KR100884818B1

KR100884818B1 - 아데노신 Ａ２ａ 수용체의 리간드로서 유용한트리아졸릴-이미다조피리딘 및 트리아졸릴퓨린의 유도체,및 약제로서 그의 용도

Info

Publication number: KR100884818B1
Application number: KR1020047000173A
Authority: KR
Inventors: 지오르지오 타르지아; 지오반니 피에르산티; 파트리지아 미네티; 마리아 아순타 디세사르; 그라지아 갈로; 패브리지오 지오르지; 루카 지오르지
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Priority date: 2001-07-31
Filing date: 2002-07-25
Publication date: 2009-02-20
Also published as: CN1525974A; EP1412354A1; BR0211550A; JP2005500355A; US7528252B2; WO2003011864A1; US7230102B2; MXPA04000886A; HK1068334A1; CA2451279C; HU228985B1; PL368409A1; KR20040023641A; DE60211343T2; EP1412354B1; JP4366186B2; CN1271070C; ES2263810T3; HUP0401987A3; US20070249638A1

Abstract

하기 화학식 I의 화합물(이때 그룹들은 명세서에 정의된 바와 같다)이 개시되어 있으며, 상기 화합물은 아데노신 A_2a 수용체의 길항물질이고, 특히 파킨슨병의 치료를 위한 약제로서 유용하다.

[화학식 I]

아데노신 A2a 수용체, 길항물질, 파킨슨병

Description

아데노신 Ａ２ａ 수용체의 리간드로서 유용한 트리아졸릴-이미다조피리딘 및 트리아졸릴퓨린의 유도체, 및 약제로서 그의 용도{DERIVATIVES OF TRIAZOLYL-IMIDAZOPYRIDINE AND OF THE TRIAZOLYLPURINES USEFUL AS LIGANDS OF THE ADENOSINE A2a RECEPTOR AND THEIR USE AS MEDICAMENTS}

본 발명은 아데노신 a₂ 수용체의 리간드로서 유용한 트리아졸릴-이미다조피리딘 및 트리아졸릴퓨린의 유도체, 이들의 제조 방법, 약제로서, 특히 상기 수용체의 억제가 유리한 병리상태의 치료를 위한 용도, 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

파킨슨병에 대한 현행 요법은 증상의 완화로 국한되며, 대뇌 기저핵의 도파민 수준의 결핍(이는 차례로 상기 병리상태의 복잡한 증후학의 출현을 초래한다)과 관련된 흑색질의 도파민성 뉴런의 퇴행의 확립과 진행을 방해할 수 있는 약제가 아직까지 확인되지 않았다. 상기 병리 상태는 경직, 진전, 운동완만, 무운동증, 자세 변화; 파킨슨병에 걸린 개인의 건강에 심각한 위협을 나타내는 징후들을 특징으 로 한다.

이들 대상자들의 삶의 질을 개선시키기 위해 현재 사용되는 치료 전략은 결손된 신경전달물질의 보충울 목적으로 하는 치료학적 접근법이다. 일례로 L-DOPA를 카비도파 또는 벤세라지드(말초 아미노산 카복실라제 효소의 억제제)와 함께 사용한다. 상기 요법은 도파민 시스템의 생리학이 심각하게 손상된 경우 나타나는 운동 기능 변화의 출현에 대해 현재 가장 효과적으로 사용되는 것들 중 하나이다.

그러나, 긴 안목으로 보면 상기 치료학적 접근법은 효능이 떨어지기 쉽다. 실제로, L-DOPA로 만성 치료를 받은 환자들에서 L-DOPA에 의해 지배되는 고유의 신경독성 성질로 인해 다른 부작용의 출현 이외에 상기 징후들을 빈번히 중점적으로 나타낸다.

한편으로, 도파민 수용체 작용물질, 또는 모노아민 옥시다제 억제제 및 무스카린 아세틸 콜린 수용체 길항물질의 사용이 도입되었지만, 이들은 L-DOPA와 동일한 효능을 나타내지 않는다. 상기 무스카린 아세틸 콜린 수용체 길항물질의 사용은 심각한 부작용과 인지 손상을 나타내며, 상기 수용체 상호작용의 결과 상기 생성물들이 전신적 수준 및 중추 신경계 수준 모두에서 확립된다.

최근 수년간, 신경전달물질로서 아데노신의 역할, 그의 수용체 및 그의 작용 특성의 발견에 의해, 파킨슨병과 관련된 운동 장애의 치료를 위한 치료제로서 아데노신 A_2a 수용체의 길항물질의 사용에 대한 가설이 신뢰를 얻었다(P.J. Richardson, H. Kase and P.G. Jenner Trends Pharm. Sci 1997, 18:338-345).

최근의 실험적 증거는 중추 신경계 수준에서 상기 수용체의 분포, 기능 및 생리학에 대한 이해를 허락하였으며, 이는 대뇌 기저핵 생산 뉴런의 수준에서 흑색질선조체 시스템의 급성 또는 만성 도파민 결핍증을 적합하게 보상할 수 있는 신경화학 종을 확립시키기 위해서, 상기 A_2a 수용체를 차단하여 콜린성, gabaergic 및 글루타메이트성 신경전달을 조절할 수 있다는 결론을 내릴 수 있게 한다.

더욱 또한, 상기 A_2a 수용체가 도파민 D₂의 수용체와 기능적으로 관련이 있으며 상기 A₂a 수용체를 자극하여 상기 도파민에 대한 상기 도파민 수용체의 결합 능력을 감소시킬 수 있음이 관찰되었다. 따라서, 결과적으로 상기 A_2a 아데노신 수용체의 차단은 도파민에 대한 D₂ 수용체의 상호작용 능력을 증가시키며, 이는 시냅스 공간에서 낮은 수준의 상기 신경전달물질의 존재 하에서 조차도 결합을 촉진시키게 된다(Ferre S., et al.(1991) Proc. Nat. Acc. Sci. U.S.A. 88, 7237-7241). 이러한 이유들로 인해, 상기 A_2a 수용체의 선택적인 길항물질들이 특히 파킨슨병에 대한 운동 장애 치료제로서 제안되었다.

또한, 이들 약제가 L-DOPA 또는 도파민 작용물질과의 치료에 대해 상승적인 효과를 제공하며 도파민-대체 요법과 함께 사용될 수 있음이 입증되었다. 이 경우에, 수용체 A_2a 선택적인 길항물질의 사용은 L-DOPA 요법적 치료에 통상적으로 필요한 용량을 투여 량 또는 횟수 면에서 감소시킬 수 있으며, 이에 의해 치료 효능이 보존될 수 있기 때문에 추가적인 치료 이점을 나타낸다.

본 발명은 파킨슨병, 알쯔하이머병, 헌팅톤병 및 윌슨병과 같은 질병의 증후학 중 일부를 형성하는 대뇌 기저핵의 기능 변경과 관련되고, 약물(전통적인 신경이완제에 대한 파킨슨증), 외상, 독성 약제(NOTP, 망간, 일산화 탄소)에 의해 발생된 개인의 운동 장애에 대한 치료 약제의 제조에 유용한, 길항물질로서 유효한, 아데노신 A₂a 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물에 관한 것이다.

본 발명을 또한 "점멸" 현상이 있는 파킨슨병 및 우세한 운동이상증이 있는 파킨슨 병의 치료에 사용할 수 있다.

또한, 중추 신경계에 대한 허혈 손상에 따라 아데노신 A_2a 수용체 길항물질이 상기와 같은 현상 후에 풍부하게 방출되는 흥분성 아미노산에 의해 유발되는 독성 효과를 억제할 수 있음이 입증됨에 따라, 대뇌 허혈 및 신경퇴행 과정과 관련이 있는 기전은 A_2a 수용체 길항물질이 그의 치료 작용을 나타낼 수 있는 다른 "표적"을 나타낸다.

아데노신 A_2a 수용체의 선택적인 길항물질이 CA 1.242.368(Boehringer Ingelheim)에 이미다조-트리아졸-피리미딘 유도체의 형태로 개시되어 있으며, 여기에서 상기 화합물의 A₁ 수용체에 대한 활성은 A₂ 수용체에 대한 것을 압도하며; WO 01/02409(Vernalis Res Ltd)에는 티에노- 및 퓨로피리미딘의 유도체가 운동 장애, 예를 들어 파킨슨의 치료에 유용한 화합물로서 개시되어 있고; WO 00/24742(Fusijawa Pharm Co Ltd)에는 A₁과 A₂ 수용체 모두에 대해 이중 길항 작용 을 갖는 피라졸로피리딘의 유도체가 개시되어 있으며; WO 00/17201 및 WO 98/42711(Kyowa Hakko KKK)에는 1,2,4-트리아졸로-(1,5-c)피리미딘의 유도체가 개시되어 있고; WO 00/13682, WO 00/13681 및 WO 99/26672(Cerebrus Pharm Ltd)에는 4-퀴놀린메탄올의 유도체가; WO 99/62518(Cadus Pharm Corp)에는 A₁, A₂, A_2a, A_2b, A₃ 수용체 길항물질로서 활성 프로파일을 갖는 7-데아자퓨린 N-6 치환이; WO 99/43687(Kyowa Hakko KKK)에는 1,2,4-트리아졸로-(1,5-a)-피리미딘의 유도체가; WO 95/01356 및 WO 98/52568(Schering Plough SpA)에는 1,2,4-트리아졸로-(1,5-c)-피미리딘이 개시되어 있다.

진행된 시험 단계에 있는 A_2a 수용체 길항물질들 중에서, EP 0 628 311 호에 개시된, 크산틴 유도체로서 특성화될 수 있는 화합물 KW-6002 및 KW-1783을 언급할 수 있다. 이들 생성물은 8 번 위치에 (3,4-디메톡시페닐)에틸렌 그룹을 가지며 상기 에틸렌 결합의 광이성화를 통해 활성이 쉽게 손실된다(Annals New York Academy of Sciences - Ongini E.; Adami M; Ferri C; and Bertorelli R.; Trends in Pharm. Sci. 1996 Vol. 17 364-72). 상기 화합물 KW 6002는 현재 임상 시험 중이다(항울조레소 단계 II 및 파킨슨 치료제로서 단계 III; Pharmaprojects Acc. No. 23891). 상기 A_2a 수용체의 또 다른 선택적인 길항물질은 전-임상 시험 중인 생성물 SCH 63390이다(Pharmaproject Acc. No29842). ZM 241385(EP 0 459 702, Astra Zeneca)는 효능있는 선택성 길항물질이며; 이러한 이유로 약물학적 연구에 사용된다(Ji X.D., Jacobson K.A., Drug Des. Discov. 1999, 16:217-226; Pharmaproject Acc. No 22730). 상기 생성물은 그의 높은 선택성과 친화성에도 불구하고, 생체 내에서 매우 낮은 생체 이용률을 나타내었다(El Yacoubi M.; et al Eur. J. Pharm. 401(2000) 63-77).

발명의 요약

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 A_2a 수용체에 대해 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다:

상기 식에서,

X는 N, CH, C-R₂이고;

R₁은 C₁-C₆ 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 알킬이고;

R₂는 수소, C₁-C₆ 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 알킬, C₆-C₁₄ 아릴 또는 C₆-C₁₄ 아릴(C₁-C₆) 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 알킬이고, 이때 상기 아릴 그룹은 할로겐, 하이드록시, C₁-C₆ 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₆ 선형 또는 분지된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선 택된, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;

R₃은 NH₂, NHR₄이고;

R₄는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 하이드록시알킬, C ₁-C₃ 알콕시알킬, 아미노(C₁-C₆)알킬이고, 이때 상기 아미노 그룹은 하나 또는 2 개의 C₁-C₃ 알킬 그룹으로 임의로 치환되고, 상기 알킬 그룹은 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 C₆-C₁₄ 아릴 또는 C ₆-C₁₄ 아릴(C₁-C₆)알킬이고, 이때 상기 아릴 그룹은 할로겐, 하이드록시, 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 C₁-C₆ 알콕시, 일- 또는 이-치환된, 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 C₁-C₆ 알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 임의로 변경된다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 정의된 화학식 I 화합물의 제조 방법, 약제로서의 용도, 특히 A_2a 아데노신 수용체의 선택적인 억제 활성을 갖는 약제의 제조에 사용하기 위한 용도이며, 이때 상기와 같은 약제는 상기 아데노신 A_2a 수용체의 억제에 응답하는 병리 상태의 치료, 예를 들어 운동 장애, 알쯔하이머 병, 헌팅톤 병, 윌슨 병 및 파킨슨 병의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 대뇌 허혈 및/또는 신경퇴행성 과정과 관련된 기전의 치료를 위한 약제의 제조에 유 용하다.

본 발명의 추가의 목적은 유효 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.

본 발명의 상기 및 다른 목적들을 또한 도면과 실시예에 의해 보다 상세히 예시할 것이며, 도면에서:

도 1은 마우스에서 강직증을 유발시키는 능력에 대한 평가를 나타낸다.

도 2는 CGS 21680-유발된 강직증에 대한 본 발명의 전형적인 화합물들의 효과를 나타낸다. 각각의 컬럼은 그룹 당 10 마리 동물의 강직증 점수 ± s.e.를 나타낸다.

도 3은 마우스에서 할로페리돌 유발된 강직증에 대한 본 발명의 전형적인 화합물들의 효과를 나타낸다. 각각의 컬럼은 그룹 당 10 마리 동물의 강직증 점수 ± s.e.를 나타낸다.

도 4는 마우스에서 할로페리돌-유발된 강직증에 대한 본 발명의 전형적인 화합물과 한계 용량 이하의 L-DOPA + 벤세라지드(각각 12.5 ㎎/㎏ 및 6.25 ㎎/㎏, 복강 내)와의 복합 효과를 나타낸다.

도 5는 마우스 강제 수영 시험에서 본 발명의 전형적인 화합물들의 효과를 나타낸다. 마우스에게 시험 전에 비히클 또는 시험 화합물 또는 이미프라민 60을 주입하였다. 부동의 지속을 4 분의 시험 주기 동안 기록하였다. 나타낸 데이터는 그룹 당 10 마리 마우스의 평균 ± s.e.이다. ANOVA 및 터키(Tukey)의 시험^**=p<0.01 대 대조군.

화학식 I의 화합물에서, C₁-C₆ 포화되거나 불포화된 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌이다. 알케닐 및 알키닐은 최대로 가능한 불포화도를 가질 수 있으며, 알킬, 알케닐 및 알키닐을 모든 이론적으로 가능한 이성체들로 나타낼 수 있다. 화학식 I의 화합물에서, 임의로 치환된 아릴 그룹을 갖는 C₆-C₁₄ 아릴 또는 C₆-C₁₄ 아릴(C₁-C₆)알킬의 예는 페닐, 다양한 결합 위치의 나프틸 및 안트릴(예를 들어 1- 또는 2-나프틸), 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 나프틸 및 안트릴을 갖는 아릴알킬 동족체, 상기 언급한 그룹들에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-페닐 그룹, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-하이드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-알콕시페닐(이때 알킬 잔기는 상기 개시된 바와 같다), 2-, 3- 또는 4-아미노페닐(이때 아미노 그룹은 상기 개시된 바와 같은 알킬 그룹으로 일 또는 이 치환될 수 있다)이다. 당해 분야의 숙련가는 상기 정의된 화학식 I에 대해 예상되는 모든 가능한 화합물들을 다양한 그룹들에 대해 제공된 정의를 갖는 적합한 치환체들에 의해 쉽게 특성화할 수 있을 것이다.

화학식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 존재하는 염기성 중심을 염화시킬 수 있고 어떠한 독성이나 달리 바람직하지 못한 효과를 갖지 않는 유기 또 는 무기 산과의 모든 염이다.

화학식 I의 화합물들 중에서 첫 번째로 바람직한 그룹은 X가 질소이고 R₂가 2 번 위치에서 부틸 그룹인 화합물을 포함한다.

두 번째 바람직한 그룹은 X가 질소이고, R₂가 2 번 위치에서 펜에틸 그룹인 화합물을 포함한다.

세 번째 바람직한 그룹은 X가 질소이고, R₂가 2 번 위치에서 펜틸 그룹인 화합물을 포함한다.

네 번째 바람직한 그룹은 X가 탄소이고, R₂가 6 또는 7 번 위치에서 수소인 화합물을 포함한다.

하기의 화합물들이 특히 바람직하다:

-6-아미노-2,9-디메틸-8-(트리아졸-2-일)-9(H)-퓨린(ST 1491);

-2-부틸-9-메틸-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-9H-퓨린-6-일아민(ST 1535);

-9-메틸-2-(2-페닐에틸)-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-9H-퓨린-6-일아민(ST 1537);

-9-메틸-2-펜틸-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-9H-퓨린-6-일아민(ST 2097).

본 발명의 특별한 경우로서, 화합물 6-아미노-9-메틸-8-(트리아졸-2-일)-9(H)-퓨린(ST 1490)은 A₁ 아데노신 수용체에 대해 친화성이 있는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 상기는 인지 결손, 알쯔하이머 병, 대뇌 허혈, 급성 및 만성 신부전, 방사선 사진 콘트라스트 매질 또는 시스플라틴에 의해 유발된 신부전의 치료를 위한 약제의 제조에 유용하다.

화학식 I의 화합물을 하기 반응식에 개시된 합성적 접근법에 따라 제조할 수 있다:

문헌에 공지된 방법을 통해 수득할 수 있는 화합물 a를 2 번 위치에서 브로모-치환시키고, 이어서 상기 브로모를 트리아졸-2-일 그룹으로 치환시킨다.

하기 반응식 1A, 1Abis 내지 2A는 단지 예로서 ST 1491, ST 1536, ST 1537, ST 2097 및 ST 1680로 간략히 명명하는 화합물들의 제조 방법을 나타낸다.

번호(2) 내지 (7)로 나타낸 화합물들(반응식 1A 및 1Abis)을 문헌에 공지된 합성 방법에 의해 수득하며, 화합물(1)은 상업적으로 입수할 수 있고; 화합물(8), (9) 및 (10)은 문헌[Heterocycles 1999, 721-726; J. Med. Chem. 32, 11, 1989, 2474-2485; J. Heter. Chem. 23, 3, 1986, 669-672; J. Chem. Soc. 1955, 2755-2758; J. Med. Chem. 39, 2, 1996, 487-493; J. Heter. Chem. 27, 3, 1990, 563- 566]에 개시되어 있으며; (11) 및 (12)는 EP 0 082 369에 개시되어 있으나, 본 발명은 새로운 제조 방법을 제공한다. (13) 내지 (14)의 분자들은 새로운 것이며, 따라서 이들을 본 발명에 개시된 방법의 중간체로서 특히 청구한다. 당해 분야의 숙련가들은 그들의 일반적인 지식과 문헌에 의거하여 선행 반응식들에 예시된 것들과 상이한, 다른 화학식 I의 화합물들을 제조할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.

실시예 1

(반응식 1A)

2-클로로-6-디벤질아미노-9(H) 퓨린(2)

절대 에탄올 30 ㎖ 중의 1,6-디클로로퓨린(1)(97%, 5.13 밀리몰) 1 g 용액에 디-이소프로필에틸아민(1 ㎖, 5.13 밀리몰) 및 증류된 디벤질아민(1.1 ㎖, 5.13 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다(1 시간 후에 백색 침전물이 형성되었다). 이어서 용매를 저압에서 제거하고 잔사를 물에 용해시켰다.

냉각 및 여과에 이어서 고체 잔사(2)를 진공 하에서 건조시켰다.

수율: 95%

R_f = 0.25(사이클로헥산/에틸 아세테이트) 7:3

융점: 250 내지 252 ℃

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 7.89(s, 1H), 7.32(s, 10H), 5.55(bs, 2H), 5.49(bs, 2H).

MS(m/z): 91; 258-260(BP, M-벤질), 349-351(<5%, M).

2-클로로-6-디벤질아미노-9-메틸-퓨린(3)

고온 DMF 중의 (2)의 용액에 K₂CO₃(6 밀리몰) 828 ㎎을 가하였다. 이어서 상기 용액을 냉각시키고 약 12 시간 동안 교반하면서 CH₃I(7.2 밀리몰) 0.46 ㎖로 처리하였다. 상기 DMF를 증발시키고, 생성물을 물에 용해시키고 여과하고, 수득된 잔사를 에탄올에 결정화시켜 생성물(3) 1.45 g을 수득하였다.

수율: 78%

R_f = 0.38(사이클로헥산/에틸 아세테이트) 7:3

융점: 144 내지 146 ℃

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 7.67(s, 1H, H8-퓨린); 7.31(s, 10H, 방향족); 5.5(br, 2H, CH₂-벤질레이트); 4.93(br, 2H, CH₂-벤질레이트); 3.81(s, 3H, CH₃).

MS(m/z): 91(BP, 벤질); 272-274(65%-20%, M-벤질), 363-365(<5%, M).

2-알킬-6-디벤질아미노-9-메틸-9(H)-퓨린(4), (4c), (4e), (5)

(일반적인 과정) 질소 충전된 플라스크에 2-클로로-6-디벤질아미노-9-메틸-9(H)-퓨린(3)(1.93 밀리몰) 700 ㎎, NMP(N-메틸피롤리돈) 4 ㎖, 알킬 트리부틸 틴 3.8 밀리몰 및 Pd(PPh₃)₄ 140 ㎎을 가하였다. 이들을 화합물 4, 4c 및 4 e의 경우 8시간, 화합물 5의 경우 2 시간 동안 120 ℃에서 교반하였다. 이들을 냉각시키고 물(50 ㎖) 및 염화 메틸렌(50 ㎖)으로 희석하고 수성 상을 염화 메틸렌(4 x 50 ㎖)으로 최종적으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염 수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 짙은색 액체를 수득하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제시켜(용출제: EtOAc/사이클로헥산 1/1) 고체 또는 황색 오일 형태로 (4), (4c), (4e) 및 (5)를 수득하였다.

(4): 수율: 63%.

융점: 143 ℃

MS(m/z): 278(100%, M-벤질); 91(55%, 벤질).

(4c): 수율: 90%.

융점: 측정할 수 없는-고무 상 물질.

MS(m/z): 294(100%, M-벤질); 91(65%, 벤질).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 7.65(1H, s, 퓨린); 7.30(10H, m, 방향족); 5.27(4H, br, -CH₂- 벤질레이트); 3.82(3H, s, N-CH₃); 2.88(2H, t, -CH₂-CH ₂-CH₂-CH₂); 1.80(2H, m, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃); 1.37(2H, t, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃); 0.91(3H, t, - CH₂-CH₂-CH₂-CH₃).

(4e) 수율: 65%.

6-벤질아미노-9-메틸-2-펜틸-9(H)-퓨린

융점: 측정할 수 없는, 고무 상 물질.

MS: m/z=399, 308, 220

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7.71(s, 1H), 7.30(m, 10H), 5.30(bs, 4H), 3.80(s, 3H), 3.38(t, 2H), 2.38(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.30(m, 2H), 0.88(m, 3H).

(5) 수율: 84%.

융점: 측정할 수 없는, 고무 상 물질.

MS(m/z): 340(100%, M-벤질); 91(70%, 벤질).

6-디벤질아미노-2,9-디메틸-9(H)-퓨린(4a)

냉장 보관된, 3 목의 환저 플라스크에 불활성 분위기(질소) 하에서 무수 THF 30 ㎖ 중에 용해된 (3)(2.94 밀리몰) 1.07 g, 톨루엔(12 밀리몰) 중의 트리메틸알루미늄 2M 6 ㎖, PdCl₂(0.15 밀리몰) 27 ㎎ 및 PPh₃(0.3 밀리몰) 79 ㎎을 가하였다. 이들을 48 시간 동안 환류에 의해 반응시켰다. 반응을 종류시킨 후에, 혼합물을 비이커에 붓고, 빙욕에서 냉각시키고 과잉의 트리알킬알루미늄을 물과 알콜을 약간 가하여 소실시켰다. 수산화 알루미늄 침전물을 페이퍼를 통해 여과하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 감압에서 증발시킨 후에 잔사를 플 래시 크로마토그래피(SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제시켰다. (4a)(2.62 밀리몰) 900 ㎎을 결정 형태로 수득하였다.

수율: 89%.

융점: 117-118 ℃.

MS(m/z): 91(80%, 벤질), 252(BP M-벤질), 343(<5%, M).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 7.65(s, 1H, H8-퓨린); 7.30(s, 10H, 방향족); 5.30(br, 4H, CH₂-벤질레이트); 3.81(s, 3H, N-CH₃); 2.62(s, 3H, C-CH₃).

2-이소프로필-6-디벤질아미노-9-메틸-9(H)-퓨린 (4b) 및 2-(2-페닐에틸)-6-디벤질아미노-9-메틸-9(H)-퓨린 (4d)

(4) 또는 (5) 100 ㎎을 오토클레이브에 에탄올 5 ㎖과 함께 넣고, 완전히 용해될 때까지 가열하고 이어서 그라파이트 지지체 상 팔라듐 50 ㎎을 가하였다. 상기를 밤새 4 대기압의 수소 하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압 하에서 증발시켜 백색 고체로서 (4b) 또는 (4d)를 수득하였다.

(4b): 정량적 수율.

융점: 82 ℃.

MS m/z: 280(100%, M-벤질); 91(50%, 벤질).

(4d): 정량적 수율.

융점: 144 ℃.

MS m/z: 342(100%, M-벤질); 91(100%, 벤질).

(반응식 1Abis)

(5a,b,c,d,e)

일반적인 과정

반응 플라스크에 MeOH 7 ㎖, THF 7 ㎖ 및 아세테이트 완충액(pH 4, 아세트산 나트륨 4 g을 물 100 ㎖에 용해시키고 빙초산으로 pH 4를 만들어 수득함) 7 ㎖의 혼합물에 1.6 밀리몰의 (4a), (4b), (4c), (4d) 및 (4e)를 용해시켰다. 브롬 0.7 ㎖(13.6 밀리몰)을 매우 천천히 적가하고 혼합물을 출발 생성물이 사라질 때까지(약 12 시간) 교반 하에 실온에서 방치시켰다. 과잉의 브롬을 나트륨 메타비설파이트로 탈색시키고 반응물을 Na₂CO₃의 포화 용액으로 pH=8의 알칼리성으로 만들었다. 디클로로메탄으로 추출하고 감압 하에 용매를 증발시킨 후에, 황색 오일 1.2 g을 (5a), (5b), (5c), (5d), (5e)에 대해 수득하고, 이 후에 예비 크로마토그래피 컬럼 상에서 정제시켰다.

(5a): 정량적 수율.

MS m/z: 91(100%, 벤질); 330-332(이중선, 70%, M-벤질).

(5b): 정량적 수율.

MS m/z: 91(100%, 벤질); 358-360(이중선, 70%, M-벤질).

(5c): 정량적 수율.

MS m/z: 91(100%, 벤질); 372-374(이중선, 70%, M-벤질).

(5d): 정량적 수율.

MS m/z: 91(100%, 벤질); 420-422(이중선, 70%, M-벤질).

(5e)

9-브로모-6-디벤질아미노-9-메틸-2-펜틸-9(H)-퓨린

융점: 97 ℃

MS: m/z = 479-477, 388-386

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7.28(m, 10H), 5.16(bs, 4H), 3.75(s, 3H), 2.79(t, 2H), 1.79(m, 2H), 1.29(m, 4H), 0.86(m, 3H)

2-알킬-6-디벤질아미노-9-메틸-8-(트리아졸-2-일)-9(H)-퓨린(6a,b,c,d,e)

반응 플라스크에 불활성 분위기 하에서 무수 DMF 2 ㎖을 넣고, NaH(파라핀 중의 80%, 2.5 밀리몰) 92 ㎎ 및 1,2,3-트리아졸(2.5 밀리몰) 0.18 ㎖을 서서히 가하고 약 1 시간 동안 교반시켰다. 무수 DMF 5 ㎖ 중의 조 (5a), (5b), (5c), (5d) 또는 (5e)(1.7 밀리몰) 용액을 서서히 적가하고 100 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 상기 DMF를 증발시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 7:3)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (6a), (6b), (6c), (6d) 또는 (6e)를 수득하였다.

(6a): 수율: 20%.

융점: 161-163 ℃.

MS(m/z): 91(90%, 벤질), 319(BP, M-벤질); 410(<5%, M).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 7.94(s, 2H, H-트리아졸); 7.29(s, 10H, 방향족); 5.45(br, 2H, CH₂-벤질레이트); 5.04(br, 2H, CH₂-벤질레이트); 3.96(s, 3H, N-CH₃); 2.62(s, 3H, C-CH₃).

(6b): 수율 20%.

융점: 140 ℃

MS(m/z): 347(100%, M-벤질); 91(75%, 벤질).

(6c): 수율 20%.

융점: 114 ℃.

MS(m/z): 361(100%, M-벤질); 91(70%, 벤질).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 7.94(2H, s, 트리아졸); 7.30(10H, m, 방향족); 5.49-5.21(4H, d, br, -CH₂-벤질레이트); 4.12(3H, s, N-CH₃); 2.84(2H, t, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃); 1.80(2H, m, -CH₂-CH₂-CH₂-CH ₃); 1.37(2H, m, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃); 0.92(3H, t, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃).

(6d): 수율: 20%.

융점: 173 ℃.

MS(m/z): 409(65%, M-벤질), 91(100%, 벤질).

(6e)

6-디벤질아미노-9-메틸-2-펜틸-8-(트리아졸-2-일)-9(H)-퓨린

융점: 139 ℃.

MS: m/z = 466, 375, 348

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7.94(s, 2H), 7.29(m, 10H), 5.47(bs, 2H), 5.04(br, 2H), 3.96(s, 3H), 2.84(t, 2H), 1.82(m, 2H), 1.33(m, 4H), 0.88(m, 3H)

2-알킬-6-아미노-9-메틸-8-(트리아졸-2-일)-9(H)-퓨린(7a,b,c,d,e)

냉장 보관된 반응 플라스크게 질소 하에서 무수 디클로로메탄 3 ㎖ 중의 (6a), (6b), (6c), (6d) 또는 (6e) 0.33 밀리몰을 용해시키고, CF₃SO₃H(3.3 밀리몰) 0.37 ㎖을 서서히 적가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 이어서 상기 혼합물을 활성화된 알루미나 크로마토그래피 컬럼에 투입하고, 먼저 디클로로메탄 50 ㎖로 용출시켜 강하게 착색된 방향족 유도체를 제거하고, 이어서 CH₂Cl₂/에탄올(1:1, 40 ㎖)로 용출시킨 다음 에탄올(40 ㎖), 최종적으로 에탄올 중의 포화된 수성 암모니아(5%, 40 ㎖)로 용출시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 잔기들을 합하고 증발시켜 황색 고체를 수득하고 이를 플래시 크로마토그래피(SiO₂, AcOEt/EtOH 95:5)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 순수한 생성물(7a,b,c,d,e)을 수득하였다. 에탄올 중에서 결정화시켜 매우 백색인 작은 결정 형태의 고도로 순수한 생성물을 수득하였다.

(7c)(ST 1535)

수율: 55%

융점: 182 ℃

MS(m/z): 230(100%, M-42); 243(20%, M-29); 257(10%, M-15); 272(<10%, M).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 8.00(2H, s, 트리아졸); 5.74(2H, br, -NH₂); 4.07(3H, s, N-CH₃); 2.85(2H, t, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃); 1.79(물로 덮임, m, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃); 1.43(2H, m, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃); 0.97(3H, t, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃).

(7b)(ST 1536)

수율: 55%

융점: 177 ℃

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 8.00(2H, s, 트리아졸); 5.70(2H, br, -NH₂); 4.07(3H, s, N-CH₃); 3.10(1H, 육중선(J=6.82Hz), -CH₃-CH-CH₃); 1.36(6H, d(J=6.82Hz), -CH₃-CH₂-CH₃).

MS: m/z: 230(100%, M-28); 243(95%, M-15); 216(50%, M-44); 258(50%, M).

(7d)(ST 1537)

수율: 55%.

융점: 164 ℃

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 8.00(2H, s, 트리아졸); 7.3-7.18(5H, m, 방향족); 4.07(2H, s, CH₂); 3.17(2H, s, CH₂); 1.26(3H, s, CH₃).

MS m/z: 91, 216, 243, 303, 320(100%, M).

(7a)(ST 1491)

수율: 43%.

융점: 238 ℃

MS(m/z): 230(BP, M).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 8.00(2H, s, 트리아졸); 5.63(br, 2H, NH₂); 4.06(3H, s, N-CH₃); 2.64(3H, s, C-CH₃).

(7e)(ST 2097)

6-아미노-9-메틸-2-펜틸-8-(트리아졸-2-일)-9(H)-퓨린

융점: 154 ℃

MS: m/z=286, 271, 257, 243, 230, 190

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.00(s, 2H); 7.26(m, 10H), 5.56(bs, 2H), 4.06(s, 3H), 2.83(t, 2H), 1.84(m, 2H), 1.40(m, 4H), 0.91(m, 3H).

실시예 2

(반응식 2)

4-하이드록시-3-니트로피리딘(8)

올레움(H₂SO₄ 중 SO₃ 20%) 16.7 ㎖을 0 ℃로 냉각시킨 발연 질산 20 ㎖에 서서히 적가하고, 15 분의 기간에 걸쳐 4-하이드록시피리딘 7 g을 가하였다. 상기를 질화가 시작될 때까지(적색 증기가 나타남) 서서히 가열하였다. 이어서 반응물을 상기 증기가 사라질 때까지 냉각시키고, 이어서 1 시간 동안 환류시켰다.

반응 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고 이어서 얼음 50 g 상에 부었다. 농축된 수성 암모니아(30%) 60 ㎖을 온도가 20 ℃를 넘지 않도록 조심하면서 조금씩 가하였다. pH를 보다 많은 암모니아로 7.5로 조절하고 이어서 4 ℃에서 밤새 방치시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 수 중에서 결정화시켜 투명한 밝은 황색의 결정으로서 (8) 7.1 g을 수득하였다.

수율=70%

융점: 275-277 ℃

MS(m/z): 94, 140.

4-클로로-3-니트로피리딘(9)

반응 플라스크에서 질소 하에 70 ℃에서 PCl₅ 51.5 g과 POCl₃ 75 ㎖을 반응시켰다. 동일 온도에서 (8) 34.6 g을 조심스럽게 가하였다. 온도를 140 ℃로 증가시키고 반응물을 질소 하에서 4 시간 동안 환류시켰다. 진공 하에서 냉각시킨 혼합물에 빙 수 100 ㎖을 가하였다. pH를 과립상 탄산 나트륨의 첨가에 의해 7.5로 조절하고 염화 메틸렌 60 ㎖을 가하고 혼합물을 모든 잔사가 완전히 용해될 때까지 격렬히 교반하였다. 상들을 분리시키고 수성 부분을 보다 많은 염화 메틸렌(5 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 무수 황산 나트륨으로 처리하고 증발시켜 황색의 왁스질 고체로서 (9) 29.9 g을 수득하였다.

수율=76%

MS(m/z): 85, 87, 100, 102, 112, 114, 158, 160(M).

4-메틸아미노-3-니트로피리딘(10)

(9) 29.9 g을 고온 에탄올 200 ㎖에 용해시키고; 0 ℃로 만든 상기 용액에 35% 수성 메틸아민 103 ㎖을 서서히 적가하였다. 상기를 30 분간 교반하고 이어서 에탄올을 증발시켰다. 잔사를 수 중에서 결정화시켜 (10) 24 g을 밝은 황색 결정의 형태로 결정화시켰다.

수율=83%

MS(m/z): 107, 120, 135, 153(M).

2-클로로-4-메틸아미노-3-아미노피리딘(11)

(10) 10 g을 12N HCl 50 ㎖에 용해시키고 온도를 90 ℃로 만들었다. 2SnCl₂.2H₂O 72.5 g을 1 분의 과정 동안 5 회 분취량으로 가하였다. 상기를 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후에, 물 100 ㎖을 가하고 감압에서 증발시켰다. 잔사를 물 100 ㎖에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 농축된 수성 암모니아를 백색의 젤라틴성 침전물이 형성될 때까지 가하였다. pH를 8.5 내지 9로 조절하고 생성된 유화액을 원심분리시켰다. 나머지 고체 잔사를 다시 물에 용해시키고 원심분리시켰다. 상기 과정을 3 회 반복하였다. 합한 고체 잔사를 염화 메틸렌 50 ㎖ 중에서 밤새 교반하였다. 원심분리된 수성 상들을 염화 메틸렌으로 3 회 추출하고, 이어서 유기 상들을 모두 합하고, 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 후속적으로 진공 하에서 증발시켜 (11) 6.2 g을 분홍색 결정의 형태로 수득하였다.

수율=60%

융점: 166-168 ℃.

MS(m/z): 76, 122, 142, 157(M+).

4-클로로-1-메틸-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘(12)

(11) 2.4 g을 에틸 오르토포르메이트 97 ㎖에 현탁시키고, DMF를 혼탁성이 사라질 때까지 교반하면서 가하였다. 이어서 수득된 등명한 용액에 12N HCl 1.7 ㎖을 가하고(수분의 산 첨가 후에, 용액이 탁해진다) 질소 하에서 12 시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 진공 하에서 증발시키고 갈색 유질 잔사를 플래시 크로마토그래피(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:80)에 의해 정제시켜 (17) 1.7 g을 백색 고체로서 수득하였다.

융점: 137-38 ℃

수율=68%

MS:m/z: 167-169(100%-30%: M+); 132(55%: M+ -Cl); 105(35%).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 3.91(s, 3H, N-CH₃); 7.33(d, J=5.64Hz, 1H, =N-CH=CH-), 7.98(s, 1H, -N=CH-N(CH₃)-), 8.24(d, J=5.64Hz, 1H, =N-CH=CH-).

2-브로모-4-클로로-1-메틸-1(H)-이미다졸[4,5-c]피리딘(13)

(12) 1.5 g(9 밀리몰)을 질소 하에 무수 THF 25 ㎖ 중에 용해시키고 상기 혼합물의 온도를 -78 ℃로 조절하였다. 헥산 중의 BuLi 2.5M(20 밀리몰) 8 ㎖을 서서히 가하였다. 상기 용액은 적색을 띄었는데, 이는 2 번 위치의 방향족 탄소 이온의 형성을 입증한다. 1 시간 후에, 브롬 2 ㎖(40 밀리몰)을 30 분의 주기에 걸쳐 조심스럽게 적가하고 이어서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 온도를 서서히 0 ℃로 만들고 이어서 브롬이 완전히 소실될 때까지 나트륨 메타비설파이트의 포화 용액을 적가하였다. 상기 용액의 pH를 수성 2N 중탄산 나트륨으로 9로 조절하였다. 상기 용액을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염 수로 세척 하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 갈색을 띤 고체를 수득하고, 이를 수 중에서 결정화시켜 (13) 1.4 g을 백색 결정의 형태로 수득하였다.

수율=64%.

MS: m/z: 245-247-249(80%-100%-25%: M+); 210-212(80%-75%: M+ -Cl); 131(100%: M+ -Cl-Br), 105(50%).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 3.84(s, 3H, N-CH₃); 7.25(d, J=6.11Hz, 1H, =N-CH=CH-), 8.23(d, J=6.11Hz, 1H, =N-CH=CH-).

4-클로로-1-메틸-2-(트리아졸-2-일)-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘(14) 및 4-클로로-1-메틸-2-(트리아졸-1-일)-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘(14a)

NaH(파라핀 중의 80%, 8.6 밀리몰) 250 ㎎을 무수 DMF 5 ㎖에 현탁시키고, 1(H)-1,2,3-트리아졸 0.5 ㎖(8.6 밀리몰)을 가하였다. 상기를 실온에서 1 시간 동안 방치시키고, 이어서 온도를 100 ℃로 조절하였다. 상기 고온 용액에 30 분의 기간에 걸쳐 고온의 무수 DMF 15 ㎖에 유화시킨 (13) 1.4 g(5.7 밀리몰)을 적가하였다. 상기를 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 상기 온도를 60 ℃로 낮추고 밤새 반응시켰다.

상기 반응의 종료 하에 DMF를 증발시키고 고체 잔사를 수 중에서 결정화시켰다.

결정들을 여과에 의해 수거하고 모액을 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기 상들을 합하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고 다시 수 중에서 재 결정시켰다. (14)와 (14a)의 혼합물 614 ㎎을 백색 결정의 형태로 수득하였다.

총 수율=46%(14+14a).

(14):

MS(m/z): 234-236(100%-30%: M+); 207-209(20%-5%: M+ -HCN); 153-155(40%-10%).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 4.13(s, 3H, N-CH₃); 7.35(d, J=5.62Hz, 1H, =N-CH=CH-), 8.05(s, 2H, 트리아졸), 8.33(d, J=5.62Hz, 1H, =N-CH=CH-).

(14a):

MS(m/z): 234-236(10%-3%: M+); 206-208(100%-35%: M+ -N₂); 191-193(40%-15%).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 4.23(s, 3H, N-CH₃); 7.39(d, J=5.80Hz, 1H, =N-CH=CH-), 7.93(d, J=1.19Hz, 1H, 트리아졸), 8.34(d, J=5.80Hz, 1H, =N-CH=CH-), 8.65(d, J=1.19Hz, 1H, 트리아졸).

4-벤질아미노-1-메틸-2-(트리아졸-2-일)-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘(15)

바닥이 평평한 목이 긴 반응 플라스크에서 벤질아민 5 ㎖ 중에 혼합물(14, 14a) 1.4 g(5.5 밀리몰)을 현탁시켰다. 반응물을 전자 레인지(조사 진동수: 2,450 MHz) 내부에 넣고 벤질아민이 비등할 때까지 460 와트에서 조사하였다. 상기를 수 초간 비등시키고 이어서 조사를 멈추고 혼합물을 중단시켰다. 상기 과정을 TLC에 의해 모니터 시 출발 생성물이 사라질 때까지 반복하였다. 냉각에 이어서 황색 왁스질 덩어리가 수득되었고 이를 플래시 크로마토그래피(구배: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:6(100 ㎖), 사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:8(100 ㎖), 에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제시켰다. (15) 390 ㎎을 황색 고체로서 수득하였다.

수율=29%

융점=180-184 ℃

MS(m/z): 305(BP, M+); 250; 200, 174, 148.

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 4.02(s, 3H, N-CH₃); 5.87(bs, 2H), 7.29(d, J=6.90Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 5H), 7.88(d, J=6.90Hz, 1H), 8.29(s, 2H, 트리아졸).

4-아미노-1-메틸-2-(트리아졸-2-일)-1(H)-이미다조[4,5-c]피리디노 트리플레이트(16)(ST 1680)

(15)(0.6 밀리몰) 183 ㎎을 무수 염화 메틸렌 5 ㎖에 용해시키고 트리플루오로메탄설폰산(6 밀리몰) 0.7 ㎖을 서서히 적가하였다. 상기를 1.5 시간 동안 환 류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 먼저 염화 메틸렌(100 ㎖), 이어서 염화 메틸렌/에탄올(50/50, 100 ㎖), 마지막으로 순수한 에탄올로 용출시키는 알루미나 컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 목적하는 생성물을 알콜성 잔기로 회수하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 에틸 에테르를 사용하여 연마하고 이어서 에탄올에서 결정화시켰다. 순수한 ST 1680 52 ㎎을 수득하였다.

수율=24%

융점:>290 (분해)℃

MS(유리 염기의 것): m/z: 215(100%: M+); 160(40%-5%); 134(35%).

¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃): δ 3.99(s, 3H, N-CH₃); 7.37(d, J=6.84Hz, 1H, =NH+ -CH=CH-), 7.82(d, J=6.84Hz, 1H, =NH+-CH=CH-), 8.41(s, 2H, 트리아졸), 8.62(br, 1H, NH₂), 12.94(s, 2H, =NH+CH=CH-).

본 발명에 따른 화합물은 아데노신 A_2a 수용체의 리간드이며, 특히 상기는 선택적인 길항물질이고, 그 자체가 특히 상기 A_2a 수용체에 대한 길항 활성이 유리한 병리상태의 치료를 위한 약제로서 유용하다.

본 발명의 화합물로 처리되는 병리상태들 중에는 운동 장애가 있다. 본 발명에 의해 치료되는 병리상태로서 알쯔하이머 병, 헌팅톤 병, 윌슨 병 및 파킨슨 병을 예로 든다.

본 발명을 또한 운동이상증이 우세한, "점멸" 현상과 관련된 파킨슨 병에 적 용시킨다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서, 개시된 화합물들을 L-DOPA 또는 하나 이상의 도파민 작용물질과 함께 사용한다. 이 경우에, 본 발명은 도파민 대체 요법에 유용하다.

본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상술한 화합물은 대뇌 허혈 및/또는 신경퇴행성 과정과 관련이 있는 기전의 치료를 위한 약제의 제조에 유효 성분으로서 유용하다.

분자 약물학

아데노신 A _2a 수용체에 대한 친화성

아데노신 A_2a 수용체에 대한 각 생성물의 상호작용 능력을 인간 A_2a 수용체 서브유형을 독점적으로 안정하게 발현하는 HEK 293 세포(인간 태아 신장 세포)의 막을 사용하여 평가하였다.

상기 세포막을 50 mM 트리스(pH 7.4); 120 mM NaCl; 10 mM MgCl₂ mM CaCl₂, 아데노신 데아미나제 2 U/㎖로 구성된 완충액 중에 30 nM의 농도로 25 ℃에서 90' 동안 [3H]-CGS21680과 함께 배양하였다. 비 특이적인 결합을 NECA(50 μM)의 존재 하에서 측정하였다.

아데노신 A _2b 수용체에 대한 친화성

아데노신 A_2b 수용체에 대한 각 생성물의 상호작용 능력을 인간 A_2b 수용체 서브유형을 독점적으로 안정하게 발현하는 HEK 293 세포의 막을 사용하여 평가하였다.

상기 세포막을 50 mM 트리스(pH 7.4); 120 mM NaCl; 5 mM KCl; 10 mM MgCl₂; 2 mM CaCl₂, 아데노신 데아미나제 2 U/㎖로 구성된 완충액 중에 100 nM의 농도로 25 ℃에서 90' 동안 [³H]-DPCPX와 함께 배양하였다. 비 특이적인 결합을 NECA(50 μM)의 존재 하에서 측정하였다.

아데노신 A ₁ 수용체에 대한 친화성

아데노신 A₁ 수용체에 대한 각 생성물의 상호작용 능력을 인간 A₁ 서브유형을 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포의 막을 사용하여 평가하였다.

상기 세포막을 50 mM 트리스(pH 7.4); 120 mM NaCl; 5 mM KCl; 10 mM MgCl₂; 2 mM CaCl₂, 아데노신 데아미나제 2 U/㎖로 구성된 완충액 중에 1.66 nM의 농도로 25 ℃에서 90' 동안 [³H]-DPCPX와 함께 배양하였다. 비 특이적인 결합을 DPCPX(8-사이클로펜틸-1,3-디프로필크산틴) 1 μM 농도의 존재 하에서 측정하였다.

아데노신 A ₃ 수용체에 대한 친화성

화합물 ST 1535 및 ST 2097에 대해서, 아데노신 A₃ 수용체에 대한 이들의 친화성을 측정하였다.

상기 연구를 위해서, 인간 A₃ 서브유형을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포의 막을 문헌[Salvatore et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999 90:10365-10369]에 개시된 방법에 따라 사용하였다. 실험 조건은 방사성 리간드로서 0.1 nM 농도의 [¹²⁵I]AB-MECA, 22 ℃의 온도에서 90 분의 배양 시간 및 비 특이적 결합의 측정을 위한 IB-MECA(1 μM)의 사용을 필요로 하였다.

생체 외 결과에 대한 분석 및 표현

각 화합물에 대한 결합 연구에서, 8 개의 상이한 농도(10^-5 M 내지 10^-12 M)를 경쟁 곡선을 얻기 위해서 평가하였다. 상기 경쟁 곡선의 비 선형 회귀 분석에 의해, 각 생성물의 결합 친화성을 나타내는 IC₅₀ 값을 측정하였다. 쳉 프루소프 식(K_i = IC₅₀/1+(L/K_d))을 사용하여 K_i 값을 계산하고 이를 통해 조사된 수용체 대한 연구된 각 생성물의 친화성을 나타낸다.

일반적인 약물학

마우스에서 자발적인 운동 활동에 대한 효과의 평가

본 연구를 위해서 CD1 유형 수컷 마우스(n=8)를 사용하였다. 연구 중인 생 성물 및 비교 화합물의 효과를 안에 놓인 동물들의 움직임을 감시하는 일련의 광전지에 의해 둘러싸이고, 신호를 모아 나중에 교정하는 컴퓨터화된 시스템에 접속되어 있는 플렉시글래스 우리(40 ㎝ x 40 ㎝)로 이루어진 장치를 사용하여 평가하였다.

시험을 상기 생성물들의 복강 내 투여 후에 수행하였다. 처리 후 15 분 째에 대조군과 교번하는 처리된 동물들을 상기 우리 안에 넣어 2 회의 관찰 간격(15'-45' 및 45'-60', 처리 후 시간에 대해)으로 나눈, 총 45 분의 기간에 걸쳐 상기 동물들의 움직임을 기록하였다.

운동 활동에 대한 연구 중인 화합물들의 가능한 효과들을 조사하기 위해서, 하기의 매개변수들을 고려하였다: 수평 활동, 수직 활동: 전체 거리.

0.9% NaCl에 용해된 CGS 21680(비교 화합물, EP 0 277 917(시바-가이기)에 개시됨)을 제외하고, 연구 중인 생성물들을 DMSO에 용해시키고 이어서 크레모포어(Cremofor) EL 및 0.9% NaCl(최종 농도: DMSO 15%, 크레모포어 EL 15%, NaCl 0.9%)로 희석하였다.

마우스에서 강직증을 유발시키는 생성물의 능력에 대한 평가

10 CD1 수컷 마우스를 그룹 당 사용하였다. 본 시험을 위해서, 10 ㎝ 길이의 강철 봉을 지지체 표면 위 4.5 ㎝의 높이에 놓았다. 이 위에, 동물들의 앞발을 놓았다. 강직증의 존재를 상기 동물이 놓인 자세를 유지하는 시간(초)의 측정에 의해 측정하였다. 이 후에, 상기 매개변수를 대조용 동물과 시험 중인 물질로 처리된 동물 모두에서 측정된 강직증의 정도를 비례적으로 나타낼 수 있는 상승 값(0에서 5)의 규모로 상대적으로 배열하였다.

비교 생성물 및 연구 중인 생성물을 시험 30 분 전에 10 ㎖/㎏의 부피로 복강 내 투여하였다.

0.9% NaCl에 용해된 CGS 21680(비교 화합물)을 제외하고, 연구 중인 생성물과 대조용 길항물질 ZM 241385를 DMSO에 용해시키고 이어서 크레모포어 EL 및 0.9% NaCl(최종 농도: DMSO 15%, 크레모포어 EL 15%, NaCl 0.9%)로 희석하였다.

CGS 21680 유발된 강직징을 길항하는 생성물의 능력에 대한 평가

본 연구를 위해서, 생성물 ST 1535를 사용하였다. 강직증을 CGS 21680(10 ㎍/5 ㎕/마우스)의 뇌심실 내 투여를 통해 강직증 점수 시험 30 분전에 동물들에서 유발시켰다. 시험 화합물을 CGS 21680 처리 30 분 전에 5 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였다.

강직증 점수는 하기 시간, 즉 30', 60', 120', 180' 후에 OGS 21680 처리에 따라 개시된 방식으로 유도하였다.

할로페리돌-유발된 강직증을 길항하는 생성물의 능력에 대한 평가

본 연구를 위해, 생성물 ST 1535를 사용하였다. 강직증을 동물들에서 강직증을 특정하기 2 시간 전에 4 ㎎/㎏의 용량으로 할로페리돌을 복강 내 투여함으로써 상기 동물들에서 유발시켰고, 이의 존재를 앞서 개시된 방법에 따라 측정하였 다.

할로페리돌에 의한 강직증의 점수를 매긴 후에, 동물들을 생성물 ST 1535 10 ㎎/㎏ 및 20 ㎎/㎏에 상당하는 용량으로 경구 처리하였다. 이어서 처리 후 60 분 째에, 상기 동물들에 대해 추가로 강직증 점수를 매겼으며, 이를 하기 ST 1535 투여 후 시간으로 수행하였다: 120', 240', 300'.

할로페리돌-유발된 강직증에 대한 관련된 L-DOPA 및 A _2a 길항물질의 투여 효과

본 연구를 위해, 생성물 ST 1535를 사용하였다.

CD1 마우스를 상이한 실험 그룹들(그룹 당 n=10)로 나누어 사용하였다. 모든 동물들을 할로페리돌(4 ㎎/㎏, 복강 내)로 상술한 방법에 따라 수행된 강직증 시험 30' 전에 2 시간 처리하였다.

이후에, 상기 동물들에 대해 그들의 원래 실험 그룹에 따라 상이한 유형의 처리를 가하였다(도표 참조). 모든 강직증 평가를 할로페리돌 처리 후 2 시간 및 30 분 째에 수행하였다.

할로페리돌 + ST 1535: ST 1535 2.5 ㎎/㎏/용량, 시험 75' 전;

할로페리돌 + 벤세라지드 + L-Dopa: 벤세라지드 3.12 ㎎/㎏ 복강 내, 시험 90' 전;

L-DOPA: 12.5 ㎎/㎏, 시험 60' 전;

알로페리돌 + 벤세라지드 + L-Dopa + ST 1535: 벤세라지드 3.12 ㎎/㎏ 복강 내, 시험 90' 전;

ST 1535 1.25 ㎎/㎏ 또는 2.5 ㎎/㎏, 시험 75' 전;

L-DOPA 12.5 ㎎/㎏, 시험 60' 전.

A _2a 길항물질 및 항울 활성. 마우스에서 강제 수영 시험

마우스를 23 ℃에서 유시된, 10 ㎝ 물을 함유하는 유리 실린더(높이: 25 ㎝, 내경: 10 ㎝)에 개별적으로 떨어뜨렸다. 부동 시간(초)을 4 분의 시험 기간 동안 측정하였다. 마우스가 그의 머리를 물 위에 있게 하기 위해서만 유일하게 움직이며, 수중에 떠있는 채로 있을 때 상기 마우스를 부동인 것으로 판단하였다. 시험 화합물 ST 1535를 시험 60 분 전에 마우스에게 경구 투여하였다.

생체 외 활성

표 1은 연구된 다양한 화합물에 대한 K_i(nM)로 나타낸, 아데노신 A_2a 수용체에 대한 친화성의 평균 및 표준 편차 값을 나타낸다.

각각 ST 1535, ST 1537 및 ST 2097로 명명된 생성물들이 아데노신 A_2a 수용체에 대해 상승된 상호작용 능력을 나타내는 것을 관찰할 수 있다.

이들 화합물의 친화성 값을 아데닌 구조를 갖는 다른 생성물에 대해 비교한 것은 2 번 위치의 아데닌을 비교적 긴 알킬 쇄(ST 1535, ST 2097 참조) 또는 현저한 입체 장애(ST 1537 참조)로 치환시키면 A_2a 수용체에 대한 친화성의 증가가 촉진 됨을 나타낸다.

동일한 표에 연구된 각 화합물의 아데노신 수용체 서브유형 A_2b 및 A₁에 대한 친화성 값, 및 각 생성물의 선택성을 결정하는 수용체 친화성 비(K_iA₁/K_iA _2a)를 나타낸다.

화합물 ST 1535, ST 1537 및 ST 2097이 A₁ 및 A_2b 서브유형에 대해 입증된 것에 대해 우세한 A_2a 수용체에 대한 상호작용 능력을 가지며, 따라서 본 발명에 따른 화합물이 A_2a 수용체에 대해 선택적인 친화성을 가짐이 관찰된다.

더욱 또한, 화합물 ST 1535 및 ST 2097에 대해서 아데노신 A₃ 수용체 및 다른 신경전달물질에 속하는 36 개 수용체에 대한 친화성을 평가하였다. 이러한 결합 연구에서, 관심 화합물을 먼저 1 μM의 농도에서 시험하였다. 이 후에, 상기 화합물을 50% 이상의 특정한 방사성리간드로 대체한 경우, 이를 8 개의 상이한 생성물 농도에서 평가하여 IC₅₀ 값을 측정하였다.

상기 결합 연구와 관련된 결과를 표 2에 나타낸다.

화합물 ST 1535 및 ST 2097은 아데노신 A₃ 서브유형에 대해 비교적 낮고 무시할만한 친화성을 나타내며 다른 수용체에 대한 상호작용 능력(IC₅₀ > 1000 nM)을 갖지 않는다.

이러한 결과는 본 발명의 화합물이 선택성이며, 아데노신 A_2a 수용체에 대해 선택적인 친화성을 가짐을 입증한다.

	A_2a Ki(nM)±sd	A_2b Ki(nM)±sd	A₁ Ki(nM)±sd	K_iA₁/K_iA_2a
화합물
ST 1680	97±23	926±55	1563±252	16
ST 1491	70±15		10±1.4	0.15
ST 1535	2.29±0.58	627±45	107±40	47
ST 2097	0.12±0.033	153±13	26.2±6.55	217
ST 1537	2.34±0.69	2330±588	80±13	34
ST 1490	46		0.43	0.009
CGS 21680	51±13
ZM 241385	0.11±0.03
알록사진		3.8±2.1
DPCPX			6.5±0.95

수용체	ST 1535		ST 2097		비교 화합물
수용체	1μM	Ki(nM)	1μM	Ki(nM)		IC(nM)	Ki(nM)
A₃(h)		1580		519	IB-MECA	1.2	0.84
ADO_운반인자	24		34		NBTI	0.30
α₁(비-선택성)	-		-		프라조신	0.86
α₂(비-선택성)	-		-		요힘바인	95
β₁	-		-		아테놀롤	1,770
β₂	-		-		ICI 118551	2.3
BZD(중심)	-		-		디아제팜	12
D1	-		-		SCH 23390	0.66
D2	-		-		(+)부타클라몰	8.9
D3	-		-		(+)부타클라몰	5.1
D4.4(h)	-		-		클로자핀	156
D5(h)	-		-		SCH 23390	0.61
GABAa	-		-		무스시몰	16
GABAb	-		-		바클로펜	50
GABA_운반인자	-		-		니페코트산	10,100
AMPA	-		-		L-글루타메이트	613
카이네이트	-		-		카인산	77
PCP	-		-		MK-801	2.0
P2X	-		-		α,β-MeATP	14
P2Y	-		-		dATPα S	22
NMDA	-		-		CGS 19755	967
H₁(중심)	-		-		피릴아민	1.3
M₁	-		-		피렌제피나	22
M₂	-		-		메톡트라민	34
M₃	-		-		4-DAMP	3.5
M₄	-		-		4-DAMP	1.9
M₅	-		-		4-DAMP	2.0
콜린_운반인자	-		-		헤미콜리늄-3	12
오피에이트 (비-선택성)	-		-		날록손	1.6
5-HT_1A	-		-		8-OH-DPAT	0.66
5-HT_2A	-		-		케탄세린	2.7
5-HT_2C(h)	-		-		메술레르긴	1.9
5-HT₃(h)	-		-		MDL 72222	9.3
5-HT₄	-		-
5-HT_5A(h)	-		-		세로토닌	79
5-HT₆(h)	-		-		세로토닌	421
NE 운반인자	-		-		프로트립틸린	1.1
DA 운반인자	-		-		GBR 12909	5.0
5-HT 운반인자	-		13		이미프라민	4.4
시험 화합물에 대해서, 결과를 대조용 특이적 결합의 억제%로서 나타낸다(평균 값; n=2). 기호 -는 10% 미만의 억제를 가리킨다.

생체 내 활성

관심 화합물이 갖는 활성 프로파일(작용 또는 길항)을 한정하기 위해서, 마우스에서 운동 활동에 대한 상기 화합물의 효과를 검사하였다. 이를 하기 비교 화합물 CGS 21680(A_2a 수용체의 선택적인 작용물질, EP 0 277 917) 및 ZM 241385(A_2a 수용체의 선택적인 길항물질)에 의해 야기된 효과와 비교하였다. 상기 작용물질은 운동 활동의 저하를 유발시키는 반면, 상기 길항물질은 자극 효과를 가짐이 주목된다(Nikodijevicc O., et al., J. Pharm. Exp. Ther 257, 286-94, 1991).

표 3에서, 마우스에서 자발적인 운동 활동을 기술하는 3 가지 매개변수에 대한, 관심 화합물 및 비교 화합물에 의해 유발된 효과들의 결과를 예시한다. 관찰된 각 매개변수의 평균 및 표준 오차 값들을 나타낸다.

본 발명의 화합물과 관련하여, 특히 생성물 ST 1537은 운동 활동을 확실히 증가시킨다. 실제로, 투여되는 생성물의 용량과 관계없이, 조사된 각 매개변수들은 대조용 값들에 대해 현저히 증가한다. 더욱 또한, 화합물 ST 1537은 비교 길항물질보다 더 활성인 것으로 관찰되었다. 실제로, 최소 용량의 ST 1537은 보다 큰 용량(15 ㎎/㎏)의 화합물 ZM 241385에 의해 생성된 것과 동일한 효과를 유도한다. 또한, 화합물 ST 1535의 경우에 마우스에서 5 ㎎/㎏의 용량으로 출발하여 자발적인 운동 활동의 현저한 증가가 관찰된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 아데노신 A_2a 수용체에 대해 길항 활성을 갖는다.

이러한 관찰들과 함께, 연구된 생성물을 사용한 처리에 따른, 동물에서 결과적인 강직증의 존재에 대한 평가(도 1)는 ST 1537 및 ST 1535에 대한 길항 프로파일을 입증한다. 실제로, 이들 중 어느 것도 비교 길항물질(ZM 241385, 60 ㎎/㎏)과 유사하고, 비교 작용물질(CGS 21680, 2 ㎎/㎏)에 의해 입증된 것에 대조적으로, 마우스에서 강직증을 유발시키지 않았다.

화합물 ST 1535에 대해서, A_2a 수용체에 대한 길항 활성의 프로파일이 또한 선택적인 A_2a 수용체 작용물질 CGS 21680의 투여에 의해 선행적으로 유발시킨 강직증의 소멸을 길항하는 능력의 평가를 통해 입증되었다(도 2).

상기 선택적인 A_2a 수용체 작용물질은 동물에서 상승된 정도의 강직증을 유발시켰다. 경구로 투여된 생성물 ST 1535는 모든 관찰된 시간에서, 특히 투여 용량이 10 ㎎/㎏인 경우, 강직증의 출현을 현저하게 길항한다. 상기 결과는 바람직한 화합물인 ST 1535의 아데노신 A_2a 수용체에 대한 길항 활성 프로파일을 입증하고 개시한다.

ST 1535의 아데노신 A_2a 수용체에 대한 선택적인 길항물질로서 프로파일을 또한 마우스에서 할로페리돌 강직증에 대한 상기 화합물의 효과에 대한 연구를 통해 입증하였다. 더욱 또한, 상기 평가를 통해, 흑색질선조체 시스템에서 도파민 전달의 기능장애를 조절하는 생성물의 능력을 측정하였다. 도 3에서, ST 1535는 경구 투여 후에, 할로페리돌의 급성 투여에 따른 흑색질 선조체 시스템에서의 도파민성 긴장 상태의 감소에 의해 촉진되는 행동 징후인 마우스에서 강직증의 출현을 감소시킴이 관찰되었다. ST 1535의 강직증 억제 활성은 관심 화합물이 아데노신 A_2a 수용체의 선택적인 길항물질에 속하는 약물학적 특징에 따라, 할로페리돌의 처리 후에 흑색질선조체 시스템에서 야기된 도파민성 신경전달 결손을 보상할 수 있음을 간접적으로 입증한다.

더욱 또한, 바람직한 화합물 ST 1535의 경우에 상기 생성물의 경구 투여가 비효과적인 용량의 L-DOPA 및 벤세라지드에 의한 처리의 강직증 억제 활성을 강화시킴이 입증되었다. 상기 평가의 결과를 도 4에 나타낸다. 비효과적인 용량의 L-DOPA 및 벤세라지드와 결합된 ST 1535의 처리.

할로페리돌-강직증을 용량 의존적인 방식으로

감소시킨다. 이러한 결과는 관심 생성물 ST 1535를 파킨슨병의 치료를 위해 저 용량의 L-DOPA와 함께 투여할 수 있음을 시사한다.

L-DOPA는 파킨슨병의 치료에 통상적으로 사용된다. 그러나, L-DOPA의 사용은 부작용으로서 운동이상증의 출현으로 인해 제한된다(Shaw K.M. et al. "Q. J. Med" 1980 49, 283). ST 1535의 동시 투여는 투여되는 L-DOPA의 양을 감소시켜 상기 부작용의 출현을 감소시킬 수 있다.

더욱 또한, 바람직한 화합물 ST 1535에 대해서 항울 활성을 측정하였다. A_2a 수용체의 선택적인 길항물질이 신규의 잠재적인 항울제로서 정의됨이 주목된다(El Yacobui M. et al. British J. Pharmacol. 2001:134, 68-77). 도 5는 동물 모델에서 울증에 대한 ST 1535의 효과를 나타낸다. 상기 화합물은 항울 약물인 이미프라민에 대해 관찰된 것과 유사한 방식으로, 동물의 부동 시간을 용량 의존적인 방식으로 감소시킨다.

본 발명의 추가의 목적은 유효 성분으로서 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 화학식 I 화합물과 함께, 또는 상기 화학식 I 화합물 또는 화합물들을 본 원에 나타낸 병리상태들의 치료에 유용한 다른 유효 성분들, 예를 들어 아데노신 A_2a 수용체에 대한 활성을 갖는 다른 생성물과 함께 별도의 투여 형태 또는 복합 요법에 적합한 형태로 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명의 상기 유효 성분은 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Science Handbook", 최신판]에 개시된 바와 같은, 제약 기법에 통상적으로 사용되는 적합한 비히클 및/또는 부형제와의 혼합물일 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 치료 유효량의 유효 성분을 함유할 것이다. 상기 용량을 당해 분야의 숙련가, 예를 들어 임상의 및 의사가 치료하려는 병리상태의 유형 및 환자의 조건에 따라, 또는 다른 유효 성분의 투여와 동시에 결정할 것이다.

약학 조성물의 예로는 경구 또는 비 경구, 정맥 내, 근율 내, 피하, 경피 투여를 허용하는 것들이 있다. 상기 목적에 적합한 약학 조성물은 환제, 경질 또는 연질 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 시럽, 즉석 액체 조성용 고체 형태이다. 비 경구 투여용 조성물의 예로는 용액, 현탁액, 유화액 형태의 근육 내, 정맥 내, 피하 주입 가능한 모든 형태가 있다. 또한 리포솜 제형을 언급할 수 있다. 또한 경구 투여를 위한 유효 성분의 서방형, 적합한 층으로 덮인 환제, 미세캡슐화된 분말, 사이클로덱스트린과의 복합체, 예를 들어 피하용 데포 형태, 예를 들어 주사 가능한 침착물 또는 임플란트가 포함된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X는 N, CH, C-R₂이고;

R₁은 C₁-C₆ 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 알킬이고;

R₂는 수소, C₁-C₆ 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 알킬, C₆-C₁₄ 아릴 또는 C₆-C₁₄ 아릴(C₁-C₆) 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 알킬이고, 이때 상기 아릴 그룹은 할로겐, 하이드록시, C₁-C₆ 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C₁-C₆ 선형 또는 분지된 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환되고;

R₃은 NH₂, NHR₄이고;

R₄는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 하이드록시알킬, C₁-C₃ 알콕시알킬, 아미노(C₁-C₆)알킬이고, 이때 상기 아미노 그룹은 하나 또는 2 개의 C₁-C₃ 알킬 그룹으로 치환 또는 비치환되고, 상기 알킬 그룹은 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 C₆-C₁₄ 아릴 또는 C₆-C₁₄ 아릴(C₁-C₆)알킬이고, 이때 상기 아릴 그룹은 할로겐, 하이드록시, 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 C₁-C₆ 알콕시, 일- 또는 이-치환된, 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 C₁-C₆ 알킬로 구성된 그룹 중에서 선택된, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된다.
제 1 항에 있어서, X가 질소이고 R₂가 2 번 위치에서 n-부틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, X가 질소이고 R₂가 2 번 위치에서 펜에틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, X가 질소이고 R₂가 2 번 위치에서 n-펜틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, X가 탄소이고 R₂가 6 번 또는 7 번 위치에서 수소인 화합물.
제 1 항에 있어서, -6-아미노-2,9-디메틸-8-(트리아졸-2-일)-9(H)-퓨린;

-2-부틸-9-메틸-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-9H-퓨린-6-일아민;

-9-메틸-2-(2-페닐에틸)-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-9H-퓨린-6-일아민;

-9-메틸-2-펜틸-8-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-9H-퓨린-6-일아민

으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물.
제 1 항에 있어서, 6-아미노-9-메틸-8-(트리아졸-2-일)-9(H)-퓨린인 화합물.
a) 화합물 a)의 2 번 위치에서 브로모 치환시키는 단계,

b) 화합물 b)의 2 번 위치에서 브로모를 트리아졸-2-일 그룹으로 치환시켜 화합물 c)를 수득하는 단계

를 포함하는, 하기 반응식에 따른 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.

상기 반응식에서, R₁, R₂, R₃ 및 X는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 부형제, 비히클 또는 이들의 혼합물과 혼합하여 포함하는 운동 장애, 인지 결함, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 윌슨병, 파킨슨병의 치료를 위한 약학 조성물.
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제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물이 유효성분으로 포함된 운동 장애의 치료를 위한 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물이 유효성분으로 포함된 알쯔하이머병의 치료를 위한 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물이 유효성분으로 포함된 헌팅톤병의 치료를 위한 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물이 유효성분으로 포함된 윌슨병의 치료를 위한 약제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물이 유효성분으로 포함된 파킨슨병의 치료를 위한 약제.
제 17 항에 있어서, 파킨슨병이 "점멸" 현상을 갖거나, 상기 파킨슨병이 우세한 운동이상증을 갖는 약제.
제 17 항에 있어서, 화합물을 L-DOPA 또는 하나 이상의 도파민 작용물질과 결합시키는 약제.
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제 13 항에 있어서, 장애가 약물, 외상, 독성 약제에 의해 야기되는 약제.
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제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물과, L-DOPA 또는 도파민 작용물질이 포함되는 운동 장애, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 윌슨병, 파킨슨병의 치료를 위한 복합물.
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2-브로모-4-클로로-1-메틸-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘.
4-클로로-1-메틸-2-(트리아졸-2-일)-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘.
4-클로로-1-메틸-2-(트리아졸-1-일)-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘.
4-벤질아미노-1-메틸-2-(트리아졸-2-일)-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘.
제 8 항에 있어서, 2-브로모-4-클로로-1-메틸-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘, 4-클로로-1-메틸-2-(트리아졸-2-일)-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘, 4-클로로-1-메틸-2-(트리아졸-1-일)-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘, 및 4-벤질아미노-1-메틸-2-(트리아졸-2-일)-1(H)-이미다조[4,5-c]피리딘 중에서 선택된 어느 한 화합물을 중간체로서 합성하는 제조방법.