RU2054000C1 - Кетопантенол, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция - Google Patents
Кетопантенол, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2054000C1 RU2054000C1 RU9494008015A RU94008015A RU2054000C1 RU 2054000 C1 RU2054000 C1 RU 2054000C1 RU 9494008015 A RU9494008015 A RU 9494008015A RU 94008015 A RU94008015 A RU 94008015A RU 2054000 C1 RU2054000 C1 RU 2054000C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ketopanthenol
- pantothenate
- calcium
- activity
- acetylating
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, т. к. обладает ацетилирующей активностью D-пантотената кальция. Сущность изобретения: продукт - кетопантенол, выход 97%. Реагент 1: кетопантолактон. Реагент 2: 3-аминопропиловый спирт. Условия реакции: без растворителя или в среде низшего спирта. 2 табл.
Description
Изобретение относится к органической химии и касается нового производного пантотеновой кислоты N-(4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-1-бутирил)-β-аминопропило- вого спирта (кетопантенола), формулы 1
HOCH2-OCONHCH2CH2CH2OH проявляющего ацетилирующую активность D-пантотената кальция и может быть использовано в медицине и косметике.
HOCH2-OCONHCH2CH2CH2OH проявляющего ацетилирующую активность D-пантотената кальция и может быть использовано в медицине и косметике.
В настоящее время витамин В3 (за рубежом В5) выпускается в виде DL- и D(+) пантотената кальция. Биологически активной является только D-пантотеновая кислота и ее соли. Для медицины и пищевой промышленности производится D-пантотенат кальция. DL-форма препарата содержит менее 50% активного вещества и производится для витаминизации кормов в животноводстве. На мировом рынке стоимость витамина в D-форме в 3 раза выше стоимости препарата в DL-форме. D-Пантотеновая кислота в организме проявляет биологическую активность, находясь в структуре кофермента А (КоА), который играет центральную роль в обмене веществ человека и животных. Являясь коферментом ацилирования, КоА в его ацильной форме участвует в биосинтезе углеводов, жирных кислот, аминокислот и белков, стеринов, в синтезе ацетилхолина. Необходимым является участие КоА в реакциях ацетилирования при биотрансформации чужеродных токсических соединений в организме с целью их обезвреживания и выведения из организма. КоА образуется в организме при участии цистеина, АТФ и D-пантотеновой кислоты, причем пантотеновая кислота является единственным незаменимым компонентом в биосинтезе КоА.
Наиболее близким по структуре соединением, широко применяемым в мировой практике в медицине и косметике является аналог D-пантотеновой кислоты D-пантотениловый спирт (D-пантенол), превращающийся в клетке в пантотеновую кислоту и проявляющий в организме человека и животных активность D-пантотеновой кислоты (1), но имеющий преимущества при наружном использовании вследствие низкой токсичности, быстрого и глубокого проникновения через кожу (2).
В синтезе D-пантенола используется D-пантолактон, который в мировой практике получают различными методами из синтетического DL-пантолактона. Все известные методы получения D-пантолактона представляют собой многостадийные процессы с высокими затратами сырья, растворителей, энергии и получением больших количеств отходов. Этот процесс является наиболее дорогостоящим, определяющим экономику производства витамина.
Поэтому актуальным является синтез новых биологически активных соединений, обладающих активностью D-пантотената кальция и имеющих более низкую себестоимость.
Нами синтезировано новое соединение кетопантенол, обладающий ацетилирующей активностью витамина В3. В производстве кетопантенола, полупродуктом которого является кетопантолактон, исключается многостадийный процесс разделения на энантиомеры, что значительно снижает его себестоимость по сравнению с D-пантотенатом кальция и D-пантенолом.
Создание препарата кетопантенола позволит получить новое эффективное средство, проявляющее активность D-пантотеновой кислоты витамина В3.
Отличительной особенностью нового соединения является наличие в его структуре кето(оксо)пантоевой кислоты и 3-аминопропилового спирта, образующих между собой амидную связь. Кетопантенол синтезируют путем конденсации кетопантолактона с 3-аминопропиловым спиртом в среде низших алифатических спиртов или без растворителя.
Строение кетопантенола доказано с помощью данных элементного анализа и ИК-спектров.
Кетопантенол густая вязкая жидкость, хорошо растворим в воде, спиртах, ацетоне, хлороформе, трудно растворим в эфире.
П р и м е р 1. К 6,4 г (0,050 г-мол) кетопантолактона в 15 мл метанола прибавляют 3,77 г (0,0501 г-мол) 3-аминопропанола. Реакционную массу нагревают до 60-65оС и перемешивают 2 ч. Затем метанол отгоняют, остаток растворяют в 20 мл дистиллированной воды и перемешивают с катионитом КУ-2 до рН 5,5-6,5. Затем смолу отфильтровывают, фильтрат обрабатывают активированным углем, упаривают в вакууме и сушат. Получают 9,85 г кетопантенола.
Выход 97,0% n 1,4930.
Найдено, С 52,87; Н 8,61; N 6,72.
С9Н17О4N.
Вычислено, С 53,18; Н 8,43; N 6,89
ИК-спектр: 3350 см-1 (νОН, NH); 1700 см-1 ( νС=О); 1660 см-1 (νСО, амид 1); 1520 см-1 (νСN, амид II).
ИК-спектр: 3350 см-1 (νОН, NH); 1700 см-1 ( νС=О); 1660 см-1 (νСО, амид 1); 1520 см-1 (νСN, амид II).
П р и м е р 2. К 6,4 г (0,05 г-мол) кетопантолактона прибавляют 3,75 г (0,05 г-мол) 3-аминопропанола. Реакционную массу нагревают при перемешивании при температуре 60-65оС в течение 2 ч. Затем растворяют в дистиллированной воде, фильтруют через активированный уголь, упаривают в вакууме и сушат. Получают 9,91 г кетопантенола. Выход 97,6% n 1,4925.
П р и м е р 3. К 6,4 г (0,05 г-мол) кетопантолактона прибавляют 3,75 г (0,05 г-мол) 3-аминопропанола. Смесь нагревают до 60-65оС и перемешивают 2 ч. Затем к реакционной массе прибавляют 20 мл метанола и перемешивают до полного растворения. Полученный раствор охлаждают и фильтруют через активированный уголь. Метанол отгоняют, остаток сушат в вакууме. Получают 9,78 г кетопантенола. Выход 96,2%
Регулировать процесс ацетилирования в организме животных и человека возможно с помощью пантотеновой кислоты. Обеспеченность организма витамином определяется путем исследования реакции ацетилирования экзогенных ароматических аминов.
Регулировать процесс ацетилирования в организме животных и человека возможно с помощью пантотеновой кислоты. Обеспеченность организма витамином определяется путем исследования реакции ацетилирования экзогенных ароматических аминов.
Суммарную ацетилирующую способность организма оценивали методом количественного определения содержания ариламинов в исследуемом субстрате (моче). В качестве объекта ацетилирования был выбран сульфацил натрия. В экспериментах на животных изучено влияние четырехдневного введения кетопантенола на ацетилирующую способность организма белых крыс.
Эксперименты выполнены на беспородных половозрелых крысах-самцах. В каждую группу включали по 14 особей. Исследуемый препарат вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. На 4-й день через 4 ч после последнего введения исследуемого вещества внутрибрюшинно вводили раствор сульфацила натрия в дозе 20 мг/кг. Все крысы отсаживались в обменные клетки для сбора мочи. Полученные данные сравнивались с контролем (только сульфацил натрия в дозе 20 мг/кг I серия) и с D-пантотенатом кальция (II серия).
Средняя масса животных в группе колебалась в пределах 154,7±10,8 г, абсолютная доза сульфацила натрия составила 3,09±0,14 мг.
Измерения диуреза показали, что под влиянием кетопантенола диурез у экспериментальных животных проявлял тенденцию к некоторому снижению по сравнению с контролем и II серией.
Анализ результатов экспериментов свидетельствует, что кетопантенол в 1,7 раза по сравнению со II серией и в 4 раза по сравнению с контролем увеличивал выведение ацетилированного продукта, при этом почти на 20% по сравнению с I серией понижалось выведение сульфацила в свободной форме (табл. 1 и 2).
Ацетилирующая способность организма под влиянием кетопантенола увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с D-пантотенатом кальция и в 3,6 раза по сравнению с контролем.
Таким образом, в результате проведенных экспериментов установлено, что суммарная ацетилирующая способность организма белых крыс по тесту ацетилирования ароматических аминов (N-ацетилирование) значительно возрастает под влиянием кетопантенола. При этом активность кетопантенола в 1,5 раза превышает активность D-пантотената кальция.
Острую токсичность кетопантенола проводили на нелинейных белых мышах обоего пола средней массой 19±3 г. В эксперименте было 72 мыши, животные распределены на 12 групп по 6 голов в группе. Мыши первых 6 групп получили однократно внутрь в 0,2 мл дистиллированной воды кетопантенол в дозах: 20,0, 21,0, 22,0, 23,0, 24,0 и 25,0 г/кг. Следующие 6 групп в тех же условиях получили для сравнения D-пантенол в дозах: 20,0, 21,0, 22,0, 22,5, 23,0 и 25,0 г/кг массы.
Двенадцатая группа контрольная, мыши этой группы получили одноразово внутрь только по 0,2 мл дистиллированной воды.
Наблюдение за мышами велось в течение 14 дней.
Мыши, получавшие кетопантенол, начиная с дозы 22,0 г/кг, сразу после введения вещества были малоподвижны, у них наблюдалось учащенное дыхание, вялость, сужение глазных щелей. Смертность животных наступала на 1-2 сутки после введения препарата. Для кетопантенола максимальнопереносимой дозой оказалась доза в 21,0 г/кг массы, как для D-пантенола.
Расчет LD50 проводили по Керберу. Для кетопантенола LD50 23,5 г/кг; LD100 25,0 г/кг. Для D-пантенола LD50 22,2 г/кг; LD100 23,5 г/кг.
Известно, что терапевтическая доза для D-пантотената кальция равна 13,2 мг/кг.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что кетопантенол является малотоксичным соединением, как и D-пантенол.
Полученные сравнительные данные по ацетилирующей активности кетопантенола и D-пантотената кальция и его токсичности свидетельствуют о том, что кетопантенол обладает значительно выраженной биологической активностью витамина В3 и является малотоксичным соединением.
К преимуществам заявляемого соединения перед известными препаратами D-пантенолом и D-пантотенатом кальция следует отнести его более выраженную ацетилирующую способность при значительно ( вдвое) более низкой себестоимости при производстве.
Результаты проведенных исследований позволяют рассматривать новое соединение как перспективное средство с В3-витаминной активностью, которое может быть использовано в медицине, косметике, животноводстве.
Claims (1)
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU9494008015A RU2054000C1 (ru) | 1994-03-02 | 1994-03-02 | Кетопантенол, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция |
PCT/RU1995/000033 WO1995023783A1 (fr) | 1994-03-02 | 1995-02-24 | Cetopanthenol presentant des proprietes acetylantes |
JP7522848A JPH09511234A (ja) | 1994-03-02 | 1995-02-24 | アセチル化特性を有するケトパンテノール |
CA002183752A CA2183752A1 (en) | 1994-03-02 | 1995-02-24 | Ketopanthenol with acetylating properties |
EP95912527A EP0748793A1 (en) | 1994-03-02 | 1995-02-24 | Ketopanthenol with acetylating properties |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU9494008015A RU2054000C1 (ru) | 1994-03-02 | 1994-03-02 | Кетопантенол, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2054000C1 true RU2054000C1 (ru) | 1996-02-10 |
RU94008015A RU94008015A (ru) | 1996-12-27 |
Family
ID=20153275
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU9494008015A RU2054000C1 (ru) | 1994-03-02 | 1994-03-02 | Кетопантенол, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0748793A1 (ru) |
JP (1) | JPH09511234A (ru) |
CA (1) | CA2183752A1 (ru) |
RU (1) | RU2054000C1 (ru) |
WO (1) | WO1995023783A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3036428A1 (en) * | 2016-09-13 | 2018-03-22 | Haplogen Gmbh | Antiviral compounds |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH242152A (de) * | 1940-03-07 | 1946-04-30 | E Merck | Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit den Wirkungen der Pantothensäure. |
US2358336A (en) * | 1941-08-18 | 1944-09-19 | Parke Davis & Co | Preparation of vitamin compositions |
CH245907A (de) * | 1942-09-29 | 1946-11-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung eines kosmetischen Mittels. |
NL133049C (ru) * | 1966-02-24 | |||
GB2135300A (en) * | 1983-02-19 | 1984-08-30 | Tanabe Seiyaku Co | 4-Aminobutyric acid derivatives and processes for the preparation thereof |
-
1994
- 1994-03-02 RU RU9494008015A patent/RU2054000C1/ru active
-
1995
- 1995-02-24 JP JP7522848A patent/JPH09511234A/ja active Pending
- 1995-02-24 WO PCT/RU1995/000033 patent/WO1995023783A1/ru not_active Application Discontinuation
- 1995-02-24 EP EP95912527A patent/EP0748793A1/en not_active Withdrawn
- 1995-02-24 CA CA002183752A patent/CA2183752A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Abiko Y., Tomikawa M., Shimizu M., J.Vit., 1969, 15, 59-69. Stuttgen C., Krause H., Arch. Klin und exp., Dermat, 1960, 209, 578-582. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0748793A4 (en) | 1996-11-08 |
JPH09511234A (ja) | 1997-11-11 |
EP0748793A1 (en) | 1996-12-18 |
CA2183752A1 (en) | 1995-09-08 |
WO1995023783A1 (fr) | 1995-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2607620C2 (de) | 4-Amino-5-hexensäure und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0079022B1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
EP1633697B1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen | |
KR100939147B1 (ko) | N6-치환된 아데닌을 기본으로 한 헤테로시클릭 화합물,이들의 제조방법, 약물, 화장품 제제 및 성장조절제제조를 위한 이들의 용도, 이들 화합물을 함유하는약제학적 제제, 화장품 제제 및 성장조절제 | |
SU1318148A3 (ru) | Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов | |
CS266593B2 (en) | Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction | |
DE2446010A1 (de) | 4-(monoalkylamino)benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0029488A1 (de) | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck | |
EP0363994B1 (en) | (2r,3s,4s)-alpha-(carboxycyclopropyl)glycine | |
DE2234651B2 (de) | Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)- 5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu -acetoxyessigsaeure, ihre salze mit basen, verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmakologische zubereitungen | |
RU2054000C1 (ru) | Кетопантенол, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция | |
FR2493311A1 (fr) | Derives 2,6-c-dimethyltyrosine1-(d-amino-acide)2-(acide e-amino-caproique et acide g-aminobutyrique)5 de la methionine-encephaline, utiles notamment comme analgesiques | |
SU1050563A3 (ru) | Способ получени производных 3,4,5-триоксипиперидина | |
EP0267179A2 (de) | Neue Cystinverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung | |
RU2054415C1 (ru) | Кетопантотенат кальция, обладающий ацетилирующей активностью d-пантотената кальция | |
FR2458534A1 (fr) | 2-propyl-pentanoate de pivaloyloxymethyle, son procede de preparation et son application en therapeutique | |
JPH01151592A (ja) | 新規ホスフィン酸誘導体およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤 | |
DE2345060C3 (de) | 1,2-Dialkylketonglycerin-3-phosphatide und Verfahren zu deren Herstellung | |
RU2412177C2 (ru) | 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеноат бензотиазолиламмония, обладающий гипогликемической активностью | |
FR2459231A1 (fr) | Nouveaux derives de la cystamine utiles comme medicaments | |
DE1958383C3 (de) | Leupeptine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
US4870056A (en) | Acylated cyanamide composition | |
RU2461550C2 (ru) | 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеноат тиазолинаммония, обладающий антикоагулянтной активностью | |
Ennis et al. | 1, 4-thiazanes as conformationally-restricted analogs of the peptido-leukotrienes | |
DE1816097A1 (de) | Salze der Orotsaeure |