JPH01151592A

JPH01151592A - 新規ホスフィン酸誘導体およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤

Info

Publication number: JPH01151592A
Application number: JP31124287A
Authority: JP
Inventors: Kiyoaki Katano; 片野　清昭; Mitsugi Hachisu; 蜂須　貢; Akira Nakabayashi; 中林　暁; Shinsuke Kato; 真介加藤; Hiroko Takahashi; 宏子高橋; Takashi Tsuruoka; 鶴岡　崇士; Shinichi Kondo; 信一近藤
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1987-12-09
Filing date: 1987-12-09
Publication date: 1989-06-14
Anticipated expiration: 2009-07-06
Also published as: JPH0651709B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕（産業上の利用分野）本発明は、新規物質およびその用途に関する。

さらに具体的には、本発明は、新規ホスフィン酸誘導体
およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤に関する
。゛（従来の技術および本発明が解決しようとする問題点）高齢化社会の到来にともない、脳血管障害や脳内エネル
ギー代謝障害に起因する老人性痴呆症の対策が大きな社
会問題になってきている。

従来から種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてきたが
（特開昭５５−１７３２９号、同５４−１１７４６８号
及び同６１−８３１７０号各公報）、その中の一例とし
てホパンテン酸カルシウムが知られている（脳代謝賦活
剤、１１−４８ページ、１９８４年、医薬ジャーナル社
）−０しかしながら、これらの薬剤の抗痴呆薬としての
効果も万全とはいい難い。この様な状況下で、本発明者
らはホバンテン酸カルシウムの改良を中心とし、更に効
力が強く、より安全な抗痴呆薬の創出に鋭意研究を重ね
た。

〔発明の概要〕

要旨本発明は上記の点に解を与えることを目的とし、新規な
ホスフィン酸誘導体を提供して、これを脳循環代謝改善
剤として使用することによってこの目的を達成しようと
するものである。

すなわち、本発明は新規化合物に関するものであって、
この新規化合物は下式（１）で示されるホスフィン酸誘
導体である。

また、本発明はこの新規化合物の用途にも関するもので
あって、この用途は下式（１）で示されるホスフィン酸
誘導体を有効成分とする脳循環代謝改善剤である。

ＣＨ３ＨＨ（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子またはアンモニウム化合物を表わす）効果ホスフィン酸は、カルボン酸の等画体と考えられ、アミ
ノ酸誘導体（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ
ー・パーキンｅトランス１１１９８４年、２８４５ペー
ジ）や、γ−アミノ醋酸のホスフィン酸誘導体（特開昭
６１−９３１８９号公報）が合成されて、その生物活性
の向上が報告されている。

本発明者はこの点に着目し、前記式（１）で示されるホ
パンテン酸カルシウムのホスフィン誘導体の合成を行っ
て、その脳循環代謝改善作用を調べたところ、脳ア゛ツ
キシア保護作用等でホパテン酸カルシウムより優れた作
用を有することを発見して本発明を完成するに至ったの
である。

生物活性を有する化合物をホスフィン酸化することによ
って当該生物活性が向上することが二三の化合物に認め
られることは上記したところであるが、ホパンテン酸カ
ルシウムという特定の化合物の特定の部位においてホス
フィン酸化することが可能であって、そのようなホスフ
ィン酸誘導体がホパンテン酸カルシウムよりすぐれた作
用を有するということは思いがけなかったことというべ
きである。

〔発明の詳細な説明〕

新規化合物化合物の定義本発明による新規化合物は、前記の式（Ｉ）に定義され
るホスフィン酸誘導体である。

Ｍで表される基のうちアルカリ金属とはナトリウム、カ
リウムなどを、アルカリ土類金属とはマグネシウム、カ
ルシウムなどを、アンモニウム化合物とはアンモニア、
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、モルホリン
、Ｎ−メチルモルホリン、などのアンモニウム塩やリジ
ン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩が挙げられる
。

また本発明化合物は０体、Ｌ体及びＤＬ体が可能である
が、何れも本発明に含まれる。

化合物の合成本発明による化合物は、その骨格および置換基の形成な
いし導入に関して合目的的な任意の方法によって合成す
ることができる。適当な方法を３種挙げれば、下記の通
りである。

〔Ａ法〕

化合物（ＩＩ）とアリルアミンを縮合させて化合物（Ｉ
Ｉ［）とし、次いで次亜燐酸ないしその塩を付加させ、
必要に応じてアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は
アンモニウム塩として（１）を製造する。

Ｃ，）−ｕ　　−ｕへ工閃第−工程は、水中又は有機溶媒中、５０−１５０℃の温
度で、３０分−５時間、化合物（ｎ）とアリルアミンと
の反応を行って、化合物（ｍ）を合成する工程である。

第二工程は、ラジカル開始剤の存在下、水中又は有機溶
媒中、化合物（ｍ）とたとえば次亜燐酸ナトリウムとを
、１０〇−１５０℃の温度で、３０分−３時間、反応さ
せることによって化合物（Ｉ）を合成する工程である。

ラジカル開始剤としては、所与の反応温度で分解してラ
ジカルを発生する化合物、たとえばアゾ化合物、有機ま
たは無機過酸化物、ヒドロペルオキシド、その他、たと
えばバーへキサ２２−５３〔日本油脂■製造、２．２−
ビス（ｔ−ブチルペルオキシ）ブタン〕やアゾビスイソ
ブチロニトリル等を用いることが出来る。本工程は開放
系で行うことも出来るが、封管中で実施するのが好まし
い。反応終了後、ＩＲ−１２０、ＡＧ５０ＷＸ８、ＤＥ
ＡＥセファデックス、ＬＨ−２０やＨＰ−２０のような
イオン交換樹脂ないしは吸着樹脂を用いて精製し、必要
に応じてアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアン
モニウム塩として（１）を得ることが出来る。アルカリ
金属塩としてはナトリウム、カリウムなどを、アルカリ
土類金属塩としてはマグネシウム、カルシウムなどを、
アンモニウム塩としてアンモニア、メチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベン
ジルアミン、ピリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホ
リンなどのアミンやリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸との塩を選ぶことが出来ることは前記したとこ
ろがら明らがである。

〔Ｂ法〕

化合物（ＩＶ）のラクトン開環後、水酸基の保護とエス
テル化を行って化合物（Ｖ）とし、その加水分解を行っ
て化合物（Ｖｌ）とする。次いで化合物（Ｖｌ）を化合
物（■）と縮合させて化合物（■）を合成し、脱保護反
応を行い、必要に応じてアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩又はアンモニウム塩として（Ｉ）を製造する。

０：ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　区　　　
　　　　　　　区（式中ＲおよびＲ１は同一でも異なっ
ていてもよい水酸基の保護基を表し、ＲおよびＲ３は同
一でも異なってもよいカルボキシル基及び燐酸基の保護
基を表す。）第一工程は、公知化合物（■）（ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー、８３巻、６６３−６６７ペ
ージ、１９６１年）を水性溶媒中で水酸化アルカリと０
−１００℃の温度で、３０分−２時間反応させてラクト
ンを開環し、次いで杓°機溶媒中でアルキルハライドと
１００−１８０℃の温度で２−２４時間さらに反応させ
ることにより化合物（Ｖ）を合成する工程である。

水性溶媒としては水、メタノール水、エタノール水、テ
トラヒドロフラン水等を用いることが出来、水酸化アル
カリとしては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等を
選択できる。アルキルハライドとしては、アラルキルハ
ライド、特にベンジルクロライド、ベンジルブロマイド
、ｐ−メトキシベンジルクロライド等が望ましい。

第二工程は、水性溶媒中で、５０−１２０℃の温度で、
２−１０時間、水酸化アルカリとの反応を行って化合物
（ＶＩ）を合成する工程である。その場合の水性溶媒と
しては、水、メタノール水、エタノール水、テトラヒド
ロフラン水等を用いることが出来、水酸化アルカリとし
ては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等を選択でき
る。

第三工程は、化合物（■）によるアミド化反応であって
、通常のペプチド合成に用いられる方法を使用すること
が出来る。化合物（■）は、下記のように化合物（■）
（特開昭６１−９３１８９号記載の方法により合成でき
る。）のアミノ基及び燐酸基を保護して得られる化合物
（Ｘ）のアミノ基の脱保護により合成することが出来る
。化合物（■）および（Ｘ）に於ける燐酸基の保護基Ｒ
３としては、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベン
ジル基、ベンズヒドリル基等を、アミノ基の保護基Ｒ４
としてはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、クロルアセチル基、トリフロロアセチル基、フタロイ
ル基等を選択できる。アミド化反応としては塩化チオニ
ル、オキシ塩化リンや五塩化リンを用いる酸塩化物法、
ジシクロへキシルカルボジイミドとＮ−ヒドロキシスク
シンイミドや１−ヒドロキシベンズトリアゾールを用い
る活性エステル法、及びジフェニルフォスフォリルアシ
ト等を縮合剤として用いる方法等が適用できる。

（ＩＸ）（Ｘ）（式中Ｒ３は前記の意味、Ｒ４はアミノ基の保護基を表
す。）第四工程は脱保護工程であり、用いられた保護基により
反応試薬や反応条件を選択することかできる。反応終了
後、ＩＲ−１２０、ＡＣ５０ＷＸ８、ＤＥＡＥセファデ
ックス、ＬＨ−２０やＨＰ−２０のようなイオン交換樹
脂ないしは吸召樹脂を用いて精製し、必要に応じてアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩と
して（１）を得ることが出来る。

〔Ｃ法〕

化合物（ｎ）と化合物（■）とを、水、有機溶媒または
含水溶媒中反応させることにより式（Ｉ）の化合物を合
成する方法である。５０−１５０℃の温度で３０分−２
４時間攪拌することにより反応が進行し、反応終了後Ｉ
Ｒ−１２０、ＡＣ３０ＷＸ８、ＤＥＡＥセファデックス
、ＬＨ−２０やＨＰ−２０のようなイオン交換樹脂ない
しは吸着樹脂を用いて精製し、必要に応じてアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として（
１）を得ることが出来る。

（■）（妬化合物の用途／脳循環代謝改善剤生理活性本発明化合物の脳循環代謝改善作用を減圧脳ｈｙｐｏｘ
ｉａに対する保護作用でテストすると、実施例に示した
ように、ホバンテン酸カルシウムと比べて明らかに生存
期間の延長が観察され、本発明化合物は優れた脳循環代
謝改善作用を有する。

本発明化合物は低い急性毒性（マウス腹腔内投与に於け
るＬ　Ｄ　５ｏ値はＩｇ／ｋｇ以上である。）を６する
。

脳循環代謝改善剤本発明化合物は、上記のような生理活性から、脳循環代
謝改善剤としてＨ用である。

脳循環代謝改善剤としては、本発明化合物は経口或いは
非経口（例えば座薬や注射溶液の形で）的に投与するこ
とが出来る。経口投与の場合は、例えば錠剤、散剤、カ
プセル、顆粒剤等とすることが出来、それらは慣用の賦
形剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、とうも
ろこしでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム等を含んでいてもよい。座薬に適した
賦形剤は、例えば、天然または硬化した油、ワックス、
油脂、ポリオール等である。注射溶液に適した賦形剤は
、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、
植物油等である。

投与量は、通常成人１日当り０．５−３．０ｇ程度が適
当である。

〔実施例〕

実施例１（ａ）　　Ｄ−（−）　　−パントイルラクトン（３，
７ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、アリルアミ
ン（５、５ｍｌ　）を加えて、６時間加熱還流する。減
圧下にエタノールと過剰のアリルアミンを除去して、Ｄ
−（＋）−２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル酪
酸アリルアミド（５，６７ｇ）（化合物（■））を得た
。収率１００９６゜ＰＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δＦ　０．９４　（３Ｈ，
。

ｓ）　、２．０５　（３Ｈ，ｓ）　、２．８０　（ＩＨ
。

ｂｒ、Ｓ）　、３．３５　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、３．５
０　（ＩＨ，ｄ）　、３．５６　（ＩＨ，ｄ）、３、Ｑ
　（２Ｈ，ｍ）　、４．０８　（１Ｈ，ｓ）、５、　１
５　（ＩＨ，ｑ）　、５．　２３　（ＩＨ，ｑ）、５．
８４　（ＩＨ，ｍ、）　、６．９１　（ＩＨ，ｂ　ｒ。

Ｓ）。

（ｂ）　　上記化合物（Ｉｆｆ）　　（３，８ｇ）をメ
タノール（３０ｍｌ）に溶かし、次亜燐酸ナトリウム−
水和物（２，Ｉｇ）とパーへキサ２２−５０（０，３ｍ
１）を加え、封管中で、１３０℃にて１．５時間加温す
る。冷却後、濃縮し、残渣をイオン交換樹脂（ＡＣ５０
ＷＸ８、Ｈ＋、８０ｍ１、Ｈ２Ｏにて溶出）にて精製す
る。化合物（１）を含むフラクションを濃縮し、残渣を
室温にて４日間装置する。再びイオン交換樹脂（ＡＧ５
０ＷＸ８．５０　ｍｌ　ＳＨ２０にて溶出）にて精製す
る。化合物（１）を含むフラクションを濃縮し、残渣を
ＤＥＡＥ−セファデックス（１４０ｍｌ、ＯＡｃ型）に
吸着させ、Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）　、０．５ＭＡ　ｃ　
ＯＨ（５００ｍ１）及び０．１ＨＭＣＩ（５００ｍｌ）
にて洗浄後、０．２ＮＨＣ１にて化合物（Ｉ）を溶出さ
せた。溶出液のｐＨをイオン交換樹脂（ＩＲ−４５、Ｏ
Ｈ−）１．：て２．５とし、次いで飽和炭酸水素ナトリ
ウム水にて７．０とする。得られた溶液をｌ層線乾燥し
て、化合物（Ｔ）をナトリウム塩として０．５５ｇ得た
。

（ａ）　・−＋　５−６２　　（Ｃ−ｏ、　５２．Ｈ２
０）ＰＭＲ（Ｄ２０）δ：　０．９６　（３Ｈ，ｓ）、
０．９９　（３Ｈ’、ｓ）　、１．５８　（２Ｈ，ｍ）
、１．７５　（２Ｈ，ｍ）　、３．３３　（２Ｈ，ｍ）
、３．４５　（ＩＨ，ｄ）　、３．５７　（ＬＨ，ｄ）
、４．０３　（ＬＨ，ｓ）　、６．９７　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５０５Ｈｚ）。

実施例２（ａ）　　化合物（ＩＶ）　　（Ｒ−ベンジル基）をエ
タノール（３０ｍｌ）に溶かし、ＩＮ−ｌＮ−Ｎａ０Ｈ
（３５を加えて、加熱還流を３時間行う。溶媒を留去し
、残渣を一７５℃で一晩、減圧下に乾燥する。次いでキ
シレン（５０ｍｌ）とベンジルクロライド（７、６ｍｌ
　）とを加えて、加熱還流を３時間行う。ｌＮ−ＨＣｌ
を加え、酢酸エチルにて抽出する。水洗後、硫酸マグネ
シウムにて脱水し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（３００ｇ、ｎ−ヘキサン：
Ａｃ０Ｅｔ電４：１）にて精製して、ＤＬ−２゜４−ジ
ベンジルオキシ−３，３−ジメチル酪酸ベンジルエステ
ル（Ｖ）を１．３９ｇ得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．９７　（６Ｈ。

ｓ）　、３．２１　（ＩＨ，ｄ）　、３．４９　（ＩＨ
。

ｄ）　、４．０６　（ＩＨ，ｓ）　、４．４３　（２Ｈ
。

ｓ）　、４．５８　（ＩＨ，ｄ）　、４．７０　（ＩＨ
。

ｄ）　、５．　２１　（２Ｈ，ｓ）　、７．４　（１５
Ｈ）。

（ｂ）　　上記化合物（Ｖ）（１，９４５ｇ）をエタノ
ール（３０ｍｌ）に溶かし、ＩＮ−ｌＮ−Ｎａ０Ｈ（１
０を加えて、加熱還流を３時間行う。濃縮後、水で希釈
し、エーテルで洗浄後、ｌＮ−ＨＣｌでｐＨを１．５と
する。酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで脱水し
、溶媒を留去して、ＤＬ−２，４−ジベンジルオキシ−
３，３−ジメチル醋酸（Ｖｌ）を１．４２ｇ得た。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　１．００　（６Ｈ。

ｓ）　、３．３３　（ＩＨ，ｄ）　、３．３７　（ＩＨ
。

ｄ）　、４．００　（ＩＨ，ｓ）　、４．４４　（ＩＨ
。

ｄ）　、４．４７　（ＩＨ，ｄ）　、４．５３　（ＩＨ
。

ｄ）　、４．６４　（ＩＨ，ｄ）　、７．３　（１０Ｈ
）。

（ｃ）　　上記化合物（ＶＩ）（１，３９３ｇ）をＤＭ
Ｆ　（Ｉ　Ｑｎｌｌ）に溶かし、ジシクロへキシルカル
ボジイミド（９８２ｍｇ）とＮ−ヒドロキシベンズトリ
アゾール（５８５ｍｇ）’とを加えて、室温下で１時間
攪拌する。不溶物をン戸去し、炉液を化合物（■）のト
リフロロ酢酸塩（８９７ｍｇ）とトリエチルアミン（０
，９９ｍ１）のＤＭＦ　（５ｍｌ）溶液に加え、６０℃
で一晩攪拌する。水を加え、酢酸エチルにて抽出する。

抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、
クロロホルム：メタノール−５０：１）にて精製して、
３−　　（２，４−ジベンジルオキシ−３，３−ジメチ
ルブチリルアミノ）−１−プロピルホスフィン酸メチル
エステル（■）を５２５ｍｇ１″ｆｉた。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　０．９５　（３Ｈ。

ｓ）　、１．０２　（３Ｈ，ｓ）　、１．７８　（４Ｈ
。

ｍ）　、３．２５　（ＬＨ，ｄ）　、３．２９　（２Ｈ
。

ｍ）　、３．４１　（ＩＨ，ｄ）　、３．７６　（３Ｈ
。

ｄ）　、３．８９　（ＩＨ，ｓ）　、４．４５．（４Ｈ
。

ｍ）　、７．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５３４Ｈｚ）、７
．３　（ＩＯＨ）。

（ｄ）　　化合物（■）（５２５ｍｇ）をエタノール（
５ｍｌ　）に溶かし、ｌＮ−ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え
て室温下で１時間攪拌する。濃縮後、水を加え、エーテ
ルで洗浄し、ＩＮ−ＭＣＩでｐＨを１とする。酢酸エチ
ルで抽出後、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去し
て、３−　　（２，４−ジベンジルオキシ−３，３−ジ
メチルブチリルアミノ）−１−プロピルホスフィン酸を
４４１■得る。得られた化合物を約２０ｍ１の液体アン
モニアに溶かし、金属ナトリウム（約１００ｍｇ）を加
えて、３０分攪拌する。室温ドに一晩放置し、アンモニ
アを留去する。水を加え、エーテルで洗浄した後、ｌＮ
−ＨＣｌでｐＨを１．２にし、濃縮乾固する。

エタノールを加え、不溶物を炉去し、炉液を濃縮する。

残渣にクロロホルムとエタノールを加え、不溶物をン戸
去する。ン戸液を濃縮し、水に溶かし、クロロホルムで
洗浄する。水層を濃縮し、ＬＨ−２０（２Ｌ、５０％メ
タノール水にて溶出）で精製して、化合物（１）を１３
１ｍｇ得た。

ＰＭＲ（Ｄ２０）δ：　０．９２　（３Ｈ，ｓ）、０．
９５　（３Ｈ１Ｓ）　、１−　５６　（２Ｈ１ｍ）、１
．７１　（２Ｈ，ｍ）　、３．２９　（２Ｈ，ｍ）、３
．４１　（ＩＨ，ｄ）　、３．５３　（ＩＨ，ｄ）、４
．００　（ＩＨ，ｓ）　、６．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５１２Ｈｚ）。

実施例３低酸素圧負荷マウス生存期間について、本発明化合物の
脳循環代謝改善作用を調べた。

雄性ｄｄｙマウスを用い、被検物質の水溶液を腹腔内投
与して、３０分後に２００　ａａｌｌＨの低圧環境下に
マウスを暴露し、呼吸停止までの時間を測定して、生存
時間とした。結果は、表１に示す通実施例４抗けいれん作用について、本発明化合物の脳循環代謝改
心作用を調べた。

雄性ｄｃｔｙマウスを用い、被検物質を腹腔内投与後３
０分にＮ−メチル−ＤＬ−アスパラギン酸を５００ｍｇ
腹腔内に投与し、間代性けいれんの発現時間及び死亡に
至るまでの時間を測定した。結果は、表２に示す通りで
あった。

実施例５本発明化合物の製剤例の一例は、次の組成の錠剤である
。

本発明化合物　　　　　　　　　　５００ｍｇとうもろ
こしでんぷん　　　　　　２５０ｍｇラクトース　　　
　　　　　　　　　９０ｍｇ微結晶セルロース　　　　
　　　　　８０ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　　
　　９０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　５
ｍｇ出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims

【特許請求の範囲】１、下式（ I ）で示されるホスフィン酸誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子またはアンモニウム化合物を表わす）２、下式（ I ）で示されるホスフィン酸誘導体を有効
成分とする脳循環代謝改善剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子またはアンモニウム化合物を表わす）