DE2607620A1 - Olefinische derivate von aminosaeuren, sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Olefinische derivate von aminosaeuren, sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2607620A1
DE2607620A1 DE19762607620 DE2607620A DE2607620A1 DE 2607620 A1 DE2607620 A1 DE 2607620A1 DE 19762607620 DE19762607620 DE 19762607620 DE 2607620 A DE2607620 A DE 2607620A DE 2607620 A1 DE2607620 A1 DE 2607620A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
carbon atoms
general formula
acid
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762607620
Other languages
English (en)
Other versions
DE2607620C2 (de
Inventor
Michel Jung
Brian Walter Metcalf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of DE2607620A1 publication Critical patent/DE2607620A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2607620C2 publication Critical patent/DE2607620C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

. WALTER BEIl H Feb.
-i. H.-J. WOLFP
623 FCANKFURrAMMAiN-HOCHSf
ABmjNä;&&5
Unsere Nr. 20 3^1 Ka/Pb
Richardson-Merrell Inc.
Wilton, Conn., V.St.A.
Olefinische Derivate von Aminosäuren, sowie Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft olefinische Derivate von Aminosäuren, sowie Verfahren zur Herstellung derselben.
Verschiedene bisherige Studien haben gezeigt, daß JT-Aminobuttersäure ein hauptsächlicher Hemmungsüberträger des Zentralnervensystems ist, wie z. B. von Y. Godin et al., Journal Neurochemistry, 16, 869 (1969) berichtet wurde, und daß die Störung der Erregungsund Inhibierungs-Wechselwirkung zu krankhaften Zuständen, wie Huntingtonscher Chorea (The Lancet, 9· November 1971Jj Seiten 1122 1123), Parkinsonismus, Schizophrenie, Epilepsie, Depression, Hyperkinesis und manischer Depressionserkränkungen [Biochem. Pharmacol. 233 2637 - 2649 (197*») J führen kann. Bestimmte Verbindungen, z. B. n-Dipropylacetat CSimler et al., Biochem. Pharn. 22, 1701 (1973)] sind bekannt, daß sie die Gehirnkonzentrationen an )T-Aminobuttersäure durch kompetitives Inhibieren der Γ-Aminobuttersäure -Transaminase erhöhen, was 'zu einem reversiblen Effekt^
609840/1164
welcher lediglich etwa 2 Stunden andauert, führt. 1J-Aminotetrolsäure [P.M. Beart et al., J. Neurochem. 19, 18^9 (1972)3 ist ebenfalls als kompetitiver reversibler Inhibitor von Γ-Aminobuttersäure-Transaminase bekannt. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, )T-Aminobuttersäure-Transaminase irreversibel zu inhibieren und die Gehirnkonzentration an ίΓ-Aminobuttersäure bei Lebewesen wesentlich zu erhöhen, was dies selben, zur Behandlung der vorstehend genannten krankhaften Zustände wertvoll macht. Weiterhin ist diese Erhöhung lang andauernd (über 2Ά Stunden) und daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur strukturell neu sondern auch in ihren Eigenschaften von den bekannten Verbindungen, Vielehe die Gehirnkozentrationen an i-Aminobuttersäure nur eine kurze Zeitspanne erhöhen, völlig verschieden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
r,ch=ch-ch-CaJ-c-ro ι
NHR
worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonylrest, bei dem der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig sein kann, oder einen Rest der Formel
O
-C-CH-R10
worin R10 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- rest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet, R2 einen Hydroxyrest,
609840/1164
/!60762Q
einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylaminorest,wobei der Alkylteil 1 bis H Kohlenstoffatome enthält, oder einen Rest der Formel
-NH-CH-COOH
R4
worin R1, ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest cder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet, darstellt, R-, ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom bedeutet und Ca3 einen Rest der Formel
(-CH-)n oder -CH=CH-
worin R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten am substituierten Phenylrest in ortho-, meta- oder para-Stellung des Phenylringes angeordnet sind und Halogen, niedere Alkoxyreste mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellt und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, und die Lactame dieser Verbindungen, wobei der Rest LaJ einen Rest der Formel
R und R^ ein Wasserstoffatom und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben.
9 8 40/11S4
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nützlich als Sedativa. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest CaJ einen Rest der Formeln
-CH=CH- oder (-CH-)
worin R^ ein Wasserstoffatom und η eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, darstellt, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel II und die Lactame dieser Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin der Rest Ca'1 einen Rest der Formel (~CH2~^n und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, wie durch die allgemeine Formel III dargestellt wird, sind als Inhibitoren von )f-Aminobuttersäure-Transaminase nützlich, was zu einer Erhöhung der Gehirnkonzentrationen an a-Aminobuttersäure führt und diese Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen der Funktion des Zentralnervensystems, die in unfreiwilliger Bewegung, assoziiert mit Huntingtonscher Chorea, Parkinsonismus, extrapyranidalen Effekten von Arzneimitteln, z.B. Neuroleptika, anfallartige Störungen, assoziiert mit Epilepsie, Alkoholentzug, Barbituratentzug, Psychosen, assoziiert mit Schizophrenie, Depression, manischer Depression und Hyperkinesis bestehen, wertvoll macht. Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenfalls als hypothermische Mittel, Muskelrelaxantien, cholinergische Mittel, antibakterielle Mittel, Antikonvulsantien, Analgetika, anorexigenische Mittel, Mittel gegen Fettsucht, Tranquilizer, .Sedativa und Zentralnervensystemstimulantien wertvoll.
Vorstehend genannte Verbindungen der Formel II besitzen die folgende Struktur
R5CH=CH-CH-CA1J-C-R2 II NHR
609840/1 164
— ΠΓ _
NAi.: Ftür:1^·-?ο-ηπγ[
260762Q
worin R3 Rp und R5 die vorstehend für die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzen und der Rest Ca*3 einen Rest der Fornein
-CK=CH- oder (-CH0)
α η
darstellt 3 worin η eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomeren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III besitzen die folgende Struktur
R5CH=CH-CH-(CH2)^iC=O
in
worin n1 die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R^ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt» und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben.
Der hierin verwendete Ausdruck niederer Alkylcarbonylrest bedeute1 den Substituenten der Formel
0 ■
-C-(nied.)Alkyl
Der verwendete Ausdruck Alkoxycarbonylrest'bedeutet, einen Substituenten der Formel
-C-O-(nied.)Alkyl
worin der niedere Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig sein kann.
609840/1164
Beispiele für geradkettige niedere Alkylreste mit 1 bis M Kohlenstoffatomen sind der Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest und n-Butylrest und Beispiele für versweigtkettige niedere Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen sind der Isopropylrest, Isobutylrest und tert.-Butylrest.
Beispiele für geradkettige niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methoxyrest, A'thoxyrest, n-Propoxyrest und n-Butoxyrest und Beispiele für verzweigtkettige niedere Alkoxyreste mit 1 bis U Kohlenstoffatomen sind der Isopropoxyrest, Isobutoxyrest und tert.-Butoxyrest.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkoxyreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen sind der Methoxyrest, Äthoxyrest, n-Propoxyrest, Isopropoxyrestj n-Butoxyrest, tert.-Butoxyrest, Neopentoxyrest, Pentoxyrest, Octyloxyrest, Heptyloxyrest und der Hexyloxyrest.
Beispiele für niedere Alkylaminoreste, welche der Rest R2 darstellen kann, sind der Methylaminorest, Äthylaminorest, n-Propylaminorest und n-Butylaminorest.
Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säurenswie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure,gebildet werden, und nichttoxische Salze, die mit anorganischen oder organischen Basen, wie jenen der Alkalimetalle, z.B. Natrium, Kalium und Lithium, der Erdalkalimetalle, z.B. Calcium und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe III A des periodischen Systems der Elemente, z.B. Aluminium, organischen Aminen, wie primären, sekundären oder tertiären Aninen, z.B. Cyclohexylamin, A'thylamin, Pyridin, Methylaminoäthanol, Ethanolamin und Piperazin, gebildet werden. Die Salze können in
609840/1164
üblicher Art und Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen der Rest CaJ einen Rest der Formel
(-OH-Jn
bedeutet, kann durch die folgende allgemeine Formel IV
R1 O
RxCH=CH-CH-(CH)-C-R0 IV j t nc.
NHR
worin die Reste R, R^, Rp und R-, und η die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzen, dargestellt werden. !
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen der Rest LAJ einen Rest der Formel -CH=CH- bedeutet, kann durch die folgende allgemeine Formel V
R3CH=CH-CH-CH=CH-C-R2 V NHR
worin die Reste R, R2 und R-, die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzen, dargestellt werden.
Die Lactame, die von der vorliegenden Erfindung umfasst v/erden, werden durch die Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen -Formel III dargestellt.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:
609840/1164
• - 8 -
3-Amino-1J-en-pentansäure, iJ-Amino-5-en-hexansäure, 7-Amino-8-ennonansäure, 6-Ainino-3-äthyl-7~en-octansäure, 4-Amino-2-(p-anisy 1) 5-en-hexansäure, 5-Anino-3-(p-anisyl)-6-en-heptansäurei N-Methyl-(2-amino-3-en-butan-l-yl)carboxamid, ^-Amino-ö-chlor-S-en-hexansäure, 4-Amino-3-phenyl-5-en-hexansäure3 ^-Amino-S-en-l-oxo-hexan 1-ylaminoessigsäure, 5~Methoxycarbonylaraino-6-heptansäure, h-Acetylamino-5-en-hexansäure, 3-Amino-^-en-pentansäuremethylester und ^-Ainino-Z-en-S-en-hexansäure.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene der allgemeinen Formel II. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel II, wobei der Rest I^ einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest bedeutet. Insbesondere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene der allgemeinen Formel II, wobei der Rest Rp einen Hydroxyrest und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet. Noch weiter bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene der allgemeinen Formel II, wobei der Rest Rp einen Hydroxyrest, η eine Zahl von 1 oder 2 und jeder der Reste R und R-, ein Wasserstoff atom bedeutet. Von den besonders bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die (+)-Isomeren die besonders bevorzugten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Vielzahl von pharmakologischen Verwendungsmöglichkeiten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Sedativa wertvoll. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Hund III sind als Inhibitoren von Ϊ-Aminobuttersäure-Transaminase, resultierend in einer Erhöhung der Gehirnkonzentrationen an Γ-Aminobuttersäure, nützlich, was diese Verbindungen bei der Behandlung von Störungen der Funktion des Zentralnervensystemsjbestehend aus unfreiwilliger Bewegung, assoziiert mit Huntingtonscher Chorea, Parkinsonismus, extrapyramidalen Effekten auf Arzneimittel, z.B. Neuroleptika, anfallartige Störungen, assoziiert mit Epilepsie, Alkoholentzug und Barbituratentzug, Psychosen, assoziiert mit Schizophrenie, Deores-
macnt " sion und manischer Depression und Hyperkinesis, nützliche Die er-
609840/1164
findungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als hypothermische Mittel, Muskelrelaxantien, eholinergische Mittel, antibakterielle Mittel^ Antikonvulsantien, Analgetika, anorexigenische Mittel, Mittel gegen Fettsucht, Tranquilizer, Sedativa und Zentralnervensystemstimulantien wertvoll.
Die sedativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Messen der spontanen Muskelaktivität bei Nagetieren gemäß dem von P. Dews, Brit. J. Pharmacol. 8, 46 (1953) beschriebenen Verfahren bestimmt.
Die Fähigkeit der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III, Jf-Aminobuttersäure-Transaminase zu inhibieren,wurde in vitro und in vivo durch Messen der Γ-Aminobuttersäure-Transaminase-Aktivität bestimmt. Die T-Aminobuttersäurekonzentrationen werden im Gehirn von Mäusen und Ratten nach Behandlung mit Verbindungen der allgemeinen Formel II bei Dosen zwischen 25 - 200 mg/kg, parenteral und oral, bemerkenswert erhöht. Diese Fähigkeit wird weiter durch den Schutzeffekt dieser Behandlung auf audiogene Anfälle bei Mäusen des DBA-Stammes, gemessen durch das allgemeine Verfahren, das von Simler et al., Biochem. Pharmacol. 22, 1701 (1973) beschrieben wurde, welches gegenwärtig zum Nachweis antiepileptischer Wirksamkeit verwendet wird, gezeigt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Reserpin-induzierte Ptose bei Dosen von 50 - 200 mg/kg zu lindern, wurde durch den klassischen Test von B. Rubin et al., J. Pharmacol. 120, 125 (1957)s welcher gegenwärtig zur Bestimmung der Wirksamkeit als Antidepressantien verwendet wird, gezeigt.'
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, den Verlust des Körpergewichtes bei Ratten zu fördern, wurde durch das Wiegen von Lebewesen, welchen täglich Dosen von 10 - 50 mg/kg dieser Verbindungen verabreicht wurden, demonstriert.
6098 40/1164
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral an Lebewesen, insbesondere Warmblütern und Säugetieren und Menschen, entweder aliein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten, die als Wirkstoff erfindungsgemäße Verbindungen zur Erzielung des gewünschten Effektes enthalten. Pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und übliche pharmazeutische Träger enthalten, können in Form von Einheitsdosierungen, wie Feststoffen, z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln oder flüssige Lösungen, Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung oder flüssige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen für parenterale Verwendung angewandt werden. Die verabreichte Menge der Verbindungen kann über einen weiten Bereich variieren, um von etwa 0,1 mg/kg bis 300 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag bereitzustellen. Einheitsdosen dieser Verbindungen können z.B. von etwa 50 mg bis 2000 mg der Verbindungen enthalten und können z.B. ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen illustrativepharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten:
pro Tablette
(a) 3-Amino-4-en-pentansäure 100,0 mg
(b) Weizenstärke 15,0 mg
(c) Lactose 33 35 mg
(d) Magnesiumstearat 1,5 mg
Ein Teil der Weizenstärke wurde verwendet, um eine granulierte Stärkepaste herzustellen, welche zusammen mit dem Rest der Weizenstärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem Wirkstoff Ca) und dem Magnesiumstearat vermischt wurde. Das Gemisch wurde zu Tabletten, die jeweils 150 mg wogen, gepreßt.
Ein beispielhaftes Präparat zur parenteralen Injektion besitzt, bezogen auf Gewichts/Volumen-Basis, die folgende Zusammensetzung:
609840/1164
260762Ü - li -
Menge
(a) (+)4-Amino-5-en-hexansäure 100,0 rag
(b) Natriumchlorid q.s.
(c) Wasser zur Injektion zur
Herstellung von 20 ml
Das Präparat wird durch Auflösen des Wirkstoffes (a) und ausreichend Natriumchlorid in Wasser zur Injektion, um die Lösung isotonisch zu machen, hergestellt. Das Präparat kann in einer Einzelampulle, enthaltend 100 mg des Wirkstoffes für Mehrfachdosierung,oder in 20 Ampullen für Einzeldosierung verteilt werden.
Ein beispielhaftes Präparat für Hart-Gelatinekapseln besitzt die folgende Zusammensetzung:
Menge
(a) 3-Aniino-lJ-en-pentansäure 200,0 mg
(b) Talk 35,0 mg
Das Präparat wird durch Hindurchleiten der trockenen Pulver der Bestandteile (a) und (b) durch ein fein maschiges Sieb und gutes Vermischen derselben hergestellt. Das Pulver wird anschließend mit einem Nettofüllgewicht von 235 mg/Kapsel in Hart-Gelatinekapseln der Nr. 0 gefüllt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Best R2 eine andere Bedeutung als den Rest der Formel
-NH-CH-COOH
besitzt und R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch katalytische oder organische Semihydrierung des entsprechenden Acetylen-
609840/1164
derivates der allgemeinen Formel VI
HC=C-CH-Cb]-C-Z vi
NHX
worin X einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Z einen Hydroxyrest oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Aikoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und EbJ einen Rest der Formeln
Q
-CK=CH- oder-(CH)-
worin Q ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, wobei der Substituent am substituierten Phenylrest in ortho-5 r.eta- oder para-Stellung des Phenylringes angeordnet sein kann und Halogen, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und ρ eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, darstellen, hergestellt.
Die katalytische Hydrierung kann in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, unter Verwendung von anorganischen Katalysatoren, wie von E. N. Marvell und T. Li, Synthesis, Nr. 8, August 1973s Seiten 457 - 468 beschrieben ist, z.B. Palladium auf Bariumsulfat oder dem Lindlar-Katalysätor, d.h. Blei-vergiftetes Palladium auf Calciumcarbonat, durchgeführt werden. Das Hydrierungsverfahren wird durchgeführt, bis eine Verminderung der Wasserstoff auf nähme auftritt.
Die organische Hydrierung wird durch Umsetzen von äquimolaren Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel I und Catecholboran innerhalb von etwa 2 Stunden bei etwa 7O°C unter einer Stickstoff-
609840/1164
atmosphäre gemäß den allgemeinen Verfahren, die von H. C. Brown und S. K. Gupta, J. Am. Chem. Soc. Sh3 4370 - 4371 (1972), H. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 95, 5786 - 5788 und 6456 - 6457 (1973) beschrieben wurden, erzielt. Die nachfolgenden spezifischen Beispiele sind beispielhaft für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin X ein Wasserstoff atom bedeutet, werden durch Umsetzen eines geeigneten geschützten Propargylaminderivates, wie durch Verbindung I dargestellt wird, in Gegenwart einer Base mit einem Alkylierungsmittel und nachfolgendes Abspalten (unmasking) der Schutzgruppeadurch Behandlung mit Säure oder Base, wie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt wird, hergestellt.
(Rs)-SI-ChC-CH2
3 I
N=C-R6 Rr
BASE
(R5)—S Ϊ-
CH
N=C-R6 Rr
Verbindung 1
1. Alkylierungsmittel 2 . Säure oder Base
HCsC-CH-[B]-C-Z
NH2
VI
609840/1164
260762Q
In cer vorstehend aufgeführten Peaktionsfolge besitzen die Reste LbJ und Z die für die allgemeine Formel VI angegebene Bedeutung und bedeuten Rj- einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie einen Methylrest, fithylrest und n-Propylrest, Rg ein Wasserstoffatcm oder einen Phenylrest und R7 einen Phenylrest oder einen Trialkylmethylrest.
Gemäß der vorstehend aufgeführten Reaktionsfolge wird das geschützte Propargylaminderivat, d.h. die Verbindung lf mit einer starken Base unter Bildung des intermediären Carbanions behandelt. Geeignete starke Basen sind jene, welche von dem Kohlenstoffatom, daß dem Acetylenrest benachbart ist, ein Proton abspalten, wie z.B. Alkyllithium, z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, Lithium-dialkylamid, z.B. Lithiun-diisopropylamid, Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat, Xatriumamid und Natriumhydroxid.
Nach dem Zusatz der Base wird das Alkylierungsmittel zugesetzt. Als Alkylierungsmittel können in der vorstehend aufgeführten Reaktionsfolge angewandt werden:
(A) wenn Cb3 den Rest -<CH)- bedeutet und ρ 2 ist:
(CH=C)-W
t
(B) wenn Cb3 den Rest -(CH)- und ρ 1 oder 3 bis 5 bedeutet:
Q
HaIo-(CH)-W oder
HaIo-(CH)-HaIo oder
m
(C) wenn CbJ den Rest -CH=CH- bedeutet:
HaIoCH=CHCOR2 oder
609 8 40/1 164
worin Q die in der allgemeinen Formel VI angegebene Bedeutung besitzt j W einen Cyanorest oder den Rest der Formel
worin Rq einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, m die Zahl 1 oder 3 bis 5 und Halo ein Jodatom, Bromatom oder Chloratom bedeuten.
Wenn das angewandte Alkylierungsmittel das Di-halogenalkylderivat, wie unter (B) dargestellt, ist, wird nach der Alkylierungsreaktion das Ctf-Halogenatom durch Cyanid ersetzt,, und wenn Z einen Cyanorest bedeutet, wird das Reaktionsgemisch zur Hydrolysierung des Nitrils zum entsprechenden Säure- oder Amidderivat der allgemeinen Formel VI gemäß bekannten Verfahren mit Säure oder Base behandelt. Gleicherweise können die Schutzgruppen, d.h. die Acetylen- und·die Aminoschutzgruppen und die Ester- oder Amidfunktionen, gewünschtenfalls mit wässriger Säure, z.B. Salzsäure oder Toluolsulfonsäure oder wässriger Base, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, entfernt werden. Die Aminoschutzgruppen können ebenfalls unter Verwendung von Hydrazin oder Phenylhydrazin entfernt werden.
Die Alkylierung wird in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Ä'thern,Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid und Hexamethylphosphortriamid, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur variiert von -1200C bis Raumtemperatur und eine bevorzugte Reakticnstemperatur ist etwa -70°C. Die Reaktionszeit variiert von 0,5 Stunden bis 24 Stunden. Das geschützte Propargylaminderivat, Verbindung 1, wird durch Addition der Schutzgruppen an die.Acetylenfunktion und die Stickstoffunktion von Propargylamin hergestellt. Der Schutz der Stickstoffunktion des Propargylamins wird dadurch erzielt, daß man in bekannter Weise mit einer nicht-
609840/1164
260762Ü
enolisierbares Carbonyl tragenden Verbindung, z.B. Benzaldehyd, Benzophenon oder Trialkylacetaldehyd, eine Schiffsche Base bildet. Der Schutz der acetylenischen Funktion wird dadurch erreicht, daß man die vorstehend beschriebene Schiffsche Base mit Trimethylsilylchlorid, Triäthylsilylchlorid oder höherem Trialkylsilylchlorid umsetzt, wobei in bekannter Weise die entsprechenden Trialkylsilylderivate erhalten werden (E. J. Corey und H.A. Kirst, Tetrahedron Letters, I968, 5041).
Die in der vorstehend aufgeführten Reaktion angewandten Alkylierungsmittel sind in der Technik bekannt oder können durch gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin X einen Alkylcarbonylrest bedeutet, werden aus dem entsprechenden Derivat, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Verwendung eines geeigneten Säureanhydrides oder -halogenids von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Valeriansäure hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R einen Alkylcarbonylrest bedeutet, werden aus der entsprechenden Säure, wobei der Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Verwendung des geeigneten Säureanhydrides oder -halogenids von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Valeriansäure hergestellt. Die erfindungsgemäßen Amidderivate können als .Säure oder Derivat derselben, z.B. Ester durch überführen der Säure in das Säurehalogenid, z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid,gefolgt von Alkoholyse, zur Erzielung des geeigneten Esters gemäß bekannten Verfahren isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R einen Alkoxycarbonylrest bedeutet, werden aus der entsprechenden Säure,
609840/1164
26Ü762U
worin der Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Verwendung eines geeigneten Alkylchlorformiates, z.B. Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat, n-Propylchlorformiat, n-Butylchlorformiat, Isobutylchlorformiat oder tert.-Butylchlorformiat,in Gegenwart einer Base gemäß bekannten Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R einen Rest der Formel
NH2
bedeutet, werden durch Behandlung eines Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer geschützten Säure der Formel HOOC-CH(NH2)-R10, worin die Aminofunktion mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbony!gruppe,geschützt ist, hergestellt. Es kann entweder die freie Säure oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, z.B.- ein Säureanhydrid, angewandt werden. Wird die freie Säure verwendet, so wird ein Dehydratisierungsmittel, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet. Der Rest R10 besitzt die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Rp einen Rest der Formel
-NH-CH-COOH
Rj1
bedeutet, werden aus dem entsprechenden Säurederivat, worin die Aminofunktion mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie der Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt ist, herge-
60984071164
stellt. Bei den Amino-geschützten Derivaten wird im Falle der freien Säure ein Dehydratisierungsmittel, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid,verwendet, oder wird ein reaktionsfähiges Derivat der Säure, wie ein Säureanhydrids mit einer Verbindung der allge- ■' meinen Formel
NH2-CH-COOR11
worin R^ die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzt und R _ einen niederen Alkylrest, z.B. einen Methylrest oder einen A'thylrest, bedeutet, umgesetzt und anschließend zur Entfernung der Schutzgruppe gemäß bekannten Verfahren der basischen Hydrolyse unterworfen.
Die erfindungsgemäßen Lactame der allgemeinen Formel III werden aus der entsprechenden Aminosäure, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel
R7CH=CH-CH-(CH9 )—i COOH
oder einem Ester derselben, worin nf die Zahl 2 oder 3 und R-, ein Wasserstcffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom bedeuten, durch bekannte Verfahren, z.B. durch Behandlung der Aminosäure mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Erhitzen des geeigneten Esterderivates, hergestellt.
Die optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Verwendung eines (+)-oder (-)-Binaphthylphosphorsäurederivates oder eines Salzes dieses Derivates und einer optisch, aktiven Base gemäß dem von R. Viterbo et al., in Tetrahedron-Letters, 48, 4617 - 4620 (1971) beschriebenen und in der US-PS
609840/1164
3 8^8 030 offenbarten Verfahren abgetrennt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 4-Amino-5~en-hexansäure
(A) Eine Lösung von I83 mg (1 Millimol) *J~Acetamido-5-.in-hexansäuremethylester in 10 ml Chloroform wurde mit 20 mg Lindlar-Katalysator (§ % Palladium/CaCO,/PbO2) versetzt. Die Suspension wurde unter Viasserstoff gerührt und die Wasserstoffabsorption wurde aufgezeichnet. Nach 12 Stunden betrug die Wasserstoffabsorption 22 ml und die Reaktion wurde durch Spühlen mit Stickstoff gestoppt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung konzentriert und 4-Acetamido-5~en-hexansäuremethylester wurde durch(Trocken-^Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel abgetrennt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in 20 ml heißer 6n Salzsäure ( 12-stündiges Erhitzen unter Rückfluß) hydrolysiert .Die wässrige Lösung wurde nach Ätherextraktion unter Vakuum eingedampft. Der Sirup wurde in 2 ml Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde durch lonenaustauschchromatographie an einem sauren Harz isoliert.
Alternativ wurde ^-Amino-5-en-hexansäure gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt:
(B) Ein Gemisch aus 130 mg (1 Millimol) 4-Amino-5-en-hexansäure in 10 ml Wasser, das 1 ml Pyridin enthielt,und Lindlar-Katalysator wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Wasserstoffaufnahme wurde bei 2k ml beendet. Das Gemisch wurde filtriert, die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei das Produkt erhalten wurde.
609840/1164
(C) Ein Gemisch aus 300 mg (2 Millimol) ^- säuremethylester und 2^0 mg (2 Millimol) Catecholboran wurde 2 Stunden bei 700C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 5 ml Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 70°C erhitzt, woraufhin 30 ml 6n Salzsäure zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und nach Kühlen wurde die wässrige Lösung mit Methylenchlorid gewaschen, der pH-Wert wurde auf pH 8 eingestellt und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid erneut extrahiert. Die wässrige Base wurde auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das Produkt wurde durch Ionenaustauschchromatographie an einem sauren Harz und anschließendes Umkristallisieren aus Äthanol isoliert.
Beispiel 2
1J-AmJnQ-6-j ca-5-en-hexansäure
Eine Gemisch aus 300 mg (2 Millimol) !!-Acetamido-5-in-hexansäuremethylester und 240 mg (2 Millimol) Catecholboran wurde 2 Stunden bei 700C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch 2 Stunden bei 250C mit 50 ml Wasser gerührt. Nach Abkühlen auf 00C wurde ein Feststoff, der sich abgetrennt hatte, abfiltriert, anschließend in 30 ml Äther gelöst und auf O0C gekühlt. 5 ml (3n) wässriges Natriumhydroxid wurden zugesetzt und anschließend wurde mit 2 Millimol Jod in 20 ml Äther versetzt. Nach einer halben Stunde wurde wässrige Thiosulfatlösung zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde 6 Stunden bei 1000C mit 30 ml 6n Salzsäure behandelt und das Produkt wurde durch Ionenaustauschchromatographie isoliert.
Beispiel 3
^t-Amino-6-brom-5-en-hexansäure
609840/1184
260762U
Ein Gemisch aus 300 rag (2 Millirnol) 4~Acetamido-5-;in-hexansäuremethylesfcer und 2*i0 mg (2 Milliir.ol) Catecholboran wurde 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsprodukt in 30 ml Methylenchlorid gelöst und auf 00C abgekühlt. Anschließend wurden 61IO mg (k Millimol) Brom zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde Wasser zugesetzt und die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde über Nacht in 30 ml 6n Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde durch Ionenaustauschchromatographie unter Verwendung eines sauren Harzes isoliert.
Beispiel 4
Wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 (A), (B) oder (C) gearbeitet, jedoch anstelle von Jj-Acetamido-S-in-hexansäuremethyl- ! ester eine geeignete Menge an 3-Amino-*i-in-pentansäure, 5-Amino-6-in-heptansäure, it-Amino-3-phenyl-5-in-hexansäure oder ft-Amino-5~in-2-en-hexansäure oder ein Acetamidoesterderivat derselben verwendet, so wurden durch übliche Verfahren die folgenden Produkte erhalten: 3-Amino-4-en-pentansäure, 5~Amino-6-en-heptansäure, 1i-Amino-3-phenyl-5-en-hexansäure bzw. ^-Amino-2,5~dien-hexansäure.
Beispiel 5 .
4-(2-Aminopropionamido)-5-en-hexansäure
4-Amino-5-en-hexanäsuremethylester wurde dadurch hergestellt, daß man eine Suspension von 1,27 g 4-Amino-5-en-hexansäure in 20 ml Methanol 3 Stunden unter kontinuierlichem Hindurchleiten von wasserfreiem HCl durch das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzte anschließend das Lösungsmittel abdampfte, den Rückstand in Wasser •löste, in der Kälte mit wässriger Natronlauge neutralisierte und mit Äther extrahierte. Die ätherische Lösung wurde über Magnesium-
0/1164
260762Ü
sulfat getrocknet, filtriert und auf 00C abgekühlt. Unter Feuchtigkeitsausschluß wurde eine Lösung von 10 Millimolen <=c-Alanin in Äther, wobei die Aminofunktion durch Benzyloxycarbonyl geschützt war und die Säurefunktion mit Xthoxycarbonyl aktiviert war, hergestellt nach bekannten Verfahren, langsam unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Die Lösung wurde eingedampft, wobei ein sirupartiger Rückstand erhalten wurde, der in 2 ml Methanol aufgenommen wurde und mit 10 ml 2n wässrigem Ammoniak versetzt wurde. Die Suspension wurde einen Tag bei 500C gerührt und anschließend mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde durch Ionenaustauschchromatographie an einem sauren Harz isoliert.
Beispiel 6 N-(2-Propionsäure)-3-amino-fr-en-pentan-l-y1-carboxamid
Eine Lösung von 1,27 g 4-Amino-5-en-hexansäure (10 Millimol) in 10 ml Wasser wurde mit 10,0 ml 2n Natronlauge versetzt. Diese Lösung wurde in Eiswasser gekühlt und langsam unter Rühren mit 1>87 S (H Millimol) Benzylchlorformiat versetzt. Nach Vervollständigung des Zusatzes wurde das Rühren eine Stunde fortgesetzt. Die Lösung wurde durch Zusatz von wässrigem HCl auf pH 4 angesäuert und der ölige Rückstand wurde in Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und gekühlt. Nach Zusatz von 700 mg Triäthylamin wurde eine ätherische Lösung von 11 g frisch destilliertem Äthylchlorformiat innerhalb einer Stunde unter Rühren langsam zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die ätherische Lösung wurde aufeinmal mit einer Lösung von Alanin-m-ethylester in Äther versetzt. Die Lösung wurde über Nacht abgestellt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol aufgenommen und mit 20 ml 2n wässriger Natronlauge versetzt. Die Sus-
609840/1164
pension wurde einen Tag bei 5O°C gerührt und anschließend wurde die Lösung mit Äther extrahiert und auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Das Produkt wurde durch Ionenaustauschchromatographie an einem sauren Harz isoliert.
609840/1164

Claims (8)

  1. -2H- Patentansprüche:
    > Olefinische Derivate von Aminosäuren der allgemeinen Formel
    R3CH=CH-CH-CA]-C-R2
    NHR
    worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil von 1 bis H Kohlenstoffatome enthält, einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxytell von 1 bis H Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig sein kann,oder einen Rest der Formel
    -C-CH-R10
    NH2
    worin R^0 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet, R2 einen Hydroxyrest, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylaminorest, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Rest der Formel
    -NH-CH-COOH
    worin R^ ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet, R, ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom und der Rest CJ einen Rest der Formeln
    609840/1164
    j NACKOFRrZiOHTl
    _ 25 - L
    (-CH-)n oder -CH=CH-
    worin R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten am substituierten Phenylrest in ortho-, meta- oder para-Stellung des Ringes vorliegen können und Halogen, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylreste mit 1 bis h Kohlenstoffatomen darstellen und η eine Zahl von 1 bis 5 ist, bedeuten,und die Lactame dieser Verbindungen, wobei der Rest Ca^ einen Rest der Formel
    C-CH-),,
    und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten und η die Zahl 2 oder 3 Ist und pharmazeutisch akzeptable Salze und einzelne optische Isomeren derselben.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    -. . · R1 O
    . K^-CH=CH-CH-(CH)-C-R-
    NHR
    worin R, R1, Rg, R-? und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R£ der allgemeinen Formel einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin η der Formel die Zahl 1 oder 2 ist.
    609840/1 164
    - 26 -
  5. 5. Verbindung nach Anspruch *?, worin R der Formel ein Wasserst off atom ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    R3CH=CH-CH-CH=CH-C-R2
    NHR
    worin R4 R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  7. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel
    R3CH=CH-CH- (CH2)-C=O
    KN-
    worin nf die Zahl 2 oder 3 und. R3 ein Wasserstoff atom, ein Chloratom3 ein Bromatom oder ein Jodatom bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch la wobei R2 der allgemeinen Formel eine andere Bedeutung als den Rest der Formel
    -NK-CH-COOH
    besitzt und R ein Wasser st off atom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel . !
    609840/1164
    Il
    TT f^ ~ ft OTT I T3 I ■» P- *7
    Xi w *"* ν V^ Xl μ .D J \y ti
    NHX
    worin X einen Alkylearbonylrest, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Z einen Hydroxyrest oder einen gerad- oder verzwexgtkettxgen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Cb3 einen Rest der Formeln
    Q
    -CH=CH- oder -(CH)-
    worin Q ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten am substituierten Phenylrest in ortho-, meta- oder para-Stellung des Phenylringes vorliegen können und Halogenatome, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können, darstellt, bedeuten, unter Verwendung eines anorganischen Katalysators in Gegenwart einer Base katalytisch hydriert oder unter Verwendung von Catecholboran unter einer Stickstoff atmosphäre semi-hydriert.
    Für: Richardson-MeKrell Inc. Wilton, C6jnn..y/V.St.A.
    Dr.H.JiWolff Rechtsanwalt
    609840/1164
DE2607620A 1975-03-18 1976-02-25 4-Amino-5-hexensäure und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2607620C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/559,544 US3960927A (en) 1975-03-18 1975-03-18 Olefinic derivatives of amino acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2607620A1 true DE2607620A1 (de) 1976-09-30
DE2607620C2 DE2607620C2 (de) 1984-09-13

Family

ID=24233995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2607620A Expired DE2607620C2 (de) 1975-03-18 1976-02-25 4-Amino-5-hexensäure und Verfahren zu deren Herstellung

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3960927A (de)
JP (1) JPS593988B2 (de)
BE (1) BE839657A (de)
CA (1) CA1077487A (de)
CH (1) CH631696A5 (de)
DE (1) DE2607620C2 (de)
DK (1) DK145339C (de)
ES (1) ES445659A1 (de)
FR (1) FR2304329A1 (de)
GB (1) GB1472525A (de)
IE (1) IE42410B1 (de)
IL (1) IL48912A (de)
MX (1) MX4654E (de)
NL (2) NL187161C (de)
NO (1) NO146428C (de)
NZ (1) NZ179834A (de)
PH (1) PH12100A (de)
PT (1) PT64761B (de)
SE (1) SE442295B (de)
ZA (1) ZA76411B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2827805A1 (de) * 1977-07-01 1979-01-18 Merrell Toraude & Co Alpha-vinyl-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
EP0134481A1 (de) * 1983-07-07 1985-03-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Gamma-Allenyl-gamma-aminobuttersäuren
US4668703A (en) * 1983-07-07 1987-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
EP0427197A1 (de) * 1989-11-07 1991-05-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Verfahren zur Herstellung von Vinyl-GABA

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4041041A (en) * 1975-03-18 1977-08-09 Merrell Toraude Et Compagnie Acetylene derivatives of amino acids
US4039549A (en) * 1975-03-18 1977-08-02 Merrell Toraude Et Compagnie Olefinic derivatives of amino acids
CA1121375A (en) * 1977-07-01 1982-04-06 Brian W. Metcalf Derivatives of amines and amino acids
US4139563A (en) * 1977-07-01 1979-02-13 Merrell Toraude Et Compagnie α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES
US4147873A (en) * 1977-07-01 1979-04-03 Merrell Toraude Et Compagnie α-Vinyl derivatives of α-amino acids
US4326071A (en) * 1977-09-28 1982-04-20 Merrell Toraude Et Compagnie Halomethyl derivatives of gamma-aminobutyric acid and related compounds
US4187316A (en) * 1978-01-12 1980-02-05 Merrell Toraude Et Compagnie Substituted 1,5-cyclohexadiene carboxylic acid derivatives
US4254284A (en) * 1978-01-30 1981-03-03 Merrell Toraude Et Compagnie Process for preparing 4-aminohex-5-ynoic acid
US4178463A (en) * 1978-01-30 1979-12-11 Merrell Toraude Et Compagnie Process for making 4-aminohex-5-enoic acid
US5147868A (en) * 1978-07-24 1992-09-15 Merck & Co., Inc. Thienamycin renal peptidase inhibitors
US4880793A (en) * 1978-07-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US4323704A (en) * 1979-06-25 1982-04-06 Merrell Toraude Et Compagnie αAcetylene and α-vinyl derivatives of amino acids
US4539208A (en) * 1980-09-17 1985-09-03 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US4372974A (en) * 1980-06-25 1983-02-08 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
GB2120244B (en) * 1982-05-17 1985-05-01 Merrell Toraude & Co Aminoalkadiene derivative
GB2133002B (en) * 1982-12-30 1986-01-29 Merrell Toraude & Co Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid
GB8311804D0 (en) * 1983-04-29 1983-06-02 Merrell Toraude & Co Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions
US4661510A (en) * 1983-08-17 1987-04-28 Syntex (U.S.A.) Inc. α-allenic-α-amino acids as enzyme inhibitors
US4588825A (en) * 1983-10-11 1986-05-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Intermediates for the synthesis of 4-amino-4,5-dihydro-2-furancarboxylic acid
US4632994A (en) * 1983-11-04 1986-12-30 Gruppo Lepetit S.P.A. Process for decomposing N-oxide derivatives producing 5-vinyl-2-pyrrolidones
JPS6137389U (ja) * 1984-08-09 1986-03-08 永大産業株式会社 家具用の戸
DE3536146A1 (de) * 1985-10-10 1987-04-16 Degussa Verfahren zur enantioselektiven herstellung von (alpha)-vinyl-(alpha)-aminocarbonsaeuren
US4806680A (en) * 1986-03-17 1989-02-21 Merck & Co., Inc. 3-halovinylglycine antibacterial agents
US4727062A (en) * 1986-03-17 1988-02-23 Merck & Co., Inc. 3-Halovinylglycine antibacterial agents
US5208345A (en) * 1990-12-17 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba
AU644919B2 (en) * 1990-12-17 1993-12-23 Aventisub Ii Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba
EP0546230A1 (de) * 1991-12-10 1993-06-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Neue Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-Hexensäure
US5705660A (en) * 1994-08-22 1998-01-06 Board Of Regents, University Of Nebraska-Lincoln Method for the synthesis of α-oxiranyl amino acids
US7098206B2 (en) * 1998-01-21 2006-08-29 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6998400B2 (en) * 1998-01-22 2006-02-14 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
AU2483599A (en) 1998-01-29 1999-08-16 Sepracor, Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US6458374B1 (en) 1998-01-29 2002-10-01 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating chronic disorders using optically pure (+)-bupropion
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
US6734213B2 (en) 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6855820B2 (en) * 1999-01-20 2005-02-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6337328B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6342496B1 (en) 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
SK6192003A3 (en) 2000-11-30 2004-07-07 Pfizer Prod Inc Combination of GABA agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors
OA12413A (en) 2000-11-30 2004-09-30 Pfizer Prod Inc Combination of GABA agonists and aldose reductase inhibitors.
BRPI0410271A (pt) * 2003-05-16 2006-05-16 Pfizer Prod Inc combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
EP1737466A1 (de) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. KOMBINATION VON Y-AMINOBUTTERSÄURE-MODULATOREN UND 5HT-1b REZEPTOR-ANTAGONISTEN
EP2275095A3 (de) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenese durch modulation des Muscarinrezeptors
EP2258359A3 (de) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenese durch Modulation des Muscarinrezeptors mit Sabcomelin
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP1942879A1 (de) 2005-10-31 2008-07-16 Braincells, Inc. Gaba-rezeptor-vermittelte modulation von neurogenese
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008111096A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Novel prodrugs
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2537827B1 (de) 2011-06-24 2014-06-11 Targeon SAS Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-Hexensäure aus Succinimid

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2460708A (en) * 1946-03-22 1949-02-01 Merck & Co Inc Process for making acetamido dimethylacrylic acid
US2531595A (en) * 1949-06-09 1950-11-28 Sterling Drug Inc Preparation of alpha-acylamino-alpha-substituted-acetic acids
US2588969A (en) * 1949-11-26 1952-03-11 Eastman Kodak Co Certain acylamino-acrylates and-crotonates as insecticides
US3223729A (en) * 1962-06-06 1965-12-14 Sterling Drug Inc 3-allylhydantoic acid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron Letters, 1971, 4617-20 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2827805A1 (de) * 1977-07-01 1979-01-18 Merrell Toraude & Co Alpha-vinyl-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
EP0134481A1 (de) * 1983-07-07 1985-03-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Gamma-Allenyl-gamma-aminobuttersäuren
US4668703A (en) * 1983-07-07 1987-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
EP0427197A1 (de) * 1989-11-07 1991-05-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Verfahren zur Herstellung von Vinyl-GABA
US6090979A (en) * 1989-11-07 2000-07-18 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for the production of vinyl-GABA

Also Published As

Publication number Publication date
ES445659A1 (es) 1977-06-01
NO146428C (no) 1982-09-29
CA1077487A (en) 1980-05-13
US3960927A (en) 1976-06-01
FR2304329A1 (fr) 1976-10-15
JPS593988B2 (ja) 1984-01-27
IE42410L (en) 1976-09-18
NL7601116A (nl) 1976-09-21
PT64761A (en) 1976-03-01
GB1472525A (en) 1977-05-04
IE42410B1 (en) 1980-07-30
SE442295B (sv) 1985-12-16
NL187161B (nl) 1991-01-16
DK145339B (da) 1982-11-01
SE7601205L (sv) 1976-09-19
DK145339C (da) 1983-03-21
NL930125I1 (nl) 1993-11-01
DE2607620C2 (de) 1984-09-13
CH631696A5 (de) 1982-08-31
ZA76411B (en) 1977-01-26
DK31476A (da) 1976-09-19
NO146428B (no) 1982-06-21
NZ179834A (en) 1978-06-20
FR2304329B1 (de) 1980-07-18
JPS51125320A (en) 1976-11-01
NO760234L (de) 1976-09-21
AU1071676A (en) 1977-08-11
NL187161C (nl) 1991-06-17
PT64761B (en) 1977-06-06
IL48912A (en) 1980-09-16
BE839657A (fr) 1976-07-16
IL48912A0 (en) 1976-03-31
MX4654E (es) 1982-07-19
NL930125I2 (nl) 1997-08-01
PH12100A (en) 1978-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2607620A1 (de) Olefinische derivate von aminosaeuren, sowie verfahren zu deren herstellung
DE69233401T2 (de) Verbrückte zyklische polyamine mit anti-hiv wirkung
DE2607592A1 (de) Acetylenderivate von aminosaeuren sowie verfahren zu deren herstellung
DE3226768A1 (de) Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE2446010A1 (de) 4-(monoalkylamino)benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2434911C2 (de) Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
DD203052A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl)-guanin, dessen salzen und bestimmten benzylderivaten desselben
DE2165962C2 (de) 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine
EP0111873A1 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0003029A2 (de) Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung
DD284026A5 (de) Verfahren zur herstellung von estern
JPH0324054A (ja) 学習・記憶力増強のための１―アシル―２―ピロリジノンおよびその組成物
DE2522218C3 (de) Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2542791C2 (de) N,N&#39;-Disubstituierte Naphthylacetamidine
DE2003744C2 (de) In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]octan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel
DE2827759A1 (de) Neue amin- und aminosaeurederivate
EP0003286A2 (de) Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2530515A1 (de) Thienopyridinerivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE2855931A1 (de) Substituierte 1,4-cyclohexadiencarbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie arzneimittel
DE1468759C3 (de)
DE2308732A1 (de) Neue 4,6-dioxo-pyridochinolin-2,8-dicarbonsaeure-derivate
DE1768505B2 (de) Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung
DE2252811A1 (de) In 8-stellung substituierte dibenzobicyclo eckige klammer auf 3,2,1 eckige klammer zu - octadiene
DE2620325C3 (de) 5-Mercaptopyridoxinalkandisulfonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis u.a. Entzündungskrankheiten
AT300810B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyridoxinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
V448 Application of spc

Free format text: PRODUCT NAME: VIGABATRIN; REGISTRATION NO/DATE: 18274.00.00, 19911219

Spc suppl protection certif: 193 75 090

Filing date: 19930701

V457 Spc granted

Free format text: PRODUCT NAME: VIGABATRIN; REGISTRATION NO/DATE: 18274.00.00, 19911219

Spc suppl protection certif: 193 75 090

Filing date: 19930701

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: MARION MERRELL DOW ET CIE., STRASSBURG/STRASBOURG,

V464 Spc expired

Free format text: PRODUCT NAME: VIGABATRIN; REGISTRATION NO/DATE: 18274.00.00, 19911219

Spc suppl protection certif: 193 75 090

Filing date: 19930701