ES2279903T3 - Antagonistas del receptor a2a de adenosina. - Google Patents
Antagonistas del receptor a2a de adenosina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2279903T3 ES2279903T3 ES02805189T ES02805189T ES2279903T3 ES 2279903 T3 ES2279903 T3 ES 2279903T3 ES 02805189 T ES02805189 T ES 02805189T ES 02805189 T ES02805189 T ES 02805189T ES 2279903 T3 ES2279903 T3 ES 2279903T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- purin
- ylamine
- ethyl
- bromo
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto de Fórmula I: en la que: R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; R3 es halógeno, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; con la condición de que R3 no sea pirazolilo; X es -O-, -S- o -NH-; e Y es alquileno opcionalmente sustituido; y con la condición de que cuando X es -NH- e Y es -CH2-, R1 no sea dihidroxifenilo.
Description
Antagonistas del receptor A_{2A} de
adenosina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que son antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina.
Estos compuestos son útiles para el tratamiento de varias
enfermedades, tales como trastornos del SNC, incluyendo los
"trastornos del movimiento" (enfermedad de Parkinson, corea de
Huntington y catalepsia) y la isquemia cerebral, la excitotoxicidad,
los trastornos cognitivos y fisiológicos, la depresión y similares.
La invención se refiere además a las composiciones farmacéuticas que
contienen dichos compuestos.
Los receptores de adenosina se subdividen en
cuatro subtipos generales; A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3},
modulando todos importantes procesos fisiológicos ((G. L. Stiles, K.
A. Jacobson y M.F. Jarvis, Wiley-Liss: Nueva York
(1997); págs. 29-37; V. Ralevic; G. Burnstock, G.
Pharmacol. Rev. (1998) vol. 50, 413-492). Por
ejemplo, la estimulación de los receptores A_{1} de adenosina
acorta la duración y disminuye la amplitud de la acción potencial de
las células ganglionares AV, y por consiguiente prolongan el periodo
resistente al tratamiento de las células ganglionares AV. Por lo
tanto, la estimulación de los receptores A_{1} proporciona un
método de tratamiento de taquicardias supraventriculares, que
incluye la terminación de las taquicardias ganglionares renovadas y
el control de la frecuencia ventricular durante la fibrilación y el
aleteo auriculares. La estimulación de los receptores A_{2A} de la
superficie celular produce dilatación de los vasos de resistencia
coronaria cuyo fenómeno es útil para el diagnóstico por imagen de la
agresión farmacológica. Los receptores A_{2B} han sido implicados
en la activación de los mastocitos, asma, vasodilatación, regulación
del crecimiento celular, función intestinal y la modulación de la
neurosecreción (véase Adenosine A_{2B} Receptors as Therapeutic
Targets, Drug Dev. Res. 45:198; Feoktistov et al., Trends
Pharmacol Sci. 19:148-153). Los receptores
A_{3} de adenosina modulan los procesos de proliferación celular.
En particular, los compuestos que son agonistas del receptor A_{3}
tienen utilidad en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del
cáncer, cardiopatías, infertilidad, nefropatías y trastornos del
SNC.
Recientemente, se ha demostrado que los
receptores A_{2A} están implicados en efectos mediados por el SNC
tales como el movimiento, y los compuestos que actúan como agonistas
del receptor A_{2A} producen síntomas de "trastornos del
movimiento". Los trastornos del movimiento están ejemplificados
por la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por síntomas de
rigidez muscular, temblor y parquedad de movimientos. Los síntomas
de la enfermedad de Parkinson son debidos a la degeneración y la
destrucción de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra,
que produce una pérdida de dopamina, neurotransmisor que regula el
movimiento. La disminución de dopamina conduce a un exceso relativo
de acetilcolina, que produce el temblor asociado a la enfermedad de
Parkinson. Por consiguiente, las estrategias de tratamiento han
tenido como meta concentraciones estimulantes de dopamina y/o la
inhibición de la acción de la acetilcolina. Estos tratamientos no
han sido eficaces en el control a largo plazo del trastorno o la
prevención de su evolución.
Se ha descubierto que los compuestos que
antagonizan los efectos de la adenosina en el receptor A_{2A}
mitigan el efecto de los trastornos del movimiento. Por ejemplo, la
teofilina, que presenta un efecto antagonista del receptor A_{2A},
proporciona mejora significativa de los síntomas en los pacientes de
Parkinson. KF 17837, un antagonista receptor A_{2A} de adenosina
selectivo, mejora las respuestas catalépticas provocadas
experimentalmente.
Los antagonistas del receptor A_{2A} poseen
también propiedades neuroprotectoras. Se ha demostrado que los
antagonistas de A_{2A} bloquean la excitotoxicidad producida por
el cainato en el hipocampo, para reducir la liberación de glutamato
y aspartato en la corteza cerebral provocada por la isquemia, y para
reducir el alcance de la lesión producida por la isquemia en ratas y
jerbos. Pruebas adicionales de neuroprotección mediada por el
receptor A_{2A} surgen de los estudios que demuestran que tanto la
magnitud del infarto cerebral como las insuficiencias neurológicas
después de la isquemia transitorias están atenuadas en ratones
transgénicos con receptor A_{2A}. Estos datos están en línea con
el punto de vista de que la adenosina proporciona efectos
neuroprotectores en parte inhibiendo la liberación de glutamato.
Estos descubrimientos son significativos porque la excitotoxicidad
del glutamato ha estado implicada en la patogénesis de las
enfermedades de Parkinson, y se ha especulado que un bloqueo o una
reducción en la neurotransmisión del glutamato puede interrumpir la
neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson. Así, los
antagonistas del receptor A_{2A} presentan una función doble en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ralentizando más de
manera eficaz la neurodegeneración a la vez que proporcionando un
alivio sintomático con menores efectos secundarios en comparación
con las terapias existentes.
Como se mencionó anteriormente, la estimulación
de los receptores A_{2A} de adenosina produce la dilatación de los
vasos de resistencia coronaria. Aunque este fenómeno es útil para el
diagnóstico por imagen del estrés farmacológico, no es favorable
para los pacientes que presentan adenosina endógena elevada, porque
la vasodilatación excesiva conduce potencialmente a la reducción
gradual de la dosis coronaria. El fenómeno de la reducción gradual
de la dosis coronaria puede producir lesión del tejido, porque puede
producirse isquemia en la alimentación de los lechos vasculares por
la arteria que ha reducido la circulación sanguínea debido a la
vasodilatación más favorable de las arterias sanas adyacentes. Por
consiguiente, un antagonista de A_{2A} evitará el fenómeno de la
reducción gradual de la dosis coronaria.
Por consiguiente, se desea proporcionar
compuestos que sean potentes antagonistas de A_{2A}, útiles en el
tratamiento de varias enfermedades relacionadas con la modulación
del receptor A_{2A}, en especial las enfermedades cardiovasculares
tal como la lesión tisular producida por la isquemia y las
enfermedades relacionadas con el SNC tal como la enfermedad de
Parkinson. Preferentemente, los compuestos deberían ser selectivos
para el receptor A_{2A}, impidiendo de este modo los efectos
secundarios producidos por la interacción con otros receptores de
adenosina.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina. Por
consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a
compuestos de Fórmula I:
en la
que:
R^{1} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{3} es halógeno, alcoxi opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido;
con la condición de que R^{3} no sea
pirazolilo;
X es -O-, -S- o -NH-; e
Y es alquileno opcionalmente sustituido;
y con la condición de que cuando X es -NH- e Y
es -CH_{2}-, R^{1} no sea dihidroxifenilo.
En un segundo aspecto, la presente invención se
refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y por lo menos
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula I son útiles en el
tratamiento de una enfermedad o proceso en un mamífero que puede ser
tratado eficazmente con un antagonista del receptor A_{2A}. Dichas
enfermedades comprenden, pero no se limitan a, enfermedad de
Parkinson, corea de Huntington, catalepsia, isquemia cerebral,
excitotoxicidad y trastornos cognitivos y fisiológicos. Los
compuestos de Fórmula I son también útiles para la inhibición de la
vasodilatación coronaria, cuyo tratamiento previene la insuficiencia
coronaria.
Se prefieren los compuestos de Fórmula I en los
que R^{1} es arilo opcionalmente sustituido. Dentro de este grupo,
una clase preferida de compuestos incluye aquellos en los que
R^{3} es halógeno, o heteroarilo opcionalmente sustituido,
especialmente aquellos en los que Y es alquileno con 1 a 6 átomos de
carbono. Dentro de esta clase, una subclase preferida de compuestos
son aquellos en los que X es -NH-. Dentro de esta subclase, se
prefiere que Y sea metileno o etileno, y R^{2} sea metilo, etilo o
n-propilo, especialmente cuando R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido, R^{2} es etilo, y R^{3} es bromo o
furan-2-ilo.
Una segunda subclase preferida de compuestos son
aquellos en los que X es -O- o -S-. En esta subclase, se prefiere
que Y sea metileno o etileno, y R^{2} es metilo, etilo o
n-propilo, especialmente cuando R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido, R^{2} es etilo, y R^{3} es bromo.
Los compuestos preferidos comprenden
2-bencilamino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletil)amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
2-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
2-[2-
(3,4-dihidroxifenil)etil]amino-8-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-bromofenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-fluorofenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-hidroxifenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-(2-feniletil)amino-8-(furan-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; y 2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
(3,4-dihidroxifenil)etil]amino-8-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-bromofenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-fluorofenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-hidroxifenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-(2-feniletil)amino-8-(furan-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; y 2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a
la utilización de compuestos de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es alquilo opcionalmente sustituido con
1 a 6 átomos de carbono o cicloaiquilo opcionalmente sustituido;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido;
con la condición de que R^{3} no sea
pirazolilo;
X es -O-, -S- o -NH-; e
Y es alquileno opcionalmente sustituido;
para la preparación de una composición
farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad seleccionada
de entre el grupo constituido por enfermedad de Parkinson, corea de
Huntington, catalepsia, isquemia cerebral, excitotoxicidad,
vasodilatación coronaria y depresión en un mamífero.
En este aspecto de la invención se prefieren los
compuestos de Fórmula I en los que R^{2} es alquilo inferior
opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente
aquellos en los que R^{1} es arilo opcionalmente sustituido.
Dentro de este grupo, una clase preferida de compuestos incluye
aquellos en los que R^{3} es hidrógeno, halógeno, o heteroarilo
opcionalmente sustituido, especialmente aquellos en los que Y es
alquileno con 1 a 6 átomos de carbono. Dentro de esta clase, una
subclase preferida de compuestos son aquellos en los que X es -NH-.
Dentro de esta subclase se prefiere que Y sea metileno o etileno, y
R^{2} sea metilo, etilo o n-propilo, especialmente
cuando R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, R^{2} es etilo,
y R^{3} es hidrógeno, bromo o
furan-2-ilo.
Una segunda subclase preferida de compuestos son
aquellos en los que X es -O- o -S-. Dentro de esta subclase, se
prefiere que Y sea metileno o etileno, y R^{2} sea metilo, etilo o
n-propilo, especialmente cuando R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido, R^{2} es etilo, y R^{3} es hidrógeno o
bromo.
Los compuestos preferidos comprenden
2-bencilamino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletil)amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
2-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
2-[2-
(3,4-dihidroxifenil)etil]-amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-bromofenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-
9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-fluorofenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-hidroxifenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-(2-feniletil)amino-8-(furan-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(2-fluorofenil)etil]-amino-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; y 2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
(3,4-dihidroxifenil)etil]-amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-bromofenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-
9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-fluorofenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(4-hidroxifenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-(2-feniletil)amino-8-(furan-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-[2-(2-fluorofenil)etil]-amino-9-etil-9H-purin-6-ilamina; 2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina; y 2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
Tal como se utiliza en la presente memoria, se
pretende que las palabras y frases siguientes tengan los
significados indicados a continuación, excepto hasta el punto que en
el contexto en las que utilizan se indique de otra manera.
El término "alquilo" se refiere a una
cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada de 1 a 20
átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y
similares.
\newpage
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a:
- 1)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- 2)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en la que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. A menos que esté limitado de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- 3)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente y está también interrumpido por 1 a 5 átomos o grupos tal como se definió anteriormente.
La expresión "alquilo inferior" se refiere
a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada con
1 a 6 átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada por
grupos tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
t-butilo, n-hexilo y similares.
La expresión "alquilo inferior sustituido"
se refiere a alquilo inferior tal como se definió anteriormente con
1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, definidos
por alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior tal como se
definió anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos tal
como se definió para el alquilo sustituido, o un grupo alquilo
inferior tal como se definió anteriormente que presenta ambos 1 a 5
sustituyentes definidos anteriormente y está también interrumpido
por 1 a 5 átomos tal como se definió anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un
dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no
ramificada, preferentemente que tiene de 1 a 20 átomos de carbono,
preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente 1 a
6 átomos de carbono. Éste término está ejemplificado por grupos
tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-),
isómeros de propileno (p. ej., -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno inferior" se
refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado
ramificada o no ramificada, preferentemente de 1 a 6 átomos de
carbono.
La expresión "alquileno sustituido" se
refiere a:
- (1)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- (2)
- un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}-, en la que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o
- (3)
- un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente y está también interrumpido por 1 a 20 átomos como se definió anteriormente. Ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en el
que arilo y alquileno son como se definen en la presente memoria.
"Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo
arilo opcionalmente sustituido unido por enlace covalente a un grupo
alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo están
ejemplificados por bencilo, feniletilo,
3-(4-metoxifenilo)propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo
-Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente
sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido,
en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y
cicloalquenilo son tal como se definen en la presente memoria. Los
grupos alcoxi preferidos son alquil-O- opcionalmente
sustituidos y comprenden, a título de ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, sec-butoxi,
n-pentoxi, n-hexoxi,
1,2-dimetilbutoxi y similares.
El término "alquiltío" se refiere al grupo
R-S-, en el que R es tal como se define para
alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un
monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no
ramificado que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono,
más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, e incluso más
preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 a 6,
preferentemente 1, enlace doble (vinilo). Los grupos alquenilo
preferidos incluyen etenilo o vinil (-CH=CH_{2}),
1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}),
isopropileno (-C(CH_{3})=CH_{2}),
biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso en que
el alquenilo está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede estar
en alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior" se
refiere a alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 2
a 6 átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo tal como el definido anteriormente con
1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano,
halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo,
ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo,
ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino,
heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un
monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene
preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de
2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente 2 a 6 átomos
de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 6
puntos de insaturación (triple enlace) de acetileno. Los grupos
alquinilo preferidos comprenden etenilo, (-CH\equivCH), propargilo
(o
prop-1-in-3-ilo,
-CH_{2}C\equivCH) y similares. En el caso en que el alquinilo
está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede estar en alfa con
respecto al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo tal como el definido anteriormente con
1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano,
halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo,
ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo,
ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino,
heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al
grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que
ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico (p.
ej., morfolino). A menos que estén limitados de otra manera por la
definición, todos los sustituyentes pueden estar además
opcionalmente sustituidos además por 1 a 3 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo,
aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R, en el que R es independientemente hidrógeno,
alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que estén
limitado de otra manera por la definición, todos los sustituyentes
pueden estar opcionalmente sustituidos además por 1 a 3
sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi,
carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3},
amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la
que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aciloxi" se refiere a los
grupos -O(O)C-alquilo,
-O(O)C-cicloalquilo,
-O(O)C-arilo,
-O(O)C-heteroarilo y
-O(O)C-heterociclilo. A menos que
estén limitados de otra manera por la definición, todos los
sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además por
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
\newpage
El término "arilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo
anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos (p. ej., bifenilo), o
múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej., naftilo o
antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y
similares.
A menos que estén limitados de otra manera por
la definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden
estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes,
preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo
constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo,
cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío,
heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es tal como se
definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente
sustituidos tal como se definieron también anteriormente. El término
"ariltío" se refiere al grupo R-S-, en el que R
es como se definió para el arilo.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al
grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo
y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean
hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno
opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o
alquinilo. A menos que estén limitados de otro modo por la
definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos
por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi,
carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3},
amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la
que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a
los grupos -C(O)O-alquilo,
-C(O)O-cicloalquilo, en los que
alquilo y cicloalquilo, son como se definen en esta memoria, y
pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino
sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es
alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a los
grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un
solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos
cicloalquilo incluyen, a título de ejemplo, estructuras de un solo
anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclooctilo y similares, o estructura de múltiples anillos tales
como adamantilo y biciclo[2.2.1]heptano,
1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
(2,3,3-trimetilbiciclo-[2.2.1]hept-2-ilo)
o grupos alquilo cícliclos a los que se fusiona un grupo arilo, por
ejemplo indano y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se
refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1 a 5 sustituyentes, y
preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo
constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo,
cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío,
heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno"o "halo" se
refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "acilo" indica un grupo
-C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende 1 a 15 átomos
de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno,
nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo.
A menos que estén limitados de otra manera por
la definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos
heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5
sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de
entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi,
amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden
presentar un único anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples
anillos condensados (p. ej., indolizinilo, benzotiazol o
benzotienilo). Ejemplos de heterocíclicos y heteroarilos con
nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol,
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol,
indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina,
ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina,
pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina,
fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina,
fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares así como los
compuestos heteroarilo que contienen
N-alcoxi-nitrógeno.
El término "heteroaralquilo" se refiere a
un grupo heteroarilo unido por enlace covalente a un grupo
alquileno, en el que el heteroarilo y el alquileno están definidos
en la presente memoria. "Heroaralquilo opcionalmente
sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo opcionalmente
sustituido unido por enlace covalente a un grupo alquileno
opcionalmente sustituido. Dichos grupos heteroaralquilo están
ejemplificados por 3-piridilmetilo,
quinolin-8-iletilo,
4-metoxitiazol-2-ilpropilo,
y similares.
El término "heteroariloxi" se refiere al
grupo heteroarilo-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un
grupo monorradical saturado o parcialmente insaturado que presenta
un único anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40
átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1 a 4
heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/o
oxígeno en el anillo.
A menos que estén limitados de otra manera por
la definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos
heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y
preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo
constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo,
cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío,
heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos pueden
presentar un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los
heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino,
piperidinilo y similares.
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
La expresión "alquiltío sustituido" se
refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "heteroalquiltiol" se refiere al
grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo
es tal como se definió anteriormente, incluyendo los grupos
heteroarilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron
asimismo anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere al grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo.
"Sulfóxido sustituido" se refiere al grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo
sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió
anteriormente.
El término "sulfona" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R, en el que R es alquilo sustituido, arilo
sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió
anteriormente.
El término "ceto" se refiere al grupo
-C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo
-C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo
-C(O)-OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el caso o la circunstancia descritos posteriormente pueden o no
ocurrir y que la descripción incluye casos en los que dichos
episodio o circunstancia ocurren y casos en los que no.
La expresión "compuesto de Fórmula I"
pretende comprender los compuestos de la invención dados a conocer,
y las sales farmacéuticamente aceptables, los ésteres
farmacéuticamente aceptables y los profármacos, hidratos y
polimorfismos de dichos compuestos. Además, los compuestos de la
invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden ser
producidos como una mezcla racémica o como enantiómeros individuales
o diastereoisómeros. El número de estereoisómeros presente en
cualquier compuesto dado de Fórmula I depende del número de centros
asimétricos presentes (existen 2^{n} estereoisómeros posibles, en
los que n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros
individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no
racémica de un producto intermedio en alguna etapa apropiada de la
síntesis, o por resolución del compuesto de Fórmula I por medios
convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo los
enantiómeros individuales y los diastereoisómeros) así como las
mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están
comprendidos dentro del alcance de la presente invención, todos las
cuales se pretende que estén representados por las estructuras de la
presente memoria a menos que se indique específicamente de otro
modo.
"Isómeros" son compuestos diferentes que
presentan la misma fórmula molecular.
"Estereoisómeros" son isómeros que se
diferencian únicamente en la manera en la que están dispuestos los
átomos en el espacio.
"Enantiómeros" son un par de
estereoisómeros que son imágenes no superponibles en el espejo entre
sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla
"racémica". El término "(\pm)" se utiliza para designar
una mezcla racémica cuando proceda.
"Diastereoisómeros" son estereoisómeros que
presentan por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son
imágenes en el espejo entre sí.
La estereoquímica absoluta se especifica según
el sistema Cahn-Ingold-Prelog
R-S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro la
estereoquímica en cada carbono quiral puede estar especificada por R
o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es
desconocida se denominan (+) o (-) dependiendo de la dirección
(dextro- o levorrotatoria) en la que rotan el plano de la luz
polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de Fórmula I que
es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define a
continuación, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho
tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo
del paciente y del estado patológico que se está tratando, del peso
y de la edad del paciente, de la gravedad del estado patológico, de
la forma de administración y similares, los cuales pueden ser
determinados fácilmente por cualquier experto en la materia.
El término "tratamiento" o "tratar"
significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero,
incluyendo:
- (i)
- evitar la enfermedad, es decir, dar lugar a que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad;
- (ii)
- inhibir la enfermedad, esto es, interrumpir el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
- (iii)
- aliviar la enfermedad, esto es, producir la regresión de los síntomas clínicos.
En muchos casos, los compuestos de la presente
invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud
de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a
éstos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las
propiedades de los compuestos de Fórmula I, y que no son indeseables
biológicamente o de otra manera. Las sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases
inorgánicas y orgánicas. Las sales procedentes de bases inorgánicas,
incluyen a título de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio,
litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales procedentes de bases
orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas
primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas,
dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas,
di(alquil sustituido)aminas, tri(alquil
sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas,
trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil
sustituido)aminas, tri(alquenil
sustituido)aminas, cicloalquilaminas,
di(cicloalquil)aminas,
tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas,
cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas,
cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas,
tri(cicloalquenilaminas), cicloalquenilaminas sustituidas,
cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas
trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas,
heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas
heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas,
mezclas de di- y tri-aminas en las que al menos dos
de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan de
entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo,
heteroarilo, heterocíclico y similares. También están incluidas las
aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno
de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
Ejemplos específicos de aminas adecuadas
incluyen, únicamente a título de ejemplo, isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina,
tri(n-propil)amina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina,
histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína,
etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas,
teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina,
N-etilpiperidina y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Las sales procedentes de ácidos inorgánicos incluyen las
del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales procedentes de
ácidos orgánicos incluyen las del ácido acético, ácido propiónico,
ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido
mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
p-toluen-sulfónico, ácido salicílico
y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye alguno y todos
los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes
antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y retardadores
de absorción y similares. La utilización de dichos medios y agentes
para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocida en la
técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente
convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se
contempla su utilización en las composiciones terapéuticas. Los
ingredientes activos complementarios pueden también incorporarse a
las composiciones.
La denominación y numeración de los compuestos
de la invención se ilustra con un compuesto de Fórmula I
representativo en el que R^{1} es fenilo, R^{2} es etilo,
R^{3} es
3,5-dimetil-furan-2-ilo,
X es -NH- e Y es metileno:
que se
denomina:
2-bencilamino-8-(3,5-dimetilfuran-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse tal como se resume en los Esquemas de reacción mostrados
a continuación.
Esquema de reacción
I
Etapa
1
El compuesto de fórmula (2) se prepara
convencionalmente a partir del compuesto disponible en el mercado de
fórmula (I), 2,6-dicloropurina, por reacción con el
compuesto de la fórmula R^{2}Hal, en la que Hal es cloro, bromo o
yodo, preferentemente yodo. La reacción se realiza en presencia de
una base, preferentemente carbonato potásico, en un disolvente
polar, preferentemente DMF. La reacción se realiza a una temperatura
entre 10 y 40ºC, preferentemente aproximadamente a la temperatura
ambiente, durante aproximadamente 6 a 32 horas, preferentemente
aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción es sustancialmente
completa, el producto de fórmula (2) se aísla por medios
convencionales, y se purifica el residuo, por ejemplo por
cromatografía de flash.
Etapa
2
El compuesto de fórmula (2) se transforma en un
compuesto de fórmula (3) por reacción con amoniaco líquido a
presión. La reacción se realiza a una temperatura entre 10 y 40ºC,
preferentemente aproximadamente a la temperatura ambiente, durante
aproximadamente 6 a 32 horas, preferentemente aproximadamente 20
horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto
de fórmula (3) se aísla por medios convencionales, por ejemplo
mediante evaporación del amoniaco y purificando el residuo, por
ejemplo por cromatografía de flash.
Etapa
3
El compuesto de fórmula (3) se transforma en un
compuesto de Fórmula (4) en la que X es -NH- por desplazamiento del
grupo 2-cloro amina en exceso de fórmula
R^{1}YNH_{2}. La reacción se realiza a presión, a una
temperatura entre 100 y 150ºC, preferentemente aproximadamente a
130ºC, durante aproximadamente 6 a 32 horas, preferentemente
aproximadamente 24 horas. Cuando la reacción es sustancialmente
completa, el producto de fórmula (4) se aísla por medios
convencionales, por ejemplo por eliminación de la amina a presión
reducida y purificando el residuo, por ejemplo por cromatografía en
gel de sílice.
Para preparar un compuesto de fórmula (4) en la
que X es oxígeno o azufre, el grupo 2-cloro se
desplaza del compuesto de fórmula (3) por reacción con un compuesto
de fórmula R^{1}XM, en la que X es oxígeno o azufre y M es un
metal alcalino. La reacción se realiza en un disolvente inerte,
preferentemente DMF, a una temperatura comprendida aproximadamente
entre 50 y 120ºC, durante 24 a 48 horas.
Etapa
4
El compuesto de fórmula (4) se broma a
continuación para dar un compuesto de fórmula (5) por reacción con
N-bromosuccinimida, o un agente halogenante similar.
La reacción se realiza en un disolvente polar, preferentemente DMF,
a una temperatura entre 0 y 40ºC, preferentemente aproximadamente a
la temperatura ambiente, durante aproximadamente 10 minutos a 6
horas, preferentemente aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción es
sustancialmente completa, el producto de fórmula (5) se aísla por
medios convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a
presión reducida y purificando el residuo, por ejemplo por
cromatografía sobre gel de sílice.
Etapa
5
El compuesto de fórmula (5) se transforma a
continuación en un compuesto de Fórmula I mediante reacción con un
compuesto de fórmula R^{3}Sn-(tributil)_{3}, que está
disponible en el mercado o puede prepararse por métodos bien
conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula R^{3}Hal con
n-butil-litio a -78ºC y haciendo
reaccionar el anión formado de este modo con cloruro de
tributilestaño. La reacción se realiza en presencia de un
catalizador de paladio, preferentemente dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio, en un disolvente inerte,
preferentemente tetrahidrofurano, a una temperatura entre 30ºC y la
temperatura de reflujo, preferentemente aproximadamente 60ºC,
durante aproximadamente 1 a 10 horas, preferentemente
aproximadamente 3 horas. Cuando la reacción está sustancialmente
terminada, el producto de Fórmula I se aísla por métodos
convencionales, por ejemplo por eli-
minación de disolvente a presión reducida y purificando el residuo, por ejemplo, por cromatografía sobre gel de sílice.
minación de disolvente a presión reducida y purificando el residuo, por ejemplo, por cromatografía sobre gel de sílice.
Los métodos utilizados para preparar los
compuestos de la presente invención no se limitan a los descritos
anteriormente. Pueden encontrarse métodos adicionales en las
siguientes fuentes y están incluidos como referencia (J. March,
Advanced Organic Chemistry; Reaction Mechanisms and Studies (1992),
A Wiley Interscience Publications).
La presente invención incluye asimismo
profármacos de los antagonistas de A_{2A} identificados
anteriormente. Un profármaco es un fármaco que ha sido modificado
químicamente y puede ser biológicamente inactivo en su punto de
acción, pero que se degradará o modificará por uno o más
procedimientos enzimáticos o in vivo a la forma bioactiva.
Los profármacos de la presente invención deben presentar un perfil
farmacocinético diferente al precursor que permita la absorción
mejorada a través del epitelio de la mucosa, mejor formulación de
las sales y/o mejor solubilidad y estabilidad generalizada. Los
compuestos identificados anteriormente pueden preferentemente ser
modificados en uno o más de los grupos hidroxilo. Las modificaciones
pueden ser (1) derivados de éster o carbamato que pueden ser
escindidos por esterasas o lipasas, por ejemplo; (2) péptidos que
pueden ser reconocidos por la proteinasa específica o no específica;
o (3) derivados que se acumulan en el punto de acción a través de la
selección de la membrana o una forma de profármaco o una forma de
profármaco modificada, o cualquier combinación de (1) a (3)
anterior.
Los compuestos de Fórmula I son eficaces para el
tratamiento de enfermedades conocidas ya que responden a la
administración de antagonistas del receptor A_{2A} de adenosina.
Dichos enfermedades comprenden, pero no se limitan a, trastornos del
movimiento (enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y
catalepsia) e isquemia cerebral, excitotoxicidad, trastornos
cognitivos y fisiológicos, depresión y similares.
La experimentación de la actividad se realiza
tal como se describe en las patentes y las solicitudes de patente
citadas anteriormente y en los ejemplos a continuación, y mediante
procedimientos evidentes para un experto en la materia.
Los compuestos de Fórmula I se administran
normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. La presente
invención proporciona por lo tanto composiciones farmacéuticas que
contienen, como ingrediente activo, uno o más compuestos de Fórmula
I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de la misma, y uno
o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables incluyendo
los diluyentes sólidos inertes y cargas, diluyentes, incluyendo la
solución acuosa esterilizada y varios disolventes orgánicos,
potenciadores de permeación, solubilizantes y adyuvantes. Los
compuestos de Fórmula I pueden administrarse solos o en combinación
con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de
una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, p. ej.,
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co.,
Philadelphia, PA 17ª ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics",
Marcel Dekker, Inc. 3ª ed. (G.S. Banker y C.T. Rhodes, eds.).
Los compuestos de Fórmula I se pueden
administrar ya sea en una sola o múltiples dosis por cualquiera de
los modos de administración aceptados de agentes que presentan
utilidades similares, por ejemplo tal como se describe en las
patentes y solicitudes de patente incorporadas como referencia,
incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por
inyección intra-arterial, por vía intravenosa,
intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, bucal,
tópica, como inhalador o mediante un dispositivo impregnado o
recubierto tal como, por ejemplo, una endoprótesis o un polímero
cilíndrico insertado en la arteria.
Un modo de administración es el parental,
particularmente por inyección. Las formas en las que las nuevas
composiciones de la presente invención se pueden incorporar para su
administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o en
aceite o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de
semillas de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires,
manitol, dextrosa o una solución acuosa esterilizada y vehículos
farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina
se utilizan también convencionalmente para inyectables, pero son
menos preferidas en el contexto de la presente invención. Se pueden
emplear asimismo etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol
líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados
de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez apropiada se puede
mantener, por ejemplo, mediante la utilización de un recubrimiento,
tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula
requerido en el caso de dispersión y mediante la utilización de
tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede
llevarse a cabo mediante varios agentes antibacterianos y
antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido
sórbico, timerosal y similares.
Las soluciones inyectables esterilizadas se
preparan incorporando el compuesto de Fórmula I en la cantidad
requerida en el disolvente apropiado con varios otros ingredientes
como se enumeró anteriormente, tal como se requiere, seguido de
esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se
preparan incorporando varios ingredientes activos esterilizados en
un vehículo esterilizado que contiene el medio básico de dispersión
y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados
anteriormente. En el caso de los polvos esterilizados para la
preparación de soluciones inyectables esterilizadas, los métodos de
preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y de
liofilización que proporcionan un polvo del ingrediente activo más
cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución
filtrada esterilizada previamente de éste.
La administración oral es otra vía de
administración de los compuestos de Fórmula I. La administración
puede ser mediante cápsulas o comprimidos entéricos recubiertos o
similares. En la preparación las composiciones farmacéuticas que
comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, el ingrediente
activo se diluye normalmente mediante un excipiente y/o se confina
dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula,
bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve de
diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (como
anteriormente), que actúa como vehículo, portador o medio para el
ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar
en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas,
sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido), pomadas que
contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo,
cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables
esterilizadas y polvos envasados esterilizados.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
comprenden lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol,
almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto,
gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, jarabe y
metilcelulosa. Las formulaciones pueden comprender además: agentes
lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite
mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión;
agentes conservantes tales como benzoato de metilo y
polipropilhidroxi-benzoato; agentes edulcorantes y
agentes potenciadores de sabor.
Las composiciones de la invención se pueden
formular con el fin de proporcionar una liberación rápida, mantenida
o retardada del ingrediente activo tras la administración al
paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los
sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para
administración oral comprenden sistemas con bomba osmótica y
sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de
polímero o formulaciones con matriz de
fármaco-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación
controlada se proporcionan en las patentes US nº 3.845.770; nº
4.326.525; nº 4.902.514 y nº 5.616.345. Otra formulación para
utilización en los procedimientos de la presente invención emplea
dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos
parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una
infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente
invención en cantidades controladas. La construcción y utilización
de parches transdérmicos para la administración de agentes
farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, p. ej., las
patentes US nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139. Dichos
parches pueden prepararse para administración continua, pulsátil o
bajo demanda de los agentes farmacéuticos.
Las composiciones se formulan preferentemente en
forma de dosificación unitaria. La expresión "formas de
dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente
individuales adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos y
otros mamíferos, que contienen cada unidad una cantidad
predeterminada de material activo calculado para producir el efecto
terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente
adecuado (por ejemplo, un comprimido, cápsula, ampolla). Los
compuestos de Fórmula I son eficaces en un amplio intervalo de
dosificación y generalmente se administran en una cantidad
farmacéuticamente eficaz. Para administración oral, cada unidad de
dosificación contiene preferentemente de 10 mg a 2 g de un compuesto
de Fórmula I, más preferentemente de 10 a 700 mg y para
administración parenteral, preferentemente de 10 a 700 mg de un
compuesto de Fórmula I, con más preferencia aproximadamente de 50 a
200 mg. Debe entenderse, sin embargo, que la cantidad del compuesto
de Fórmula I administrada de hecho será determinada por un médico, a
la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la enfermedad
que debe tratarse, la vía de administración seleccionada, el
compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso y
respuesta de cada paciente, la gravedad de los síntomas del paciente
y similares.
Para la preparación de composiciones sólidas
tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla
con un excipiente para formar una composición sólida de
preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de
la presente invención. Al referirse a estas composiciones de
preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo
está dispersado igualmente en toda la composición de modo que la
composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación
unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y
cápsulas.
Los comprimidos o píldoras de la presente
invención pueden estar recubiertos o compuestos para proporcionar
una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción
prolongada, o para protegerla de las condiciones ácidas del
estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora pueden comprender un
componente de dosificación interna y de dosificación externa,
estando esta última en forma de una envoltura sobre la anterior. Los
dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que
sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite al
componente interno pasar íntegro al duodeno o retardar la
liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas
capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales un
número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con
dichos materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
Las composiciones para inhalación o inspiración
incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y
polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como los
descritos anteriormente. Preferentemente las composiciones se
administran por vía oral o respiratoria nasal para su efecto local o
general. Las composiciones en disolventes preferentemente
farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante la
utilización de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser
inhaladas directamente del dispositivo de nebulización o el
dispositivo de nebulización puede estar unido a una tienda con
máscara facial o a una máquina de respiración de presión positiva
intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se
pueden administrar, preferentemente por vía oral o nasal, desde los
dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Para demostrar las formas de realización
preferidas de la invención se incluyen los ejemplos siguientes. Los
expertos en la materia deberían valorar que las técnicas dadas a
conocer en los ejemplos que siguen representan las técnicas
descubiertas por el inventor que funcionan bien en la puesta en
práctica de la invención, y de este modo se puede considerar que
constituyen modos preferidos para su puesta en práctica. Sin
embargo, los expertos en la materia deberían apreciar, a partir de
la presente descripción, que pueden realizarse muchos cambios en las
formas de realización específicas que se describen y obtener un
resultado parecido o similar sin apartarse del espíritu del alcance
de la invención.
Se disolvió 2,6-dicloropurina
(378 mg, 2,0 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) y
se añadieron carbonato potásico anhidro (345 mg, 2,5 mmoles) y
yodoetano (312 mg, 2,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas, a continuación se diluyó la mezcla con
hielo, se añadió ácido acético para ajustar el pH a 5, y la solución
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron
con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
evaporó el filtrado al vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía de flash, eluyendo inicialmente con
ciclohexano-EtOAc (75:25) para dar
2,6-dicloro-9-etilpurina
(280 mg, 65%), un compuesto de fórmula (2). p. f.
100-103ºC; UV \lambda_{máx} (MeOH) 214 nm
(\varepsilon 22900), 274 (\varepsilon 9500), (pH 1) 213 nm
(\varepsilon 22800), 273 (\varepsilon 9500), (pH 12) 214 nm
(\varepsilon 17900), 260 (\varepsilon 7800), 266 (\varepsilon
8100); ^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6}) \delta
1,45 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,28 (q,
2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 8,77 (s, 1H,
H-8). Anal.
(C_{7}H_{6}Cl_{2}N_{4})C,H,N.
Tras la elución adicional con un gradiente hasta
una mezcla final de ciclohexano-EtOAc (50:50), se
obtuvo el isómero
2,6-dicloro-7-etilpurina
(108 mg, 25%). p. f. 173ºC (dec.).
Asimismo, siguiendo el procedimiento 1A
anterior, pero sustituyendo yodoetano por otros haluros de alquilo u
otros compuestos con grupos salientes adecuados, se preparan los
siguientes compuestos de fórmula (3):
2,6-dicloro-9-metilpurina;
2,6-dicloro-9-n-propilpurina;
2,6-dicloro-9-(isobutil)purina;
2,6-dicloro-9-(2-fluoropropil)purina,
2,6-dicloro-9-(n-pentil)purina;
2,6-dicloro-9-(n-decil)purina;
2,6-dicloro-9-alilpurina;
2,6-dicloro-9-(hept-4-enil)purina;
2,6-dicloro-9-(prop-2-inil)purina;
2,6-dicloro-9-ciclohexilmetilpurina;
2,6-dicloro-9-feniletilpurina;
2,6-dicloro-9-(4-metoxi)feniletilpurina;
2,6-dicloro-9-(4-piridilprop-1-il)purina;
y
2,6-dicloro-9-(4-piperidinbut-1-il)purina.
Una solución de
2,6-dicloro-9-etilpurina
(2,7 g, 12,4 mmoles), un compuesto de fórmula (2), en amoniaco
líquido (20 ml) se selló en un tubo de acero inoxidable y se colocó
aparte a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminó el
disolvente al vacío y se purificó el residuo por cromatografía de
flash en una columna de gel de sílice eluyendo con
EtOAc-ciclohexano (65:35) para dar
2-cloro-9-etil-9H-purin-6-ilamina,
un compuesto de fórmula (3) (2,28 g, 93%) como un sólido
cristalográficamente puro: p. f. 258-262ºC; ^{1}H
RMN (Me_{2}SO-d_{6}) \delta 1,39 (t, 3H,
J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,13 (q, 2H, J =
7,3 Hz, CH_{2}CH_{3}), 7,74 (s, 2H, NH_{2}), 8,18 (s, 1H,
H-8). Anal. (C_{7}H_{7}CIN_{5}) C, H, N.
Asimismo, siguiendo el procedimiento 2A
anterior, pero sustituyendo
2,6-dicloro-9-etilpurina
por otros compuestos de fórmula (2), se preparan los siguientes
compuestos de fórmula (3):
2-cloro-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-(isobutil)-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-(4-metoxi)feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-cloro-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
y
2-cloro-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una bomba de acero a 130ºC durante 24 horas
se calentó una mezcla de
2-cloro-9-etil-9H-purin-6-ilamina
(0,2 g, 1,01 mmoles), un compuesto de fórmula (3) y 3 ml de
bencilamina. Se eliminó la amina procedente de la mezcla de
reacción por evaporación a presión reducida, y el residuo se
cromatografió en una columna de gel de sílice, eluyendo con
cloroformo/metanol (95:5) para dar
2-bencilamino-9-etil-9H-purin-6-ilamina
pura, un compuesto de fórmula (4). ^{1}H RMN
(Me_{2}SO-d_{6}) \delta 1,31 (t, 3H, J
= 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,97 (q, 2H, J =
7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,48 (d, 2H, J =
6,5 Hz, CH_{2}Ph), 6,65 (s, 2H, NH_{2}), 6,79 (bs, 1H,
NH), 7,14-7,37 (m, 5H, H-Ph), 7,71
(s, 1H, H-8). Anal. (C_{14}H_{16}N_{5}S) C, H,
N.
Asimismo, siguiendo el procedimiento 3A
anterior, pero sustituyendo bencilamina por otras aminas de fórmula
R^{1}YNH_{2}, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula
(4):
2-(2-feniletilamino)-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,37 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,84 (q, 2H, J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,44 (m,
2H, NHCH_{2}CH_{2}), 4,01 (q, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,23 (t, 1H, J = 7,3 Hz, NH), 6,62
(s, 2H, NH_{2}), 7,15-7,33 (m, 5H,
H-Ph), 7,71 (s, 1H, H-8). Anal.
(C_{15}H_{18}N_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3-fenilpropilamino)-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
1,83 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}NH), 2,64 (t, 2H, J = 7,2
Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,27 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}NH), 3,99 (q, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,30 (t, 1H, J = 5,6 Hz, NH), 6,59
(s, 2H, NH_{2}), 7,25 (m, 5H, H-Ph), 7,71 (s, 1H,
H-8). Anal. (C_{16}H_{20}N_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-fluorofenil)etilamino-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,83 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,43 (q,
2H, J = 7,8 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,01 (q, 2H,
J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 6,30 (t, 1H, J =
x Hz, NH), 6,66 (s, 2H, NH_{2}), 7,13 (m, 2H,
H-Ph), 7,29 (m, 2H, H-Ph), 7,73 (s,
1H, H-8). Anal. (C_{15}H_{12}FN_{6}) C, H,
N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-clorofenil)etilamino-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,37 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,85 (t, 2H, J = 7,7 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,44 (q,
2H, J = 7,7 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,01 (q, 2H,
J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{3}), 6,32 (t, 1H, J =
x Hz, NH), 6,67 (s, 2H, NH_{2}), 7,27-7,38 (m, 4H,
H-Ph), 7,74 (s, 1H, H-8). Anal.
(C_{15}H_{17}CIN_{6}) C, H, N;
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-bromofenil)etilamino-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,37 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,83 (t, 2H, J = 7,7 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,44 (q,
2H, J = 7,4 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,01 (q, 2H,
J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{3}), 6,32 (t, 1H, J =
x Hz, NH), 6,67 (s, 2H, NH_{2}), 7,24 (d, 2H, J = 8,3 Hz,
H-Ph), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz,
H-Ph), 7,74 (s, 1H, H-8). Anal.
(C_{15}H_{17}BrN_{6}) C, H, N;
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-metilfenil)etilamino-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,37 (t, 3H, J = 6,7 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,27 (s, 3H, CH_{3}), 2,80 (t, 2H, J = 7,0 Hz,
CH_{2}CH_{2}Ph), 3,42 (q, 2H, J = 6,3 Hz,
CH_{2}CH_{2}Ph), 4,02 (q, 2H, J = 7,0 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,24 (t, 1H, J = x Hz, NH), 6,66
(s, 2H, NH_{2}), 7,08-7,14 (m, 4H,
H-Ph), 7,73 (s, 1H, H-8). Anal.
(C_{16}H_{20}N_{6}) C, H, N;
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-metoxifenil)etilamino-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,38 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,77 (t, 2H, J = 7,8 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,42 (q,
2H, J = 7,8 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,73 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,02 (q, 2H, J = 7,3 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,22 (t, 1H, J = 5,5 Hz, NH), 6,65
(s, 2H, NH_{2}), 6,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz,
H-Ph), 7,19 (d, 2H, J = 8,3 Hz,
H-Ph), 7,73 (s, 1H, H-8). Anal.
(C_{16}H_{20}N_{6}O) C, H, N; y
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3,4-dimetoxifenil)etilamino-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,37 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,78 (t, 2H, J = 7,7 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,45 (q,
2H, J = 8,0 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,72 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (q, 2H, J = 7,3 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,22 (t, 1H, J = x Hz, NH), 6,66 (s, 2H,
NH_{2}), 6,76-6,89 (m, 3H, H-Ph),
7,73 (s, 1H, H-8). Anal.
(C_{17}H_{22}N_{6}O_{2}) C, H, N.
A una mezcla de
2-cloro-9-etil-9H-purin-6-ilamina
(0,2 g, 1,01 mmoles), un compuesto de fórmula (3) e hidróxido sódico
anhidro (5 mmoles) se añadió alcohol bencílico (9,0 mmoles). Se
calentó esta mezcla a 85ºC durante 3 horas. Se eliminó a
continuación el disolvente a presión reducida y el residuo se
neutralizó con HCl 2 N y se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Se cromatografió
el residuo en una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
de acetato de etilo/ciclohexano/etanol (60/33/5) para dar
2-benciloxi-9-etil-9H-purin-6-ilamina
como un sólido cromatográficamente puro.
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
4,08 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 5,32 (s,
2H, OCH_{2}Ph), 7,25 (s, 2H, NH_{2}), 7,34-7,50
(m, 5H, H-Ph), 7,98 (s, 1H, H-8).
Anal. (C_{14}H_{15}N_{5}O) C, H, N.
Asimismo, siguiendo el procedimiento 3C
anterior, pero sustituyendo el alcohol bencílico por otros alcoholes
de fórmula R^{1}YOH, se prepararon los siguientes compuestos de
fórmula (4):
2-(2-feniletoxi)-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
3,02 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,08 (q,
2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,42 (t, 2H,
J = 7,0 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph), 7,21 (s, 2H,
NH_{2}), 7,32 (br m, 5H, H-Ph), 7,96 (s, 1H,
H-8). Anal. (C_{15}H_{17}N_{5}O) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3-fenilpropoxi)-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,00 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}O), 2,74 (t, 2H, J = 8,1
Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 4,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz,
CH_{2}CH_{2}O), 7,13-7,37 (m, 7H,
H-Ph y NH_{2}), 7,96 (s, 1H, H-8).
Anal. (C_{16}H_{19}N_{5}O) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-[2-(4-metoxifenil)etoxi]-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,38 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,95 (t, 2H, J = 6,0 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,74 (s,
3H, OCH_{3}), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 4,36 (t, 2H, J = 6,0 Hz,
CH_{2}CH_{2}Ph), 6,89 (d, 2H, J = 8,7 Hz,
H-Ph), 7,18 (s, 2H, NH_{2}), 7,24 (d, 2H, J
= 8,7 Hz, H-Ph), 7,96 (s, 1H, H-8).
Anal. (C_{16}H_{19}N_{5}O_{2}) C, H, N.
En una bomba de acero se calentó a 100ºC durante
24 horas una mezcla de
2-yodo-9-etil-9H-purin-6-ilamina
(0,2 g, 0,69 mmoles), 3 ml de bencilmercaptano e hidróxido de sodio
sólido (200 mg, 5,0 mmoles). La mezcla de reacción se neutralizó con
HCl 1 N y se dividió entre agua y cloroformo. La capa orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, y el
residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice, eluyendo
con una mezcla de cloroformo/metanol (97:3), para dar
2-benciltio-9-etil-9H-purin-6-ilamina,
un compuesto de fórmula (4), como un sólido cromatográficamente
puro.
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
4,14 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,36 (s,
2H, CH_{3}Ph), 7,19-7,44 (m, 7H,
H-Ph y NH_{2}), 8,04 (s, 1H, H-8).
Anal. (C_{14}H_{15}N_{5}S) C, H, N.
Asimismo, siguiendo el procedimiento 3E
anterior, pero sustituyendo bencil mercaptano por otros tioles de
fórmula R^{1}YSH, se preparó el siguiente compuesto de fórmula
(4):
2-(2-feniletiltio)-9-etil-9H-purin-6-ilamina
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,42 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,99 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,29 (m, 2H,
SCH_{2}CH_{2}Ph), 4,16 (q, 2H, J = 7,3 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 7,19-7,44 (m, 7H,
H-Ph y NH_{2}), 8,05 (s, 1H, H-8).
Anal. (C_{15}H_{17}N_{5}O) C, H, N.
Asimismo, siguiendo los procedimientos 3A, 3C y
3E anteriores, pero sustituyendo opcionalmente
2-cloro-9-etil-9H-purin-6-ilamina
con otros compuestos de fórmula (3), sustituyendo opcionalmente
bencilamina por otras aminas de fórmula R^{1}YNH_{2},
sustituyendo opcionalmente el alcohol bencílico por otros alcoholes
de fórmula R^{1}YOH o sustituyendo opcionalmente bencil mercaptano
por otros tioles de fórmula R^{1}YSH, se preparan los siguientes
compuesto de fórmula (4):
2-(2-feniletilamino)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
y
2-(3-fenilpropiltio)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina.
\global\parskip0.990000\baselineskip
A una solución de
2-bencilamino-9-etilo-9H-purin-6-ilamina
(1,0 mmol), un compuesto de fórmula (4), en 10 ml de DMF anhidro se
añadió N-bromosuccinimida (267 mg, 1,5 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El disolvente se eliminó a continuación al vacío y el residuo se
dividió entre agua y cloroformo. Se lavó la capa orgánica con
hidróxido de sodio 1 N, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en una
columna de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol; (98/2),
para dar
2-bencilamino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina
como un sólido cromatográficamente puro.
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
3,99 (q, 2H, J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,47 (d,
2H, J = 6,5 Hz, CH_{2}Ph), 6,85 (s, 2H, NH_{2}), 6,99
(bs, 1H, NH), 7,14-7,40 (m, 5H,
H-Ph). Anal. (C_{14}H_{15}BrN_{6}) C, H,
N.
Asimismo, siguiendo el procedimiento 4A
anterior, pero sustituyendo
2-bencilamino-9-etil-9H-purin-6-ilamina
por otros compuestos de fórmula (4), se prepararon los siguientes
compuestos de fórmula (5):
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,84 (t, 2H, J = 8,1 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,45 (q,
2H, J = 8,3 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,02 (d, 2H,
J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}), 6,45 (bs, 1H, NH), 6,85
(s, 2H, NH_{2}), 7,28 (m, 5H, H-Ph). Anal.
(C_{15}H_{17}BrN_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
1,83 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}NH), 2,64 (t, 2H, J = 7,2
Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,27 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}NH), 4,00 (q, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,49 (t, 1H, J = 4,0 Hz, NH), 6,80
(s, 2H, NH_{2}), 7,24 (m, 5H, H-Ph). Anal.
(C_{16}H_{19}BrN_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-fluorofeniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,83 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,43 (q,
2H, J = 6,6 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,02 (q, 2H,
J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}), 6,50 (bs, 1H, NH), 6,87
(s, 2H, NH_{2}), 7,11 (m, 2H, H-Ph), 7,30 (m, 2H,
H-Ph). Anal. (C_{15}H_{16}Br_{7}N_{6}) C, H,
N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-clorofeniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,84 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,44 (q,
2H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,01 (q, 2H,
J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}), 6,50 (bs, 1H, NH), 6,86
(s, 2H, NH_{2}), 7,26-7,38 (m, 4H,
H-Ph). Anal. (C_{15}H_{16}BrCIN_{6}) C, H,
N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-bromofeniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,82 (t, 2H, J = 7,7 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,42 (q,
2H, J = 7,4 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,01 (q, 2H,
J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 6,52 (bs, 1H, NH), 6,87
(s, 2H, NH_{2}), 7,23 (d, 2H, J = 8,1 Hz,
H-Ph), 7,48 (d, 2H, J = 8,1 Hz,
H-Ph), 7,74 (s, 1H, H-8). Anal.
(C_{15}H_{16}Br_{2}N_{6}) C, H, N.
2-(4-metilfeniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,30 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,28 (s, 3H, CH_{3}), 2,79 (t, 2H, J = 7,7 Hz,
CH_{2}CH_{2}Ph), 3,42 (q, 2H, J = 7,7 Hz,
CH_{2}CH_{2}Ph), 4,02 (q, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,45 (bs, 1H, NH), 6,86 (s, 2H, NH_{2}),
7,09-7,18 (m, 4H, H-Ph). Anal.
(C_{16}H_{20}BrN_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-metoxifeniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,77 (t, 2H, J = 8,1 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,41 (q,
2H, J = 8,4 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,73 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,02 (q, 2H, J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{3}), 6,42
(bs, 1H, NH), 6,86 (m, 4H, H-Ph y NH_{2}), 7,18
(d, 2H, J = 8,6 Hz, H-Ph). Anal.
(C_{16}H_{19}BrN_{6}O) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3,4-dimetoxifeniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,76 (t, 2H, J = 8,1 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,43 (q,
2H, J = 8,1 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,72 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (q, 2H, J = 7,0 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,43 (bs, 1H, NH),
6,73-6,89 (m, 4H, H-Ph y NH_{2}).
Anal. (C_{17}H_{21}BrN_{6}O_{2}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-hidroxifeniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,71 (t, 2H, J = 8,1 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,37 (m,
2H, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,01 (q, 2H, J = 7,0 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,40 (t, 1H, J = ?, NH), 6,69 (d,
2H, J = 8,4 Hz, H-Ph), 6,83 (s, 2H,
NH_{2}), 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-Ph),
9,16 (s, 1H, OH), Anal. (C_{15}H_{17}BrN_{6}O) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3,4-dihidroxifeniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,30 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,65 (t, 2H, J = 8,1 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,36 (m,
2H, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,02 (q, 2H, J = 7,0 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 6,35 (t, 1H, J = x Hz, NH),
6,48-6,68 (m, 3H, H-Ph), 6,85 (s,
2H, NH_{2}), 8,66 (s, 1H, OH), 8,76 (s, 1H, OH), Anal.
(C_{15}H_{17}BrN_{6}O_{2}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH_{2}CH_{3}),
3,02 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,07 (q,
2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,42 (t, 2H,
J = 7,0 Hz, OCH_{2}CH_{2}Ph),
7,20-7,34 (m, 4H, H-Ph), 7,41 (s,
2H, NH_{2}). Anal. (C_{15}H_{16}BrN_{5}O) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-benciloxi-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,30 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}),
4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}), 5,32 (s,
2H, OCH_{2}Ph), 7,30-7,50 (m, 7H,
H-Ph y NH_{2}). Anal. (C_{14}H_{14}BrN_{5}O)
C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,00 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}O), 2,73 (t, 2H, J = 7,0
Hz, CH_{2}CH_{3}Ph), 4,06 (q, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 4,22 (t, 2H, J = 6,5 Hz,
CH_{2}CH_{2}O), 7,15-7,35 (m, 5H,
H-Ph), 7,38 (s, 2H, NH_{2}). Anal.
(C_{16}H_{18}BrN_{5}O) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-(4-metoxifenil)propoxi]-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,95 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,74 (s,
3H, OCH_{3}), 4,07 (q, 2H, J = 7,1 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 4,37 (t, 2H, J = 6,9 Hz,
CH_{2}CH_{2}Ph), 6,89 (d, 2H, J = 8,7 Hz,
H-Ph), 7,24 (d, 2H, J = 8,7 Hz,
H-Ph), 7,40 (s, 2H, NH_{2}). Anal.
(C_{16}H_{18}BrN_{5}O_{2}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-benciltio-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
4,14 (q, 2H, J = 6,9 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,36 (s,
2H, CH_{2}Ph), 7,26-7,59 (m, 7H,
H-Ph y NH_{2}). Anal. (C_{14}H_{14}BrN_{5}S)
C, H, N y
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,98 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,28 (m, 2H,
SCH_{2}CH_{2}Ph), 4,14 (q, 2H, J = 7,3 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 7,22 (m, 1H, H-Ph), 7,32
(m, 4H, H-Ph y NH_{2}), 7,47 (m, 2H,
H-Ph). Anal. (C_{15}H_{16}BrN_{5}S) C, H,
N.
Asimismo, siguiendo el procedimiento 4A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente
2-bencilamino-9-etil-9H-purin-6-ilamina
por otros compuestos de fórmula (4), se preparan los siguientes
compuestos de fórmula (5):
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-bromo-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-bromo-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
y
2-(3-fenilpropiltio)-8-bromo-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina.
Una mezcla de
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina
(0,28 mmoles), tributilestanil furano (440 \mul, 1,4 mmoles) y
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (12 mg, 0,017
mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se calentó
a 60ºC durante 3 horas. Se eliminó el disolvente al vacío, y se
dividió el residuo entre agua y cloroformo. Se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
disolvió en CHCl_{3}/MeOH y se extrajo con cloroformo. Las capas
orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al
vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano/metanol (60/36/4) para dar
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina
como un sólido cromatográficamente puro.
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,87 (m, 2H, J=7,3 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,49 (q, 2H,
J = 7,3 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,30 (q, 2H, J
= 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 6,47 (bs, 1H, NH), 6,67 (m, 1H,
H-Fur), 6,86 (s, 2H, NH_{2}), 6,99 (d, 1H,
J = 3,6 Hz, H-Fur), 7,29 (m, 5H,
H-Ph), 7,91 (ps, 1H, H-Fur). Anal.
(C_{19}H_{20}N_{6}O) C, H, N.
Asimismo, siguiendo el procedimiento 5A
anterior, pero sustituyendo
2-(2-feniletilamino)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina
por otros compuestos de fórmula (5) en la que X es -O-, se
prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}),
3,03 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 4,35 (q,
2H, J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,45 (t, 2H,
J = 7,0 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 6,74 (m, 1H,
H-Fur), 7,07 (d, 1H, J = 3,6 Hz,
H-Fur), 7,17-7,40 (m, 7H,
H-Ph y NH_{2}), 7,95 (d, 1H, J = 2,6 Hz,
H-Fur). Anal. (C_{19}H_{19}N_{5}O_{2}) C, H,
N;
\vskip1.000000\baselineskip
2-[(2-(4-metoxi)feniletoxi]-8-(furan-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6})
\delta 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz, CH_{2}CH_{3}),
2,95 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,74 (s,
3H, OCH_{3}), 4,30-4,43 (m, 4H,
CH_{2}CH_{3} y CH_{2}CH_{2}Ph), 6,75 (m, 1H,
H-Fur), 6,89 (d, 2H, J = 8,5 Hz,
H-Ph), 7,08 (d, 1H, J = 3,3 Hz,
H-Fur), 7,25 (d, 2H, J = 8,5 Hz,
H-Ph), 7,35 (s, 2H, NH_{2}), 7,95 (s, 1H,
H-Fur). Anal. (C_{20}H_{21}N_{5}O_{3}) C, H,
N.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-feniletoxi)-8-(tien-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina;
p. f. 162-165ºC; ^{1}H RMN
(Me_{2}SO-d_{6}) \delta 1,35 (t, 3H, J
= 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,04 (t, 2H, J = 7,0 Hz,
CH_{2}CH_{2}Ph), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}), 4,45 (t, 2H, J = 7,0 Hz,
CH_{2}CH_{2}Ph), 7,23-7,35 (m, 8H,
H-pH, H-tienilo y NH_{2}), 7,63
(d, 1H, J = 3,3 Hz, H-tienilo), 7,76 (d, 1H,
J = 5,1 Hz, H-tienilo). Anal.
(C_{19}H_{19}N_{5}OS) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina
(150 mg, 0,43 mmoles) en 45 ml de isopropanol y 2 gotas de HCl
concentrado se le añadieron 150 mg de Pd(OH)_{2} y
la mezcla se agitó con hidrógeno a 170 psi y 65ºC durante 7 horas.
Se filtró el catalizador, se lavó con metanol caliente y se
concentró el filtrado a sequedad. Se cromatografió por flash el
residuo en una columna de gel de sílice eluyendo con
ciclohexano-EtOAc-CH_{3}OH
(60:33:7) para dar
2-(2-feniletoxi)-8-(tetrahidrofuran-2-il)-9-etil-9H-purin-6-ilamina
(71 mg, 47%) como un sólido cromatográficamente puro: p. f.
121-123ºC; ^{1}H RMN
(Me_{2}SO-d_{6}) \delta 1,33 (t, 3H, J
= 7,1 Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,87-2,30 (m,
3H, H-3-Fur y
H-4-Fur), 2,55-2,75
(m, 1H, H-3-Fur), 3,02 (t, 2H,
J = 6,9 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,83 (m, 2H,
H-5-Fur), 4,15 (q, 2H, J =
7,1 Hz, CH_{2}CH_{3}), 4,41 (t, 2H, J = 6,9 Hz,
CH_{2}CH_{2}Ph), 5,14 (t, 1H, J = 6,6 Hz,
H-2-Fur), 7,17-7,40
(m, 7H, H-Ph y NH_{2}). Anal.
(C_{19}H_{23}N_{5}O_{2}) C, H, N.
A una suspensión de
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina
(145 mg, 0,4 mmoles) en NaOH anhidro (80 mg, 2,0 mmoles) se le
añadió etanol (25 ml). Esta mezcla se calentó a 85ºC durante 7
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se neutralizó
el residuo con HCl 2 N y se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Se recristalizó
el residuo en acetonitrilo para dar
2-(2-feniletoxi)-8-etoxi-9-etil-9H-purin-6-ilamina
(68 mg, 52%) como un sólido blanco: p. f. 161-164ºC;
^{1}H RMN (Me_{2}SO-d_{6}) \delta 1,26 (t,
3H, J = 7,1 Hz, OCH_{2}CH_{3}), 1,33 (t, 3H,
J = 7,0 Hz, NCH_{2}CH_{3}), 3,00 (t, 2H, J
= 6,9 Hz, CH_{2}CH_{2}Ph), 3,88 (q, 2H, J = 7,1
Hz, OCH_{2}CH_{3}), 4,38 (t, 2H, J = 6,9 Hz,
CH_{2}CH_{2}Ph), 4,48 (q, 2H, J = 7,0 Hz,
NCH_{2}CH_{3}), 6,79 (s, 2H, NH_{2}),
7,18-7,36 (m, 5H, H-Ph). Anal.
(C_{17}H_{21}N_{5}O_{2}) C, H, N.
Asimismo, siguiendo el procedimiento 5A, 5B o 5C
anterior, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (5):
2-(2-bencilamino)-8-(furan-2-il)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(tien-2-il)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-fenilmetoxi)-8-(tetrahidrofuran-2-il)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-fenil-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(pirid-2-il)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(2-metilfuran-3-il)-9-metil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(tien-2-il)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(tetrahidrofuran-2-il)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(4-metoxifenil)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(4-fluoropirid-4-il)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(2-trifluorometilfuran)-9-n-propil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-isobutil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-(2-fluoropropil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-(n-pentil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-(n-decil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-alil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-(hept-4-enil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-(prop-2-inil)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-ciclohexilmetil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-feniletil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-(4-metoxifenil)etil-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletilamino)-8-(furan-2-il)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropilamino)-8-(furan-2-il)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletoxi)-8-(furan-2-il)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(3-fenilpropoxi)-8-(furan-2-il)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
2-(2-feniletiltio)-8-(furan-2-il)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina;
y
2-(3-fenilpropiltio)-8-(furan-2-il)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purin-6-ilamina.
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los siguientes ingredientes:
| Cantidad | |
| Ingrediente | (mg/cápsula) |
| Ingrediente activo | 30,0 |
| Almidón | 305,0 |
| Estearato de magnesio | 5,0 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
rellenan en cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una fórmula de comprimido utilizando
los ingredientes siguientes:
| Cantidad | |
| Ingrediente | (mg/comprimido) |
| Ingrediente activo | 25,0 |
| Celulosa, microcristalina | 200,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | 10,0 |
| Ácido esteárico | 5,0 |
Los componentes se mezclan y se compactan para
formar comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una formulación de inhalador en polvo
seco que contiene los siguientes componentes:
| Ingrediente | Peso % |
| Ingrediente activo | 5 |
| Lactosa | 95 |
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y
la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno
30 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
| Cantidad | ||
| Ingrediente | (mg/comprimido) | |
| Ingrediente activo | 30,0 mg | |
| Almidón | 45,0 mg | |
| Celulosa microcristalina | 35,0 mg | |
| Polivinilpirrolidona | ||
| (en solución al 10% en agua esterilizada) | 4,0 mg | |
| Carboximetil almidón de sodio | 4,5 mg | |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg | |
| Talco | 1,0 mg | |
| Total | \overline{120 \ mg} |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz nº 20 mesh US y se
mezclan a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes, que se pasan a continuación a través de un
tamiz de 16 mesh US Los gránulos producidos de este modo se secan
entre 50ºC y 60ºC y se pasan a través de un tamiz de 16 mesh US. El
almidón de carboximetil de sodio, estearato de magnesio y talco,
pasados previamente a través de un tamiz nº 30 mesh US, se añaden a
continuación a los gránulos que, tras el mezclado, se compactan en
una máquina de comprimidos para dar comprimidos que pesa cada uno
120 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan supositorios, que contienen cada uno
25 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
| Ingrediente | Cantidad | |
| Ingrediente activo | 25 mg | |
| Glicéridos de ácido graso saturado hasta | 2.000 mg |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz nº 60 mesh US y se pone en suspensión en los glicéridos de
ácido graso saturado previamente mezclados utilizando el calor
mínimo necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde de
supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan suspensiones, que contiene cada una
50 mg de ingrediente activo por 5,0 ml de la forma siguiente:
| Ingrediente | Cantidad | |
| Ingrediente activo | 50,0 mg | |
| Goma xantana | 4,0 mg | |
| Carboximetilcelulosa de sodio (11%) | ||
| Celulosa microcristalina (89%) | 50,0 mg | |
| Sacarosa | 1,75 g | |
| Benzoato de sodio | 10,0 mg | |
| Esencia y colorante | vestigios | |
| Agua purificada hasta | 5,0 ml |
Se mezclan el ingrediente activo, la sacarosa y
la goma xantana, se pasan a través de un tamiz nº 10 mesh US y se
mezclan a continuación con una solución preparada previamente de
microcelulosa cristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El
benzoato de sodio, la esencia y el colorante se diluyen con algo de
agua y se añaden con agitación. Se añade a continuación agua
suficiente para producir el volumen requerido.
Una formulación subcutánea se puede preparar de
la manera siguiente:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 5,0 mg |
| Aceite de maíz | 1,0 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una preparación inyectable que
presenta la composición siguiente:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 2,0 mg/ml |
| Manitol, USP | 50 mg/ml |
| Ácido glucónico, USP | c.s. (pH 5-6) |
| Agua (destilada, esterilizada) | c.s. hasta 1,0 ml |
| Gas nitrógeno, NF | c.s. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una preparación tópica que presenta
la composición siguiente:
| Ingrediente | grados |
| Ingrediente activo | 0,2-10 |
| Span 60 | 2,0 |
| Tween 60 | 2,0 |
| Aceite mineral | 5,0 |
| Vaselina | 0,10 |
| Metilparabeno | 0,15 |
| Propilparabeno | 0,05 |
| BHA (hidroxianisol butilado) | 0,01 |
| Agua | c.s. hasta 100 |
Todos los ingredientes anteriores, excepto el
agua, se combinan y se calientan a 60ºC en agitación. Se añade a
continuación una cantidad suficiente de agua a 60ºC con fuerte
agitación para emulsionar los ingredientes y a continuación se añade
agua en c.s. hasta 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
| Intervalo | Intervalo | ||
| Ingrediente | de peso (%) | preferido (%) | El más preferido |
| Ingrediente activo | 50-95 | 70-90 | 75 |
| Celulosa microcristalina (carga) | 1-35 | 5-15 | 10,6 |
| Copolímero de ácido metacrílico | 1-35 | 5-12,5 | 10,0 |
| Hidróxido de sodio | 0,1-1,0 | 0,2-0,6 | 0,4 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 0,5-5,0 | 1-3 | 2,0 |
| Estearato de magnesio | 0,5-5,0 | 1-3 | 2,0 |
Las formulaciones de liberación lenta de la
presente invención se preparan de la manera siguiente: se mezclan
íntimamente (mezclado en seco) el compuesto y el aglutinante
dependiente del pH y algunos excipientes opcionales. La mezcla
combinada en seco se granula a continuación en presencia de una
solución acuosa de una base fuerte que se atomiza en el polvo
mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con lubricantes
opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y se compacta
en comprimidos. Las soluciones acuosas preferidas de las bases
fuertes son las soluciones de los hidróxidos de metales alcalinos
tales como el hidróxido de sodio o de potasio, preferentemente el
hidróxido de sodio, en agua (conteniendo opcionalmente hasta el 25%
de disolventes miscibles en agua tales como los alcoholes
inferiores).
Los comprimidos resultantes se pueden recubrir
con un agente formador de película opcional, para identificación,
fines de enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de
deglución. El agente formador de película estará presente
normalmente en una cantidad comprendida entre 2% y 4% del peso del
comprimido. Los agentes formadores de película adecuados son bien
conocidos en la técnica y comprenden hidroxipropilmetilcelulosa,
copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros de metacrilato de
dimetilaminoetilo/metacrilato de metil-butilo -
Eudragit® E - Röhm. Pharma) y similares. Estos agentes formadores de
película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y
otros ingredientes complementarios.
Los comprimidos compactados tienen
preferentemente una dureza suficiente para resistir una compresión
de 8 Kp. El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la
cantidad de compuesto en el comprimido. Los comprimidos incluirán
desde 300 hasta 1.100 mg de compuesto base libre. Preferentemente,
los comprimidos comprenderán cantidades de compuesto base libre
comprendidas entre 400 y 600 mg, 650 y 850 mg y 900 y 1.100 mg.
Con el fin de influir en la velocidad de
disolución, se controla el periodo de tiempo durante el cual el
compuesto que contiene el polvo se mezcla en húmedo. Preferentemente
la duración total de la mezcla de polvo, es decir, el tiempo durante
el cual el polvo se expone a la solución de hidróxido de sodio,
estará comprendida entre 1 y 10 minutos y preferentemente entre 2 y
5 minutos. Tras la granulación, se eliminan las partículas del
granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para el secado
a aproximadamente 60ºC.
Reactivos: Un antagonista A_{2A} de adenosina
tritiada,
4-(2-[7-amino-2-(2-furil)[1,2,4]-triazolo[2,3-a][1,3,5]triazin-5-ilamino]etil)fenol
(^{3}H-ZM-241385), el inhibidor de
adenosina desaminasa
eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-adenina
(EHNA), el inhibidor de adenosina cinasa yodotubercidina y
forscolina se adquirieron en Research Biochemicals (Natick, MA).
Solución madre concentrada (10 a 100 mM) de forscolina disuelta en
sulfóxido de dimetilo, almacenada en alícuotas a -80ºC y diluida en
solución salina fisiológica para su utilización en experimentos. El
contenido final de sulfóxido de dimetilo en la solución salina
durante los experimentos no fue superior al 0,1%.
Se prepararon membranas que contenían receptores
A_{2A} de adenosina para su utilización en ensayos de fijación de
radioligando a partir de células de la corteza cerebral de cobaya.
En resumen, se homogeneizó tejido cortical de cerebro de cobaya
recién aislado en tampón Tris-HCl 50 mM enfriado en
hielo (pH 7,4) utilizando seis emboladas de un triturador de tejido
Potter-Elvejhem enfriado con hielo y una mano de
mortero de teflón^{TM} accionada a motor. Se aisló una preparación
de membrana en bruto por centrifugación del homogeneizado a 15.000 g
durante 20 min. a 4ºC. El sedimento de la membrana se volvió a poner
en suspensión en tampón Tris reciente y se sedimentó de nuevo por
centrifugación. El sedimento de membrana final se volvió a poner en
suspensión en tampón Tris para conseguir un contenido de proteína de
1,1 a 1,4 mg/ml y se dividió en alícuotas para su almacenamiento a
-80ºC hasta que se necesite para análisis y 5 U/ml de adenosina
desaminasa y se almacenó como alícuotas en nitrógeno líquido hasta
que se necesite para análisis.
Los ensayos de fijación utilizaron 0,2 mg de
membranas de cuerpo estriado de cerdo que habían sido tratadas con
adenosina desaminasa y tampón Tris 50 mM (pH = 7,4) seguido de
mezclado. 2 \mul de solución madre de los compuestos de la
presente invención diluida en serie con DMSO a concentraciones
comprendidas entre 100 \muM y 10 nM o la referencia recibieron 2
\mul de DMSO solo, a continuación se añadió el antagonista
tritiado
4-(2-[7-amino-2-(2-furil)[1,2,4]-triazol[2,3a][1,3,5]triazin-5-il-amino]etil)fenol
(^{3}H-ZM 241385) en tampón Tris (50 mM, pH de
7,4) para conseguir una concentración final de 2 nM. Después de la
incubación a 23ºC durante 2 horas, se filtraron las soluciones
utilizando un recogedor de membrana con lavado múltiple de las
membranas (3 \times). Se hicieron recuentos de los discos del
filtro en una mezcla de centelleo proporcionando la cantidad de
desplazamiento 3H-ZM241385 mediante las
composiciones de fijación competitiva de la presente invención. Los
datos de fijación del radioligando se analizaron utilizando GraphPad
Prism versión 2.01 (San Diego, CA). Cuando proceda, el significado
de las diferencias entre 3 o más valores medios individuales se
determinó mediante un ANOVA de una vía seguido por la prueba
Student-Newman-Keuls. Un valor P
inferior a 0,05 se consideró que indicaba una diferencia
estadísticamente significativa.
Asimismo, la fijación de los compuestos de la
invención para los receptores A_{1} y A_{3} de adenosina se
determina utilizando ensayos de fijación competitiva que utilizan
N-ciclopentiladenosina tritiada
(^{3}H-CPA) o
4-aminobenci-5'-N-metilcarboxamido-adenosina
tritiada (^{3}H-ABMECA) respectivamente en lugar
de ^{3}H-ZM-241385.
\newpage
Los resultados obtenidos en los ejemplos
anteriores indican que los compuestos de la invención son
antagonistas de A_{2A} y por consiguiente útiles para el
tratamiento de trastornos cardiovasculares y enfermedades del SNC
incluyendo la enfermedad de Parkinson.
Este procedimiento evalúa la capacidad de un
animal para responder a una postura impuesta externamente después de
recibir haloperidol antagonista D2 de dopamina neuroléptico. Los
fármacos que son eficaces para tratar la enfermedad de Parkinson,
tales como L-DOPA, bloquean la catalepsia provocada
por haloperidol (Mandhane, S. N.; Chopde, C. T.; Ghosh, A. K.
(1997). Los receptores A_{2A} de adenosina modulan la catalepsia
provocada por haloperidol en ratas.
Los compuestos de la invención se preparan en
forma inyectable y se diluyen hasta una concentración final
utilizando solución salina fisiológica. Se disuelve en solución
salina
3,7-dimetil-1-propargilxantina
(DMPX) (0,3 mg/kg). Todos los fármacos se administran en un volumen
de 2 ml/kg. Los animales reciben tres inyecciones: (1) vehículo o
compuesto p.o. 6 horas antes de la prueba, (2) haloperidol (0,2
mg/kg) i.p. 2,5 horas antes de la prueba, y (3) vehículo o DMPX (3
mg/kg) 30 minutos antes de la prueba.
El procedimiento de ensayo es el siguiente:
Etapa I. Se saca la rata de la jaula y se coloca
en una mesa. Si la rata no puede moverse cuando se toca suavemente
el lomo o se empuja, se asigna una puntuación de 0,5.
Etapa II. Las patas delanteras de la rata se
colocan alternativamente sobre un bloque de madera de 3 cm de
altura. Si la rata no puede corregir la postura en 15 segundos, se
añade una puntuación de 0,5 por cada pata a la puntuación de la
Etapa I.
Etapa III. Las patas delanteras de la rata se
colocan alternativamente sobre un bloque de madera de 9 cm de
altura. Si la rata no puede corregir la postura en 15 segundos, se
añade una puntuación a las puntuaciones de la Etapas I y II. De este
modo, para cualquier animal, la puntuación mayor que puede obtenerse
es 3,5 (puntuación de corte) que refleja catalepsia total.
Los datos del experimento se analizan utilizando
KrusKal-Wallis ANOVA seguido de la prueba U de
Mann-Whitney cuando proceda, y se expresan como
media \pm desviación estándar de la media *p<0,05 frente al
vehículo de referencia.
Los ratones (C57/BL Harlan) reciben una
inyección intraestriatal unilateral del compuesto de ensayo,
vehículo de referencia y referencia positiva, en un volumen de 1,0
mu.1 (15 ratones por grupo). 30 min. después de la administración
del compuesto de ensayo se administra a todos los ratones de forma
generalizada MPTP
(N-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridina)
(25 mg/kg s.c.) y este tratamiento con MPTP se repite 24 horas más
tarde. En los puntos de tiempo adecuados se compara la actividad
locomotora espontánea de los animales, medida en monitores de
actividad automáticos, con la de los animales de referencia. Se
sacrifican los animales 14 días después de la segunda inyección MPTP
y se disecciona el tejido estriado para análisis HPLC de dopamina y
sus metabolitos, ácido 3,4-dihidroxifenilacético y
ácido homovainíllico. Se emplea HPLC en fase inversa junto con
detección electroquímica (detector Antec Decade, célula de carbono
brillante, ajustada a +0,65 V frente a una referencia de Ag/AgCl).
La fase móvil de HPLC estaba constituida por NaH_{2}PO_{4} 0,15
M, EDTA 0,1 mM, sulfato de octilo 0,55 mM, metanol al 16% (pH 3,6,
ajustado con ácido ortofosfórico). Los efectos de los compuestos de
ensayo sobre la lesión mesoencefálica producida por MPTP se
demuestran por comparación con las concentraciones de dopamina,
ácido 3,4-dihidroxifenilacético y ácido
homovainíllico en el tejido de la cola extraído ipsilateral y
controlateral con respecto a la inyección del compuesto de ensayo.
La influencia de los compuestos de ensayo sobre los efectos
producidos por MPTP en la locomoción y las concentraciones de
catecolamina y metabolito se evalúan mediante análisis de mediciones
repetidas de la varianza (ANOVA) con ensayos apropiados.
Se cultivan células CHO (células de ovario de
hamster chino) en placas de Petri utilizando medio de Eagle
modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 2,5 \mug ml^{-1} de
anfotericina B, 100 U ml^{-1} de penicilina G, 0,1 mg ml^{-1} de
sulfato de estreptomicina y 5% de suero bovino fetal en una
atmósfera humidificada de 95% de aire y 5% de CO_{2}. Se
subcultivan las células dos veces a la semana mediante dispersión en
solución salina equilibrada de Hank (HBSS) sin cationes divalentes y
que contiene EDTA 1 mM, realizándose los experimentos a
aproximadamente una preconfluencia al día.
Se lavan dos veces las células acopladas con
HBSS (2 \times 10 ml), se retiran de la placa raspando con la
ayuda de una espátula de caucho en 5 ml de tampón
Tris-HCl 50 mM pH 7,4 a 4ºC y se homogeneiza la
suspensión durante 10 s. A continuación se centrifuga la suspensión
a 27.000 \times g durante 10 min. El sedimento final se vuelve a
poner en suspensión en el tampón de homogeneización agitando fuerte
y se centrifuga tal como se describió anteriormente. El sedimento
final se vuelve a poner en suspensión en 1 vol de tampón
Tris-HCl 50 mM pH 7,4 que contiene MgCl_{2} 5 mM,
para los ensayos de fijación. Para el ensayo de fijación a
[^{35}S]GTPS el sedimento final se vuelve a poner en
suspensión en Tris-HCl 50mM pH 7,4 que contiene
MgCl_{2} 5 mM. NaCl 100 mM y ditiotreitol 1 mM. Se coloca a
continuación esta suspensión de membrana en nitrógeno líquido
durante 10 min, se descongela y se utiliza para los ensayos. Se
determina el contenido en proteínas con un kit de análisis Bradford™
utilizando albúmina de suero bovino como patrón.
Se determina la capacidad de los antagonistas
A_{2A} de adenosina para estimular la fijación a [^{35}S] GTPS
mediante una modificación del procedimiento descrito por Lorenzen
et al. (1996 Mol. Pharmacol. 49:915). En resumen, se
incuban las membranas aisladas de las células CHO (30 a 50 \mug)
en un volumen de 0,1 ml que contiene tampón Tris-HCl
50 mM pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, NaCl 100 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,2
unidades ml^{-1} de adenosina desaminasa, BSA al 0,5%, EDTA 1 mM,
GDP 10 mM y [^{35}S]GTPS 0,3 nM. Se añaden varias
concentraciones de agonista A_{2A,} CGS21680. Se determina la
capacidad de los supuestos antagonistas A_{2A} para bloquear la
estimulación de la fijación de [^{35}S]GTPS producida por
CGS21680 añadiendo a la mezcla de análisis varias concentraciones de
los compuestos. Se incuban las células durante 90 min a 30ºC. Al
final de la incubación, se filtra cada suspensión y se determina la
radioactividad retenida.
Se determina la capacidad del supuesto
antagonista A_{2A} para inhibir la acumulación de AMPc estimulada
por CSG21680 cultivando células CHO en placas de microvaloración de
96 pocillos de fondo transparente a concentraciones comprendidas
entre 10^{4} y 10^{6} células por pocillo en 40 \mul de HBSS a
37ºC (5% de CO_{2} y 95% de humedad). Al comienzo del experimento
medio reciente que contiene rolipram (50 \muM) y varias
concentraciones de CGS21680. A continuación, se añaden varias
concentraciones de supuestos antagonistas del receptor A_{2A} de
adenosina y se cultivan las células durante 10 min a 37ºC. Se lisan
las células inmediatamente mediante tratamiento con 5 \mul de
bromuro de dodeciltrimetilamonio al 10% seguido de agitación
utilizando un agitador de microplacas.
Se determina el contenido en AMPc del
sobrenadante por un método de radioinmunoanálisis modificado
descrito por Harper y Brooker (1975. J. Cyclic nucleotide
Res. 1:207). En resumen, se mezcla una alícuota del sobrenadante
(0,01 ml) con 0,04 ml de HBSS, 0,05 ml de 50 mmoles/l de tampón de
acetado de sodio (pH 6,2) que contiene 10 mmoles/l de CaCl_{2},
[^{125}I]SAMPc-TME (12.500 dmp) y 0,05 ml
de anticuerpo anti-AMPc (dilución 1:2.000 con
albúmina de suero bovino al 0,1% en agua destilada). Se incubaron
las muestras a continuación a 4ºC durante 16 horas. Al final de la
incubación, se añade a cada tubo 70 \mul de una suspensión de
hidroxiapatito al 50% (p/vol). Se agita suavemente la suspensión y
se incuba a continuación durante 10 min a 4ºC. La radioactividad
ligada al anticuerpo adsorbida en el hidroxiapatito se recoge en
filtros de fibra de vidrio por filtración al vacío utilizando un
recogedor de células Brandel. Se hace un recuento de la
radioactividad retenida por el filtro con un contador gamma. Los
resultados se expresan en [^{125}I]SAMPc ligado total menos
la cantidad de [^{125}I]SAMPc-TME ligado no
específico (es decir, la cantidad de [^{125}I]SAMPc ligado
en presencia de 3 \mumoles/l de AMPc no marcado).
Claims (23)
1. Compuesto de Fórmula I:
en la
que:
R^{1} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{3} es halógeno, alcoxi opcionalmente
sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo
opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido;
con la condición de que R^{3} no sea
pirazolilo;
X es -O-, -S- o -NH-; e
Y es alquileno opcionalmente sustituido;
y con la condición de que cuando X es -NH- e Y
es -CH_{2}-, R^{1} no sea dihidroxifenilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es arilo opcionalmente sustituido.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{3} es halógeno o heteroarilo opcionalmente sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que Y es alquileno con 1 a 6 átomos de carbono.
5. Compuesto según la reivindicación 4,
en el que X es -NH-.
6. Compuesto según la reivindicación 5,
en el que R^{2} es metilo, etilo o n-propilo.
7. Compuesto según la reivindicación 6,
en el que R^{1} es fenilo, R^{2} es etilo, R^{3} es bromo e Y
es metileno, es decir
2-bencilamino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
8. Compuesto según la reivindicación 6,
en el que R^{1} es fenilo, R^{2} es etilo, R^{3} es bromo e Y
es etileno, es decir
2-(2-feniletil)amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
9. Compuesto según la reivindicación 6,
en el que R^{1} es 3,4-dimetoxifenilo, R^{2} es
etilo, R^{3} es bromo e Y es etileno, es decir
2-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
10. Compuesto según la reivindicación 6, en
el que R^{1} es 3,4-dihidroxifenilo, R^{2} es
etilo, R^{3} es bromo e Y es etileno, es decir
2-[2-(3,4-dihidroxifenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
11. Compuesto según la reivindicación 6, en
el que R^{1} es 4-bromofenilo, R^{2} es etilo,
R^{3} es bromo e Y es etileno, es decir
2-[2-(4-bromofenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
12. Compuesto según la reivindicación 6, en
el que R^{1} es 4-fluorofenilo, R^{2} es etilo,
R^{3} es bromo e Y es etileno, es decir
2-[2-(4-fluorofenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
13. Compuesto según la reivindicación 6, en
el que R^{1} es 4-hidroxifenilo, R^{2} es etilo,
R^{3} es bromo e Y es etileno, es decir
2-[2-(4-hidroxifenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
14. Compuesto según la reivindicación 6, en
el que R^{1} es 4-metoxifenilo, R^{2} es etilo,
R^{3} es bromo e Y es etileno, es decir
2-[2-(4-metoxifenil)etil]amino-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
15. Compuesto según la reivindicación 6, en
el que R^{1} es fenilo, R^{2} es etilo, R^{3} es
furan-2-ilo e Y es etileno, es decir
2-(2-feniletil)amino-8-(furan-2-ilo)-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
16. Compuesto según la reivindicación 4, en
el que X es -O-.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en
el que R^{2} es metilo, etilo o n-propilo.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en
el que R^{1} es fenilo, R^{2} es etilo, R^{3} es bromo e Y es
etileno, es decir
2-(2-feniletoxi)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
19. Compuesto según la reivindicación 4, en
el que X es -S-.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en
el que R^{2} es metilo, etilo o n-propilo.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en
el que R^{1} es fenilo, R^{2} es etilo, R^{3} es bromo e Y es
etileno, es decir
2-(2-feniletiltio)-8-bromo-9-etil-9H-purin-6-ilamina.
22. Utilización de un compuesto de Fórmula
I:
en la
que:
R^{1} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono
opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente
sustituido.
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alcoxi
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente
sustituido;
con la condición de que R^{3} no sea
pirazolilo;
X es -O-, -S- o -NH-; e
Y es alquileno opcionalmente sustituido;
para la preparación de una composición
farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad seleccionada
de entre el grupo constituido por enfermedad de Parkinson, corea de
Huntington, catalepsia, isquemia cerebral, excitotoxicidad,
vasodilatación coronaria y depresión en un mamífero.
23. Composición farmacéutica que comprende por
lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34245501P | 2001-12-18 | 2001-12-18 | |
| US342455P | 2001-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2279903T3 true ES2279903T3 (es) | 2007-09-01 |
Family
ID=23341901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02805189T Expired - Lifetime ES2279903T3 (es) | 2001-12-18 | 2002-12-18 | Antagonistas del receptor a2a de adenosina. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7189730B2 (es) |
| EP (1) | EP1456209B1 (es) |
| AT (1) | ATE355291T1 (es) |
| AU (1) | AU2002357295A1 (es) |
| DE (1) | DE60218525T2 (es) |
| ES (1) | ES2279903T3 (es) |
| WO (1) | WO2003051882A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1250548C (zh) * | 2001-04-17 | 2006-04-12 | 大日本住友制药株式会社 | 新的腺嘌呤衍生物 |
| US6770651B2 (en) * | 2001-06-29 | 2004-08-03 | Venkata Palle | A2B adenosine receptor antagonists |
| NL1023355C2 (nl) * | 2003-05-07 | 2004-11-09 | Oce Tech Bv | Hot melt inkt omvattend een mengsel van kleurstoffen. |
| ES2273599B1 (es) | 2005-10-14 | 2008-06-01 | Universidad De Barcelona | Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular. |
| WO2009034386A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Astrazeneca Ab | Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796 |
| CN102105474B (zh) * | 2008-05-30 | 2014-01-08 | 健泰科生物技术公司 | 嘌呤pi3k抑制剂化合物及使用方法 |
| US9132130B2 (en) * | 2009-04-28 | 2015-09-15 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Purine derivative and antitumor agent using same |
| AU2010266313A1 (en) | 2009-06-30 | 2012-01-19 | Forest Laboratories Holdings Limited | Alkoxy-carbonyl-amino-alkynyl-adenosine compounds and derivatives thereof as A2A R agonists |
| CA3021947A1 (en) * | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Substituted purine derivative |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9125001D0 (en) | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5866702A (en) * | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
| AU732361B2 (en) | 1997-11-28 | 2001-04-26 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel heterocyclic compounds |
| IL144675A0 (en) * | 1999-02-01 | 2002-05-23 | Cv Therapeutics Inc | PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND IkB-α |
| NZ516260A (en) * | 1999-07-02 | 2004-08-27 | Eisai Co Ltd | Fused imidazole compounds and remedies for diabetes mellitus |
| EP1244668B1 (en) | 2000-01-07 | 2006-04-05 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
| CN1250548C (zh) * | 2001-04-17 | 2006-04-12 | 大日本住友制药株式会社 | 新的腺嘌呤衍生物 |
| US6770651B2 (en) | 2001-06-29 | 2004-08-03 | Venkata Palle | A2B adenosine receptor antagonists |
| ITRM20010465A1 (it) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam |
-
2002
- 2002-12-18 EP EP02805189A patent/EP1456209B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-18 AU AU2002357295A patent/AU2002357295A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-18 AT AT02805189T patent/ATE355291T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-18 WO PCT/US2002/040361 patent/WO2003051882A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-18 US US10/322,985 patent/US7189730B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-18 DE DE60218525T patent/DE60218525T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-18 ES ES02805189T patent/ES2279903T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1456209A1 (en) | 2004-09-15 |
| ATE355291T1 (de) | 2006-03-15 |
| AU2002357295A1 (en) | 2003-06-30 |
| US20030149060A1 (en) | 2003-08-07 |
| DE60218525D1 (de) | 2007-04-12 |
| EP1456209B1 (en) | 2007-02-28 |
| DE60218525T2 (de) | 2007-11-22 |
| WO2003051882A1 (en) | 2003-06-26 |
| US7189730B2 (en) | 2007-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2247356T3 (es) | Derivados de purina com antagonistas del receptor a2b de adenosina. | |
| US7517888B2 (en) | A1 adenosine receptor antagonists | |
| KR100937620B1 (ko) | Ａ２ｂ 아데노신 수용체 길항제 | |
| US7521554B2 (en) | A2B adenosine receptor antagonists | |
| EP1678181B1 (en) | A2b adenosine receptor antagonists | |
| US20090099212A1 (en) | A3 adenosine receptor antagonists | |
| ES2279903T3 (es) | Antagonistas del receptor a2a de adenosina. | |
| EP1646390B1 (en) | A1 adenosine receptor antagonists | |
| ES2333651T3 (es) | Agonistas del receptor de adenosina a3. | |
| ES2358351T3 (es) | Agonistas del receptor de adenosina a1. | |
| ES2368998T3 (es) | Antagonistas del receptor de adenosina a2b. | |
| Cristalli et al. | A 1 adenosine receptor antagonists |