DE2607620C2 - 4-Amino-5-hexensäure und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

4-Amino-5-hexensäure und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft 4-Amino-5-hexensäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur deren Herstellung.
Verschiedene bisherige Studien haben gezeigt, daß y- Aminobuttersäure ein hauptsächlicher Hemmungsüberträger des Zentralnervensystems ist, wie z. B. von Y. Godin et al., Journal Neurochemistry, 16 869 (1969) berich- tet wurde, und daß die Störung der Erregungs- und Inhibienmgs-Wechselwirkung zu krankhaften Zuständen., wie Huntingtonscher Chorea (The Lancet, 9. November 1974, Seiten 1122-1123), Parkinsonismus, Schizophrenie, Epilepsie, Depression, Hyperkinesis und manischer Depressionserkrankungen [Biochem. Pharmacol. 23, 2637-2649 (1974)] führen kann. Bestimmte Verbindungen, z. B. Na-n-Dipropylacetat [Simier et al., Biochem. Pharm. 22,1701 (1973)] sind bekannt, daß sie die Gehirnkonzentrationen an ^Aminobuttersäure durch kompe titives Inhibieren der y-Aminobuttersäure-Transaminase erhöhen, was zu einem reversiblen Effekt, welcher lediglich etwa 2 Stunden andauert, führt. 4-Aminotetrolsäure [P. M. Beart et al., J. Neurochem. 19,1849 (1972)] ist ebenfalls als kompetitiver reversibler Inhibitor von ^Aminobuttersäure-Transaminase bekannt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Amino-5-hexensäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze in der Lage sind, ^AminobuUersäure-Transaminase irreversibel zu inhibieren und die Gehirnkon- zentration an y-Aminobuttersäure bei Lebewesen wesentlich zu erhöhen, was dieselben zur Behandlung der vorstehend genannten krankhaften Zustände wertvoll macht. Weiterhin ist diese Erhöhung lang andauernd (über 24 Stunden) und daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur strukturell neu sondern auch in ihren Eigenschaften von den bekannten Verbindungen, welche die Gehirnkonzentrationen an y-Aminobut·· tersäure nur eine kurze Zeitspanne erhöhen, völlig verschieden.
Die erfindungsgemäße 4-Amino-5-hexensäure besitzt die Formel CH2=CH-CH-(CH2)J-C
I \
NH2 OH
Die Säure oder deren Salze können als Racemat oder als (+)-Enantiomeres vorliegen. Beispiele für pharmakologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht-toxisch«:
Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure, gebildet werden, und nicht-toxische Salze, die mit anorganischen oder organischen Basen, wie jenen der Alkalimetalle, z. B. Natrium, Kalium und Lithium, der Erdalkalimetalle, z. B. Calcium und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe III A des periodischen Systems der Elemente, z. B. Alumi ■
so niam, organischen Aminen, wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, z. B. Cyclohexylamin, Äthylamin, Pyridin, Methylaminoäthanol, Äthanolamin und Piperazin, gebildet werden. Die Salze können in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
Außer zur Behandlung der vorstehend genannten krankhaften Zustände, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von extrapyramidalen Effekten von Arzneimitteln, z. B. Neuroleptika, Alkohol-
entzug, Barbituratentzug, Psychosen assoziiert mit Schizophrenie, Depression, manischer Depression und Hyperkinesis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als hypothermische Mittel, Muskelrelaxantien, cholinergische Mittel, antibakterielle Mittel, Antikonvulsantien, Analgetika, anorexigenische Mittel, Mittel gegen Fettsucht, Tranquilizer, Sedative und Zentralnervensystemstimulanten wertvoll. Die sedativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Messen der spontanen Muskelaktivität bei Nagetieren gemäß dem von P. Dews, Brit. J. Pharmacol. 8,46 (1953) beschriebenen Verfahren bestimmt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen y-Aminobuttersäure-Transaminase zu inhibieren., wurde in vitro und in vivo durch Messen der y-Aminobuttersäure-Transaminase-Aktivität bestimmt. Die y-Aminobuttersäurekonzentrationen werden im Gehirn von Mäusen und Ratten nach Behandlung mit den Verbin· düngen bei Dosen zwischen 25-200 mg/kg, parenteral und oral, bemerkenswert erhöht. Diese Fähigkeit wird weiter durch den Schutzeffekt dieser Behandlung auf audiogene Anfälle bei Mäusen des DB Α-Stammes, gemessen durch das allgemeine Verfahren, das von Simier et al., Biochem. Pharmacol. 22, 1701 (1973) beschrieben wurde, welches gegenwärtig zum Nachweis antiepileptischer Wirksamkeit verwendet wird, gezeigt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Reserpin-induzierte Ptose bei Dosen von 50-200 mg/ kg zu lindern, wurde durch den klassischen lest von B. Rubin et al., J. Pharmacol. 120, 125 (1957), welcher gegenwärtig zur Bestimmung der Wirksamkeit als Antidepressantien verwendet wird, gezeigt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, den Verlust des Körpergewichtes bei Ratten zu fördern, wurde durch das Wiegen von Lebewesen, welchen täglich Dosen von 10-50 mg/kg dieser Verbindungen verabreicht wurden, demonstriert.
Nach den von Schechter, P. J., Y. Tränier, M. J. Jung und P. Bohlen, Audiogenic seizure protection by elevated brain GABA concentration in mice: Effects of y-acetylenic GABA aod y-vinyl-G AB A, two irreversible GABA-T inhibitors, Eur. J. Pharmac. 45:319-328 (1977) und Schechter, P. J., Y. Tränier, M. J. Jung und A. Sjoerdsma, Antiseizure activity of y-acetylenic y-aminobutyric acid: A catalytic irreversible inhibitor of y-aminobutvric acid transaminase. J. Pharmac. exp. Ther. 201:606-612 (1977) beschriebenen Methoden wurde die Schutrwirkung von 4-Amino5-hexensäure gegenüber audiogenen Anfallen bei Mäusen getestet
Dabei wurden folgende Werte ermittelt:
ED50 (CL95) mgykg i. p.
Vollständiger Schutz Verringerung der Anfallintensität
990 (750-1307)
540 (367-794)
Behandlung Mittlere Temperatur
Rennen
Klonische Phasi
Tonische Phase
RA
SR
Die Wirkung wurde 4 Stunden nach Verabreichung der Verbindung ermittelt.
Nach der von B, S. Meldrum et al in European J. of Pharmacology, 39 (1983) 149-152 beschriebenen Methode wurde die Reaktion auf das Racemat und auf das (+)-Enantiomere von 4-Amino-5-hexensäure bei audiogenen Anfällen getestet.
Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle wiedergegeben. Tabelle
Bei DBA/2 Mäusen getestete Reaktion bei audiogenen Anfallen 4 Stunden nach i. p. Verabreichung von Kochsalzlösung, (+)-Isomeren und racemischen Gemischen von 4-Amino-5-hexensäure. Die Werte für Rennen, klonische Phase, tonische Phase und Atemstillstand = RA beziehen sich auf den Prozentsatz an Mäusen, die diese Phase der Reaktion zeigen. SR = Punktzahl der Reaktionen (die Punktzahl der mittleren maximalen Reaktionen auf Geräusche für wildes Rennen = 1; klonische Phase = 2, tonische Phase = 3 und Atemstillstand = 4); /i = Anzahl an Mäusen.
Kochsalzlosung 37,1 ± 0,1
(+Hsomer (mg/kg)
200 36,5 ± 0,1
400 35,4 ±0,1
800 33,7 ±0,24
1000 33,0 ±0,19
1200 34,3 ± 0,09
Racemat (mg/kg)
200 35,7 ± 0,2
400 36,2 ± 0,2
800 35,1 ±0,12
1000 34,6 ± 0,24
1200 34,5 ± 0,2
100
100
90
70
3,6
10
100 89 78 44 3,1 9
89 22 22 0 1,3 9
67 0 0 0 0,7 9
30 0 0 0 0,3 10
20 0 0 0 0,2 10
100 89 89 56 3,3 9
100 78 56 11 2,4 9
100 22 11 0 1,3 9
90 30 10 0 1,3 10
90 10 0 0 1,0 10
Wie aus vorstehenden Versuch ersichtlich ist, ist die Wirkung des (+)-lsomeren günstiger als die des Racemats.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral an Lebewesen, insbesondere Warmblütern und Säugetieren und Menschen, entweder allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten, die als Wirkstoff erfindungsgemäße Verbindungen zur Erzielung des gewünschten Effektes enthalten. Pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und übliche pharmazeutische Träger enthalten, können in Form von Einheitsdosierungen, wie Feststoffen, z. B. Tabletten, Pillen und Kapseln oder flüssige Lösungen, Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung oder flüssige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen für parenterale Verwendung angewandt werden. Die verabreichte Menge der Verbindungen kann über einen weiten Bereich variieren, um von etwa 0,1 mg/kg bis 300 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag
bereitzustellen. Einheitsdosen dieser Verbindungen können z. B. von etwa 50 mg bis 2000 mg der Verbindungen enthalten und können z. B. ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen illustrative pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten;
pro Tablette
(a) 4-Amino-5-hexensäure 100,0 mg
(b) Weizenstärke 15,0 mg
(c) Lactose 33,5 mg (d) Magnesiumstearat 1,5 mg
Ein Teil der Weizenstärke wurde verwendet, um eine granulierte Stärkepaste herzustellen, welche zusammen mit dem Rest der Weizenstärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem Wirkstoff (a) und dem Magnesiumstearat vermischt wurde. Das Gemisch wurde zu Tabletten, die jeweils 150 mg wogen, gepreßt. Ein beispielhaftes Präparat zur parenteralen Injektion besitzt, bezogen auf Gewichts/Volumen-Basis, die folgende Zusammensetzung:
Menge
(a) (+H-Amino-5-hexensäure 100,0 mg
(b) Natriumchlorid q. s.
(c) Wasser zur Injektion zur Herstellung von 20 ml
Das Präparat wird durch Auflösen des Wirkstoffes (a) und ausreichend Natriumchlorid in Wasser zur Injektion, um die Lösung isotonisch zu machen, hergestellt. Das Präparat kann in einer Einzelampulle, enthaltend 100 mg des Wirkstoffes für Mehrfachdosierung, oder in 20 Ampullen für Einzeldosierung verteilt werden. Ein beispielhaftes Präparat für Hart-Gelatinekapseln besitzt die folgende Zusammensetzung:
Menge
(a) 4-Amino-5-hexensäurc 200,0 mg
(b) Talk 35,0 mg
Das Präparat wird durch Hindurchleiten der trockenen Pulver der Bestandteile (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb und gutes Vermischen derselben hergestellt. Das Pulver wird anschließend mit einem Nettofüllge wicht von 235 mg/Kapseln in Hart-Gelatinekapseln der Nr. 0 gefüllt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch katalytische oder organische Partialhydrierung von 4-Aceta.Tiido-5-hexinsäure oder deren Methylester hergestellt.
Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder Triethylamin, unter Verwen-
dung von anorganischen Katalysatoren, wie von E. N. Marvell und T. Li, Synthesis, Nr. 8, August 1973,
Seiten 457-468 beschrieben ist, z. B. Palladium auf Bariumsulfat oder dem Lindlar-KaUlysator, d. h. Blei-vergif-
tetes Palladium auf Calciumcarbonate durchgeführt werden. Das Hydrierungsverfahren wird durchgeführt, bis eine Verminderung der Wasserstoffaufnahme auftritt.
Die organische Hydrierung wird durch Umsetzen von äquimolaren Mengen des 4-Acetamido-5-hexinsäuremethylesters und Catecholboran innerhalb von etwa 2 Stunden bei etwa 70°C unter einer Stickstoffatmosphäre gemäß den allgemeinen Verfahren, die von H. C. Brown und S. K. Gupta, J. Am. Chem. Soc. 94,4370-4371 (1972), H. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 95,5786-5788 und 6456-6457 (1973) beschrieben wurden, erzielt. Die Au-sgangsverbindungen können gemäß Tetrahedron Letters No. 38,3337-3340,1975 hergestellt werden. Die optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Verwendung eines (+)-Binaphthylphosphorsäurederivates oder eines Salzes dieses Derivates und einer optisch aktiven Base gemäß dem von R. Viterbo et al., in Tetrahedron-Letters, 48,4617-4620 (1971) beschriebenen und in der US-PS 38 48 030 offenbarten Verfahren abgetrennt. Die Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 4-Amino-5-hexensäure
Eine Lösung von 183 mg (1 Millimol) 4-Acetamido-5-hexinsäuremethylester in 10 ml Chloroform wurde mit 20 mg Lindlar-Katalysator (5% Palladium/CaCO3/PbO2) versetzt. Die Suspension wurde unter Wasserstoff gerührt und die Wasserstoffabsorption wurde aufgezeichnet. Nach 12 Stunden betrug die Wasserstoffabsorption 22 ml und die Reaktion wurde durch Spülen mit Stickstoff gestoppt. Nach Ab filtrieren des Katalysators wurde die Lösung konzentriert und 4-Acetamido-5-hexensäuremethylester wurde durch (Trocken-)Säulenchromato-
graphie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel abgetrennt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in 20 ml heißer 6n-Salzsäure (12stündiges Erhitzen unter Rückfluß) hydrolysiert. Die wäßrige Lösung wurde nach Ätherextraktion unter Vakuum eingedampft. Der Sirup wurde in 2 ml Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde durch Ionenaustauschchroffiatographie an einem sauren Harz isoliert.
Beispiel 2
4-Amino-5-hexensäure
Eine Lösung von 9,15 (50 mM) 4-Acetamido-5-hexinsäuremethylester in 50 ml Chloroform wurde mit 100 mg Lindlar-Katalysator versetzt. Diese Schlämme wurde bei Atmosphärendruck hydriert. Nach 4 Tagen (50 weitere mg des Katalysators waren am 2. Tag zugesetzt worden) entsprach das Volumen des absorbierten Wasserstoffs 90% der theoretischen Menge. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Produkt mit Hilfe von Siliicagelchromatographie (SOO mg Silicagel-Eluierung mit Äthylacetat) gereinigt. Nach Verdampfen des Eluierungsmittels erhielt man 6,5 g (Ausbeute 72%) eines kristallinen Materials mit einem Schmelzpunkt unter 500C. Dieses Material, 1,8 g, wurde durch Erhitzen in 10 ml 6 N HCl gelöst. Die Lösung wurde 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Verdampfen zur Trockne wurde das sirupartige Material in Wasser aufgenommen und an einer Amberlit* IR 120-Ionenaustauschersäule gereinigt. Die 4-Amino-5-hexensäure wurde mit 1N Ammoniak eluiert. Nach Verdampfen der ninhydrinpositiven Fraktionen erhielt man 0,9 g kristallines Material (Ausbeute 72%) mit einem Schmelzpunkt von 212°C. Die analytischen Daten (NMR- und CHN-Anaiyse) bestätigten die is Identität der Verbindung 4-Amino-5-hexensäure.
Beispiel 3
(+)-4-Amino-5-hexensäure
(A) Herstellung von (+)-4-Amino-5-hexensäure (+)-binaphthylphosphat
7700 ml Dimethylformamid, das auf 700C erhitzt wurde, wurde mit einem feinvermahlenen Gemisch von 774,8 g 4-Amino-5-hexensäure und 2200 g (+)-Binaphthylphosphorsäure versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei 65 bis 700C wurde die Lösung über Hyflosupercell filtriert und das Gefäß mit 300 ml auf 7O0C erhitztem Dimethylformamid ausgespült. Das Filtrat wurde mit 8000 ml Wasser verdünnt, auf+400C abgekühlt und mit einigen (+)-4-Amino-5-hexensäure-(+)-binaphthylphosphatkristallen [a]" + 12,3° (s. Anmerkung) geimpft. Man ließ die Lösung 48 Stunden bei +20C ohne Rühren stehen.
Der Feststoff wurde dekantiert und 15 Minuten bei 15 0C in einem Gemisch aus 800 ml Dimethylformamid und 800 ml entionisiertem Wasser gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und bei 600C unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1077 g.
[a] 2J +9,28° (s. Anmerkung).
Erste Kristallisation
Das auf diese Weise erhaltene Salz (1067 g) wurde in 3863 ml Dimethylformamid bei 700C gelöst, die Lösung wurde 20 Minuten lang bei 700C belassen, und 4824 ml entionisiertes Wasser wurden bei 6O0C zugesetzt. Das Produkt begann bei 500C zu kristallisieren, worauf man die Suspension 48 Stunden bei -5°C unter gelegentlichem Rühren stehenließ. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit einem Gemisch aus 386 ml Dimethylformamid und 482 ml entionisiertem Wasser, das auf 15°C abgekühlt worden war, gewaschen, das Produkt wurde bei 6O0C unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 914 g.
[a] 2J +11,8° (s. Anmerkung).
Zweite Kristallisation
Das so erhaltene Salz (904 g) wurde in 3233 ml Dimethylformamid bei 700C gelöst. Die Lösung wurde so 20 Minuten lang bei 70"C gehalten und mit 5821 mi auf 600C eräiizies eniionisieries Wasser verdünnt. Das Produkt begann bei 500C zu kristallisieren, worauf man die Suspension 48 Stunden bei -5°C unter gelegentlichem Rühren stehenließ. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit einem Gemisch aus 323 ml Dimethylformamid und 382 ml entionisiertem Wasser, das auf 15°C gekühlt war, gewaschen. Das Produkt wurde bei 600C unter Vakuum getrocknet
Ausbeute: 753 g.
[α]\ξ +12,3° (s. Anmerkung).
(B) Herstellung von (+)-4-Amino-5-hexensäure *°
Eine gerührte Suspension von 743 g gereinigtem Binaphthylphosphatsalz in 1634 ml entionisiertem Wasser und 1114 ml Aceton wurde mit 520 ml 34%iger HCl versetzt Nach 3 stündigem heftigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die (+>Binaphthylphosphorsäure filtriert und mit einem Gemisch aus 223 ml Aceton und 236 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Die (+>Binaphthylphosphorsäure wurde getrocknet und gewonnen. Das FiI-trat und die Waschlösungen wurden bei 600C unter Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde in 1000 ml entionisiertem Wasser gelöst, und eine kleine Menge unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei 600C zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 755 ml entionisiertem Wasser gelöst und entfärbt Die Lösung
10
wurde mit Ammoniak auf pH S neutralisiert. Die wäßrige Phase wurde durch eine Amberiit® IR 120 H&-Säule geführt. Das Produkt wurde mit Ammoniak M eluiert und das Eluat zur Trockne bei 5O0C unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 377 ml Isopropanol 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit Isopropanol gewaschen und bei 6O0C unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 188 g.
[a] 2J (1 % H2O) +11,8° (s. Anmerkung).
Anmerkung
Die Drehungsmessungen erfolgten immer beim Hydrochlorid, das wie folgt hergestellt wurde: 10 g des Salzes wurden mit 7,5 ml 34%iger HCl, 15 ml Aceton und 22 ml entionisiertem Wasser hydrolysiert. Nach 3 Stunden bei 20 bis 25 0C wurde die (+)-Binaphthylphosphorsäure filtriert. Das Filtrat wurde bei 6O0C unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml entionisiertem Wasser gelöst, abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Aceton aufgenommen. Das Hydrochlorid wurde filtriert und getrocknet. Die Drehungsmessungen erfolgten in einer i%igen H2O-LoSUHg.
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 4-Amino-5-hexensäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. (+)-4-Amino-5-hexensäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
3. Verfahren zur Fsrstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
A) 4-Acetamido-5-hexinsäuremethylester in Gegenwart von Lindlar-Katalysator hydriert und den so erhaltenen 4-Acetamido-S-hexensäuremethylester hydrolysiert und ggf.
ίο B) das dabei erhaltene Racemat durch Salzbildung mit (-t-)-Binaphthylphosphorsäure auftrennt und das (+)-Enantiomere gemäß Anspruch 2 gewinnt.
DE2607620A 1975-03-18 1976-02-25 4-Amino-5-hexensäure und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2607620C2 (de)

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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4041041A (en) * 1975-03-18 1977-08-09 Merrell Toraude Et Compagnie Acetylene derivatives of amino acids
US4039549A (en) * 1975-03-18 1977-08-02 Merrell Toraude Et Compagnie Olefinic derivatives of amino acids
US4139563A (en) * 1977-07-01 1979-02-13 Merrell Toraude Et Compagnie α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES
CA1121375A (en) * 1977-07-01 1982-04-06 Brian W. Metcalf Derivatives of amines and amino acids
US4147873A (en) * 1977-07-01 1979-04-03 Merrell Toraude Et Compagnie α-Vinyl derivatives of α-amino acids
CA1157030A (en) * 1977-07-01 1983-11-15 Brian W. Metcalf .alpha.-VINYL AMINO ACIDS
US4326071A (en) * 1977-09-28 1982-04-20 Merrell Toraude Et Compagnie Halomethyl derivatives of gamma-aminobutyric acid and related compounds
US4187316A (en) * 1978-01-12 1980-02-05 Merrell Toraude Et Compagnie Substituted 1,5-cyclohexadiene carboxylic acid derivatives
US4178463A (en) * 1978-01-30 1979-12-11 Merrell Toraude Et Compagnie Process for making 4-aminohex-5-enoic acid
US4254284A (en) * 1978-01-30 1981-03-03 Merrell Toraude Et Compagnie Process for preparing 4-aminohex-5-ynoic acid
US4880793A (en) * 1978-07-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US5147868A (en) * 1978-07-24 1992-09-15 Merck & Co., Inc. Thienamycin renal peptidase inhibitors
US4323704A (en) * 1979-06-25 1982-04-06 Merrell Toraude Et Compagnie αAcetylene and α-vinyl derivatives of amino acids
US4539208A (en) * 1980-09-17 1985-09-03 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US4372974A (en) * 1980-06-25 1983-02-08 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
GB2120244B (en) * 1982-05-17 1985-05-01 Merrell Toraude & Co Aminoalkadiene derivative
GB2133002B (en) * 1982-12-30 1986-01-29 Merrell Toraude & Co Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid
GB8311804D0 (en) * 1983-04-29 1983-06-02 Merrell Toraude & Co Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions
FI842723A (fi) * 1983-07-07 1985-01-08 Syntex Inc --allenyl- -aminosyror.
US4668703A (en) * 1983-07-07 1987-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
US4661510A (en) * 1983-08-17 1987-04-28 Syntex (U.S.A.) Inc. α-allenic-α-amino acids as enzyme inhibitors
US4588825A (en) * 1983-10-11 1986-05-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Intermediates for the synthesis of 4-amino-4,5-dihydro-2-furancarboxylic acid
US4632994A (en) * 1983-11-04 1986-12-30 Gruppo Lepetit S.P.A. Process for decomposing N-oxide derivatives producing 5-vinyl-2-pyrrolidones
JPS6137389U (ja) * 1984-08-09 1986-03-08 永大産業株式会社 家具用の戸
DE3536146A1 (de) * 1985-10-10 1987-04-16 Degussa Verfahren zur enantioselektiven herstellung von (alpha)-vinyl-(alpha)-aminocarbonsaeuren
US4727062A (en) * 1986-03-17 1988-02-23 Merck & Co., Inc. 3-Halovinylglycine antibacterial agents
US4806680A (en) * 1986-03-17 1989-02-21 Merck & Co., Inc. 3-halovinylglycine antibacterial agents
AU629419B2 (en) 1989-11-07 1992-10-01 Aventis Inc. Process for the production of vinyl-gaba
US5208345A (en) * 1990-12-17 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba
IL100360A (en) * 1990-12-17 1998-08-16 Merrell Dow Pharma HISTORY OF PYROLIDINONE USED AS SUBSTANCE (S) -Vinyl and Alanyl GABA
EP0546230A1 (de) * 1991-12-10 1993-06-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Neue Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-Hexensäure
US5705660A (en) * 1994-08-22 1998-01-06 Board Of Regents, University Of Nebraska-Lincoln Method for the synthesis of α-oxiranyl amino acids
US7098206B2 (en) * 1998-01-21 2006-08-29 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6998400B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-14 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
JP2002501892A (ja) * 1998-01-29 2002-01-22 セプラコア インコーポレーテッド 光学的に純粋な（−）−ビュープロピオンの薬学的使用
US6458374B1 (en) 1998-01-29 2002-10-01 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating chronic disorders using optically pure (+)-bupropion
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
US6734213B2 (en) 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6855820B2 (en) * 1999-01-20 2005-02-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6342496B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6337328B1 (en) 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
IL155704A0 (en) 2000-11-30 2003-11-23 Pfizer Prod Inc Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors
IL155710A0 (en) 2000-11-30 2003-11-23 Pfizer Prod Inc Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
RU2005135454A (ru) * 2003-05-16 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Терапевтические комбинации атипичных нейролептиков с модуляторами гамк и/или противосудорожными препаратами
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
WO2005082372A1 (en) * 2004-01-29 2005-09-09 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF γ-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT 1B RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2258359A3 (de) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (de) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenese mittels Angiotensin-Modulation
EP2026813A2 (de) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5-ht-rezeptor-vermittelte neurogenese
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100145057A1 (en) * 2007-03-15 2010-06-10 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Novel prodrugs
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2537827B1 (de) 2011-06-24 2014-06-11 Targeon SAS Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-Hexensäure aus Succinimid

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2460708A (en) * 1946-03-22 1949-02-01 Merck & Co Inc Process for making acetamido dimethylacrylic acid
US2531595A (en) * 1949-06-09 1950-11-28 Sterling Drug Inc Preparation of alpha-acylamino-alpha-substituted-acetic acids
US2588969A (en) * 1949-11-26 1952-03-11 Eastman Kodak Co Certain acylamino-acrylates and-crotonates as insecticides
US3223729A (en) * 1962-06-06 1965-12-14 Sterling Drug Inc 3-allylhydantoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
FR2304329A1 (fr) 1976-10-15
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