JPH01151592A - 新規ホスフィン酸誘導体およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤 - Google Patents
新規ホスフィン酸誘導体およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤Info
- Publication number
- JPH01151592A JPH01151592A JP31124287A JP31124287A JPH01151592A JP H01151592 A JPH01151592 A JP H01151592A JP 31124287 A JP31124287 A JP 31124287A JP 31124287 A JP31124287 A JP 31124287A JP H01151592 A JPH01151592 A JP H01151592A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- cerebral circulation
- derivative
- phosphinic acid
- acid derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 12
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 4
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 59
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- SERHXTVXHNVDKA-BYPYZUCNSA-N (R)-pantolactone Chemical compound CC1(C)COC(=O)[C@@H]1O SERHXTVXHNVDKA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 amino acid salts Chemical class 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKQVABFVOGPIKX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoro-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=C(Cl)N=CC=C1C(F)(F)F YKQVABFVOGPIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100433727 Caenorhabditis elegans got-1.2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241001202975 Isophanes Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002407 reforming Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M sodium hypophosphite monohydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]P=O ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
(産業上の利用分野)
本発明は、新規物質およびその用途に関する。
さらに具体的には、本発明は、新規ホスフィン酸誘導体
およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤に関する
。゛ (従来の技術および本発明が解決しようとする問題点) 高齢化社会の到来にともない、脳血管障害や脳内エネル
ギー代謝障害に起因する老人性痴呆症の対策が大きな社
会問題になってきている。
およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤に関する
。゛ (従来の技術および本発明が解決しようとする問題点) 高齢化社会の到来にともない、脳血管障害や脳内エネル
ギー代謝障害に起因する老人性痴呆症の対策が大きな社
会問題になってきている。
従来から種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてきたが
(特開昭55−17329号、同54−117468号
及び同61−83170号各公報)、その中の一例とし
てホパンテン酸カルシウムが知られている(脳代謝賦活
剤、11−48ページ、1984年、医薬ジャーナル社
)−0しかしながら、これらの薬剤の抗痴呆薬としての
効果も万全とはいい難い。この様な状況下で、本発明者
らはホバンテン酸カルシウムの改良を中心とし、更に効
力が強く、より安全な抗痴呆薬の創出に鋭意研究を重ね
た。
(特開昭55−17329号、同54−117468号
及び同61−83170号各公報)、その中の一例とし
てホパンテン酸カルシウムが知られている(脳代謝賦活
剤、11−48ページ、1984年、医薬ジャーナル社
)−0しかしながら、これらの薬剤の抗痴呆薬としての
効果も万全とはいい難い。この様な状況下で、本発明者
らはホバンテン酸カルシウムの改良を中心とし、更に効
力が強く、より安全な抗痴呆薬の創出に鋭意研究を重ね
た。
要旨
本発明は上記の点に解を与えることを目的とし、新規な
ホスフィン酸誘導体を提供して、これを脳循環代謝改善
剤として使用することによってこの目的を達成しようと
するものである。
ホスフィン酸誘導体を提供して、これを脳循環代謝改善
剤として使用することによってこの目的を達成しようと
するものである。
すなわち、本発明は新規化合物に関するものであって、
この新規化合物は下式(1)で示されるホスフィン酸誘
導体である。
この新規化合物は下式(1)で示されるホスフィン酸誘
導体である。
また、本発明はこの新規化合物の用途にも関するもので
あって、この用途は下式(1)で示されるホスフィン酸
誘導体を有効成分とする脳循環代謝改善剤である。
あって、この用途は下式(1)で示されるホスフィン酸
誘導体を有効成分とする脳循環代謝改善剤である。
CH3HH
(式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子またはアンモニウム化合物を表わす) 効果 ホスフィン酸は、カルボン酸の等画体と考えられ、アミ
ノ酸誘導体(ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ
ー・パーキンeトランス111984年、2845ペー
ジ)や、γ−アミノ醋酸のホスフィン酸誘導体(特開昭
61−93189号公報)が合成されて、その生物活性
の向上が報告されている。
類金属原子またはアンモニウム化合物を表わす) 効果 ホスフィン酸は、カルボン酸の等画体と考えられ、アミ
ノ酸誘導体(ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ
ー・パーキンeトランス111984年、2845ペー
ジ)や、γ−アミノ醋酸のホスフィン酸誘導体(特開昭
61−93189号公報)が合成されて、その生物活性
の向上が報告されている。
本発明者はこの点に着目し、前記式(1)で示されるホ
パンテン酸カルシウムのホスフィン誘導体の合成を行っ
て、その脳循環代謝改善作用を調べたところ、脳ア゛ツ
キシア保護作用等でホパテン酸カルシウムより優れた作
用を有することを発見して本発明を完成するに至ったの
である。
パンテン酸カルシウムのホスフィン誘導体の合成を行っ
て、その脳循環代謝改善作用を調べたところ、脳ア゛ツ
キシア保護作用等でホパテン酸カルシウムより優れた作
用を有することを発見して本発明を完成するに至ったの
である。
生物活性を有する化合物をホスフィン酸化することによ
って当該生物活性が向上することが二三の化合物に認め
られることは上記したところであるが、ホパンテン酸カ
ルシウムという特定の化合物の特定の部位においてホス
フィン酸化することが可能であって、そのようなホスフ
ィン酸誘導体がホパンテン酸カルシウムよりすぐれた作
用を有するということは思いがけなかったことというべ
きである。
って当該生物活性が向上することが二三の化合物に認め
られることは上記したところであるが、ホパンテン酸カ
ルシウムという特定の化合物の特定の部位においてホス
フィン酸化することが可能であって、そのようなホスフ
ィン酸誘導体がホパンテン酸カルシウムよりすぐれた作
用を有するということは思いがけなかったことというべ
きである。
新規化合物
化合物の定義
本発明による新規化合物は、前記の式(I)に定義され
るホスフィン酸誘導体である。
るホスフィン酸誘導体である。
Mで表される基のうちアルカリ金属とはナトリウム、カ
リウムなどを、アルカリ土類金属とはマグネシウム、カ
ルシウムなどを、アンモニウム化合物とはアンモニア、
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、モルホリン
、N−メチルモルホリン、などのアンモニウム塩やリジ
ン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩が挙げられる
。
リウムなどを、アルカリ土類金属とはマグネシウム、カ
ルシウムなどを、アンモニウム化合物とはアンモニア、
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベン
ジルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、モルホリン
、N−メチルモルホリン、などのアンモニウム塩やリジ
ン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩が挙げられる
。
また本発明化合物は0体、L体及びDL体が可能である
が、何れも本発明に含まれる。
が、何れも本発明に含まれる。
化合物の合成
本発明による化合物は、その骨格および置換基の形成な
いし導入に関して合目的的な任意の方法によって合成す
ることができる。適当な方法を3種挙げれば、下記の通
りである。
いし導入に関して合目的的な任意の方法によって合成す
ることができる。適当な方法を3種挙げれば、下記の通
りである。
化合物(II)とアリルアミンを縮合させて化合物(I
I[)とし、次いで次亜燐酸ないしその塩を付加させ、
必要に応じてアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は
アンモニウム塩として(1)を製造する。
I[)とし、次いで次亜燐酸ないしその塩を付加させ、
必要に応じてアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は
アンモニウム塩として(1)を製造する。
C,)−u −u
へ
工
閃
第−工程は、水中又は有機溶媒中、50−150℃の温
度で、30分−5時間、化合物(n)とアリルアミンと
の反応を行って、化合物(m)を合成する工程である。
度で、30分−5時間、化合物(n)とアリルアミンと
の反応を行って、化合物(m)を合成する工程である。
第二工程は、ラジカル開始剤の存在下、水中又は有機溶
媒中、化合物(m)とたとえば次亜燐酸ナトリウムとを
、10〇−150℃の温度で、30分−3時間、反応さ
せることによって化合物(I)を合成する工程である。
媒中、化合物(m)とたとえば次亜燐酸ナトリウムとを
、10〇−150℃の温度で、30分−3時間、反応さ
せることによって化合物(I)を合成する工程である。
ラジカル開始剤としては、所与の反応温度で分解してラ
ジカルを発生する化合物、たとえばアゾ化合物、有機ま
たは無機過酸化物、ヒドロペルオキシド、その他、たと
えばバーへキサ22−53〔日本油脂■製造、2.2−
ビス(t−ブチルペルオキシ)ブタン〕やアゾビスイソ
ブチロニトリル等を用いることが出来る。本工程は開放
系で行うことも出来るが、封管中で実施するのが好まし
い。反応終了後、IR−120、AG50WX8、DE
AEセファデックス、LH−20やHP−20のような
イオン交換樹脂ないしは吸着樹脂を用いて精製し、必要
に応じてアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアン
モニウム塩として(1)を得ることが出来る。アルカリ
金属塩としてはナトリウム、カリウムなどを、アルカリ
土類金属塩としてはマグネシウム、カルシウムなどを、
アンモニウム塩としてアンモニア、メチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベン
ジルアミン、ピリジン、モルホリン、N−メチルモルホ
リンなどのアミンやリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸との塩を選ぶことが出来ることは前記したとこ
ろがら明らがである。
ジカルを発生する化合物、たとえばアゾ化合物、有機ま
たは無機過酸化物、ヒドロペルオキシド、その他、たと
えばバーへキサ22−53〔日本油脂■製造、2.2−
ビス(t−ブチルペルオキシ)ブタン〕やアゾビスイソ
ブチロニトリル等を用いることが出来る。本工程は開放
系で行うことも出来るが、封管中で実施するのが好まし
い。反応終了後、IR−120、AG50WX8、DE
AEセファデックス、LH−20やHP−20のような
イオン交換樹脂ないしは吸着樹脂を用いて精製し、必要
に応じてアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアン
モニウム塩として(1)を得ることが出来る。アルカリ
金属塩としてはナトリウム、カリウムなどを、アルカリ
土類金属塩としてはマグネシウム、カルシウムなどを、
アンモニウム塩としてアンモニア、メチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベン
ジルアミン、ピリジン、モルホリン、N−メチルモルホ
リンなどのアミンやリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸との塩を選ぶことが出来ることは前記したとこ
ろがら明らがである。
化合物(IV)のラクトン開環後、水酸基の保護とエス
テル化を行って化合物(V)とし、その加水分解を行っ
て化合物(Vl)とする。次いで化合物(Vl)を化合
物(■)と縮合させて化合物(■)を合成し、脱保護反
応を行い、必要に応じてアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩又はアンモニウム塩として(I)を製造する。
テル化を行って化合物(V)とし、その加水分解を行っ
て化合物(Vl)とする。次いで化合物(Vl)を化合
物(■)と縮合させて化合物(■)を合成し、脱保護反
応を行い、必要に応じてアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩又はアンモニウム塩として(I)を製造する。
0:i 区
区(式中RおよびR1は同一でも異なっ
ていてもよい水酸基の保護基を表し、RおよびR3は同
一でも異なってもよいカルボキシル基及び燐酸基の保護
基を表す。) 第一工程は、公知化合物(■)(ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー、83巻、663−667ペ
ージ、1961年)を水性溶媒中で水酸化アルカリと0
−100℃の温度で、30分−2時間反応させてラクト
ンを開環し、次いで杓°機溶媒中でアルキルハライドと
100−180℃の温度で2−24時間さらに反応させ
ることにより化合物(V)を合成する工程である。
区(式中RおよびR1は同一でも異なっ
ていてもよい水酸基の保護基を表し、RおよびR3は同
一でも異なってもよいカルボキシル基及び燐酸基の保護
基を表す。) 第一工程は、公知化合物(■)(ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー、83巻、663−667ペ
ージ、1961年)を水性溶媒中で水酸化アルカリと0
−100℃の温度で、30分−2時間反応させてラクト
ンを開環し、次いで杓°機溶媒中でアルキルハライドと
100−180℃の温度で2−24時間さらに反応させ
ることにより化合物(V)を合成する工程である。
水性溶媒としては水、メタノール水、エタノール水、テ
トラヒドロフラン水等を用いることが出来、水酸化アル
カリとしては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等を
選択できる。アルキルハライドとしては、アラルキルハ
ライド、特にベンジルクロライド、ベンジルブロマイド
、p−メトキシベンジルクロライド等が望ましい。
トラヒドロフラン水等を用いることが出来、水酸化アル
カリとしては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等を
選択できる。アルキルハライドとしては、アラルキルハ
ライド、特にベンジルクロライド、ベンジルブロマイド
、p−メトキシベンジルクロライド等が望ましい。
第二工程は、水性溶媒中で、50−120℃の温度で、
2−10時間、水酸化アルカリとの反応を行って化合物
(VI)を合成する工程である。その場合の水性溶媒と
しては、水、メタノール水、エタノール水、テトラヒド
ロフラン水等を用いることが出来、水酸化アルカリとし
ては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等を選択でき
る。
2−10時間、水酸化アルカリとの反応を行って化合物
(VI)を合成する工程である。その場合の水性溶媒と
しては、水、メタノール水、エタノール水、テトラヒド
ロフラン水等を用いることが出来、水酸化アルカリとし
ては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等を選択でき
る。
第三工程は、化合物(■)によるアミド化反応であって
、通常のペプチド合成に用いられる方法を使用すること
が出来る。化合物(■)は、下記のように化合物(■)
(特開昭61−93189号記載の方法により合成でき
る。)のアミノ基及び燐酸基を保護して得られる化合物
(X)のアミノ基の脱保護により合成することが出来る
。化合物(■)および(X)に於ける燐酸基の保護基R
3としては、メチル基、エチル基、t−ブチル基、ベン
ジル基、ベンズヒドリル基等を、アミノ基の保護基R4
としてはt−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、クロルアセチル基、トリフロロアセチル基、フタロイ
ル基等を選択できる。アミド化反応としては塩化チオニ
ル、オキシ塩化リンや五塩化リンを用いる酸塩化物法、
ジシクロへキシルカルボジイミドとN−ヒドロキシスク
シンイミドや1−ヒドロキシベンズトリアゾールを用い
る活性エステル法、及びジフェニルフォスフォリルアシ
ト等を縮合剤として用いる方法等が適用できる。
、通常のペプチド合成に用いられる方法を使用すること
が出来る。化合物(■)は、下記のように化合物(■)
(特開昭61−93189号記載の方法により合成でき
る。)のアミノ基及び燐酸基を保護して得られる化合物
(X)のアミノ基の脱保護により合成することが出来る
。化合物(■)および(X)に於ける燐酸基の保護基R
3としては、メチル基、エチル基、t−ブチル基、ベン
ジル基、ベンズヒドリル基等を、アミノ基の保護基R4
としてはt−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、クロルアセチル基、トリフロロアセチル基、フタロイ
ル基等を選択できる。アミド化反応としては塩化チオニ
ル、オキシ塩化リンや五塩化リンを用いる酸塩化物法、
ジシクロへキシルカルボジイミドとN−ヒドロキシスク
シンイミドや1−ヒドロキシベンズトリアゾールを用い
る活性エステル法、及びジフェニルフォスフォリルアシ
ト等を縮合剤として用いる方法等が適用できる。
(IX)
(X)
(式中R3は前記の意味、R4はアミノ基の保護基を表
す。) 第四工程は脱保護工程であり、用いられた保護基により
反応試薬や反応条件を選択することかできる。反応終了
後、IR−120、AC50WX8、DEAEセファデ
ックス、LH−20やHP−20のようなイオン交換樹
脂ないしは吸召樹脂を用いて精製し、必要に応じてアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩と
して(1)を得ることが出来る。
す。) 第四工程は脱保護工程であり、用いられた保護基により
反応試薬や反応条件を選択することかできる。反応終了
後、IR−120、AC50WX8、DEAEセファデ
ックス、LH−20やHP−20のようなイオン交換樹
脂ないしは吸召樹脂を用いて精製し、必要に応じてアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩と
して(1)を得ることが出来る。
化合物(n)と化合物(■)とを、水、有機溶媒または
含水溶媒中反応させることにより式(I)の化合物を合
成する方法である。50−150℃の温度で30分−2
4時間攪拌することにより反応が進行し、反応終了後I
R−120、AC30WX8、DEAEセファデックス
、LH−20やHP−20のようなイオン交換樹脂ない
しは吸着樹脂を用いて精製し、必要に応じてアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として(
1)を得ることが出来る。
含水溶媒中反応させることにより式(I)の化合物を合
成する方法である。50−150℃の温度で30分−2
4時間攪拌することにより反応が進行し、反応終了後I
R−120、AC30WX8、DEAEセファデックス
、LH−20やHP−20のようなイオン交換樹脂ない
しは吸着樹脂を用いて精製し、必要に応じてアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として(
1)を得ることが出来る。
(■)(妬
化合物の用途/脳循環代謝改善剤
生理活性
本発明化合物の脳循環代謝改善作用を減圧脳hypox
iaに対する保護作用でテストすると、実施例に示した
ように、ホバンテン酸カルシウムと比べて明らかに生存
期間の延長が観察され、本発明化合物は優れた脳循環代
謝改善作用を有する。
iaに対する保護作用でテストすると、実施例に示した
ように、ホバンテン酸カルシウムと比べて明らかに生存
期間の延長が観察され、本発明化合物は優れた脳循環代
謝改善作用を有する。
本発明化合物は低い急性毒性(マウス腹腔内投与に於け
るL D 5o値はIg/kg以上である。)を6する
。
るL D 5o値はIg/kg以上である。)を6する
。
脳循環代謝改善剤
本発明化合物は、上記のような生理活性から、脳循環代
謝改善剤としてH用である。
謝改善剤としてH用である。
脳循環代謝改善剤としては、本発明化合物は経口或いは
非経口(例えば座薬や注射溶液の形で)的に投与するこ
とが出来る。経口投与の場合は、例えば錠剤、散剤、カ
プセル、顆粒剤等とすることが出来、それらは慣用の賦
形剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、とうも
ろこしでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム等を含んでいてもよい。座薬に適した
賦形剤は、例えば、天然または硬化した油、ワックス、
油脂、ポリオール等である。注射溶液に適した賦形剤は
、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、
植物油等である。
非経口(例えば座薬や注射溶液の形で)的に投与するこ
とが出来る。経口投与の場合は、例えば錠剤、散剤、カ
プセル、顆粒剤等とすることが出来、それらは慣用の賦
形剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、とうも
ろこしでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム等を含んでいてもよい。座薬に適した
賦形剤は、例えば、天然または硬化した油、ワックス、
油脂、ポリオール等である。注射溶液に適した賦形剤は
、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、
植物油等である。
投与量は、通常成人1日当り0.5−3.0g程度が適
当である。
当である。
実施例1
(a) D−(−) −パントイルラクトン(3,
7g)をエタノール(50ml)に溶かし、アリルアミ
ン(5、5ml )を加えて、6時間加熱還流する。減
圧下にエタノールと過剰のアリルアミンを除去して、D
−(+)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル酪
酸アリルアミド(5,67g)(化合物(■))を得た
。収率10096゜ PMR(CDCl 3) δF 0.94 (3H,
。
7g)をエタノール(50ml)に溶かし、アリルアミ
ン(5、5ml )を加えて、6時間加熱還流する。減
圧下にエタノールと過剰のアリルアミンを除去して、D
−(+)−2,4−ジヒドロキシ−3,3−ジメチル酪
酸アリルアミド(5,67g)(化合物(■))を得た
。収率10096゜ PMR(CDCl 3) δF 0.94 (3H,
。
s) 、2.05 (3H,s) 、2.80 (IH
。
。
br、S) 、3.35 (IH,br、s)、3.5
0 (IH,d) 、3.56 (IH,d)、3、Q
(2H,m) 、4.08 (1H,s)、5、 1
5 (IH,q) 、5. 23 (IH,q)、5.
84 (IH,m、) 、6.91 (IH,b r。
0 (IH,d) 、3.56 (IH,d)、3、Q
(2H,m) 、4.08 (1H,s)、5、 1
5 (IH,q) 、5. 23 (IH,q)、5.
84 (IH,m、) 、6.91 (IH,b r。
S)。
(b) 上記化合物(Iff) (3,8g)をメ
タノール(30ml)に溶かし、次亜燐酸ナトリウム−
水和物(2,Ig)とパーへキサ22−50(0,3m
1)を加え、封管中で、130℃にて1.5時間加温す
る。冷却後、濃縮し、残渣をイオン交換樹脂(AC50
WX8、H+、80m1、H2Oにて溶出)にて精製す
る。化合物(1)を含むフラクションを濃縮し、残渣を
室温にて4日間装置する。再びイオン交換樹脂(AG5
0WX8.50 ml SH20にて溶出)にて精製す
る。化合物(1)を含むフラクションを濃縮し、残渣を
DEAE−セファデックス(140ml、OAc型)に
吸着させ、H2O(300ml) 、0.5MA c
OH(500m1)及び0.1HMCI(500ml)
にて洗浄後、0.2NHC1にて化合物(I)を溶出さ
せた。溶出液のpHをイオン交換樹脂(IR−45、O
H−)1.:て2.5とし、次いで飽和炭酸水素ナトリ
ウム水にて7.0とする。得られた溶液をl層線乾燥し
て、化合物(T)をナトリウム塩として0.55g得た
。
タノール(30ml)に溶かし、次亜燐酸ナトリウム−
水和物(2,Ig)とパーへキサ22−50(0,3m
1)を加え、封管中で、130℃にて1.5時間加温す
る。冷却後、濃縮し、残渣をイオン交換樹脂(AC50
WX8、H+、80m1、H2Oにて溶出)にて精製す
る。化合物(1)を含むフラクションを濃縮し、残渣を
室温にて4日間装置する。再びイオン交換樹脂(AG5
0WX8.50 ml SH20にて溶出)にて精製す
る。化合物(1)を含むフラクションを濃縮し、残渣を
DEAE−セファデックス(140ml、OAc型)に
吸着させ、H2O(300ml) 、0.5MA c
OH(500m1)及び0.1HMCI(500ml)
にて洗浄後、0.2NHC1にて化合物(I)を溶出さ
せた。溶出液のpHをイオン交換樹脂(IR−45、O
H−)1.:て2.5とし、次いで飽和炭酸水素ナトリ
ウム水にて7.0とする。得られた溶液をl層線乾燥し
て、化合物(T)をナトリウム塩として0.55g得た
。
(a) ・−+ 5−62 (C−o、 52.H2
0)PMR(D20)δ: 0.96 (3H,s)、
0.99 (3H’、s) 、1.58 (2H,m)
、1.75 (2H,m) 、3.33 (2H,m)
、3.45 (IH,d) 、3.57 (LH,d)
、4.03 (LH,s) 、6.97 (IH,d、
J=505Hz)。
0)PMR(D20)δ: 0.96 (3H,s)、
0.99 (3H’、s) 、1.58 (2H,m)
、1.75 (2H,m) 、3.33 (2H,m)
、3.45 (IH,d) 、3.57 (LH,d)
、4.03 (LH,s) 、6.97 (IH,d、
J=505Hz)。
実施例2
(a) 化合物(IV) (R−ベンジル基)をエ
タノール(30ml)に溶かし、IN−lN−Na0H
(35を加えて、加熱還流を3時間行う。溶媒を留去し
、残渣を一75℃で一晩、減圧下に乾燥する。次いでキ
シレン(50ml)とベンジルクロライド(7、6ml
)とを加えて、加熱還流を3時間行う。lN−HCl
を加え、酢酸エチルにて抽出する。水洗後、硫酸マグネ
シウムにて脱水し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(300g、n−ヘキサン:
Ac0Et電4:1)にて精製して、DL−2゜4−ジ
ベンジルオキシ−3,3−ジメチル酪酸ベンジルエステ
ル(V)を1.39g得た。
タノール(30ml)に溶かし、IN−lN−Na0H
(35を加えて、加熱還流を3時間行う。溶媒を留去し
、残渣を一75℃で一晩、減圧下に乾燥する。次いでキ
シレン(50ml)とベンジルクロライド(7、6ml
)とを加えて、加熱還流を3時間行う。lN−HCl
を加え、酢酸エチルにて抽出する。水洗後、硫酸マグネ
シウムにて脱水し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(300g、n−ヘキサン:
Ac0Et電4:1)にて精製して、DL−2゜4−ジ
ベンジルオキシ−3,3−ジメチル酪酸ベンジルエステ
ル(V)を1.39g得た。
PMR(CDC13)δ: 0.97 (6H。
s) 、3.21 (IH,d) 、3.49 (IH
。
。
d) 、4.06 (IH,s) 、4.43 (2H
。
。
s) 、4.58 (IH,d) 、4.70 (IH
。
。
d) 、5. 21 (2H,s) 、7.4 (15
H)。
H)。
(b) 上記化合物(V)(1,945g)をエタノ
ール(30ml)に溶かし、IN−lN−Na0H(1
0を加えて、加熱還流を3時間行う。濃縮後、水で希釈
し、エーテルで洗浄後、lN−HClでpHを1.5と
する。酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで脱水し
、溶媒を留去して、DL−2,4−ジベンジルオキシ−
3,3−ジメチル醋酸(Vl)を1.42g得た。
ール(30ml)に溶かし、IN−lN−Na0H(1
0を加えて、加熱還流を3時間行う。濃縮後、水で希釈
し、エーテルで洗浄後、lN−HClでpHを1.5と
する。酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで脱水し
、溶媒を留去して、DL−2,4−ジベンジルオキシ−
3,3−ジメチル醋酸(Vl)を1.42g得た。
PMR(CDCl 3)δ: 1.00 (6H。
s) 、3.33 (IH,d) 、3.37 (IH
。
。
d) 、4.00 (IH,s) 、4.44 (IH
。
。
d) 、4.47 (IH,d) 、4.53 (IH
。
。
d) 、4.64 (IH,d) 、7.3 (10H
)。
)。
(c) 上記化合物(VI)(1,393g)をDM
F (I Qnll)に溶かし、ジシクロへキシルカル
ボジイミド(982mg)とN−ヒドロキシベンズトリ
アゾール(585mg)’とを加えて、室温下で1時間
攪拌する。不溶物をン戸去し、炉液を化合物(■)のト
リフロロ酢酸塩(897mg)とトリエチルアミン(0
,99m1)のDMF (5ml)溶液に加え、60℃
で一晩攪拌する。水を加え、酢酸エチルにて抽出する。
F (I Qnll)に溶かし、ジシクロへキシルカル
ボジイミド(982mg)とN−ヒドロキシベンズトリ
アゾール(585mg)’とを加えて、室温下で1時間
攪拌する。不溶物をン戸去し、炉液を化合物(■)のト
リフロロ酢酸塩(897mg)とトリエチルアミン(0
,99m1)のDMF (5ml)溶液に加え、60℃
で一晩攪拌する。水を加え、酢酸エチルにて抽出する。
抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100g、
クロロホルム:メタノール−50:1)にて精製して、
3− (2,4−ジベンジルオキシ−3,3−ジメチ
ルブチリルアミノ)−1−プロピルホスフィン酸メチル
エステル(■)を525mg1″fiた。
浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100g、
クロロホルム:メタノール−50:1)にて精製して、
3− (2,4−ジベンジルオキシ−3,3−ジメチ
ルブチリルアミノ)−1−プロピルホスフィン酸メチル
エステル(■)を525mg1″fiた。
PMR(CDCl 3)δ: 0.95 (3H。
s) 、1.02 (3H,s) 、1.78 (4H
。
。
m) 、3.25 (LH,d) 、3.29 (2H
。
。
m) 、3.41 (IH,d) 、3.76 (3H
。
。
d) 、3.89 (IH,s) 、4.45.(4H
。
。
m) 、7.04 (IH,d、J=534Hz)、7
.3 (IOH)。
.3 (IOH)。
(d) 化合物(■)(525mg)をエタノール(
5ml )に溶かし、lN−NaOH(2ml)を加え
て室温下で1時間攪拌する。濃縮後、水を加え、エーテ
ルで洗浄し、IN−MCIでpHを1とする。酢酸エチ
ルで抽出後、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去し
て、3− (2,4−ジベンジルオキシ−3,3−ジ
メチルブチリルアミノ)−1−プロピルホスフィン酸を
441■得る。得られた化合物を約20m1の液体アン
モニアに溶かし、金属ナトリウム(約100mg)を加
えて、30分攪拌する。室温ドに一晩放置し、アンモニ
アを留去する。水を加え、エーテルで洗浄した後、lN
−HClでpHを1.2にし、濃縮乾固する。
5ml )に溶かし、lN−NaOH(2ml)を加え
て室温下で1時間攪拌する。濃縮後、水を加え、エーテ
ルで洗浄し、IN−MCIでpHを1とする。酢酸エチ
ルで抽出後、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去し
て、3− (2,4−ジベンジルオキシ−3,3−ジ
メチルブチリルアミノ)−1−プロピルホスフィン酸を
441■得る。得られた化合物を約20m1の液体アン
モニアに溶かし、金属ナトリウム(約100mg)を加
えて、30分攪拌する。室温ドに一晩放置し、アンモニ
アを留去する。水を加え、エーテルで洗浄した後、lN
−HClでpHを1.2にし、濃縮乾固する。
エタノールを加え、不溶物を炉去し、炉液を濃縮する。
残渣にクロロホルムとエタノールを加え、不溶物をン戸
去する。ン戸液を濃縮し、水に溶かし、クロロホルムで
洗浄する。水層を濃縮し、LH−20(2L、50%メ
タノール水にて溶出)で精製して、化合物(1)を13
1mg得た。
去する。ン戸液を濃縮し、水に溶かし、クロロホルムで
洗浄する。水層を濃縮し、LH−20(2L、50%メ
タノール水にて溶出)で精製して、化合物(1)を13
1mg得た。
PMR(D20)δ: 0.92 (3H,s)、0.
95 (3H1S) 、1− 56 (2H1m)、1
.71 (2H,m) 、3.29 (2H,m)、3
.41 (IH,d) 、3.53 (IH,d)、4
.00 (IH,s) 、6.96 (IH,d、J=
512Hz)。
95 (3H1S) 、1− 56 (2H1m)、1
.71 (2H,m) 、3.29 (2H,m)、3
.41 (IH,d) 、3.53 (IH,d)、4
.00 (IH,s) 、6.96 (IH,d、J=
512Hz)。
実施例3
低酸素圧負荷マウス生存期間について、本発明化合物の
脳循環代謝改善作用を調べた。
脳循環代謝改善作用を調べた。
雄性ddyマウスを用い、被検物質の水溶液を腹腔内投
与して、30分後に200 aallHの低圧環境下に
マウスを暴露し、呼吸停止までの時間を測定して、生存
時間とした。結果は、表1に示す通実施例4 抗けいれん作用について、本発明化合物の脳循環代謝改
心作用を調べた。
与して、30分後に200 aallHの低圧環境下に
マウスを暴露し、呼吸停止までの時間を測定して、生存
時間とした。結果は、表1に示す通実施例4 抗けいれん作用について、本発明化合物の脳循環代謝改
心作用を調べた。
雄性dctyマウスを用い、被検物質を腹腔内投与後3
0分にN−メチル−DL−アスパラギン酸を500mg
腹腔内に投与し、間代性けいれんの発現時間及び死亡に
至るまでの時間を測定した。結果は、表2に示す通りで
あった。
0分にN−メチル−DL−アスパラギン酸を500mg
腹腔内に投与し、間代性けいれんの発現時間及び死亡に
至るまでの時間を測定した。結果は、表2に示す通りで
あった。
実施例5
本発明化合物の製剤例の一例は、次の組成の錠剤である
。
。
本発明化合物 500mgとうもろ
こしでんぷん 250mgラクトース
90mg微結晶セルロース
80mgポリビニルピロリドン
90mgステアリン酸マグネシウム 5
mg出願人代理人 佐 藤 −雄
こしでんぷん 250mgラクトース
90mg微結晶セルロース
80mgポリビニルピロリドン
90mgステアリン酸マグネシウム 5
mg出願人代理人 佐 藤 −雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下式( I )で示されるホスフィン酸誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子またはアンモニウム化合物を表わす) 2、下式( I )で示されるホスフィン酸誘導体を有効
成分とする脳循環代謝改善剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子またはアンモニウム化合物を表わす)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31124287A JPH0651709B2 (ja) | 1987-12-09 | 1987-12-09 | 新規ホスフィン酸誘導体およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31124287A JPH0651709B2 (ja) | 1987-12-09 | 1987-12-09 | 新規ホスフィン酸誘導体およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01151592A true JPH01151592A (ja) | 1989-06-14 |
JPH0651709B2 JPH0651709B2 (ja) | 1994-07-06 |
Family
ID=18014801
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP31124287A Expired - Lifetime JPH0651709B2 (ja) | 1987-12-09 | 1987-12-09 | 新規ホスフィン酸誘導体およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0651709B2 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5190934A (en) * | 1989-06-03 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | P-subsituted propane-phosphinic acid compounds |
US5190933A (en) * | 1987-12-04 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphinic acid compounds |
US5243062A (en) * | 1984-10-12 | 1993-09-07 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphonous acid compounds |
US5300679A (en) * | 1987-12-04 | 1994-04-05 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphinic acid compounds |
US5457095A (en) * | 1984-10-12 | 1995-10-10 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosponous acid compounds |
US5461040A (en) * | 1989-05-13 | 1995-10-24 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
US5545631A (en) * | 1990-06-22 | 1996-08-13 | Ciba-Geigy Corporation | N-substituted aminoalkanephosphinic acid derivatives, compositions thereof, and their use as anti-epileptics |
-
1987
- 1987-12-09 JP JP31124287A patent/JPH0651709B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5243062A (en) * | 1984-10-12 | 1993-09-07 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphonous acid compounds |
US5457095A (en) * | 1984-10-12 | 1995-10-10 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosponous acid compounds |
US5190933A (en) * | 1987-12-04 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphinic acid compounds |
US5300679A (en) * | 1987-12-04 | 1994-04-05 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted propane-phosphinic acid compounds |
US5461040A (en) * | 1989-05-13 | 1995-10-24 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminoalkylphosphinic acids |
US5190934A (en) * | 1989-06-03 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | P-subsituted propane-phosphinic acid compounds |
US5545631A (en) * | 1990-06-22 | 1996-08-13 | Ciba-Geigy Corporation | N-substituted aminoalkanephosphinic acid derivatives, compositions thereof, and their use as anti-epileptics |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0651709B2 (ja) | 1994-07-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1066713C (zh) | 茋衍生物和含有它们的药物组合物 | |
DE3881489T2 (de) | Peptide mit collagenase hemmender wirkung. | |
CN102264694B (zh) | 用于制备伏立诺他的方法 | |
GB2048268A (en) | Amides of acyl-carnitines process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
GB2086393A (en) | Bicyclic compounds | |
DE60209458T2 (de) | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-(S)-Alanyl-octahydro-1H-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril | |
EP0363994B1 (en) | (2r,3s,4s)-alpha-(carboxycyclopropyl)glycine | |
JPH01151592A (ja) | 新規ホスフィン酸誘導体およびそれを有効成分とする脳循環代謝改善剤 | |
JPS6055506B2 (ja) | 新規ω−アミノカルボン酸アミドとその製法 | |
JPS63101353A (ja) | 新規のアミノ酸誘導体、その製法及びこれら誘導体を含む薬剤組成物 | |
JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
DE69920007T2 (de) | Chemisches verfahren zur stereoselektiven synthese von r-(-)-carnitin | |
CN106699812A (zh) | 替诺福韦前药的制备和纯化方法 | |
SK280134B6 (sk) | N-[[4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro | |
JPH04182492A (ja) | アスコルビン酸誘導体及びその製造法 | |
CN113121417A (zh) | 一种新型哌啶衍生物及其药物用途 | |
DE2625110A1 (de) | Cyclopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
JPH0325437B2 (ja) | ||
US3927001A (en) | D-glucaro-1,5-lactam derivatives | |
CN111333529A (zh) | 普瑞巴林的一种制备方法 | |
DE1958383C3 (de) | Leupeptine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
US4584313A (en) | (Substituted-phenyl)-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and esters thereof, and use for reversing electroconvulsive shock-induced amnesia | |
JPH0322875B2 (ja) | ||
JPH0841043A (ja) | エポキシコハク酸誘導体 | |
JPS617238A (ja) | dl−クロルプレナリンの光学分割法 |