DK145339B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-hexensyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

i o 145339

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af 4-amino-5-hexensyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf, som er hidtil ukendte forbindelser.

5 Adskillige tidligere undersøgelser har vist, at γ-ami- nosmørsyre er en af de vigtigste hæmmende transmittere for centralnervesystemet som rapporteret f.eks. af Y. Godin et al. i Journal Neurochemistry, 16, 869 (1969), og at forstyrrelse af excitation/inhibition-samspillet kan føre til syg-10 domstilstande såsom Huntington's chorea (The Lancet, November 9, 1974, side 1122-1123), Parkinsonisme, schizofreni, epilepsi, depression, hyperkinesis og manio-depressive sygdomme, se Biochem, Pharmacol., 23, 2637-2649 (1974). Visse forbindelser vides at forøge hjerneniveauet af γ-aminosmør-15 syre, således f.eks. n-dipropylacetat (Simler et al., Biochem. Pharm., 22, 1701, 1973) ved kompetitiv hæmning af γ-aminosmørsyre-transaminase resulterende i en reversibel virkning, som kun varer ca. 2 timer. Også 4-aminotetrolsyre (P.M. Beart et al., J. Neurochem. 19, 1849, 1972) vides at 20 være en kompetitiv reversibel inhibitor for γ-aminosmørsyre--transaminase.

Det har nu vist sig, at 4-amino-5-hexensyre og dens salte er i stand til irreversibelt at hamme γ-aminosmørsyre--transaminase og i kendelig grad at forøge hjerneniveauet af 25 γ-aminosmørsyre hos dyr, hvilket gør denne forbindelse anvendelig til behandling af de ovenfor nævnte sygdomstilstande. Desuden er denne forøgelse længe varende (over 24 timer), og denne forbindelse er derfor ikke blot strukturmæssigt hidtil ukendt, men er også med hensyn til sine egenskaber 30 ganske forskellig fra de kendte forbindelser, der forøger hjerneniveauet af γ-aminosmørsyre i kun et kort tidsrum.

4-Amino-5-hexensyre med formlen 0 h2c=ch-ch-(ch2)2-c-oh (I) 35 NH2 o 2 145339 eller farmaceutisk acceptable salte af denne forbindelse fremstilles ifølge opfindelsen ved en analogifremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en acetylenisk umættet amino-syreforbindelse med formlen 5 0 HC=C-CH-(CH2)2~C-Z, (II)

NHX

hvori X betyder hydrogen eller alkylcarbonyl med 1-4 car-10 bonatomer i alkylgruppen, og Z betyder en hydroxygrup- pe eller en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-8 carbonatomer, hydrogeneres under anvendelse af enten en uorganisk katalysator i nærværelse af en base eller catecholboran under en nitrogen-at-15 mosfære, hvorefter en eventuelt tilstedeværende alkylcarbonylgruppe X erstattes med hydrogen, og en eventuelt tilstedeværende alkoxygruppe Z erstattes med en hydroxygruppe, og den opnåede forbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt 20 salt deraf.

Forbindelsen med formlen I er anvendelig som sedativ og desuden som inhibitor for γ-aminosyretransaminase, resulterende i en forøgelse af hjernekoncentrationen af γ-amino-smørsyre, hvilket gør den anvendelig til behandling af syge-25 lige tilstande i centralnervesystemets funktion bestående i de uvilkårlige bevægelser, der er forbundet med Huntington's chorea, Parkinsonisme og extrapyramidale virkninger af lægemidler, f.eks. neuroleptika, anfaldstilstande forbundet med epilepsi, alkoholfratagelse og barbiturat-fratagelse, psyko-30 ser forbundet med schizofreni, depression, manio-depressi-ve tilstande og hyperkinesis. Den omhandlede forbindelse er også anvendelig som hypotermisk middel, myorelaxant, cho-linergt middel, antibakterielt middel, antikonvulsivt middel, analgetikum, anorexigent middel, antiobesitetsmiddel, 35 tranquilizer, og stimulans for centralnervesystemet.

145339 3

O

Eksempler på farmaceutisk acceptable salte af den omhandlede forbindelse omfatter ikke-toksiske syreadditionssalte, dannet med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydro-genbromid, svovlsyre og phosphorsyre, og organiske syrer så-5 som methansulfonsyre, salicylsyre, maleinsyre, malonsyre, vinsyre, citronsyre og ascorbinsyre, samt ikke-toksiske salte dannet med uorganiske eller organiske baser, f.eks. af alkalimetaller såsom natrium, kalium og lithium, jordalkali-metaller såsom calcium og magnesium, samt letmetaller af 10 gruppe IIIA som f.eks. aluminium, og organiske aminer såsom primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. cyclohexyl-amin, ethylamin, pyridin, methylaminoethanol, ethanolamin og piperazin. Saltene kan fremstilles efter sædvanlige metoder.

Forbindelsens sedative egenskaber bestemmes ved må-15 ling af den spontane motoriske aktivitet hos gnavere efter den metode, der er beskrevet af P.Dews i Brit. J. Pharmacol., 8, 46, 1953.

Evnen til at hæmme γ-aminosmørsyre-transaminase bestemmes in vitro og in vivo ved måling af γ-aminosmørsyre-20 -transaminase-aktiviteten. Koncentrationerne af γ-aminosmør-syre bliver kendeligt forøget i muse- og rotte-hjerner efter behandling med forbindelsen med formlen I i doser på mellem 25 og 200 mg/kg ad parenteral eller oral vej. Denne evne er yderligere påvist gennem denne behandlings beskyttende virk-25 ning mod audiogene anfald hos mus af DBA-stammen, målt efter den generelle metode, der er beskrevet af Semier et al. i Biochem. Pharmacol., 22, 1701, 1973, og som er den for øjeblikket anvendte til påvisning af anti-epileptisk aktivitet.

At den her omhandlede forbindelse er i stand til i 30 doser på mellem 50 og 200 mg/kg at lindre reserpin-ptosis, er påvist ved den klassiske prøve angivet af B. Rubin et al., i J. Pharmacol., 120, 125, 1957, der er den, der for øjeblikket anvendes til bestemmelse af antidepressiv-aktivitet.

At den her omhandlede forbindelse er i stand til at 35 fremme tab i legemsvægt hos rotter, er blevet påvist ved vej- 145339 4

O

ning af dyr, som havde fået daglige doser af denne forbindelse på mellem 10 og 50 mg/kg.

Den her omhandlede forbindelse kan indgives oralt eller parenteralt i dyr, især varmblodede dyr og pattedyr, samt 5 mennesker, enten alene eller i form af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder den omhandlede forbindelse til opnåelse af den ønskede virkning. Farmaceutiske præparater indeholdende den omhandlede forbindelse og sædvanlige farmaceutiske bærere kan anvendes i enhedsdosisformer så-10 som faste præparater, f.eks. tabletter, piller og kapsler, eller flydende opløsninger, suspensioner eller eliksirer til oral indgivning eller flydende opløsninger, suspensioner og emulsioner til parenteral anvendelse. Den indgivne mængde forbindelse kan variere over et bredt område fra ca. 0,1 mg til 15 ca. 300 mg pr. kg legemsvægt pr. døgn. Enhedsdoser af denne forbindelse kan f.eks. indeholde fra ca. 50 til ca. 2000 mg af forbindelsen og kan indgives f.eks. 1-4 gange dagligt.

Forbindelsen med formlen I fremstilles som nævnt via katalytisk eller organisk hydrogenering af et tilsvarende 20 acetylen-derivat med formlen II.

Den katalytiske hydrogenering udføres i nærværelse af en base, f.eks. pyridin eller triethylamin, under anvendelse af uorganiske katalysatorer som beskrevet af E.N. Marvell og T.Li i Synthesis, nr. 8, august 1973, side 457-468 f.eks.

25 palladium-på-bariumsulfat eller Lindlar-katalysatoren, dvs.

blyforgiftet palladium-på-calciumcarbonat. Hydrogeneringen fortsættes, indtil der konstateres en formindskelse i hydrogenoptagelsen .

Den organiske hydrogenering opnås ved omsætning af 30 ækvimolære mængder af en forbindelse med formlen II og cate- cholboran under en nitrogen-atmosfære ved ca. 70°C i ca. 2 timer efter den generelle metode, der er beskrevet af H.C. Brown og S.K. Gupta i J. Am. Chem. Soc., 94, 4370-4371 (1972) og af H.C. Brown et al. i J. Am. Chem. Soc., 95, 5786-5788 og 35 6456-6457 (1973). I det senere anførte eksempel illustreres fremstillingen af den her omhandlede forbindelse.

5 145339 o

Efter hydrogeneringen fjernes ester- eller amidfunktionerne (Z og X) med vandig syre, f.eks. saltsyre eller toluen-sulfonsyre, eller vandig base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid .

5 Forbindelser af formlen II, hvori X er alkylcarbonyl, fremstilles ud fra det tilsvarende derivat, hvori X er hydrogen, under anvendelse af et passende syreanhydrid eller -halogenid af eddikesyre, propionsyre, smørsyre eller valerianesyre. Amidderivaterne kan isoleres som syren eller et 10 derivat deraf, f.eks. esteren, ved omdannelse af syren til syrehalogenidet, f.eks. ved behandling med thionylchlorid, efterfulgt af en alkoholyse til dannelse af den pågældende ester efter kendte metoder.

Detfølgende eksempel skal tjene til nærmere illu-15 strering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 4-Amino~5- hexensyre 20 (A) Til en opløsning af 183 mg (1 mmol) 4-acetamido- -5-hexynsyre-methylester i 10 ml chloroform sættes 20 mg Lindlar-katalysator (5% Pd/CaCC>3/Pb02), hvorefter suspensionen omrøres under hydrogen, idet hydrogen-absorptionen følges. Efter 12 timers forløb er hydrogen-absorptionen 22 ml, 25 og reaktionen standses ved gennemledning af nitrogen. Efter frafiltrering af katalysatoren koncentreres opløsningen, og 4-acetamido-5-hexensyre-methylester isoleres ved tør søj-le-chromatografi på silicagel under anvendelse af ethylace-tat som elueringsmiddel. Det herved opnåede olie-produkt hy-30 drolyseres i 20 ml 6 N HC1 (12 timer under tilbagesvaling), den vandige opløsning inddampes under vakuum efter ether--ekstraktion, og sirupen tages op i 2 ml vand. Reaktionsproduktet isoleres ved ionbytterchromatografi på en sur harpiks.

Smp. 212°C.

35 Alternativt kan 4-amino-5-hexensyre fremstilles på følgende måder: o 6 U5339 (B) En blanding af 130 mg (1 mmol} 4-amino-5--hexynsyre i 10 ml vand indeholdende 1 ml pyridin og Lindlar--katalysator omrøres under en hydrogen-atmosfære. Hydrogen--optagningen ophører ved 24 ml, og blandingen filtreres da, 5 opløsningsmidlerne afdampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol/vand til opnåelse af det ønskede produkt. Smp. 212°C.

(C) En blanding af 300 mg (2 mmol) 4-acetamido-5--hexynsyremethylester og 240 mg (2 mmol) catecholboran om- 10 røres under en nitrogen-atmosfære ved 70°C i 2 timer. Efter køling til stuetemperatur tilsættes 5 ml eddikesyre, og blandingen opvarmes til 70°C i 4 timer, hvorefter der tilsættes 30 ml 6 N HC1. Blandingen holdes under tilbagesvaling natten over, og efter køling vaskes den vandige opløsning 15 med methylenchlorid, indstilles på en pH-værdi på 8 og gen-ekstraheres med methylenchlorid, hvorefter den vandige base indstilles på en pH-værdi på 6. Reaktionsproduktet isoleres ved ionbytterchromatografi på en sur harpiks, efterfulgt af omkrystallisation fra ethanol. Smp. 212°C.