ES2247356T3 - Derivados de purina com antagonistas del receptor a2b de adenosina. - Google Patents
Derivados de purina com antagonistas del receptor a2b de adenosina.Info
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Abstract
Compuesto de **fórmula**, en la que: R1 es alquilo opcionalmente sustituido o un grupo -Y-Z, en el que Y es un enlace covalente o un alquileno opcionalmente sustituido, y Z es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando Y sea un enlace covalente Z no puede ser alquenilo o alquinilo; R2 es hidrógeno, acilo, alquilo opcionalmente sustituido o un grupo -Y-Z, en el que Y es un enlace covalente o un alquileno opcionalmente sustituido, y Z es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando Y sea un enlace covalente Z no puede ser alquenilo o alquinilo, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de purina como antagonistas del
receptor A_{2B} de adenosina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que son antagonistas del receptor A_{2B} de adenosina y
a su utilización en el tratamiento en mamíferos de varias
enfermedades tales como trastornos gastrointestinales, trastornos
inmunológicos, trastornos neurológicos y enfermedades
cardiovasculares debidas tanto a la hiperproliferación celular como
a la apoptosis y similares. La invención se refiere además a los
procedimientos destinados a la preparación de dichos compuestos y a
las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La adenosina es un nucleósido natural, que ejerce
sus efectos biológicos interactuando con una familia de receptores
de adenosina conocidos como A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3},
todos los cuales modulan importantes procesos fisiológicos. Por
ejemplo, los agonistas del receptor A_{1} de adenosina modulan
los efectos cardioestimulantes de la catecolamina, que ralentizan de
este modo la frecuencia cardíaca y también prolongan la propagación
del impulso a través del nódulo AV. Por lo tanto, la estimulación
de los receptores A_{1} proporciona un procedimiento para el
tratamiento de las taquicardias supraventriculares, que incluye la
terminación de las taquicardias nodulares renovadas y el control de
la frecuencia ventricular durante la fibrilación y el aleteo
auriculares. Los receptores A_{2A} de adenosina modulan la
vasodilatación coronaria, los receptores A_{2B} han sido
implicados en la activación de los mastocitos, asma, vasodilatación,
regulación del crecimiento celular, función intestinal y la
modulación de la neurosecreción (véase Adenosine A_{2B}
Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45:198;
Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci.
19:148-153) y los receptores A_{3} de adenosina
modulan los procesos de proliferación celular.
Los receptores A_{2B} de adenosina son
omnipresentes y regulan múltiples actividades biológicas. Por
ejemplo, la adenosina se une a los receptores A_{2B} en las
células endoteliales, estimulando de este modo la angiogénesis. La
adenosina también regula el crecimiento de las poblaciones de
células del músculo liso en los vasos sanguíneos. La adenosina
estimula los receptores A_{2B} en los mastocitos, modulando de
este modo las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. La
adenosina también estimula la actividad gastrosecretora mediante
ligadura con A_{2B} en el intestino. La unión de los receptores
A_{2B} en el cerebro conduce a la liberación de
IL-6, que proporciona un efecto protector de la
isquemia en el cerebro.
Aunque muchos de estos efectos biológicos de la
adenosina son necesarios para mantener la homeostasis normal del
tejido, en determinados cambios fisiológicos es deseable reducir
sus efectos. Por ejemplo, la unión de los receptores A_{2B}
estimula la angiogénesis favoreciendo el crecimiento de las células
endoteliales. Dicha actividad es necesaria en la cicatrización de
heridas, pero la hiperproliferación de las células endoteliales
favorece la retinopatía diabética. Además, en la neoplasia se
produce un aumento indeseable en los vasos sanguíneos. Por
consiguiente, la inhibición de la unión de la adenosina a los
receptores A_{2B} en el endotelio aliviará o impedirá la
hipervascularización, impidiendo de este modo la retinopatía e
inhibiendo la formación del tumor. La adenosina también desempeña
una función en la angiopatía produciendo la apoptosis de las células
del músculo liso, que conduce a la aterosclerosis y a la
restenosis.
Los receptores A_{2B} se encuentran en el colon
en los dominios vasolaterales de las células epiteliales del
intestino, y cuando se ven afectados por el ligando apropiado
actúan aumentando la secreción de cloruro, produciendo de este modo
diarrea, que es una complicación frecuente y potencialmente mortal
de las enfermedades infecciosas tales como el cólera y el tifus.
Los antagonistas de A_{2B} se pueden utilizar por lo tanto para
bloquear la secreción intestinal del cloruro y de este modo son
útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios del aparato
digestivo, incluyendo la diarrea.
La insensibilidad a la insulina agrava la
diabetes y la obesidad. La sensibilidad a la insulina se disminuye
mediante la interacción de la adenosina con los receptores
A_{2B}. Por lo tanto, el bloqueo de los receptores A_{2B} de
adenosina de individuos con diabetes u obesidad beneficiaría a los
pacientes con estos trastornos.
Otro efecto biológico desfavorable de la
adenosina que actúa en el receptor A_{2B} es la sobreestimulación
de la IL-6 cerebral, una citocina relacionada con
las demencias y con la enfermedad de Alzheimer. La inhibición de la
unión de adenosina a A_{2B} a los receptores mitigaría por
consiguiente los trastornos neurológicos que son producidos por
IL-6.
Los trastornos por hipersensibilidad de tipo I,
tales como el asma, la fiebre del heno y el eccema atópico, son
estimulados por la unión a los receptores A_{2B} de los
mastocitos. Por consiguiente, bloqueando estos receptores de
adenosina se proporcionaría una utilidad terapéutica contra dichos
trastornos.
Existen varios compuestos utilizados actualmente
en el tratamiento del asma. Por ejemplo, la teofilina es un agente
antiasmático eficaz, aún cuando es un antagonista deficiente del
receptor de adenosina. Sin embargo, se necesitan concentraciones
considerables en el plasma para que sea eficaz. Además, la
teofilina presenta efectos secundarios sustanciales, la mayoría de
los cuales son debidos a su acción en el SNC, que no proporcionan
efectos beneficiosos en el asma y al hecho de que bloquea de forma
no específica todos los subtipos del receptor de adenosina.
Además el tratamiento con adenosina, tal como la
adenosina inhalada, provoca broncoconstricción en los asmáticos,
pero no en la población normal. Se conoce que este proceso implica
la activación de los mastocitos, en los que se liberan los
mediadores de los mastocitos, incluyendo histamina,
PGD2-\beta-hexosaminidasa y
triptasa y porque pueden ser bloqueados por los bloqueantes H_{1}
específicos de histamina y cromolina sódica. Por consiguiente,
existe una diferencia intrínseca en la manera en que actúa la
adenosina con los mastocitos en los asmáticos, y por lo tanto los
antagonistas A_{2B} son particularmente útiles en la modulación
de la función de los mastocitos o en la activación de las células
del pulmón humano.
Por consiguiente, se desea proporcionar
compuestos que sean potentes antagonistas de A_{2B}, útiles en el
tratamiento de varias enfermedades relacionadas con la modulación
del receptor A_{2B}, en particular con el cáncer, el asma y la
diarrea. Preferentemente, los compuestos serían selectivos para el
receptor A_{2B}, impidiendo de este modo los efectos secundarios
producidos por la interacción con otros receptores de adenosina.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar antagonistas del receptor A_{2B}. Por consiguiente,
en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de
Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido o un
grupo -Y-Z, en el que Y es un enlace covalente o un
alquileno opcionalmente sustituido, y Z es cicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo
opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, acilo, alquilo
opcionalmente sustituido o un grupo -Y-Z, en el que
Y es un enlace covalente o un alquileno opcionalmente sustituido, y
Z es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o
alquinilo opcionalmente sustituido;
R^{3} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido o un grupo -Y-Z^{1}, en el que Y es u
enlace covalente o un alquileno opcionalmente sustituido, y Z^{1}
es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquenilo
opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, con
la condición que cuando Y sea un enlace covalente Z^{1} no puede
ser amino opcionalmente sustituido;
R^{4} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo
opcionalmente sustituido;
R^{5} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, halo, CF_{3}, nitro, ciano, alcoxi opcionalmente
sustituido, tioalcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente
sustituido, sulfóxido opcionalmente sustituido, sulfona
opcionalmente sustituida, sulfonamida opcionalmente sustituida,
acilamino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo
opcionalmente sustituido; y
X es oxígeno, azufre o -NH-;
con la condición de que cuando Y sea un enlace
covalente y Z o Z^{1} es alquenilo o alquinilo, el doble enlace
del alquenilo o el triple enlace del alquinilo está situado por lo
menos dos átomos de carbono distante del enlace al nitrógeno.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y por lo menos
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la presente invención se
refiere a un procedimiento para la utilización de compuestos de
Fórmula I destinados al tratamiento de una enfermedad o proceso en
un mamífero que puede ser tratado de manera útil con un antagonista
del receptor A_{2B}, que comprende la administración a un mamífero
que lo necesite de una dosis terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula I. Dichas enfermedades comprenden, pero no se
limitan a, trastornos inflamatorios del aparato digestivo,
incluyendo la diarrea, enfermedades cardiovasculares, tales como la
aterosclerosis, trastornos neurológicos, tales como la demencia
senil, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson,
enfermedades relacionadas con la angiogénesis no deseada, por
ejemplo la retinopatía diabética y el cáncer, y el asma.
Una clase preferida incluye aquellos compuestos
de Fórmula I en los que X es -NH-, particularmente aquellos en los
que R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido y R^{2} es
hidrógeno, alquilo o acilo. De estos compuestos, son más preferidos
aquéllos en los que R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido,
R^{2} es hidrógeno y R^{3} es -Y-Z^{1}, en la
que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z^{1} es arilo
opcionalmente sustituido, y R^{4}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo
opcionalmente sustituido. Aún más preferidos son aquellos en los que
R^{1} es alquilo inferior o de 1 a 3 átomos de carbono,
particularmente etilo o n-propilo, Y es alquileno
inferior de 1 a 3 átomos de carbono, particularmente metileno o
etileno y Z es fenilo opcionalmente sustituido.
De estos compuestos preferidos, una subclase
preferida es la de aquellos compuestos en los que R^{4} y R^{6}
son hidrógeno o metilo, y R^{5} es hidrógeno, fenilo
opcionalmente sustituido, alquilo inferior o alquenilo inferior.
Son particularmente preferidos aquellos en los que R^{4}, R^{5}
y R^{6} son hidrógeno.
Otra clase preferida son aquellos compuestos en
los R^{2} es acilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, se
pretende que las palabras y frases siguientes tengan generalmente
los significados indicados a continuación, excepto que la extensión
del contexto en el que se utilizan se indique de otra manera.
El término "alquilo" se refiere a una cadena
de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada de 1 a 20 átomos
de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y
similares.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere
a:
- 1)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- 2)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en la que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- 3)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que tiene ambos 1 a 5 sustituyentes tal como los definidos anteriormente y está también interrumpido por 1 a 5 átomos tal como los definidos anteriormente.
La expresión "alquilo inferior" se refiere a
una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada con 1
a 6 átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada por grupos
tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-
butilo, isobutilo, t-butilo,
n-hexilo y similares.
La expresión "alquilo inferior sustituido"
se refiere a alquilo inferior tal como se definió anteriormente con
1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes, tal como
se definió para el alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior
tal como se definió anteriormente que está interrumpido por 1 a 5
átomos tal como se definió para el alquilo sustituido, o un grupo
alquilo inferior tal como se definió anteriormente que presenta
ambos 1 a 5 sustituyentes definidos anteriormente y está también
interrumpido por 1 a 5 átomos tal como se definió
anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un
dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no
ramificada, que tiene preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono,
preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de
1 a 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos
tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-),
isómeros de propileno (p. ej., -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno inferior" se refiere
a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o
no ramificada, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono.
La expresión "alquileno sustituido" se
refiere a:
- (1)
- un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
- (2)
- un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en la que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o
- (3)
- un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que tiene ambos de 1 a 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente y está también interrumpido por 1 a 20 átomos tal como se definió anteriormente. Ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo
arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en el que
arilo y alquileno son tal como se definen en la presente memoria.
"Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo
arilo opcionalmente sustituido unido por enlace covalente a un grupo
alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo están
ejemplificados por bencilo, feniletilo,
3-(4-metoxifenilo)propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente
sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo
-Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente
sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente
sustituido, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y
cicloalquenilo son tal como se definen en la presente memoria. Los
grupos alcoxi preferidos son alquil-O- y
comprenden, a título de ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, sec-butoxi,
n-pentoxi, n-hexoxi,
1,2-dimetilbutoxi y similares.
El término "alquiltío" se refiere al grupo
R-S-, en el que R es tal como se define para
alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un
monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no
ramificado que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono,
más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, e incluso más
preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene de 1 a 6,
preferentemente 1, doble enlace (vinilo). Los grupos alquenilo
preferidos incluyen etenilo o vinil (-CH=CH_{2}),
1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}),
isopropileno
(-CH(CH_{3})=CH_{2}), biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso en el que el alquenilo está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa con respecto al nitrógeno.
(-CH(CH_{3})=CH_{2}), biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso en el que el alquenilo está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior" se refiere
a alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 2 a 6
átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo tal como el definido anteriormente con
1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano,
halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo,
ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo,
ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino,
heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de
otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un
monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene
preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de
2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente de 2 a 6
átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de 1
a 6 puntos de instauración (triple enlace) de acetileno. Los grupos
alquinilo preferidos comprenden etenilo, (-CH\equivCH),
propargilo o propinilo, (-CH_{2}C\equivCH) y similares. En el
caso en que el alquinilo está unido al nitrógeno, el doble enlace
no puede ser alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo tal como el definido anteriormente con
1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano,
halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo,
ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo,
ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino,
heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de
otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al
grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que
ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico (p.
ej., morfolino). Todos los sustituyentes pueden estar además
opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3},
amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el
que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)R, en el que R es independientemente hidrógeno,
alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los
sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por
alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano
o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos
-O(O)C-alquilo,
-O(O)C-cicloalquilo,
-O(O)C-arilo,
-O(O)C-heteroarilo y
-O(O)C-heterociclilo. Todos los
sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además por
alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano
o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un
solo anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos (p. ej.,
bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej.,
naftilo o antrilo). Los arilos preferidos comprenden fenilo,
naftilo y similares.
A menos que estén limitados de otra manera por la
definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden estar
opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes, preferentemente
1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido
por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo,
cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto,
tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío,
heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo,
aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo,
heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de
otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es tal como se
definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente
sustituidos tal como se definieron también anteriormente. El
término "ariltío" se refiere al grupo R-S-, en
el que R es como se definió para el arilo.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al
grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos
grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el
que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo,
cicloalquenilo o alquinilo. A menos que estén limitados de otro
modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además
sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo,
carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno,
CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a los
grupos -C(O)O-alquilo,
-C(O)O-cicloalquilo, en los que
alquilo y cicloalquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos tal
como se definen en la presente memoria.
El término "cicloalquilo" se refiere a los
grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un
solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos
cicloalquilo incluyen, a título de ejemplo, estructuras de un solo
anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclooctilo y similares, o estructura de múltiples anillos tales
como adamantilo y biciclo[2.2.1]heptano, o grupos
alquil-cícliclos a los cuales se fusiona un grupo
arilo, por ejemplo indano y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se
refiere a un grupo cicloalquilo con 1 a 5 sustituyentes, y
preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi,
heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de
otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "acilo" indica un grupo
-C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende 1 a 15 átomos
de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno,
nitrógeno y azufre en el interior, por lo menos, de un anillo.
A menos que estén limitados de otra manera por la
definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo
pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes,
preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (un éster de
alquilo), ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío,
arilo, ariloxi, aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo,
aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados
de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden
estar además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o
heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden
presentar un único anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples
anillos condensados (p. ej., indolizinilo, benzotiazol o
benzotienilo). Ejemplos de heterocíclicos y heteroarilos con
nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol,
pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina,
isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina,
quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina,
cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina,
fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina,
fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares así como los
compuestos heteroarilo que contienen
N-alcoxi-nitrógeno.
El término "heteroariloxi" se refiere al
grupo heteroarilo-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un
grupo monorradical saturado o parcialmente insaturado que presenta
un único anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a
40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1 a
4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo
y/o oxígeno en el anillo.
A menos que estén limitados de otra manera por la
definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos
heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y
preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino,
aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno,
hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío,
heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi,
aralquilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino,
heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de
otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar
además sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi,
halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R,
en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos pueden presentar un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo y similares.
en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos pueden presentar un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo y similares.
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
La expresión "alquiltío sustituido" se
refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "heteroalquiltiol" se refiere al
grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo
es tal como se definió anteriormente, que incluye grupos
heteroarilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron también
anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere al grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo.
"Sulfóxido sustituido" se refiere al grupo
-S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo
sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió
anteriormente.
El término "sulfona" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R, en el que R es alquilo, arilo o
heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R, en el que R es alquilo sustituido,
arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió
anteriormente.
El término "ceto" se refiere al grupo
-C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo
-C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo
-C(O)-OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el caso o la circunstancia descritos posteriormente puede o no
darse y que la descripción incluye casos en los que dicho episodio
o circunstancia tiene lugar y casos en los que no.
La expresión "compuesto de Fórmula I" está
destinada a abarcar los compuestos de la invención tal como se dan a
conocer, y las sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Además, los
compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros
asimétricos, y se pueden producir como una mezcla racémica o como
enantiómeros individuales o diastereoisómeros. El número de
estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de Fórmula I
depende del número de centros asimétricos presentes (existen
2^{n} estereoisómeros posibles, en el que n es el número de
centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden
obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un
producto intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis o por
resolución del compuesto de Fórmula I por medios convencionales.
Los estereoisómeros individuales (incluyendo los enantiómeros
individuales y los diastereoisómeros) así como las mezclas
racémicas y no racémicas de estereoisómeros están comprendidos
dentro del alcance de la presente invención, todos los cuales se
pretende que estén representados por las estructuras de la presente
memoria a menos que se indique específicamente de otra manera.
"Isómeros" son diferentes compuestos que
presentan la misma fórmula molecular.
"Estereoisómeros" son isómeros que se
diferencian únicamente en el modo en que los átomos están dispuestos
en el espacio.
"Enantiómeros" son un par de estereoisómeros
que son imágenes no superponibles en el espejo entre sí. Una mezcla
1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El
término "(\pm)" se utiliza para designar una mezcla racémica,
cuando proceda.
"Diastereoisómeros" son los estereoisómeros
que presentan por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son
imágenes en el espejo entre sí.
La estereoquímica absoluta está especificada
según el sistema prelog R-S de
Canh-Ingold. Cuando el compuesto es un enantiómero
puro la estereoquímica de cada carbono quiral puede estar
especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración
absoluta es desconocida se denominan (+) o (-) dependiendo de la
dirección (dextro- o levógira) que hace girar el plano de la luz
polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de Fórmula I que
es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define a
continuación, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho
tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo
del paciente y del estado patológico que se está tratando, del peso
y de la edad del paciente, de la gravedad del estado patológico, de
la forma de administración y similares, los cuales pueden ser
determinados fácilmente por cualquier experto en la materia.
El término "tratamiento" significa cualquier
tratamiento de una enfermedad en un mamífero, que incluye:
- (i)
- prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad;
- (ii)
- inhibir la enfermedad, esto es, interrumpir el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
- (iii)
- aliviar la enfermedad, esto es, producir la regresión de los síntomas clínicos.
En muchos casos, los compuestos de la presente
invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud
de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a
éstos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las
propiedades de los compuestos de Fórmula I, y que no son indeseables
biológicamente o de otra manera. Las sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases
inorgánicas y orgánicas. Las sales procedentes de bases
inorgánicas, incluyen a título de ejemplo solamente, sales de
sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales
procedentes de bases orgánicas incluyen, a título limitativo, sales
de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como
alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas
sustituidas, aminas di(alquil sustituidas), aminas
tri(alquil sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas,
trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas
di(alquenil sustituidas), aminas tri(alquenil
sustituidas), cicloalquilaminas,
di(cicloalquil)aminas,
tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas,
cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas,
cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas,
tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas
sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas
trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas,
heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas
heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas,
mezclas de di- y triaminas en las que por lo menos dos de los
sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan de entre
el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo,
heterocíclico y similares. También están incluidas las aminas en las
que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino,
forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
Ejemplos específicos de aminas adecuadas
incluyen, a título de ejemplo únicamente, isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina,
tri(n-propil)amina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina,
betaína, etilendiamina, glucosamina,
N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina,
piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y
similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos
orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico,
ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido
metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
p-toluen-sulfónico, ácido salicílico
y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye alguno y todos
los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes
antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y retardadores
de absorción y similares. La utilización de dichos medios y agentes
para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocida en la
técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente
convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se
contempla su utilización en las composiciones terapéuticas. También
se pueden incorporarse a las composiciones ingredientes activos
complementarios.
La denominación y numeración de los compuestos de
la invención se ilustra con un compuesto representativo de Fórmula I
en el que R^{1} es etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
bencilo, R^{4} y R^{6} son metilo, R^{5} es hidrógeno y X es
-NH-:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se
denomina:
N^{2}-bencil-8-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina.
Las expresiones "disolvente", "disolvente
orgánico inerte" o "disolvente inerte" significan un
disolvente inerte en las condiciones de la reacción que están
descritas juntamente con éstos [incluyendo, por ejemplo, benceno,
tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"),
dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o
diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares]. A
menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados
en las reacciones de la presente invención son disolventes orgánicos
inertes.
El término "c.s." significa la adición de
una cantidad suficiente para alcanzar una función indicada, p. ej.,
para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar a
partir de 2,6-dicloropurina como se muestra en el
Esquema de Reacción I.
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
en la que RC(O)- representa
R^{2}, cuando R^{2} es
acilo.
Etapa
1
El compuesto de fórmula (2) se prepara
convencionalmente a partir del compuesto disponible en el comercio
de fórmula (1), 2,6-dicloropurina, por reacción con
una amina de fórmula R^{2}NH_{2}. Por ejemplo, en la que R^{2}
es hidrógeno, se hace reaccionar amoniaco a presión en un
disolvente prótico, por ejemplo metanol, a una temperatura entre 60
y 100ºC, durante aproximadamente dos días. Cuando la reacción se ha
completado sustancialmente, se aísla el compuesto de fórmula (2)
por medios convencionales, por ejemplo eliminación del disolvente a
presión reducida.
\newpage
Etapa
2
El compuesto de fórmula (2) se transforma a
continuación en un compuesto de fórmula (3) por alquilación en la
posición 9. El compuesto de fórmula (2) se hace reaccionar con un
haluro de R^{1}X, en la que R^{1} es como se definió
anteriormente, con la condición de que no puede ser arilo, y X es
cloro, bromo o yodo, preferentemente yodo, en presencia de una
base, preferentemente carbonato de potasio, en un disolvente
adecuado, preferentemente acetona. La reacción se realiza
preferentemente a reflujo, durante aproximadamente 18 horas. Cuando
la reacción se ha completado sustancialmente, el producto de
fórmula (3) se aísla por medios convencionales, por ejemplo
eliminación del disolvente a presión reducida y suspensión en agua
antes del filtrado.
Etapa
3
El grupo 2-cloro se desplaza a
continuación del compuesto de fórmula (3) por reacción con un
compuesto de fórmula R^{3}XH cuando X es NH, en presencia de una
base, o R^{3}XM, en el que X es oxígeno o azufre y M es un metal
alcalino. La reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico
inerte, preferentemente n-butanol, a una
temperatura de aproximadamente la de reflujo, durante
aproximadamente 24 a 48 horas. Cuando la reacción se ha completado
sustancialmente, se aísla el producto de fórmula (4) por medios
convencionales, por ejemplo mediante eliminación del disolvente a
presión reducida, seguido de cromatografía del residuo en gel de
sílice.
Etapa
4
El compuesto de fórmula (4) se transforma a
continuación en el derivado de 8-bromo de fórmula
(5) por reacción con un agente de bromación adecuado, por ejemplo
N-bromo-succinimida. La reacción se
lleva a cabo en un disolvente inerte, preferentemente un éter, más
preferentemente tetrahidrofurano, aproximadamente a temperatura
ambiente, durante aproximadamente 1 a 10 horas, preferentemente
aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción se ha completado
sustancialmente, se aísla el producto de fórmula (5) por medios
convencionales, por ejemplo mediante eliminación del disolvente a
presión reducida, seguido de cromatografía del residuo en gel de
sílice.
Etapa
5
El compuesto de fórmula (5) se transforma a
continuación en un compuesto de Fórmula I en la que R^{2} es
hidrógeno por reacción con un pirazol opcionalmente sustituido en
presencia de un hidruro alcalino, preferentemente hidruro de sodio.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente polar inerte,
preferentemente dimetilformamida, a aproximadamente 80ºC, durante
aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción se ha completado
sustancialmente, el producto de Fórmula I en el que R^{2} es
hidrógeno se aísla por medios convencionales, por ejemplo por
eliminación del disolvente a presión reducida, reparto entre
diclorometano y agua, separación de la capa orgánica, eliminación
del disolvente, seguida de cromatografía del residuo de gel de
sílice.
Etapa
6
El compuesto de Fórmula I, en la que R^{2} es
hidrógeno se transforma a continuación en un compuesto de Fórmula I
en la que R^{2} es acilo por reacción con un compuesto de fórmula
RC(O)Cl, en la que RC(O)- representa R^{2}
cuando R^{2} se define como acilo, en presencia de una base
terciaria, preferentemente trietilamina. La reacción se lleva a
cabo en un disolvente inerte, preferentemente tolueno, a
aproximadamente la temperatura de reflujo durante aproximadamente
18 horas. Cuando la reacción se ha completado sustancialmente, el
producto de Fórmula I en el que R^{2} es acilo se aísla por
medios convencionales, por ejemplo por reparto de la mezcla de
reacción entre diclorometano y agua, separación de la capa
orgánica, eliminación del disolvente a presión reducida, seguida de
cromatografía del residuo en gel de sílice, preferentemente TLC.
Un método de preparación preferido de un
compuesto de fórmula (3) en el que R^{1} es -Y-Z,
en la que Y es un enlace covalente y Z es arilo o heteroarilo
consiste en hacer reaccionar en primer lugar la dicloropurina de
fórmula (1) con un trialquilestannano de arilo opcionalmente
sustituido en presencia de un catalizador de cobre, por ejemplo
acetato de cobre, y una fuente de iones fluoruro, preferentemente
fluoruro de tetrabutilamonio. Esta reacción se describe con más
detalle en Tetrahedro Letters, 43 (2002),
3091-3094, cuya descripción completa está
incorporada a esta memoria como referencia.
El producto es una
2,6-dicloro-7-arilpurina,
que se hace reaccionar a continuación tal como se describe en la
etapa 1 con una amina de fórmula R^{2}NH_{2} para dar un
compuesto de fórmula (3) en la que R^{1} es arilo opcionalmente
sustituido. Esta reacción se utiliza para proporcionar, por
ejemplo,
2-cloro-6-amino-7-(3-carboxamido)fenilo,
compuesto de fórmula (3), que se transforma a continuación como se
muestra en el Esquema de Reacción I en un compuesto de Fórmula I,
por ejemplo
N^{2}-[2-(3-flurorofenil)etilamino)-8-
(pirazol-1-il)-9-(3-carboxamidofenil)-9H-purina-2,6-diamina.
En el Esquema de Reacción 2 se presenta un método
alternativo para la preparación de los compuestos de Fórmula I,
partiendo de un compuesto de fórmula (5).
Esquema de reacción
2
Etapa
1
La reacción se lleva a cabo como se muestra en el
Esquema de Reacción 1 anteriormente, Etapa 5, haciendo reaccionar
con un 4-yodopirazol opcionalmente sustituido. Se
aísla el compuesto de Fórmula I, en la que R^{5} es yodo como
anteriormente.
Etapa
2
El compuesto de Fórmula I, en el que R^{5} es
yodo se transforma a continuación en un compuesto de Fórmula I en
el que R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido por reacción con
un ácido fenilbórico opcionalmente sustituido. La reacción se lleva
a cabo en un disolvente inerte, preferentemente tolueno, en
presencia de una solución acuosa de carbonato de sodio y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), a
aproximadamente la temperatura de reflujo durante aproximadamente
24 horas. El derivado de ácido bórico en exceso se enfría mediante
la adición de peróxido de hidrógeno. Cuando la reacción se ha
completado sustancialmente, el producto de Fórmula I en la que
R^{2} es hidrógeno se aísla por medios convencionales, por ejemplo
por reparto de la mezcla de reacción en crudo entre diclorometano y
agua, separación de la capa orgánica, eliminación del disolvente a
presión reducida, seguido de cromatografía del residuo en gel de
sílice, preferentemente TLC.
Del mismo modo, el compuesto de Fórmula I, en el
que R^{5} es yodo se transforma en un compuesto de Fórmula I en
el que R^{5} es vinilo por reacción con tributilvinilestaño,
tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) y yoduro de cobre.
Este compuesto se hidrogena a continuación en presencia del
catalizador de paladio sobre carbono, para dar un compuesto de
Fórmula I en la que R^{5} es etilo.
Del mismo modo, haciendo reaccionar el compuesto
de Fórmula I, en la que R^{5} es yodo con
tri(n-butil)alilestaño, se produce un
compuesto de Fórmula I en el que R^{5} es alilo, que puede
asimismo reducirse a n-propilo.
En el Esquema de Reacción 3 se presenta un método
alternativo de introducción del grupo pirazol en la posición 8 de la
purina.
Esquema de reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto de fórmula (5) se transforma en un
compuesto de fórmula (6) por reacción con hidrato de hidrazina. La
reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico, preferentemente
etanol, a aproximadamente la temperatura de reflujo, con
preferentemente aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 24
horas. Cuando la reacción está prácticamente terminada, se aísla el
producto de fórmula (6) por medios convencionales, por ejemplo por
reparto entre éter y agua, separación de la capa orgánica, secado
del disolvente y eliminación del disolvente a presión reducida. El
compuesto de fórmula (6) se utiliza para la siguiente etapa sin
purificación.
Etapa
2
El compuesto de fórmula (6) se transforma en un
compuesto de Fórmula I por reacción con una
1,3-propanodiona opcionalmente sustituida de fórmula
(7). La reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico,
preferentemente una mezcla de metanol/acético, a aproximadamente la
temperatura de reflujo, durante aproximadamente 24 horas. Cuando la
reacción se ha completado sustancialmente, el producto de Fórmula I
se aísla por medios convencionales, por ejemplo por eliminación del
disolvente a presión reducida, seguido de cromatografía del residuo
en gel de sílice, preferentemente TLC.
\newpage
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar según las últimas etapas siguientes:
1. Poner en contacto un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con un anión formado a partir de
pirazol de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y una base fuerte, preferentemente
hidruro de
sodio.
2. Poner en contacto un compuesto de fórmula I,
en la que R^{2} es hidrógeno:
\vskip1.000000\baselineskip
con un haluro ácido de fórmula
RC(O)Hal, en la que RC(O)- representa R^{2}
cuando R^{2} es acilo, Hal es halógeno, preferentemente cloro, en
presencia de una base, preferentemente una amina
terciaria.
3. Poner en contacto un compuesto de fórmula
(6):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con una propanodiona opcionalmente
sustituida de
fórmula:
Los compuestos de Fórmula I son eficaces para el
tratamiento de enfermedades conocidas por responder a la
administración de antagonistas del receptor A_{2B} de adenosina.
Dichas enfermedades comprenden, a título no limitativo a, diarrea,
enfermedades cardiovasculares, tales como la aterosclerosis,
restenosis, retinopatía diabética, cáncer, demencia senil,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, traumatismo
cerebral y reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo
asma, eccema atópico y fiebre del heno.
La experimentación de la actividad se realiza tal
como se describe en las patentes y las solicitudes de patente
citadas anteriormente y en los ejemplos a continuación, y mediante
los procedimientos evidentes para un experto en la materia.
Los compuestos de Fórmula I se administran
normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. La presente
invención proporciona por lo tanto composiciones farmacéuticas que
contienen, como ingrediente activo, uno o más compuestos de Fórmula
I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de la misma, y uno
o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables
incluyendo los diluyentes y cargas sólidos inertes, diluyentes,
incluyendo la solución acuosa esterilizada y varios disolventes
orgánicos, potenciadores de permeación, solubilizantes y
adyuvantes. Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar solos
o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas
composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica
farmacéutica (véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17ª ed. (1985) y "Modern
Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3ª ed. (G.S. Banker y C.T.
Rhodes, eds.).
Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar
ya sea en una sola o múltiples dosis por cualquiera de los modos de
administración aceptados de agentes que presentan utilidades
similares, por ejemplo como los descritos en las patentes y
solicitudes de patentes incorporadas como referencia, incluyendo
las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección
intraarterial, por vía intravenosa, intraperitoneal, parenteral,
intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalador o mediante
un dispositivo impregnado o recubierto tal como, por ejemplo, una
endoprótesis o un polímero cilíndrico insertado en la arteria.
Un modo de administración es el parenteral,
particularmente por inyección. Las formas en las que las nuevas
composiciones de la presente invención se pueden incorporar para su
administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o en
aceite o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de
semillas de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires,
manitol, dextrosa o una solución acuosa esterilizada y vehículos
farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina
se utilizan también convencionalmente para inyectables, pero son
menos preferidas en el contexto de la presente invención. Se pueden
emplear asimismo etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol
líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados
de ciclodextrina y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez
apropiada, por ejemplo, mediante la utilización de un
recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del
tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante
la utilización de tensioactivos. La prevención de la acción de
microorganismos puede llevarse a cabo mediante varios agentes
antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
Las soluciones inyectables esterilizadas se
preparan incorporando el compuesto de Fórmula I en la cantidad
requerida en el disolvente apropiado con varios otros ingredientes
como se enumeró anteriormente, tal como se requiere, seguido de
esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se
preparan incorporando varios ingredientes activos esterilizados en
un vehículo esterilizado que contiene el medio básico de dispersión
y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados
anteriormente. En el caso de los polvos esterilizados para la
preparación de soluciones inyectables esterilizadas, los métodos de
preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y de
liofilización que proporcionan un polvo del ingrediente activo más
cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución
filtrada esterilizada previamente de éste.
La administración oral es otra vía de
administración de los compuestos de Fórmula I. La administración
puede ser mediante cápsulas o comprimidos entéricos recubiertos o
similares. En la preparación las composiciones farmacéuticas que
comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, el ingrediente
activo se diluye normalmente mediante un excipiente y/o se incluye
dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula,
bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve de
diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (como
anteriormente), que actúa como vehículo, excipiente o medio para el
ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar
en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas,
sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido), pomadas que
contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo,
cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables
esterilizadas y polvos envasados esterilizados.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
comprenden lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol,
almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, jarabe y
metilcelulosa. Las formulaciones pueden comprender además: agentes
lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite
mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de
suspensión; agentes conservantes tales como benzoato de metilo y
polipropilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes y
agentes potenciadores de sabor.
Las composiciones de la invención se pueden
formular con el fin de proporcionar una liberación rápida,
mantenida o retardada del ingrediente activo tras la administración
al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los
sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para
administración oral comprenden sistemas con bomba osmótica y
sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de
polímero o formulaciones con matriz de
fármaco-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación
controlada se proporcionan en las patentes U.S. nº 3.845.770; nº
4.326.525; nº 4.902.514 y nº 5.616.345. Otra formulación para su
utilización en los procedimientos de la presente invención utiliza
dispositivos de administración transdérmica ("parches").
Dichos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar
una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente
invención en cantidades controladas. La construcción y utilización
de parches transdérmicos para la administración de agentes
farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, p. ej., las
patentes U.S. nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139. Dichos
parches pueden prepararse para administración continua, pulsátil o
bajo demanda de los agentes farmacéuticos.
Las composiciones se formulan preferentemente en
una forma de dosificación unitaria. La expresión "formas de
dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente
individuales adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos y
otros mamíferos, que contienen cada unidad una cantidad
predeterminada de material activo calculado para producir el efecto
terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente
adecuado (por ejemplo, un comprimido, cápsula, ampolla). Los
compuestos de Fórmula I son eficaces en un amplio intervalo de
dosificación y generalmente se administran en una cantidad
farmacéuticamente eficaz. Para administración oral, cada unidad de
dosificación contiene preferentemente de 10 mg a 2 g de un
compuesto de Fórmula I, más preferentemente de 10 a 700 mg y para
administración parenteral, preferentemente de 10 a 700 mg de un
compuesto de Fórmula I, más preferentemente aproximadamente de 50 a
200 mg. Debe entenderse, sin embargo, que la cantidad del compuesto
de Fórmula I administrada de hecho será determinada por un médico,
a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la
enfermedad que debe tratarse, la vía de administración
seleccionada, el compuesto real administrado y su actividad
relativa, la edad, peso y respuesta de cada paciente, la gravedad de
los síntomas del paciente y similares.
Para la preparación de composiciones sólidas
tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla
con un excipiente para formar una composición sólida de
preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de
la presente invención. Al referirse a estas composiciones de
preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo
está dispersado igualmente en toda la composición de modo que la
composición se puede subdividir fácilmente en formas de
dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos,
píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o píldoras de la presente
invención pueden estar recubiertas o si no compuestas para
proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de
la acción prolongada, o para protegerla de las condiciones ácidas
del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora pueden comprender
un componente de dosificación interna y de dosificación externa,
estando esta última en forma de una envoltura sobre la anterior.
Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica
que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite al
componente interno pasar íntegro al duodeno o retardar la
liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para
dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos
materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con dichos materiales como goma laca, alcohol cetílico
y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o insuflación
incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y
polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener
excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como los
descritos supra. Preferentemente las composiciones se
administran por vía oral o respiratoria nasal para su efecto local
o general. Las composiciones en disolventes preferentemente
farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante la
utilización de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden
inhalarse directamente del dispositivo de nebulización o el
dispositivo de nebulización puede estar unido a una tienda con
máscara facial o a una máquina de respiración de presión positiva
intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se
pueden administrar, preferentemente por vía oral o nasal, desde los
dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Para demostrar las formas de realización
preferidas de la invención se incluyen los ejemplos siguientes. Los
expertos en la materia deberían valorar que las técnicas dadas a
conocer en los ejemplos siguientes representan las técnicas
descubiertas por el inventor que funcionan satisfactoriamente en la
puesta en práctica de la invención, y de este modo se puede
considerar que constituyen modos preferidos para su puesta en
práctica. Sin embargo, los expertos en la materia deberían valorar,
a la luz de la presente exposición, que pueden realizarse muchos
cambios en las formas de realización específicas que se dan a
conocer y obtienen todavía un resultado parecido o similar sin
apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Se barboteó amoniaco a través de 200 ml de
metanol durante 15 minutos y se añadió la solución a
2,6-dicloropurina (10 g, 0,053 moles) en una bomba
de acero. Se calentó a continuación la mezcla resultante a 90ºC
durante 48 horas. La evaporación del disolvente seguida de secado
al vacío dio el compuesto de fórmula
(2)-(2-cloropurina-6-ilamina),
como un sólido amarillo.
Se combinaron el compuesto de fórmula (2) (8,9 g,
0,053 moles), carbonato de potasio (18,31 g, 0,133 moles) y yoduro
de etilo (6,36 ml, 0,08 moles) en 100 ml de acetona y se agitó a
reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla y se evaporó el
disolvente. Se añadió agua (250 ml) al residuo y se filtró la mezcla
para dar un compuesto de fórmula (3), en la que R^{1} es
etil(2-cloro-9-etilpurina-6-ilamina),
como un sólido de color amarillo pálido.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 1A
anterior, pero sustituyendo yoduro de etilo por yoduro de
n-propilo, se preparó
2-cloro-9-(n-propil)purina-6-ilamina.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 1A
anterior, pero sustituyendo yoduro de etilo por los compuestos con
grupos salientes adecuados, se prepararon los siguientes compuesto
de fórmula (3):
2-cloro-9-metilpurina-6-ilamina;
2-cloro-9-(iso-propil)purina-6-ilamina;
2-cloro-9-(isobutil)purina-6-ilamina;
2-cloro-9-(2-fluoropropil)purina-6-ilamina;
2-cloro-9-(n-pentil)purina-6-ilamina;
2-cloro-9-(n-decil)purina-6-ilamina;
2-cloro-9-alilpurina-6-ilamina;
2-cloro-9-(hept-4-enil)purina-6-ilamina;
2-cloro-9-(prop-2-inil)purina-6-ilamina;
2-cloro-9-ciclohexilmetilpurina-6-ilamina;
2-cloro-9-feniletilpurina-6-ilamina;
2-cloro-9-(4-metoxi)feniletilpurina-6-ilamina;
2-cloro-9-(4-piridilprop-1-il)purina-6-ilamina;
y
2-cloro-9-(4-piperidinbut-1-il)purina-6-ilamina.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 1A
anterior, pero sustituyendo el yoduro de etilo por los compuestos
con grupos salientes adecuados, se puede preparar cualquier
compuesto de fórmula (3).
Se mezclaron en 1-butanol (10 ml)
un compuesto de fórmula (3) en la que R^{1} es
etil(2-cloro-9-etilpurina-6-ilamina)
(0,9 g, 4,55 mmoles), trietilamina (1,27 ml, 9 mmoles) y
bencilamina (1 ml, 9 mmoles) y se agitó a reflujo durante 24 horas.
Se añadió otro 1 ml de bencilamina y se continuó a reflujo durante
otras 24 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo en
una columna de gel de sílice (eluyendo con 5% de
metanol/diclorometano) para dar un compuesto de fórmula (4) en la
que R^{1} es etilo, R^{3} es bencilo y X es -NH- (N^{2}
bencil-9-etil-9H-purina-2,6-diamina),
como un sólido amarillo pálido.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 3A
anterior, pero sustituyendo bencilamina con
2-feniletilamina, se preparó (N^{2}
(2-feniletil)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina),
compuesto de fórmula (4).
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 3A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente
2-cloro-9-etilpurina-6-ilamina
por otros compuestos de fórmula (3), y sustituyendo opcionalmente
bencilamina por otras aminas de fórmula R^{3}NH_{2}, se
preparan los compuestos siguientes de fórmula (4) en la que X es
NH.
N^{2}-bencil-9-metilpurina-2,6-diamina;
N^{2}-bencil-9-(iso-propil)purina-6-diamina;
N^{2}bencil-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}bencil-9-(2-fluoropropil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(n-pentil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(n-decil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-alil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(hept-4-enil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(n-prop-2-inil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(ciclohexilmetil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-feniletil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(4-metoxifeniletil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-alil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(hept-4-enil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(n-prop-2-inil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-(ciclohexilmetil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
etil-9-etil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
n-decil-9-etil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
ciclopentil-9-(n-propil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
ciclohexil-9-(n-propil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(2-hidroxiciclohexil)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
fenil-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(2-feniletil)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(4-flurorobencil)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(2-naftil-1-iletil)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
pirid-4-il-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
benzotiazol-2-il-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
pirimidin-2-il-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
piridin-3-ilmetil-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(tetrahidrofuran-3-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(piperidin-4-ilmetil)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
y
N^{2}
(morfolin-3-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 3A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente
2-cloro-9-etilpurina-6-ilamina
con otros compuestos de fórmula (3), y sustituyendo bencilamina con
un compuesto de fórmula R^{3}XM, en la que X es oxígeno o azufre
y M es un metal alcalino, y sustituyendo opcionalmente el
disolvente con un disolvente no prótico, por ejemplo DMF, se
preparan compuestos de fórmula (4) en la que X es oxígeno o
azufre.
Se disolvió en tetrahidrofurano (37,5 ml) el
compuesto de fórmula (4) en la que R^{1} es etilo, R^{3} es
bencilo y X es -NH- (1 g, 3,72 mmoles) y se añadió
N-bromosuccinimida (0,73 g, 4,1 mmoles) y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el
disolvente a presión reducida y se purificó el residuo en una
columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc:hexanos 1:1 a metanol
al 2%/diclorometano, para dar un compuesto de fórmula (5), N^{2}
bencil-8-bromo-9-etil-9H-purina-2,6-diamina
como un sólido blanco desvaído.
Se disolvió este compuesto (0,5 g, 1,68 mmoles)
en DMF (5 ml) y se añadió a una mezcla formada previamente de
pirazol (0,34 g, 5 mmoles) y dispersión de NaH al 60% p/p en DMF
(10 ml). Se dejó agitar la mezcla de reacción a 80ºC durante 18
horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el
material en bruto en 50 ml de diclorometano y se lavó con agua (2
\times 20 ml). Se secó (MgSO_{4}) el diclorometano y se eliminó
a presión reducida, para dar un residuo que se purificó por
cromatografía en columna (eluyendo con 30% de EtOAc /hexanos hasta
75% de EtOAc /hexanos) para dar N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
como un sólido amarillo pálido, que es un compuesto de Fórmula I en
la que R^{1} es etilo, R^{3} es bencilo, R^{4}, R^{5},
R^{6} son hidrógeno y X es -NH-.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 4A
anterior, pero sustituyendo el compuesto de fórmula (4) en la que
R^{1} es etilo, R^{3} es bencilo y X es -NH- con un compuesto
de fórmula (4) en la R^{1} es etilo, R^{3} es
2-feniletilo y X es -NH-, se preparó el compuesto de
Fórmula I (N^{2}
(2-feniletil)-8-(pirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina)
en la que R^{1} es etilo, R^{3} es 2-feniletilo
y X es -NH-.
Del mismo modo, se prepararon los siguientes
compuestos de Fórmula I:
N^{2}
bencil-9-etil-8-(4-yodopirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-etil-8-(4-metilpirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-9-etil-8-[3-(4-metilfenil)pirazol-1-il]-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(2-feniletil)-9-etil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(1R-1-feniletil)-9-etil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(3-fenilpropil)-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
[2-(2-fluorofenil)etil]-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina.
N^{2}
feniletil-8-(pirazol-1-il)-9-(3,3,3-trifluoropropil)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(2-fenilpropil)-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina,
isómeros R y S;
N^{2}
[2-(4-clorofenil)etil]-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
[2-(2-clorofenil)etil]-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(1-feniletil)-9-propil-8-(4-metilpirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}[2_{r}(2,4-diclorofenil)etil]-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
[2-(2-metoxifenil)etil]-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
2-feniletil-N^{6}-isobutil-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(2-hidroximetil)bencil-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(4-aminometilbencil)-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(3-aminometilbencil)-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(2-aminometilbencil)-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(4-hidroximetil)bencil-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
(3-hidroximetil)bencil-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
[2-(4-fluorofenil)etil]-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
y
N^{2}
[2-(3-fluorofenil)etil]-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 4A
anterior, pero sustituyendo el compuesto de fórmula (4) en la que
R^{1} es etilo, R^{3} bencilo, y X es -NH- por otros compuestos
sustituidos de forma apropiada de fórmula (4), se preparan los
siguientes compuestos de Fórmula I.
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-metil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-8-(4-trifluorometilpirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(3-metilpirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(3-fenil-4-fluoropirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-[3-(pirid-1-il)pirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(2-fluoropropil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(n-pentil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(n-decil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-alil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(hept-4-enil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(n-prop-2-inil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(ciclohexilmetil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-feniletil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(4-metoxifeniletil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-alil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(hept-4-enil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(n-prop-2-inil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-8-(pirazol-1-il)-9-(ciclohexilmetil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
etil-8-(pirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
n-decil-8-(pirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
ciclopentil-8-(pirazol-1-il)-9-(n-propil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
ciclohexil-8-(pirazol-1-il)-9-(n-propil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(2-hidroxiciclohexil)-8-(pirazol-1-il)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
fenil-8-(pirazol-1-il)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(2-feniletil)-8-(pirazol-1-il)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(4-fluorobencil)-8-(pirazol-1-il)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(2-naft-1-iletil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
pirid-4-il-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
benzotiazol-2-il-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
pirimidin-2-il-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
piridin-3-ilmetil-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(tetrahidrofuran-3-il)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(piperidin-4-ilmetil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
y
N^{2}
(morfolin-3-il)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 4A
anterior, pero sustituyendo el compuesto de fórmula (4) en la que
R^{1} es etilo, R^{3} bencilo, y X es -NH- por otros compuestos
sustituidos de forma apropiada de fórmula (4), se preparan otros
compuestos de Fórmula I.
A un compuesto de fórmula (5), N^{2}
bencil-8-(4-yodopirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina
(50 mg, 0,1 mmoles), en tolueno, se añadió ácido
p-tolil bórico (30 mg, 0,2 mmoles, disuelto
previamente en 0,2 ml de etanol), seguido de 0,2 ml de una solución
acuosa de carbonato de sodio 2M. Se barboteó nitrógeno a través
antes y después de añadir Pd(PPh_{3})_{4} (4 mg)
y se agitó a reflujo la mezcla de reacción durante 24 horas. Se
enfrió ácido bórico en exceso por adición de peróxido de hidrógeno
al 30% y se añadió diclorometano. Se separó la fase orgánica, se
concentró y se purificó el residuo obtenido por TLC de preparación
(eluyendo con EtOAc:hexanos 1:1) para dar un compuesto de Fórmula I
en la que R^{1} es etilo, R^{3} es bencilo, R^{4} y R^{6}
son hidrógeno, R^{5} es fenilo y X es -NH- (N^{2}
bencil-8-[4-(4-metilfenil)pirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina)
como un sólido blanco.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 5A
anterior, pero sustituyendo el ácido
4-fluorofenilbórico por ácido fenilbórico, se
preparó el compuesto de Fórmula I (N^{2}
bencil-8-[4-(4-fluorofenil)pirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina)
en la que R^{1} es etilo, R^{3} es bencilo, R^{4} y R^{6}
son hidrógeno, R^{5} es 4-fluorofenilo y X es
-NH-.
Del mismo modo, se prepararon los siguientes
compuestos de Fórmula I:
N^{2}
bencil-8-[4-(4-metoxifenil)pirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina;
y
N^{2}
bencil-8-[4-(3-trifluorometilfenil)pirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 5A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente
N^{2}bencil-8-(4-yodopirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina
por otros compuestos sustituidos de forma apropiada de Fórmula I en
la que R^{5} es yodo y sustituyendo opcionalmente ácido
fenilbórico por otros ácidos fenilbóricos sustituidos de forma
apropiada, se preparan otros compuestos de Fórmula I.
Se añadió tributilvinilestaño (70 mg, 0,2
mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y CuI
(60 mg) a un compuesto de Fórmula I en la que R^{5} es yodo,
N^{2}
bencil-8-(4-yodopirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina
(50 mg, 0,1 mmoles) en DMF (0,5 ml). Se barboteó nitrógeno a través
de la mezcla de reacción durante un minuto y se calentó a
continuación a 100ºC durante 24 horas con fuerte agitación. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo
por TLC de preparación (eluyendo con EtOAc:hexanos 1:1) para dar un
compuesto de Fórmula I en el que R^{1} es etilo, R^{3} es
bencilo, R^{4} y R^{6} son hidrógeno, R^{5} es vinilo y X es
-NH-(N^{2}
bencil-8-(4-vinilpirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina)
como un sólido amarillo.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 6A,
pero sustituyendo
tri(n-butil)alilestaño por
tributilvinilestaño, se preparó el compuesto de Fórmula I (N^{2}
bencil-8-[4-alilpirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina)
en la que R^{1} es etilo, R^{3} es bencilo, R^{4} y R^{6}
son hidrógeno, R^{5} es alilo y X es -NH-.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 6A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente N^{2}
bencil-8-(4-yodopirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina
por otros compuestos de Fórmula I sustituidos de forma apropiada en
la que R^{5} es yodo y sustituyendo opcionalmente
tributilvinilestaño por otros compuestos de estaño sustituidos de
forma apropiada, se preparan otros compuestos de Fórmula I.
Se disolvió en metanol (2 ml) N^{2}
bencil-8-[3-(4-vinilfenil)-pirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
un compuesto de Fórmula I (25 mg, 0,05 mmoles) y a esta solución se
añadió 20% de Pd /C p/p. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente en hidrógeno a 1 atmósfera. Después de 2
horas, se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por
TLC de preparación (eluyendo con EtOAc:hexanos 1:2) para dar
N^{2}
bencil-8-[3-(4-etilfenil)-pirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina
como un sólido amarillo.
Del mismo modo, la reducción de N^{2}
bencil-8-[4-alilpirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina
dio N^{2}
bencil-8-[propilpirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina.
Se disolvieron en etanol (5 ml) el compuesto de
fórmula (5) en la que R^{1} es etilo, R^{3} es bencilo y X es
-NH- (1,0 g, 2,9 mmoles) y monohidrato de hidrazina (0,5 ml, 10,3
mmoles) y se calentó a reflujo la mezcla durante 24 horas. Se agitó
el precipitado obtenido en éter durante 30 minutos. Se filtró el
precipitado y se secó para dar un compuesto de fórmula (6) en la que
R^{1} es etilo, R^{3} es bencilo y X es -NH-, que se utilizó en
la etapa siguiente sin purificación ulterior.
Se disolvió en una solución de MeOH:AcOH 1:1 (4
ml) el compuesto en bruto de fórmula (6) en la que R^{1} es etilo,
R^{3} es bencilo y X es -NH- (0,1 g, 0,33 mmoles). A esta
solución se añadió 2,4-pentanodiona (0,5 mmoles),
compuesto de fórmula (7) en la que R^{4}, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno y se calentó a reflujo la mezcla durante 24 horas. Se
evaporaron los disolventes a presión reducida y se purificó el
residuo por TLC de preparación (eluyendo con EtOAc) para dar un
compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es etilo, R^{3} es
bencilo, R^{4} y R^{6} son metilo, R^{5} es hidrógeno y X es
-NH-, como un sólido naranja.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento 8A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente el compuesto de fórmula
(5) en la que R^{1} es etilo, R^{3} es bencilo y X es -NH- por
otros compuestos de fórmula (5) en 8A anterior y sustituyendo
opcionalmente 2,4-pentanodiona por otros compuestos
sustituidos de forma apropiada de fórmula (7), se preparan otros
compuestos de Fórmula I.
A una solución de un compuesto de Fórmula I en la
que R^{1} es etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es bencilo,
R^{4}, R^{5}, R^{6} son hidrógeno y X es -NH- (10 mg, 0,03
mmoles) en tolueno (0,5 ml) se añadió cloruro de pivaloilo (7
\mul, 0,06 mmoles), trietilamina (20 \mul, 0,15 mmoles) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se diluyó la mezcla
de reacción con diclorometano, se lavó con NaHCO_{3} saturado (3
ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente dio un
residuo que se purificó por TLC de preparación (eluyendo con EtOAc
35%/hexanos) para dar un compuesto de Fórmula I (N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina),
en la que R^{1} es etilo, R^{2} es
2,2-dimetilpropionilo, R^{3} es bencilo, R^{4},
R^{5}, R^{6} son hidrógeno, y X es -NH- como un sólido blanco
desvaído.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 9A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente el compuesto de Fórmula I
en la que R^{1} es etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
bencilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} son hidrógeno y X es -NH- por
otros compuestos sustituidos de manera apropiada de Fórmula I y
sustituyendo opcionalmente el éster etílico del ácido
3-clorocarbonil-propiónico por otros
compuestos de fórmula RC(O)Cl, en la que
RC(O)- representa R^{2} cuando R^{2} es acilo, se
prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
N^{2}
bencil-N^{6}-(3-etoxicarbonilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-N^{6}-(2-metoxiacetil)-8-(pirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-[(4-metilfenil)-4-pirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-[(4-metilfenil)-4-pirazol-1-il]-9-propil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
feniletil-N^{6}-(benzoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(4-metilpirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}
feniletil-N^{6}-(4-t-butilbenzoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(3,4-difluorobenzoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(3-trifluorometilbenzoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(3,5-dimetoxibenzoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(4-cianobenzoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(4-fenilbenzoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(3,4-metilendioxibenzoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(2-metilpropanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(ciclopropanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(ciclobutanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(ciclopentanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(ciclohexanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(2-metilbutanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(2-etilbutanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(2,2-dimetilpropanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(2,2-dimetilpropanoil)-8-(4-metilpirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(2,2-difenilacetil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(2-n-propilpentanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-daimina;
N^{2}feniletil-N^{6}-(2-metilpentanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina;
y
N^{2}feniletil-N^{6}-(2,3-dihidroxibiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 9A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente el compuesto de Fórmula I
en la que R^{1} es etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
bencilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} son hidrógeno y X es -NH- por
otros compuestos de Fórmula I sustituidos de forma apropiada, y
sustituyendo opcionalmente el éster etílico del ácido
3-clorocarbonil-propiónico por
otros compuestos de fórmula RC(O)Cl, se preparan los
siguientes compuestos de Fórmula I.
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(4-trifluorometilpirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(3-metilpirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(3-fenil-4-fluoropirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-[3-(pirid-1-il)pirazol-1-il]-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(2-fluoropropil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(n-pentil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(n-decil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-alil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(hept-4-enil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(n-prop-2-inil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(ciclohexilmetil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-feniletil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(4-metoxifeniletil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(4-piridilprop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(4-piperidinbut-1-il)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-alil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(hept-4-enil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(n-prop-2-inil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
bencil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(ciclohexilmetil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
etil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
n-decil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
ciclopentil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(n-propil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
ciclohexil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-(n-propil)-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(2-hidroxiciclohexil)-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
fenil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(2-feniletil)-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(4-fluorobencil)-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isopropil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(2-naftil-1-iletil)-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
pirid-4-il-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
benzotiazol-2-il-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
pirimidin-2-il-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
piridin-3-ilmetil-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(tetrahidrofuran-3-il)-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
N^{2}
(piperidin-4-ilmetil)-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina,
y
N^{2}
(morfolin-3-il)-N^{6}-(2,2-dimetilpropionil)-8-(pirazol-1-il)-9-isobutil-9H-purina-2,6-diamina.
Del mismo modo, siguiendo el procedimiento de 9A
anterior, pero sustituyendo opcionalmente el compuesto de Fórmula I
en la que R^{1} es etilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es
bencilo, R^{4}, R^{5}, R^{6} son hidrógeno y X es -NH- por
otros compuestos de Fórmula I sustituidos de forma apropiada, y
sustituyendo opcionalmente el éster etílico del ácido
3-clorocarbonil-propiónico por
otros compuestos de fórmula RC(O)Cl, se preparan los
demás compuestos de Fórmula I.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un
compuesto de Fórmula I, tales como los preparados según el Ejemplo
1.
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los siguientes ingredientes:
| Cantidad | ||
| Ingrediente | (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | 30,0 | |
| Almidón | 305,0 | |
| Estearato de magnesio | 5,0 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
rellenan en cápsulas de gelatina dura.
Se prepara una fórmula de comprimido utilizando
los ingredientes siguientes:
| Cantidad | ||
| Ingrediente | (mg/comprimido) | |
| Ingrediente activo | 25,0 | |
| Celulosa, microcristalina | 200,0 | |
| Dióxido de silicio coloidal | 10,0 | |
| Ácido esteárico | 5,0 |
Los componentes se mezclan y se compactan para
formar comprimidos.
Se prepara una formulación de inhalador en polvo
seco que contiene los siguientes componentes:
| Ingrediente | Peso % | |
| Ingrediente activo | 5 | |
| Lactosa | 95 |
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y
la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno
30 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
| Cantidad | ||
| Ingrediente | (mg/comprimido) | |
| Ingrediente activo | 30,0 mg | |
| Almidón | 45,0 mg | |
| Celulosa microcristalina | 35,0 mg | |
| Polivinilpirrolidona | ||
| \hskip0.5cm (en solución al 10% en agua esterilizada) | 4,0 mg | |
| Carboximetil almidón de sodio | 4,5 mg | |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg | |
| Talco | 1,0 mg | |
| Total | \overline{120.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz nº 20 mesh U.S. y se mezclan a fondo.
La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos
resultantes, que se pasan a continuación a través de un tamiz de 16
mesh U.S. Los gránulos producidos de este modo se secan entre 50ºC y
60ºC y se pasan a través de un tamiz de 16 mesh U.S. El almidón de
carboximetil de sodio, estearato de magnesio y talco, pasados
previamente a través de un tamiz nº 30 mesh U.S., se añaden a
continuación a los gránulos que, tras el mezclado, se compactan en
una máquina de comprimidos para dar comprimidos que pesa cada uno
120 mg.
Se preparan supositorios, que contienen cada uno
25 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 25 mg |
| Glicéridos de ácido graso saturado hasta | 2.000 mg |
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz nº 60 mesh U.S. y se pone en suspensión en los glicéridos de
ácido graso saturado previamente mezclados utilizando el calor
mínimo necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde de
supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Se preparan suspensiones, que contienen cada una
50 mg de ingrediente activo por 5,0 ml de la forma siguiente:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 30,0 mg |
| Goma xantina | 4,0 mg |
| Carboximetilcelulosa de sodio (11%) | |
| Celulosa microcristalina (89%) | 50,0 mg |
| Sacarosa | 1,75 g |
| Benzoato de sodio | 10,0 mg |
| Esencia y colorante | vestigios |
| Agua purificada hasta | 5,0 ml |
Se mezclan el ingrediente activo, la sacarosa y
la goma xantina, se pasan a través de un tamiz nº 10 mesh U.S. y se
mezclan a continuación con una solución preparada previamente de
microcelulosa cristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua.
El benzoato de sodio, la esencia y el colorante se diluyen con algo
de agua y se añaden con agitación. Se añade a continuación agua
suficiente para producir el volumen requerido.
Una formulación subcutánea se puede preparar de
la forma siguiente:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 5,0 mg |
| Aceite de maíz | 1,0 ml |
Se prepara una preparación inyectable que
presenta la siguiente composición:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 2,0 mg/ml |
| Manitol, USP | 50 mg/ml |
| Ácido glucónico, USP | c.s. (pH 5-6) |
| Agua (destilada, esterilizada) | c.s. hasta 1,0 ml |
| Gas nitrógeno, NF | c.s. |
Se prepara una preparación tópica que presenta la
composición siguiente:
| Ingrediente | gramos |
| Ingrediente activo | 0,2-10 |
| Span 60 | 2,0 |
| Tween 60 | 2,0 |
| Aceite mineral | 5,0 |
| Vaselina | 0,10 |
| Metilparabeno | 0,15 |
| Propilparabeno | 0,05 |
| BHA (hidroxianisol butilado) | 0,01 |
| Agua | c.s. hasta 100 |
Todos los ingredientes anteriores, excepto el
agua, se combinan y se calientan a 60ºC en agitación. Se añade a
continuación una cantidad suficiente de agua a 60ºC con fuerte
agitación para emulsionar los ingredientes y a continuación se añade
agua en c.s. hasta 100 g.
| Intervalo | Intervalo | ||
| Ingrediente | de peso (%) | preferido (%) | El más preferido |
| Ingrediente activo | 50-95 | 70-90 | 75 |
| Celulosa microcristalina (carga) | 1-35 | 5-15 | 10,6 |
| Copolímero de ácido metacrílico | 1-35 | 5-12,5 | 10,0 |
| Hidróxido de sodio | 0,1-1,0 | 0,2-0,6 | 0,4 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 0,5-5,0 | 1-3 | 2,0 |
| Estearato de magnesio | 0,5-5,0 | 1-3 | 2,0 |
Las formulaciones de liberación lenta de la
presente invención se preparan de la forma siguiente: se mezclan
íntimamente (mezclado en seco) el compuesto y el aglutinante
dependiente del pH y cualquier excipiente opcional. La mezcla
combinada en seco se granula a continuación en presencia de una
solución acuosa de una base fuerte que se atomiza en el polvo
mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con
lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio),
y se compacta en comprimidos. Las soluciones acuosas preferidas de
las bases fuertes son las soluciones de los hidróxidos de metales
alcalinos tales como el hidróxido de sodio o de potasio,
preferentemente el hidróxido de sodio, en agua (conteniendo
opcionalmente hasta el 25% de disolventes miscibles en agua tales
como los alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes se pueden recubrir
con un agente formador de película opcional, para identificación,
fines de enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de
deglución. El agente formador de película estará presente
normalmente en una cantidad que oscila entre 2% y 4% del peso del
comprimido. Los agentes formadores de película adecuados son bien
conocidos en la técnica y comprenden hidroxipropilmetilcelulosa,
copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros de metacrilato
de dimetilaminoetilo/metacrilato de metil-butilo
-Eudragit® E - Röhm. Pharma) y similares. Estos agentes formadores
de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes
y otros ingredientes complementarios.
Los comprimidos compactados preferentemente
tienen una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp.
El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la cantidad de
compuesto en el comprimido. Los comprimidos incluirán desde 300
hasta 1.100 mg de compuesto base libre. Preferentemente, los
comprimidos comprenderán cantidades de compuesto base libre
oscilando entre 400 y 600 mg, 650 y 800 mg y 900 y 1.100 mg.
A fin de influir en la velocidad de disolución,
se controla el periodo de tiempo durante el cual se mezcla en húmedo
el compuesto que contiene el polvo. Preferentemente la duración
total de la mezcla de polvo, es decir, el tiempo durante el cual el
polvo se expone a la solución de hidróxido de sodio, oscilará entre
1 y 10 minutos y preferentemente entre 2 y 5 minutos. Tras la
granulación, se eliminan las partículas del granulador y se colocan
en un secador de lecho fluido para el secado aproximadamente a
60ºC.
Métodos
Enlace del radioligando. Se transfectó de
modo estable el ADNc del receptor A_{2B} de adenosina humano en
células Hek-293. Se lavó la monocapa de las células
Hek-A_{2B} con PBS una vez y se recogieron en un
tampón que contenía HEPES 10 mM (pH 7,4), EDTA 10 mM e inhibidores
de proteasa. Se homogeneizaron estas células en polytron durante 1
minuto en la posición 4 y se centrifugaron a 29.000 g durante 15
minutos a 4ºC. Se lavaron los sedimentos celulares una vez con
tampón que contenía HEPES 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM e inhibidores
de proteasa y se volvieron a poner en suspensión en el mismo tampón
enriquecido con sacarosa al 10%. Las alícuotas congeladas se
mantuvieron a -80ºC. Se iniciaron los ensayos competitivos
mezclando 3H-ZM214385 10 nM (Tocris Cookson) con
varias concentraciones de compuestos de la prueba y 25 \mug de
proteínas de membrana en tampón TE (Tris 50 mM y EDTA 1 mM)
enriquecido con 1 U/ml de adenosina desaminasa. Se incubaron los
ensayos durante 90 minutos, se interrumpieron por filtración
utilizando el recogedor Packard y se lavaron cuatro veces con tampón
TM enfriado en hielo (Tris 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4). No se
determinó ningún enlace específico en presencia de ZM214385 10
\muM. Se calcularon los valores B_{max} y K_{D} utilizando el
programa informático GraphPad.
Mediciones de AMPc. Se recogieron
monocapas de células Hek-A_{2B} en PBS que
contenía EDTA 5 mM. Se lavaron las células una vez con DMEM y se
volvieron a poner en suspensión en DMEM que contenía 1 U/ml de
adenosina desaminasa a una densidad de 300.000 células/ml. Se
mezclaron 100 \mul de la suspensión celular con 25 \mul de los
compuestos de la prueba y la reacción se mantuvo a 37ºC durante 10
minutos. Al final de los 10 minutos, se añadieron 125 \mul de HCl
0,2 N para interrumpir la reacción. Se centrifugaron las células
durante 10 minutos a 1.000 rpm. Se eliminaron 100 \mul del
sobrenadante y se acetiló. Se midió la concentración de AMPc en los
sobrenadantes utilizando el ensayo de AMPc directo a partir del
diseño de ensayo.
Los compuestos de Fórmula I se demostró que eran
antagonistas de A_{2B} mediante las pruebas anteriores.
Se subclona el ADNc del receptor A_{2B} humano
en el plásmido de expresión pDouble-Trouble tal como
se describe en Robeva, A. et al.,
Biochem-Pharmacol., 51,
545-555 (1996). Se amplió el plásmido en células
JM109 competentes y se aisló el ADN del plásmido utilizando columnas
Megaprep de Wizard (Promega Corporation, Madison, WI). Se
introdujeron receptores A_{2B} de adenosina en las células
HEK-293 mediante Lipofectina según se describe en
Feigner, P.L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. TJSA, 84,
7413-7417 (1987).
Se cultivaron células HEK transfectadas en una
atmósfera humidificada con 5% de CO_{2}/95% de O_{2} a una
temperatura de 37ºC. Se seleccionan colonias mediante cultivo de
células en 0,6 mg/ml de G418. Las células transfectadas se
mantienen en DMEM enriquecido con mezcla nutriente Hams F12 (1/1),
suero de ternero recién nacido al 10%, glutamina 2 mM y que
contiene 50 IU/ml de penicilina, 50 mg/ml de estreptomicina y 0,2
mg/ml de Geneticina (G418, Boehringer Mannheim). Se cultivaron
células en placas circulares de 10 cm de diámetro y se
subcultivaron cuando se desarrolló el confluente (aproximadamente
después de 72 horas).
En receptores A_{2B}: Se lavan monocapas
confluentes de células HEK-A_{2B} con PBS seguido
de tampón A enfriado con hielo (HEPES 10 mM, EDTA 10 mM, pH 7,4)
con inhibidores de proteasa (10 \mug/ml de benzamidina, fluoruro
de fenilmetanosulfonilo 100 \muM y 2 g/ml de aprotinina,
pepestatina y leupeptina). Las células se homogeinizan en un
Polytron (Brinkmann) durante 20 segundos, se centrifuga a 30.000
\times g y se lavan dos veces los sedimentos con tampón HE
(HEPES, 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4 con inhibidores de proteasa). El
sedimento final se vuelve a poner en suspensión en tampón HE,
enriquecido con 10% de sacarosa y se congela en alícuotas a -80ºC.
Para los ensayos de unión se descongelan las membranas y se diluyen
5 a 10 veces con HE hasta una concentración final de proteína de
aproximadamente 1 mg/ml. Para determinar las concentraciones de
proteína, se disuelven las membranas y patrones de albúmina de
suero bovino en 0,2% de NaOH/0,01% de SDS y se determina la proteína
utilizando fluorescencia con fluorescamina. Stowell, C.P. et
al., Anal. Biochem., 85, 572-580
(1978).
Se realizaron análisis por saturación de enlace
en receptores humanos A_{2B} de adenosina con
[^{3}H]ZM214.385:
Se llevan a cabo ensayos competitivos midiendo la
cantidad de ^{3}H-ZM214.385
(4-(2-[7-amino-2-(2furil)[1,2,4]-triazolo[2,33-a][1,3,5]triazin-5-
ilamino]etil)fenol tritiado) (17 Ci/mmol, Tocris
Cookson, Bristol UK) (Ji, X. et al., Drug Design
Discov., 16, 216-226 (1999)), antagonista
A_{2} de adenosina, desplazado por los antagonistas A_{2B}.
En resumen, se vuelven a poner en suspensión las
membranas (25 \mug) en tampón TE (Tris 50 mM y EDTA 1 mM)
enriquecido con 1 U/ml de adenosina desaminasa y se mezclan con
^{3}H-ZM214.395 10 nM con o sin varias
concentraciones de compuestos de la prueba. La mezcla de ensayo se
incuba durante 90 minutos y a continuación se detiene la reacción
por filtración a través de un recogedor Packard. Se lavan los
filtros cuatro veces con tampón TM enfriado en hielo (Tris 10 mM,
MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4). No se determina ningún enlace específico
en presencia de ZM214.385 10 \muM. Se determina el efecto de los
antagonistas A_{2B} en el enlace de
^{125}I-ZM214.385 a las membranas haciendo el
recuento de la radioactividad con un contador de centelleo. Se
calculan los valores de B_{max} y K_{D} utilizando el programa
informático GraphPad.
Los valores K de diferentes compuestos proceden
de los valores de IC_{50} según describe Linden, J.; J. Cycl.
Nucl. Res., 8, 163-172 (1982).
Los datos de los experimentos por duplicado se
tabulan como medias \pm SEM.
[^{3}H]CPX. Bruns, R.F. et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 335,
59-63 (1987). Se utilizan
^{125}I-ZM241385 y ^{125}I-ABA en ensayos de enlace del radioligando a membranas procedentes de células HEK-293 que expresan los AR de A_{1}, A_{2} y A_{3} recombinantes humanos respectivamente. Se realiza la unión de [^{3}H]R-N^{6}-fenilisopropiladenosina, Schwabe, U. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 313, 179-187 (1980). ([^{3}H]R-PIA, Amersham, Chicago, IL) a receptores A_{1} procedentes de membranas corticales de cerebro de rata y de [^{3}H]CGS 21680. Jarvis, M.F. et al., J-Pharmacol Exp. Therap., 251, 888-893 (1989). (Dupont NEN, Boston, MA) a receptores de A_{2A} procedentes de membranas del cuerpo estriado de rata tal como se describe. Adenosina desaminasa (3 unidades/ml) está presente durante la preparación de las membranas cerebrales, en una preincubación de 30 min a 30ºC y durante la incubación con los radioligandos. Todos los compuestos no radioactivos están inicialmente disueltos en DMSO y se diluyen con tampón hasta la concentración final, en la que la cantidad de DMSO nunca sobrepasa del 2%. Se terminan las incubaciones por filtración rápida sobre filtros GF/B de Whatman, utilizando un recogedor de células Brandell (Brandell, Gaithersburg, MD). Se enjuagan cada uno de los tubos tres veces con 3 ml de tampón.
^{125}I-ZM241385 y ^{125}I-ABA en ensayos de enlace del radioligando a membranas procedentes de células HEK-293 que expresan los AR de A_{1}, A_{2} y A_{3} recombinantes humanos respectivamente. Se realiza la unión de [^{3}H]R-N^{6}-fenilisopropiladenosina, Schwabe, U. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 313, 179-187 (1980). ([^{3}H]R-PIA, Amersham, Chicago, IL) a receptores A_{1} procedentes de membranas corticales de cerebro de rata y de [^{3}H]CGS 21680. Jarvis, M.F. et al., J-Pharmacol Exp. Therap., 251, 888-893 (1989). (Dupont NEN, Boston, MA) a receptores de A_{2A} procedentes de membranas del cuerpo estriado de rata tal como se describe. Adenosina desaminasa (3 unidades/ml) está presente durante la preparación de las membranas cerebrales, en una preincubación de 30 min a 30ºC y durante la incubación con los radioligandos. Todos los compuestos no radioactivos están inicialmente disueltos en DMSO y se diluyen con tampón hasta la concentración final, en la que la cantidad de DMSO nunca sobrepasa del 2%. Se terminan las incubaciones por filtración rápida sobre filtros GF/B de Whatman, utilizando un recogedor de células Brandell (Brandell, Gaithersburg, MD). Se enjuagan cada uno de los tubos tres veces con 3 ml de tampón.
Se utilizan por lo menos seis concentraciones
diferentes de competidor, que abarcan 3 órdenes de magnitud
ajustadas de forma apropiada para el IC_{50} de cada
compuesto.
Los valores de IC_{50}, calculados por el
método de regresión no lineal ejecutado en
(Graph-Pad Prism, San Diego, CA), se transforman en
valores \sim apreciables según describe Linden, J., J. Cycl.
Nucl. Res., 8,: 163-172 (1982). Los
coeficientes de Hill de los compuestos probados están comprendidos
dentro del intervalo entre 0,8 y 1,1.
La producción de AMP cíclico se realiza en tampón
DMEM/HEPES (DMEM que contiene HEPES 50 mM, pH 7,4, 37ºC). Cada
pocillo de células se lava dos veces con tampón DMEM/HEPES, y a
continuación 100 \mul de adenosina desaminasa (10 IU/ml de
concentración final) y se añaden 100 \mul de soluciones de
N-etilcarboxiamido-adenosina (NECA)
agonista del receptor de adenosina, que estimula la síntesis de
AMPc. A continuación, se añaden 50 \mul de los compuestos de la
prueba (concentración apropiada) o tampón a algunos de los
pocillos. Tras 10 minutos de incubación a 37ºC en una atmósfera de
5% de CO_{2} en aire, se recogen las células y se centrifugan
durante 10 minutos a 1.000 rpm. Se eliminan 100 \mul
de sobrenadante y se acetila. Se mide el efecto del antagonista
A_{2B} en la estimulación por NECA de AMPc utilizando el ensayo
directo con AMPc del diseño de ensayo.
Aunque la presente invención se ha descrito con
relación a las formas de realización específicas de la misma, los
expertos en la materia deberían entender que se pueden realizar
varios cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del
auténtico espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden
realizar muchas modificaciones para adaptar una situación,
material, composición de materia, procedimiento, etapa o etapas del
procedimiento particulares, al objetivo, espíritu y alcance de la
presente invención. Todas estas modificaciones se pretende que
estén comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones
adjuntas a la presente memoria. Todas las patentes y publicaciones
citadas anteriormente están incorporadas a la presente memoria a
título de referencia.
Claims (44)
1. Compuesto de fórmula:
en la
que:
R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido o un
grupo -Y-Z, en el que Y es un enlace covalente o un
alquileno opcionalmente sustituido, y Z es cicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo
opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando Y sea un
enlace covalente Z no puede ser alquenilo o alquinilo;
R^{2} es hidrógeno, acilo, alquilo
opcionalmente sustituido o un grupo -Y-Z, en el que
Y es un enlace covalente o un alquileno opcionalmente sustituido, y
Z es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o
alquinilo opcionalmente sustituido, con la condición de que cuando
Y sea un enlace covalente Z no puede ser alquenilo o alquinilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido o un grupo -Y-Z^{1}, en el que Y es un
enlace covalente o un alquileno opcionalmente sustituido, y Z^{1}
es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquenilo
opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, con
la condición que cuando Y sea un enlace covalente Z^{1} no puede
ser amino, alquenilo o alquinilo;
R^{4} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo
opcionalmente sustituido;
R^{5} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, halo, CF_{3}, nitro, ciano, alcoxi opcionalmente
sustituido, tioalcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente
sustituido, sulfóxido opcionalmente sustituido, sulfona
opcionalmente sustituida, sulfonamida opcionalmente sustituida,
acilamino opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo
opcionalmente sustituido; y
X es oxígeno, azufre o -NH-,
o una sal o éster del mismo farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
X es -NH- y R^{2} es hidrógeno, alquilo o acilo de fórmula
-C(O)R, en la que R es hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido, R^{2} es hidrógeno y
R^{3} es -Y-Z^{1}, en el que Y es alquileno
opcionalmente sustituido y Z^{1} es arilo opcionalmente
sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno, halógeno, alquilo
opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que
R^{1} es alquilo inferior, Y es alquileno inferior y Z^{1} es
fenilo opcionalmente sustituido.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que
R^{1} es etilo o propilo e Y es metileno o etileno.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que
R^{4} y R^{6} son hidrógeno o metilo y R^{5} es hidrógeno,
fenilo opcionalmente sustituido, halo, alquilo inferior o alquenilo
inferior.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que
Z^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior e hidroxi.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que
R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que Z^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de entre cloro,
flúor, metoxi e hidroxi.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que Z^{1} es 3-fluorofenilo, R^{1} es
n-propilo e Y es etileno, es decir N^{2}
[2-(3-fluorofenil)etil]-9-propil-8-(pirazol-1-il)-9H-purina-2,6-diamina.
12. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que Z^{1} es fenilo, R^{1} es etilo e Y es metileno, es decir
N^{2}-bencil-8-pirazol-1-il-9-etil-9H-purina-2,6-diamina.
13. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} es alquilo opcionalmente sustituido, R^{2} es acilo
de fórmula -C(O)R y R^{3} es
-Y-Z^{1}, en el que Y es alquileno opcionalmente
sustituido y Z^{1} es arilo opcionalmente sustituido.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que R es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo
opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido.
15. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que R es alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, metoximetilo,
ciclopropilo, ciclotubilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo
opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
entre t-butilo, flúor, cloro, ciano,
trifluorometilo, fenilo, metoxi y
3,4-metilendioxi.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno, halógeno, alquilo
opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que R^{1} es alquilo inferior, Y es alquileno inferior y Z^{1}
es fenilo opcionalmente sustituido.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el
que R^{1} es etilo o propilo e Y es metileno o etileno.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que R^{4} y R^{6} son hidrógeno o metilo y R^{5} es
hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, halo, alquilo inferior
o alquenilo inferior.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que Z^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno,
alquilo inferior, alcoxi inferior e hidroxi.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el
que R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
22. Compuesto según la reivindicación 21, en el
que Z^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de entre cloro,
flúor, metoxi e hidroxi.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el
que R^{1} es n-propilo, Y es etileno y R es
butil-2-ilo, es decir N^{2}
feniletil-N^{6}-(2-metilpropanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina.
24. Compuesto según la reivindicación 22, en el
que R^{1} es n-propilo, Y es etileno y R es
isopropilo, es decir N^{2}
feniletil-N^{6}-(2-propanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina.
25. Compuesto según la reivindicación 22, en el
que R^{1} es n-propilo, Y es etileno y R es
ciclopropilo, es decir N^{2}
feniletil-N^{6}-(2-propanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(ciclopropil)-9H-purina-2,6-diamina.
26. Compuesto según la reivindicación 22, en el
que R^{1} es n-propilo, Y es etileno y R es
2,3-dihidroxibiciclo[2.2.1]hept-5-en
2-il, es decir N^{2}
feniletil-N^{6}-(2,3-dihidroxibiciclo[2.2.1]hept-5-en
2-carbonil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina.
27. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que R es cicloalquilo y se selecciona de entre ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
biciclo[2.2.1]heptano.
28. Compuesto según la reivindicación 27, en el
que el cicloalquilo es ciclopropilo, es decir N^{2}
feniletil-N^{6}-(ciclopropanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina.
29. Compuesto según la reivindicación 27, en el
que el cicloalquilo es ciclobutilo, es decir N^{2}
feniletil-N^{6}-(ciclobu-
tanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina.
tanoil)-8-(pirazol-1-il)-9-(prop-1-il)-9H-purina-2,6-diamina.
30. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que R es fenilo opcionalmente sustituido.
\newpage
31. Compuesto según la reivindicación 30, en el
que R es fenilo, 3,4-metilendioxifenilo,
3,5-dimetoxifenilo, 4-cianofenilo,
4-bifenilo, 4-clorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-t-butilfenilo o
3,4-difluorofenilo.
32. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1, para la preparación de una composición destinada
al tratamiento de una enfermedad que se puede aliviar mediante el
tratamiento con un antagonista del receptor A_{2B} de
adenosina.
33. Utilización según la reivindicación 32, en la
que la enfermedad se selecciona de entre aterosclerosis,
angiogénesis, retinopatía diabética, cáncer y asma.
34. Utilización según la reivindicación 32, en la
que la enfermedad es un trastorno inflamatorio gastrointestinal.
35. Utilización según la reivindicación 34, en la
que el trastorno inflamatorio gastrointestinal es la diarrea.
36. Utilización según la reivindicación 32, en la
que la enfermedad es un trastorno neurológico.
37. Utilización según la reivindicación 36, en la
que el trastorno neurológico es la demencia senil, la enfermedad de
Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.
38. Composición farmacéutica que comprende por lo
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación
1.
39. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
poner en contacto un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un anión formado a partir de
pirazol de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
40. Procedimiento según la reivindicación 39, en
la que el anión se forma poniendo en contacto el pirazol con hidruro
de sodio.
41. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es acilo, que
comprende:
poner en contacto un compuesto de Fórmula I en la
que R^{2} es hidrógeno:
con un haluro ácido de fórmula
RC(O)Hal, en la que R es hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y Hal es cloro,
bromo o yodo, en presencia de una
base.
42. Procedimiento según la reivindicación 41, en
la que Hal es cloro y la base es trietilamina.
43. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
poner en contacto un compuesto de fórmula:
con una propanodiona opcionalmente
sustituida de
fórmula:
en presencia de un
ácido.
44. Procedimiento según la reivindicación 43, en
el que el ácido es ácido acético.
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