die Kombination von EPA (und/oder DHA) und DHLA (und/oder cis-Linolsäure und/ oder y-Linolensäure) eine wesentliche Verringerung an Cholesterin und Triglyceriden im Blut bewirkt. Neuere Forschungen haben endgültig bestätigt, dass ein Zusammenhang zwischen dem Cholesterinspiegel im Blut mit dem Auftreten von koronaren Herzerkrankungen besteht;
JAMA, Bd. 251 (1984), S. 351 - 364 und JAMA, Bd. 251 (1984), S. 365 — 374. Ferner wird erwartet, dass eine derartige Kombination weitere günstige therapeutische Eigenschaften besitzt. Beispielsweise ist es bekannt, dass bei Schizophrenie, rheumatoider Arthritis und anderen Kollagen- und Autoimmunerkrankungen sowie bei einigen Formen von Krebs Anzeichen für extrem niedrige PGE]-Konzentratio-nen und hohe PGE2-Konzentrationen bestehen. Somit ist zu erwarten, dass die erfindungsgemässe Kombination zu einer wirksamen Behandlung derartiger Zustände beiträgt. Ferner wird angenommen, dass die entzündungshemmende Wirkung von Corticosteroiden und die schmerzstillende Wirkung von Acetylsalicylsäure (Aspirin) auf die Repression der PGE2-Bildung zurückzuführen ist. Somit lässt sich erwarten, dass die erfindungsgemässe Kombination ein natürliches und sehr wirksames entzündungshemmendes, schmerzstillendes Mittel darstellt.
Die Dosis der erfindungsgemässen Zusammensetzung, die eine Kombination aus EPA (und/oder DHA) und DHLA (und/oder cis-Linolsäure und/oder y-Linolensäure) enthält, die für eine therapeutische oder prophylaktische Wirkung erforderlich ist, variiert je nach dem Verabreichungsweg und der Art des zu behandelnden Zustands, beträgt aber im allgemeinen mindestens 1 g und vorzugsweise 1,5 bis 3 g pro Tag. Hierbei handelt es sich um die Dosis für einen Durchschnittspatienten mit 70 kg Körpergewicht. Die Dosis für andere Patienten oder Tiere kann dementsprechend in Abhängigkeit mit dem Gewicht variieren, d.h. etwa 20 bis 40 mg/kg.
Die relativen Mengen an EPA (und/oder DHA) und DHLA (und/oder cis-Linolsäure und/oder y-Linolensäure) betragen in der erfindungsgemässen Zusammensetzung vorzugsweise 1:1, wobei dieses Verhältnis von 3 : 1 bis 1 : 3 variieren kann.
EPA (und/oder DHA) und DHLA (und/oder cis-Linol-säure und/oder y-Linolensäure) brauchen nicht als die Säuren selbst verabreicht werden, sondern können in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester oder Amide eingesetzt werden. Ester oder Amide, die in vivo in die Säure und andere pharmazeutisch verträgliche Produkte übergeführt werden können, können verwendet werden. Als Ester wird der Äthylester bevorzugt. Die bevorzugten Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze. Ferner kommen beliebige andere pharmazeutisch verträgliche feste Salze in Frage, sofern sie sich zur Tablettierung eignen.
Die erfindungsgemässe Zusammensetzung wird vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht, da dies den zweckmäs-sigsten Verabreichungsweg darstellt. Die Wirkstoffe können aber auch auf beliebigen anderen Wegen, bei denen eine erfolgreiche Resorption gegeben ist, verabreicht werden, z.B. parenteral (d.h. subkutan, intramuskulär oder intravenös), rektal oder vaginal sowie topisch, z. B. in Form von Hautsalben oder -lotionen.
Es ist möglich, die Wirkstoffe als solche in Form eines einfachen Gemisches der Einzelbestandteile zu verabreichen. Vorzugsweise werden sie aber in Form von pharmazeutischen Präparaten dargereicht. Die erfindungsgemässen Präparate für tiermedizinische und humanmedizinische Zwecke umfassen die vorstehend definierten Wirkstoffe zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen hierfür und gegebenenfalls weitere therapeutische Bestandteile, wobei aber andere ungesättigte Fettsäuren, insbesondere Arachidonsäure, nach Möglichkeit vermieden werden sollen. Der oder die Trägerstoffe müssen pharmazeutisch verträglich sein, d.h. sie müssen mit den anderen Bestandteilen der Präparate verträglich sein und dürfen keine für den Empfanger nachteiligen Wirkungen besitzen. Zu diesen Präparaten gehören solche, die sich für die orale, rektale, vaginale, intrapulmonare oder parenterale (einschliesslich subkutan, intramuskulär und intravenös) Verabreichung eignen. Präparate für die orale Verabreichung, wie Tabletten oder Kapseln, werden bevorzugt.
Die Kombination aus EPA (und/oder DHA) und DHLA (und/oder cis-Linolsäure und/oder y-Linolensäure) kann auch verabreicht werden, indem man Butter und/oder normale Margarine durch eine spezielle Margarine, z.B. vom Emulsionstyp, die so zusammengesetzt ist, dass bei normaler Anwendung durch den Verbraucher die erforderliche Menge
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der Kombination aufgenommen wird, ersetzt. Speiseöle und -fette können in ähnlicher Weise so bereitgestellt werden, dass sie die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthalten.
EPA (und/oder DHA) und DHLA (und/oder cis-Linolsäure und/oder y-Linolensäure), die in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen verwendet werden, sollen so rein wie möglich sein. EPA und/oder DHA können nicht in Form von Fischöl direkt eingesetzt werden, da bei Verwendung von Fischöl in der Menge, die die gewünschte Menge an EPA und/oder DHA liefert, zu viele Kalorien und möglicherweise toxische Mengen an den Vitaminen A und D bereitgestellt werden. Somit sollen reines EPA und/oder DHA aus dem Fischöl extrahiert werden. Die Anwesenheit von anderen ungesättigten Fettsäuren ausser EPA, DHA, DHLA, cis-Linolsäure und y-Linolensäure sollte vermieden werden.
Im wesentlichen reines EPA und/oder DHA kann aus Fischöl, wie Lebertran, mittels eines Verfahrens, wie es beispielsweise in der US-PS 4 377 526 beschrieben ist, extrahiert werden. Eine andere Möglichkeit zu deren Abtrennung besteht in einer neuen Verfahrensweise gemäss Patentanspruch 10, bei der die Doppelbindungen der ungesättigten Fettsäuren im als Ausgangsprodukt verwendeten Fett oder Öl jodiert werden. Diese Jodierung erlaubt einen Schutz der Fettsäuren gegen Oxidation während der Weiterverarbeitung und erhöht die Auflösung der Fettsäuren bei der späteren Säulenchromatographie. Nach der Jodierung wird das Fett oder Ol verseift. Die jodierten Fettsäuren werden aus dem verseiften Gemisch extrahiert, sodann methyliert und säu-lenchromatographisch getrennt. Anschliessend werden die gewünschten Fraktionen entjodiert. Dieses Verfahren kann nicht nur zur Abtrennung von EPA und DHA aus Fischölen, sondern auch zur Abtrennung und Extraktion von anderen ungesättigten Fettsäuren, wie a-Linolensäure und y-Linolensäure, aus den Triglyceridformen, in denen sie natürlicherweise, z.B. in Sojaöl, Leinsamenöl, Safloröl, Öl aus der Nachtkerze und dergleichen, auftreten, angewandt werden. Die Abtrennung von ungesättigten Fettsäuren kann mittels des erfindungsgemässen Jodierungsverfahrens erleichtert werden.
Beim Ausgangsmaterial des erfindungsgemässen Verfahrens kann es sich um natürliche Fette oder Fettöle handeln, wobei die erste Stufe die Jodierung ist und anschliessend die Verseifung folgt. Jedoch kann es sich beim Ausgangsmaterial auch um ein beliebiges Gemisch aus ungesättigten Fettsäuren handeln, die schwer zu trennen sind. In diesem Fall besteht die erste Stufe in der Jodierung, wobei aber keine Verseifung erforderlich ist, da es sich beim Ausgangsmaterial nicht um Triglyceride handelt.
Die Jodierung findet statt, indem man Jod in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Form einer 20-prozentigen Lösung in Äthanol, langsam zum Ausgangsmaterial gibt, bis die Färbung im Ausgangsmaterial nicht mehr verschwindet. Diese Reaktion findet bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren statt.
Die Verseifungsstufe kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch 2-stündige Behandlung mit einer 20-prozentigen Lösung von KOH in Äthanol.
Die jodierten Fettsäuren werden aus dem Verseifungsge-misch nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Extraktion mit Äther, extrahiert.
Die nächste Verfahrensstufe besteht in der Methylierung der jodierten Fettsäuren, um sie für die Säulenchromatographie vorzubereiten. Auch hier handelt es sich um eine herkömmliche Stufe, die beispielsweise mit einer 5-prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol durchgeführt werden kann.
Schliesslich werden die Fettsäuren vorzugsweise säu-lenchromatographisch aufgetrennt. Die Säulenchromatographie wird auf herkömmliche Weise mit einem herkömmlichen Elutionsgemisch durchgeführt. Während die Auftrennung der verschiedenen Fettsäuren bei herkömmlichen Verfahren sehr schlecht ist, wird diese Auftrennung stark verbessert, wenn die Fettsäuren bei der säulenchromatographi-schen Behandlung jodiert sind. Die Säule kann auf herkömmliche Weise mit Kieselgel gepackt werden. Als Elu-tionslösungen können beliebige herkömmliche Lösungen verwendet werden, z.B. Hexan/Äther/Essigsäure (85 : 10 : 5).
Nach der säulenchromatographischen Auftrennung in Fraktionen werden die Fettsäuren entjodiert, beispielsweise unter Verwendung von Silbernitrat.
Obgleich vorstehend für die verschiedenen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens spezielle Reagentien und Verfahrensbedingungen angegeben worden sind, ist es für den Fachmann klar, dass auch andere Reagentien und Verfahrensbedingungen zur Durchführung der einzelnen gewünschten Verfahrensstufen geeignet sind. Der kritische Faktor besteht in der Jodierung vor der Chromatographie, um die Auftrennung bzw. Auflösung zu erhöhen und die Fettsäuren gegen Oxidation zu schützen.
Gemäss der vorstehenden Beschreibung wird die Auftrennung durch Säulenchromatographie bewerkstelligt. Es ist jedoch daraufhinzuweisen, dass auch andere Trennver-fahren möglich sind, z.B. eine Hochgeschwindigkeitszentri-fugation. Die Auftrennung wird auch bei derartigen anderen Trennverfahren durch die Jodierung verbessert.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Abtrennung von EPA und DHA aus Lebertran.
Herstellungsbeispiel
Eine 20-prozentige Lösung von Jod in Äthanol wird langsam zu 300 g Lebertran gegeben. Die Jodzugabe wird so lange fortgesetzt, bis die Jodfarbung im Öl verschwindet. Die Reaktion findet bei Raumtemperatur unter kontinuierlichem Rühren statt. Nach beendeter Jodierung wird die jodierte ölige Lösung durch 2-stündige Behandlung mit einer 20-prozentigen Lösung von KOH in Äthanol verseift. Die jodierten Fettsäuren (260 g) lassen sich leicht aus dem verseiften Gemisch extrahieren.
Die jodierten Fettsäuren werden sodann mit einer 5-pro-zentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol methyliert. EPA und DHA werden säulenchromatographisch (1500 g Kieselgel, 70 bis 230 mesh, Merck) abgetrennt. Die Elution wird mit 5 Liter Hexan/Äther/Essigsäure (85 : 10 : 5) durchgeführt. Bei der ersten extrahierten Fraktion handelt es sich um jodiertes DHA. Bei der zweiten Fraktion handelt es sich um jodiertes EPA.
Das erhaltene, im wesentlichen reine methylierte und jodierte Fettsäuregemisch kann auch durch andere herkömmliche Verfahrensweisen, z.B. durch Hochgeschwindigkeits-zentrifugation oder Destillation, aufgetrennt werden. Die Entjodierung wird durchgeführt, indem man das jodierte Me-DHA und Me-EPA getrennt mit einer 10-prozentigen wässrigen Silbernitratlösung schüttelt. Es bildet sich eine Sil-berjodidausfällung. Die organischen Phasen werden abgetrennt. Das gleiche Verfahren wird so lange wiederholt, bis keine Ausfallung mehr auftritt. Mikroanalyse, HPLC und NMR zeigen, dass die gewünschten Produkte erhalten worden sind. Die Ausbeute liegt über 90 Prozent und der Reinheitsgrad bei 96 bis 100 Prozent. Es ist nicht erforderlich, das Verfahren unter Stickstoff durchzuführen, da die Fettsäuren mit Jod gesättigt sind, wodurch eine Oxidation verhindert wird.
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Die nachstehenden klinischen Untersuchungen erläutern die synergistische Wirkung, die bei einer Anwendung der erfindungsgemässen Kombination erzielt wird. Zum Vergleich sind die Wirkungen bei alleiniger Verabreichung der Einzelkomponenten angegeben. s
Klinische Untersuchung 36 männliche und weibliche ambulante Patienten im Alter von 35 bis 75 Jahren werden in drei Gruppen von jeweils 12 Patienten eingeteilt. Die einzelnen Gruppen erhalten 45 io Tage lang zusätzlich zu ihrer normalen Diät 5 cm3/Tag freie
Fettsäuren. Bei der Gruppe I besteht der Zusatz aus 5 cm' Tag im wesentlichen reiner EPA. Bei der Gruppe II wird die Diät mit 5 cm3/Tag im wesentlichen reiner cis-Linolensäure und bei der Gruppe III mit 3 cm3/Tag im wesentlichen reiner EPA und 2 cm3/Tag im wesentlichen reiner cis-Linolsäure versetzt. Unter dem Ausdruck «im wesentlichen rein» ist eine Reinheit von etwa 96 bis 100 Prozent zu verstehen.
Cholesterin und Triglyceride im Blut werden 1 Tag vor Behandlungsbeginn und nach der 45-tägigen Behandlung getestet. Die Behandlungsergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen I, II und III zusammengestellt.
Tabelle I: 5 cm3/Tag reine EPA
Patient Nr.
Alter
Geschlecht
Gesamtcholesterin 1 Tag vor der Behandlung, mg/100 ml
Gesamtcholesterin nach 45 Tagen,
mg/100 ml
Triglyceride 1 Tag vor der Behandlung,
mg/100 ml
Triglyceride nach 45 Tagen, mg/100 ml
1
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M
250
220
130
102
2
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M
248
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115
95
3
47
M
230
210
102
90
4
73
M
270
240
95
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5
60
W
280
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115
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M
265
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120
105
7
54
W
215
205
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8
52
W
285
250
115
100
9
63
M
300
250
110
95
10
64
M
350
260
160
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11
55
M
190
190
95
80
12
35
M
200
190
90
90
Mittelwert
256,9+43,2
227,9 + 24,4
111,8+18,6
94,95 + 7
% Verringerung
11,2%
15%
Tabelle II: 5 cm3/Tag reine cis-Linolsäure
Patient Nr.
Alter
Geschlecht
Gesamtchlesterin 1 Tag vor der Behandlung, mg/100 ml
Gesamtcholesterin nach 45 Tagen,
mg/100 ml
Triglyceride i Tag vor der Behandlung,
mg/100 ml
Triglyceride nach 45 Tagen, mg/100 ml
1
47
M
190
200
95
95
2
75
W
350
340
90
95
3
60
W
200
205
110
105
4
60
w
220
220
115
100
5
55
w
240
210
90
100
6
37
M
270
260
105
95
7
40
M
220
230
80
80
8
45
M
400
350
165
150
9
62
W
310
300
140
140
10
54
M
230
220
115
115
11
52
M
260
250
110
110
12
61
W
215
215
130
125
Mittelwert
265,3+61,75
250 + 50
112 + 22,8
109,16 + 19,4
% Verringerung
5%
2%
Tabelle III: 3 cm3/Tag reine EPA und 2 cm3/Tag reine cis-Linolsäure
Patient Nr.
Alter
Geschlecht
Gesamtcholesterin 1 Tag vor der Behandlung, mg/100 ml
Gesamtcholesterin nach 45 Tagen,
mg/100 ml
Triglyceride 1 Tag vor der Behandlung,
mg/100 ml
Triglyceride nach 45 Tagen, mg/100 ml
1
48
M
450
260
160
90
2
60
M
310
240
70
40
3
45
M
257
210
106
50
661209 6
Tabelle III (Fortsetzung)
Patient Nr.
Alter
Geschlecht
Gesamtcholesterin 1 Tag vor der Behandlung, mg/100 ml
Gesamtcholesterin nach 45 Tagen,
mg/100 ml
Triglyceride 1 Tag vor der Behandlung,
mg/100 ml
Triglyceride nach 45 Tagen, mg/100 ml
4
40
M
305
250
98
45
5
54
M
210
200
95
55
6
35
W
210
190
95
45
7
40
M
290
240
100
70
8
61
W
270
220
116
45
9
45
W
240
215
95
80
10
50
W
210
190
75
60
11
64
M
300
220
130
80
12
64
M
190
180
55
50
Mittelwert
270,1+67,5
• 217,9+24,4
99,5
59,16+16
% Verringerung
19,3%
40,5%
Durch Verabreichung von 5 cm3/Tag EPA allein ergibt sich während der 45-tägigen Behandlung eine Verringerung der Seramspiegel von Cholesterin und Triglyceriden, nämlich eine durchschnittliche Verringerung von 11,2 für Gesamtcholesterin und von 15 Prozent für Triglyceride. Bei 45-tägiger Verabreichung von reiner cis-Linolsäure ist die Wirkung praktisch insignifikant. Tatsächlich steigt sogar bei vielen Patienten der Cholesterinspiegel.
Bei Verabreichung von 3 cm3 EPA + 2 cm3 cis-Linolsäure pro Tag lässt sich jedoch eine ausgeprägte synergistische Wirkung feststellen. Bei Verwendung dieser Kombination ergibt sich eine deutlich signifikante Verringerung des Serumcholesterins (durchschnittliche Abnahme von 19,3 Pro-25 zent) und der Serumtriglyceride (durchschnittliche Abnahme von 40,5 Prozent).
35
45
50
60
65
Claims (10)
- 661 2092PATENTANSPRÜCHE1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Senkung des Cholesterin- und Triglycerid-Blutspiegels, bestehend im wesentlichen aus einer wirksamen Menge einer Kombination aus einer ersten Komponente aus der Gruppe 5, 8,11,14, 17-Eicosapentaensäure, 4,7,10,13,16,19-Docosahexaen-säure, deren Salze, Ester und Amide und Kombinationen davon und einer zweiten Komponente aus der Gruppe Diho-mo-y-linolsäure, cis-Linolsäure, y-Linolensäure, deren Salze, Ester und Amide und Kombinationen davon, wobei die erste und die zweite Komponente in relativen Mengen von 3 : 1 bis 1: 3 vorliegen.
- 2. Zusammensetzung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
- 3. Zusammensetzung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen frei von anderen ungesättigten Fettsäuren ist.
- 4. Zusammensetzung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ersten Komponente um 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure oder deren Salze, Ester und Amide handelt.
- 5. Zusammensetzung nach Patentanspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der zweiten Komponente um cis-Linolsäure oder deren Salze, Ester und Amide handelt.
- 6. Nahrungsmittel, enthaltend eine wesentliche Menge mindestens einer Fettsäure, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Fettsäure im wesentlichen um eine Kombination aus einer ersten Komponente aus der Gruppe 5, 8,11,14, 17-Eicosapentaensäure, 4, 7,10,13,16,19-Docosahexaen-säure, deren Salze, Ester oder Amide und Kombinationen davon und einer zweiten Komponente aus der Gruppe Diho-mo-y-linolensäure, cis-Linolsäure, y-Linolensäure, deren Salze, Ester und Amide und Kombinationen davon handelt, wobei die erste und die zweite Komponente in relativen Mengen von 3 : 1 bis 1: 3 vorliegen.
- 7. Nahrungsmittel nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen frei von anderen ungesättigten Fettsäuren ist.
- 8. Nahrungsmittel nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ersten Komponente um 5, 8,11,14,17-Eicosapentaensäure oder deren Salze, Esterund Amide handelt.
- 9. Nahrungsmittel nach Patentanspruch 6 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der zweiten Komponente um cis-Linolsäure oder deren Salze, Ester und Amide handelt.
- 10. Verfahren zur Extraktion von reinen Fettsäuren, die sich zur Verwendung in einer Zusammensetzung nach einem der Patentansprüche 1 bis 5 oder einem Nahrungsmittel nach einem der Patentansprüche 6 bis 9 eignet, aus natürlichen Quellen, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:Jodieren der Doppelbindungen der ungesättigten Fettsäuren und Triglyceride im Ausgangsmàterial;Verseifen des erhaltenen Gemisches;Extrahieren der jodierten Fettsäuren aus dem verseiften Gemisch;Methylieren der jodierten Fettsäuren;Abtrennen der Fettsäuren; und Entjodieren der gewünschten Fraktion.
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