WO2017188287A1 - 置換プリン誘導体 - Google Patents

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WO2017188287A1
WO2017188287A1 PCT/JP2017/016445 JP2017016445W WO2017188287A1 WO 2017188287 A1 WO2017188287 A1 WO 2017188287A1 JP 2017016445 W JP2017016445 W JP 2017016445W WO 2017188287 A1 WO2017188287 A1 WO 2017188287A1
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alkyl
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慎吾 東城
磯部　義明
英司 井手上
広陽 藤原
大輔 浦辺
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大日本住友製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a substituted purine derivative useful as a medicine and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a prophylactic and / or therapeutic agent for autoimmune diseases comprising them as an active ingredient.
  • An autoimmune disease is an abnormality in the innate immune system that should play a role in recognizing and eliminating foreign substances such as pathogenic microorganisms that have invaded from the outside, and it recognizes the components that make up its cells and tissues as foreign substances. It is a general term for diseases in which antibodies and autoreactive lymphocytes are constantly overproduced, and systemic or organ-specific inflammation occurs with cytokine production, leading to tissue damage.
  • TLRs toll-like receptors
  • TLR7 toll-like receptors
  • compounds that act on TLRs can be expected to selectively control immune responses elicited from pathogenic microorganisms, autoantibodies, and autoreactive lymphocytes, and can be expected to be fundamental treatments as new therapeutic agents for autoimmune diseases.
  • TLR9 inhibitory action may cause a decrease in drug efficacy and cause safety problems as a therapeutic agent for autoimmune diseases (Non-patent Document 3). 4).
  • Non-patent Document 5 Examples of known autoimmune disease therapeutic agents having a TLR inhibitory action include chloroquine and hydroxychloroquine (Non-patent Document 5).
  • the object of the present invention is to prevent and / or treat autoimmune diseases, specifically diseases involving autoimmunity (collagenous diseases represented by systemic lupus erythematosus, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft pairing) It is to provide a preventive and / or therapeutic agent for host disease, infection, cancer), immunodeficiency, pain, or central nervous system disease (a neurodegenerative disease represented by Alzheimer, Parkinson's disease).
  • a compound that inhibits TLR, particularly TLR7 it is intended to provide a pharmaceutical that is particularly effective for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the present compound”). It has been found that it exhibits a strong TLR7 inhibitory action and is very useful for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases, and has completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 represents optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3-7 cycloalkoxy, optionally substituted 4- to 10-membered saturated heterocyclic group- oxy, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-7 cycloalkyl, optionally substituted C 1-6 alkylthio, 4-membered optionally substituted 1-10 membered A saturated heterocyclic group, an optionally substituted amino, a halogen atom, or hydroxy; R 2 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl, or an optionally substituted amino; Ring Q 1 represents an optionally substituted C 6-10 aryl, or an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl; W 1 represents a single bond or an optionally substituted C 1-4 alkylene; Ring Q 2 represents a C 6-10 aromatic carbocyclic group or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group;
  • R d is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl, optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl or substituted, represents a C 1-6 alkylsulfonyl optionally) substituted saturated heterocyclic group which may 4- to 10-membered optionally or optionally substituted 5-membered to 10-membered heteroar-, A compound represented by representing the Lumpur] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy, an optionally substituted C 3-7 cycloalkoxy, an optionally substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic group- oxy, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-7 cycloalkyl, optionally substituted C 1-6 alkylthio, 4-membered optionally substituted 1-7 membered A saturated heterocyclic group, an optionally substituted amino group, or a halogen atom;
  • R 2 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl, or an optionally substituted amino;
  • Ring Q 1 represents an optionally substituted C 6-10 aryl, or an optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl;
  • W 1 represents a single bond or an optionally substituted C 1-4 alkylene;
  • Ring Q 2 represents a C 6-10 aromatic carbocyclic group or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group
  • R d is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl, optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl or substituted, represents a C 1-6 alkylsulfonyl optionally) substituted saturated heterocyclic group which may 4- to 10-membered optionally or optionally substituted 5-membered to 10-membered heteroar-, A compound represented by representing the Lumpur] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is (1) C 1-6 alkoxy (the group is (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) You may) (E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) You may) (F) phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), (G) 5-membered or 6-membered
  • Q 2 -X 1 - is, Q 2 - single bond -, Q 2 - (CH 2 ) m -O-, Q 2 - (CH 2) m -S-, Q 2 - (CH 2) m -S ( O) 2- , Q 2- (CH 2 ) m -NR a S (O) 2- , Q 2- (CH 2 ) m -S (O) 2 NR a- , Q 2- (CH 2 ) m- C (O) —, Q 2 — (CH 2 ) m —NR a —, Q 2 — (CH 2 ) m —NR a C (O) —, or Q 2 — (CH 2 ) m —C (O) NR a — (wherein R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m represents 0, 1 or 2); W 2 represents a single bond or C 1-8 alkylene (the group is substituted with 1 to 4 groups of
  • R 1 is (1) C 1-6 alkoxy (the group is (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) You may) (E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) You may) (F) phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), (G) 5-membered or 6-membered
  • Q 2 -X 1 - is, Q 2 - single bond -, Q 2 - (CH 2 ) m -O-, Q 2 - (CH 2) m -S-, Q 2 - (CH 2) m -S ( O) 2- , Q 2- (CH 2 ) m -NR a S (O) 2- , Q 2- (CH 2 ) m -S (O) 2 NR a- , Q 2- (CH 2 ) m- C (O) —, Q 2 — (CH 2 ) m —NR a —, Q 2 — (CH 2 ) m —NR a C (O) —, or Q 2 — (CH 2 ) m —C (O) NR a — (wherein R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m represents 0, 1 or 2); W 2 represents a single bond or C 1-8 alkylene (the group is substituted with 1 to 4 groups of
  • R 1 is C 1-6 alkoxy (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) Optionally substituted with 1 to 3 groups of the same or different types), a 4-membered to 10-membered saturated heterocyclic group-oxy (the ring is a group consisting of a halogen atom, and C 1-6 alkyl) Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from: C 1-6 alkyl (the group is selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) A 4-membered to 10-membered saturated heterocyclic group (wherein the ring includes a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) The same species selected from the group consisting of May be substituted with 1 to 4 different groups), amino (the group may be substituted with
  • R 1 is C 1-6 alkoxy (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) 4 to 7-membered saturated heterocyclic group-oxy (the ring consists of a halogen atom and C 1-6 alkyl) which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group), C 1-6 alkyl (the group is selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) 4 to 7-membered saturated heterocyclic group (wherein the ring is a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6).
  • alkoxy May be substituted at the species 1-4 groups), amino (said group may be substituted with same or different one to two C 1-6 alkyl), or a halogen atom [2] or [4], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a halogen atom.
  • Ring Q 1 is (1) C 6-10 aryl (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group is 1 to 3 of the same or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) May be substituted with a group of (D) C 1-6 alkylsulfonyl, (E) C 1-6 alkoxy (the group is the same or different 1 to 3 selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) And (f) amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyls), Or (2) a 5- to 10-membered heteroaryl (which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of: And (1) to [7],
  • Ring Q 1 is (1) Phenyl (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), And (d) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) and Optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of: (2) Pyridyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (d) of (1) above in this section) , (3) Pyrimidinyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (d) of (1) above in this section)
  • Ring Q 1 is (1) Pyridyl (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (d) C 1-6 alkoxy (the group may be the same or different 1 Optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of: (optionally substituted with 3 halogen atoms), or (2) pyrimidinyl (the group is (1) to [9], which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of (a) to (d) in (1) in this section) ] The compound or its pharmaceutically acceptable salt as described in any one of these.
  • Ring Q 1 is pyridyl (the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms)), and C 1 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, which may be the same or different), may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of The compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or C 1- 6 alkoxy (said group, optionally substituted by the same or different 1 to 3 halogen atoms may also be) it is, [1] to [15] a compound according to any one of or a pharmaceutically Acceptable salt.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or C 1-6 alkoxy (The group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) or the pharmaceutically acceptable compound thereof according to any one of [1] to [16] Salt.
  • Q 2 -X 1 - is, Q 2 - single bond -, Q 2 - (CH 2 ) m -O-, Q 2 - (CH 2) m -C (O) -, Q 2 - (CH 2 ) m —NR a —, or Q 2 — (CH 2 ) m —C (O) NR a —, wherein R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [17].
  • R 4 is (1) a hydrogen atom, (2) —OR b (wherein R b represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkylsulfonyl), (3) —NR c R d, wherein R c and R d are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms May represent)), (4) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) cyano, (D) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (E) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy
  • R 4 is (1) —NR c R d (wherein R c and R d are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (2) a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group (the group is (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) cyano, (D) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (E) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (F) C 3-7 cycloalkyl, (G) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group
  • R 11 represents C 1-6 alkoxy (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group] 4 to 10-membered saturated heterocyclic group-oxy (the ring consists of a halogen atom and C 1-6 alkyl) which may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group), C 1-6 alkyl (the group is selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) And optionally substituted with 1 to 3 groups of the same or different types), a 4-membered to 10-membered saturated heterocyclic group (the ring is a halogen atom, C 1- 6 alkyl, and C 1-6 alkoxy That may be substituted with 1-4 groups of same or different
  • R 11 is C 1-6 alkoxy (said group, halogen atom, hydroxy, and C 1-6 substituted with one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy May represent);
  • R 12 represents C 1-6 alkyl or amino;
  • Ring Q 11 is pyridyl (the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and C 1-6 Alkoxy (which group may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of the same or different 1 to 3 halogen atoms);
  • Ring Q 12 represents a benzene ring group or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group
  • R 13 represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or C
  • R 12 is C 1-4 alkyl, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [24] or [25].
  • ring Q 11 is, (1) Pyridyl (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (d) C 1-6 alkoxy (the group may be the same or different 1 Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of: (optionally substituted with 3 halogen atoms), or (2) pyrimidinyl (the group is (24), [26] which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of (a) to (d) in (1) in this section) ]
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt as described in any one of [27] and [27].
  • ring Q 12 is a pyridine ring group, a pyrazole ring group, an isoxazole ring group or a benzene ring group, a compound or a pharmaceutically acceptable according to any one of [24] - [31] Salt.
  • R 14 is represented by the following formulas (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), ( 12), (13), (14), (15) or (16):
  • R 15 represents halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl (the group is the same or different 1-3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy] C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl (the group may be one amino (the group may be the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyls).
  • R 14 is the following formula (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), or (10): [Wherein R 15 represents halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl (the group is the same or different 1-3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy] C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl (the group may be one amino (the group may be the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyls). Any one of [24] to [34], which is a group represented by the formula (which may be substituted) or a 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic group] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 14 is the following formula (2), (3), (4), (5) or (6): [Wherein R 15 represents C 1-6 alkyl (the group is substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy] Any one of [24] to [35], which represents a C 3-7 cycloalkyl, a C 1-6 alkylcarbonyl, or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Example 109 2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9- (4- ⁇ [(1S, 4S) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2. 2.1] hept-2-yl] methyl ⁇ benzyl) -9H-purine,
  • Example 110 2-Ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9- (4- ⁇ [(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.
  • Example 131 2-ethoxy-9- (4- ⁇ [(1S, 4S) -5-ethyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] methyl ⁇ benzyl) -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9H-purine,
  • Example 132 9- (4- ⁇ [(1S, 4S) -5-ethyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] methyl ⁇ benzyl) -8- (5-fluoro Pyridin-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine,
  • Example 174 9- ⁇ 4-[(5R) -1,4-diazabicyclo [3.2.1] oct-4-ylmethyl] benzyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl ) -6-methyl-9H-purine
  • Example 178 9- ⁇ 4-[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] benzyl ⁇ -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy- 6-methyl-9H-purine
  • Example 262 2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9- ⁇ 4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] benzyl ⁇ -9H-purine
  • Example 372 9- [4- (1-azabicyclo [2.2.2]
  • Example 259 1- (3-fluoro-4- ⁇ [8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purin-9-yl] methyl ⁇ phenyl) -N , N-dimethylmethanamine
  • Example 260 9- [4- (azetidin-1-ylmethyl) -2-fluorobenzyl] -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine
  • Example 280 9- (2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 4S) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] methyl ⁇ benzyl) -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine
  • Example 282 9- [2-Flu
  • a medicament comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for autoimmune diseases comprising the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a TLR7 inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Systemic lupus erythematosus in the mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of the present invention exhibits excellent TLR7 inhibitory activity.
  • the bioavailability (bioavailability) at the time of oral administration is high. Therefore, the compound of the present invention is useful as an agent for preventing and / or treating autoimmune diseases that can be administered orally.
  • C 1-6 alkyl is synonymous with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • halogen atom include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • C 1-6 alkyl means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferred is a “C 1-4 alkyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and isohexyl. 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 3-7 cycloalkyl means a 3-7 membered monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. Preferred is “C 3-6 cycloalkyl”. Specific examples of “C 3-7 cycloalkyl” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • C 1-8 alkylene is a divalent saturated hydrocarbon containing a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms or a cyclic structure having 3 to 8 carbon atoms.
  • a hydrocarbon group is meant.
  • linear or branched “C 1-8 alkylene” include, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methylmethylene, 1-ethylmethylene, 1-propylmethylene, 1-methylethylene. 2-methylethylene, 1-ethylethylene and the like, preferably methylene and ethylene.
  • Specific examples of “C 3-8 alkylene” containing a cyclic structure include, for example, groups represented by the following groups.
  • C 1-6 alkyl part of “C 1-6 alkoxy” has the same meaning as the above “C 1-6 alkyl”. Preferred is “C 1-4 alkoxy”. Specific examples of “C 1-6 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • C 3-7 cycloalkoxy is synonymous with “C 3-7 cycloalkyloxy", “C 3-7 cycloalkyl” moiety is the same as defined in the “C 3-7 cycloalkyl”.
  • Specific examples of “C 3-7 cycloalkoxy” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • C 1-6 alkyl moiety of the "C 1-6 alkylthio” is the same as defined in the "C 1-6 alkyl". Preferred is “C 1-4 alkylthio”. Specific examples of “C 1-6 alkylthio” include, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
  • C 1-6 alkyl moiety of the "C 1-6 alkylcarbonyl” is the same as defined in the "C 1-6 alkyl”. Preferred is “C 1-4 alkylcarbonyl”. Specific examples of “C 1-6 alkylcarbonyl” include, for example, methylcarbonyl (acetyl), ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkyl moiety of the "C 1-6 alkylsulfonyl” is the same as defined in the "C 1-6 alkyl”. Preferred is “C 1-4 alkylsulfonyl”. Specific examples of “C 1-6 alkylsulfonyl” include, for example, methylsulfonyl (mesyl), ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like.
  • C 6-10 aryl means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Preferred is “C 6 aryl” (phenyl). Specific examples of “C 6-10 aryl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • the “C 6-10 aryl” includes a ring containing one or more (for example, 1 to 4) of the same or different heteroatoms selected from phenyl and 5- to 7-membered nitrogen, sulfur or oxygen atoms. Or a group condensed with a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring (cyclopentane or cyclohexane).
  • a polycyclic “C 6-10 aryl group” in which an aromatic ring and a non-aromatic ring are condensed only the aromatic ring has a “group” bond.
  • Specific examples of the group include groups represented by the following formulas. The bond across the ring in the following formula means that the “group” is bonded at a substitutable position in the ring.
  • the “C 6-10 aromatic carbocyclic group” in ring Q 2 means an aromatic carbocyclic group having 6 to 10 carbon atoms. Preferably, it is a benzene ring group (phenylene).
  • the benzene ring and one or more hetero atoms selected from 5- to 7-membered nitrogen, sulfur, or oxygen atoms are the same or different (for example, 1 to 4).
  • a group condensed with a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring (cyclopentane, cyclohexane, or cycloheptane).
  • W 1 is bonded only to the aromatic ring.
  • X 1 and R 3 can be bonded at a substitutable position in an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • Specific examples of the group include groups represented by the following formulas.
  • Examples of the “5-membered to 10-membered heteroaryl” include a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group, and the group includes a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. 1 or more (for example, 1 to 4) of the same or different heteroatoms selected from atoms are contained.
  • the bicyclic heteroaryl group includes those in which the monocyclic heteroaryl group is condensed with an aromatic ring (benzene, pyridine, etc.) or a non-aromatic ring (cyclohexane, piperidine, etc.).
  • Specific examples of the “heteroaryl group” include, for example, a group represented by the following formula.
  • the bond across the ring in the above formula means that the “group” is bonded at a substitutable position in the ring.
  • the following formula In the case of heteroaryl, it means 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl.
  • heteroaryl is a bicyclic group
  • 2-benzimidazolyl 4-, 5-, 6- or 7-benzimidazolyl may be used.
  • Examples of the “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” in ring Q 2 include a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group, and the group includes 1 or more (for example, 1 to 4) of the same or different heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • the bicyclic aromatic heterocycle includes those in which the monocyclic aromatic heterocycle and aromatic rings (benzene, pyridine, etc.) or non-aromatic rings (cyclohexane, piperidine, etc.) are condensed.
  • W 1 is Bonds only to aromatic rings.
  • X 1 and R 3 can be bonded at a substitutable position in an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • the “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” includes, for example, a 4- to 10-membered monocyclic group having 1 to 3 of the same or different atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • Examples include polycyclic saturated heterocyclic groups.
  • the nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom are all atoms constituting a ring.
  • the heterocyclic group may be either saturated or partially unsaturated.
  • a saturated heterocyclic group is preferable, and a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group is more preferable.
  • the bond of the group may be any of a carbon atom and a nitrogen atom constituting the ring.
  • the “4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” includes, for example, 1 to 3 nitrogen atoms and optionally 1 to 2 of the same or different atoms selected from oxygen and sulfur atoms. Examples thereof include 4- to 10-membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic groups.
  • the nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom are all atoms constituting a ring.
  • the ring may be saturated or partially unsaturated.
  • the bond of the group may be any of a carbon atom and a nitrogen atom constituting the ring
  • the “4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” includes a saturated bicyclo group, a saturated condensed ring group, and a saturated spiro ring group having a basic skeleton of “4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group”.
  • groups represented by the following groups.
  • Optionally substituted C 1-6 alkyl "optionally substituted C 1-6 alkoxy”, “optionally substituted C 1-6 alkylthio", which may be “substituted C “ 1-6 alkylcarbonyl”, “optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl”, “optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl”, “optionally substituted C 1-4 alkylene”
  • substituent in include hydroxy, a halogen atom, C 1-6 alkoxy and the like, and preferably a fluorine atom.
  • Optionally substituted C 6-10 aryl “optionally substituted 5-10 membered heteroaryl”, “optionally substituted C 3-7 cycloalkyl”, “substituted”
  • substituent in “optionally C 3-7 cycloalkoxy”, “optionally substituted saturated heterocyclic group”, and “optionally substituted saturated heterocyclic group-oxy” include, for example, (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group is the same selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) Or optionally substituted with 1 to 3 different groups), (D) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (E) C 1-6 alkoxy (the group is selected from the group consisting of a halogen
  • examples of the substituent in “optionally substituted amino” and “optionally substituted aminocarbonyl” include C 1-6 alkyl.
  • C 1-6 alkyl which may be substituted includes, for example, hydroxy , Halogen atoms, C 1-6 alkoxy and the like, preferably fluorine atoms.
  • “saturated heterocyclic group-oxy” include, for example, (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group is the same selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) Or optionally substituted with 1 to 3 different groups), (D) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (E) C 1-6 alkoxy (
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , W 1 , W 2 , X 1 , ring Q 1 , and ring Q 2 are preferable.
  • the technical scope of the present invention is not limited to the scope of the compounds listed below.
  • the preferred embodiments of the corresponding R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , W 12 , X 11 , ring Q 11 , and ring Q 12 also conform to the following description.
  • R 1 is preferably (1) C 1-6 alkoxy (the group is (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) You may) (E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) You may) (F) phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), (G) 5-membered or 6-membered
  • R 1 is more preferably C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). Or a halogen atom; more preferably, C 1-6 alkoxy (the group is the same or different 1 to 3 selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) More preferably, C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with C 1-6 alkoxy).
  • C 1-6 alkoxy (the group is the same or selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl and a 4-membered to 10-membered saturated heterocyclic group) Optionally substituted with 1 to 3 different groups), (2) 4-membered to 10-membered saturated heterocyclic group-oxy (the ring is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-6 alkyl) You may) (3) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) May be substituted), (4) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the ring is the same or different 1-4 groups selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy
  • R 2 is preferably C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 3-7 cycloalkyl, or amino (the groups are the same Or may be substituted with 1 to 2 different C 1-6 alkyls). More preferred is C 1-6 alkyl or amino; still more preferred is C 1-4 alkyl.
  • R 3 is preferably (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) Cyano, (4) hydroxy, (5) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) May be substituted), (6) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (7) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) You may) (8) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 al
  • R 3 is more preferably a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or C 1-6 alkoxy. (The group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms); more preferably a hydrogen atom or a halogen atom; and still more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom .
  • R 3 a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 1-6 alkoxy (The groups may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or hydroxy.
  • R 4 is preferably (1) a hydrogen atom, (2) —OR b (where R b represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylcarbonyl, mono- or diC 1-6 alkyl-aminocarbonyl, or C 1-6 alkylsulfonyl) To express), (3) —NR c R d (wherein R c represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms); R d represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1-2 C 1-6 alkyl)), And optionally substituted by the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy), C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino ( The group may be substituted with the same or different 1 to 2
  • R 4 More preferably as R 4 , (1) —NR c R d (wherein R c and R d are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (2) a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group (the group is (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (C) cyano, (D) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (E) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (F) C 3-7 cycloalkyl, (G) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy
  • R 4 More preferably as R 4 , the following formula (2), (3), (4), (5) or (6): [Wherein R 15 represents C 1-6 alkyl (the group is substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy] And a group represented by C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl, or a 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic group; and more preferably in the formula (2) It is a group represented.
  • R 4 (1) a hydrogen atom, (2) —OR b (wherein R b represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkylsulfonyl), (3) —NR c R d, wherein R c and R d are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms May represent)), (4) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is (A) a halogen atom, (B) hydroxy, (D) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (E) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (F
  • R 15 represents halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl (the group is the same or different 1-3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy] C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl (the group is one amino (the group is the same or different 1-2 C 1-6 alkyl) And a group represented by a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group].
  • R 15 represents halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl (the group is the same or different 1-3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy] C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl (the group is one amino (the group is the same or different 1-2 C 1-6 alkyl) And a group represented by a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group].
  • W 1 is preferably a single bond or C 1-4 alkylene (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) May be used). More preferred is C 1-4 alkylene; even more preferred is methylene.
  • W 2 is preferably a single bond or C 1-4 alkylene (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) May be used). More preferred is a single bond or methylene; and even more preferred is a single bond.
  • W 2 includes a single bond or C 1-3 alkylene.
  • X 1 is preferably a single bond, — (CH 2 ) m —O—, — (CH 2 ) m —S—, — (CH 2 ) m —S (O) 2 —, — (CH 2 ) m —.
  • X 1 includes a single bond, — (CH 2 ) m —O—, — (CH 2 ) m —C (O) —, — (CH 2 ) m —NR a —, or — (CH 2 ) m -C (O) NR a - in (wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m represents 0, 1 or 2).
  • Ring Q 1 is preferably (1) C 6-10 aryl (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group is the same selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) Or optionally substituted with 1 to 3 different groups), (D) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (E) C 1-6 alkoxy (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) Or optionally substituted with 1 to 3 different groups), (F) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different
  • pyridyl (the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and C 1 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, which may be the same or different), may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different types selected from the group consisting of More preferred is pyridyl substituted with the same or different 1 to 4 halogen atoms; and more preferred is 5-fluoropyridin-3-yl.
  • C 6-10 aryl (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group is 1 to 3 of the same or different groups selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) May be substituted with a group of (D) C 1-6 alkylsulfonyl, (E) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups) You may) (F) amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), Or (2) a 5- to 10-membered heteroaryl (which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of: And optionally substituted with
  • (1) Pyridyl (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (d) C 1-6 alkoxy (the group may be the same or different 1 Optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of: (optionally substituted with 3 halogen atoms), or (2) pyrimidinyl (the group is (It may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of (a) to (d) of the above (1) in this section), Is mentioned.
  • ring Q 1 (1) Pyridyl (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, Or (2) pyrimidinyl (which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of: (a) to (a) to (a) ( b) optionally substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of: Is mentioned.
  • ring Q 1 includes 5-fluoropyridin-3-yl, 5-cyanopyridin-3-yl, pyridin-3-yl, or pyrimidyl.
  • Ring Q 2 is preferably a benzene ring group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group. More preferred is phenylene, pyridinediyl or pyrazolediyl; still more preferred is pyridinediyl or pyrazolediyl.
  • ring Q 2 pyridinediyl, Pirazorujiiru
  • ring Q 2 pyridinediyl, Pirazorujiiru
  • isoxazole-diyl or benzene-diyl isoxazole-diyl or benzene-diyl.
  • ring Q 2 Another embodiment of the ring Q 2, pyridinediyl, Pirazorujiiru or benzene-diyl, and the like.
  • R 1 is C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) Is;
  • R 2 is C 1-6 alkyl or amino;
  • Ring Q 1 is (1) Pyridyl (the group is (A) a halogen atom, (B) cyano, (C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (d) C 1-6 alkoxy (the group may be the same or different 1 Optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of: (optionally substituted with 3 halogen atoms), or (2) pyrimidinyl (the group is (It may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of (a) to (d) of (1) in this section); Ring Q 2 is located in
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, solvates such as these hydrates or ethanol solvates are also included in the compounds of the present invention. Further, the compounds of the present invention include all forms of crystal forms.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (1) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate; and acetate, Propionate, oxalate, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate Specific examples include organic acid salts such as ascorbate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate
  • organic acid salts such as ascorbate.
  • the compound (1) represented by the formula (1) may exist as a tautomer. Therefore, this invention compound also includes the tautomer of the compound represented by Formula (1).
  • the compound represented by formula (1) may have at least one asymmetric carbon atom. Accordingly, the compound of the present invention includes not only the racemic form of the compound represented by the formula (1) but also optically active forms of these compounds. In addition, a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of the compound represented by the formula (1) into 2 H (D) is also included in the compound represented by the formula (1). .
  • the compound of the present invention is synthesized by the following production method and a method in which a known compound and a known synthesis method are combined.
  • the compounds in the reaction formula include cases where each forms a salt, and examples of the salt include the same salts as the salt of compound (1). These reactions are merely examples, and the compounds of the present invention can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • Examples of the protecting group include literature (TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New99, etc.). Can be used, and more specifically, examples of the protecting group for amino group include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, dimethylformamide, p-toluenesulfonyl, o- Nitrobenzenesulfonyl, tetrahydropyranyl and the like, and as protection of the hydroxy group, for example, trialkylsilyl, acetyl, benzyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, etc.
  • the Mamorumoto for example, dialkyl acetals, cyclic alkyl acetal, the protecting group of carboxyl group include, for example, tert- butyl ester, orthoester, amide, etc., respectively.
  • R 1 , ring Q 1 , W 1 are as defined above in [1];
  • R 2a represents an optionally substituted amino;
  • ring Q 3 is an optionally substituted C 6-10 aryl, or optionally substituted 5-10 membered heteroaryl;
  • A represents boronic acid, boronic ester, BF 3 K, or BF 3 Na;
  • Hal a and Hal b represent Each independently represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom;
  • L represents a leaving group (for example, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a substituted sulfonyl group (for example, a methanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, etc.) ) Etc.).
  • R 1 , ring Q 1 , W 1 are as defined above in [1];
  • R 2a represents an optionally substituted amino;
  • Step 1-1 Production Step of Compound (1-3)
  • Compound (1-3) is obtained by synthesizing compound (1-1) by a known synthesis method (for example, EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, ( 2010) etc.) and reacting with compound (1-2) in a similar manner.
  • a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method for example, EP1550662, (2005), EP1728792, (2006) etc.
  • a synthetic method based thereon can be used.
  • compound (1-2) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, EP1550662, (2005), EP1728792, 2006, etc.) or a synthesis method based thereon can be used.
  • Step 1-2 Production Step of Compound (1-4)
  • Compound (1-4) is obtained by preparing compound (1-3) by a known synthesis method (eg, EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, ( 2010) etc.) and is produced by halogenation in a similar manner.
  • a known synthesis method eg, EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, ( 2010) etc.
  • Step 1-3 Step of producing compound (1-6)
  • Compound (1-6) is obtained by reacting compound (1-4) with compound (1-5) in the presence of a base, a palladium catalyst, and optionally a phosphine ligand in an inert solvent.
  • Compound (1-5) is a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, Journal of Organic Chemistry 7508 (1995), Angewandte Chemie International Edition 928 (2008), etc.) or a synthetic method analogous thereto. Can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, and dimethyl sulfoxide; protic polar solvents such as water; and mixed solvents thereof.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • acetonitrile, propionitrile And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide
  • the palladium catalyst include, for example, zero-valent catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium; bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, acetic acid Bivalent catalysts such as palladium and bis (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride are exemplified. Tetrakistriphenylphosphine palladium or palladium acetate is preferred.
  • phosphine ligand examples include, for example, o-tolylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, Monodentate ligands such as 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl; 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 9,9-dimethyl-4,5 -Bidentate ligands such as bis (diphenylphosphino) xanthine and bis (2-diphenyl)
  • the base include, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, phosphoric acid
  • examples thereof include inorganic bases such as disodium hydrogen, sodium phosphate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide. Sodium carbonate, potassium carbonate or potassium phosphate is preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is selected from a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably 60 ° C to 140 ° C, or 80 ° C to 140 ° C under microwave irradiation.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 1-4 Step of producing compound (1-6)
  • Compound (1-6) can also be obtained by reacting compound (1-3) with compound (1-7) in the presence of a base, a copper reagent and a palladium catalyst in an inert solvent.
  • a commercially available product or a known synthetic method for example, Synlett 461 (2004), Journal of Organic Chemistry 5867 (2007) etc.
  • a compound produced by a synthetic method equivalent thereto can be used. it can.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidinone are preferred.
  • the copper reagent include copper chloride, copper bromide, copper iodide, copper acetate and the like. Preferred are copper iodide and copper acetate.
  • the palladium catalyst include, for example, palladium acetate, palladium hydroxide carbon, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and the like. Palladium acetate and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium are preferred.
  • the base include, for example, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate; organic bases such as diisopropylamine, diisobutylamine and piperidine. Cesium carbonate is preferable.
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate
  • organic bases such as diisopropylamine, diisobutylamine and piperidine. Cesium carbonate is preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is selected from a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, or a range of 50 ° C. to 180 ° C. under microwave irradiation.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 2-1 Production Step of Compound (2-2)
  • Compound (2-2) can be obtained by reacting compound (2-1) with ammonia in the presence of a base in an inert solvent.
  • a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method for example, WO2014127816, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4879, (2006), etc.
  • a synthetic method equivalent thereto can be used. .
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane; Aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide; protic polarities such as water, methanol, ethanol, isopropanol Solvent; and a mixed solvent thereof. Tetrahydrofuran and methanol are preferred.
  • the base include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is -78 ° C to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 6 hours.
  • Step 2-2 Production Step of Compound (2-4)
  • Compound (2-4) is obtained by reacting compound (2-2) with compound (2-3) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the compound (2-3) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, WO200874752, WO200616178, etc.) or a synthesis method based thereon can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; protons such as methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, and 1-butanol.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • protons such as methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, and 1-butanol.
  • Polar solvents and mixed solvents thereof.
  • Preferred are tetrahydrofuran and a protic polar solvent.
  • the base include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium and sodium 1-propoxide; metal hydrides such as sodium hydride and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is ⁇ 20 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours.
  • Step 2-3 Production Step of Compound (2-5)
  • Compound (2-5) is obtained by reacting compound (2-4) with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base in an inert solvent. Can be obtained.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide; Protic polar solvents such as water, methanol, ethanol, isopropanol; and mixed solvents thereof. Tetrahydrofuran, chloroform and dichloromethane are preferred.
  • the base include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • triethylamine or diisopropylethylamine and N, N-dimethylaminopyridine are used in combination.
  • the di-Boc form produced as a by-product in this reaction can be converted to compound (2-5) by adding metal alkoxide to the reaction system after confirming disappearance of compound (2-4).
  • metal alkoxide sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium, sodium 1-propoxide and the like are used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • Step 2-4 Production Step of Compound (2-8)
  • Compound (2-8) is compound (2-5), which is compound (2-5) in the presence of Mitsunobu reagent and phosphine reagent in an inert solvent. It can be obtained by reacting 6).
  • Compound (2-8) can also be produced according to the method described in Step 1-1 using compound (2-5) and compound (2-7).
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide; and these And the like.
  • Preferred are tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane and a mixed solvent thereof.
  • Mitsunobu reagents include, for example, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dicyclohexyl azodicarboxylate, dibenzyl azodicarboxylate, tert-butyl azodicarboxylate, bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate, 1, Examples include 1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide), and the like.
  • phosphine reagent examples include triphenylphosphine, trimethylphosphine, tributylphosphine, trioctylphosphine and the like. Triphenylphosphine and tributylphosphine are preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from a range between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours.
  • Step 2-5 Step for Producing Compound (2-9)
  • Compound (2-9) can be obtained by reacting compound (2-8) with an acid in an inert solvent.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; methyl acetate and acetic acid.
  • Ester solvents such as ethyl; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane; acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2 -Aprotic polar solvents such as pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • Tetrahydrofuran, ethyl acetate, chloroform and dichloromethane are preferred.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 2-6 Production Step of Compound (2-10)
  • Compound (2-10) can be obtained by reducing the nitro group of compound (2-9). For example, reduction under acidic conditions using a metal such as zinc, iron or tin or a metal salt such as tin (III) chloride; reduction using a sulfide such as sodium dithionite; palladium / carbon under a hydrogen atmosphere Catalytic reduction using a metal catalyst such as Raney nickel / carbon, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon, etc. can be applied.
  • a metal such as zinc, iron or tin or a metal salt such as tin (III) chloride
  • reduction using a sulfide such as sodium dithionite
  • Catalytic reduction using a metal catalyst such as Raney nickel / carbon, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon, etc.
  • the amount of the metal or metal salt to be used is generally 1 mol to 100 mol, preferably 2 mol to 20 mol, per 1 mol of compound (2-9).
  • the amount of the acid to be used is generally 1 mol-100 mol, preferably 1 mol-20 mol, per 1 mol of compound (2-9).
  • the reduction reaction is performed in an inert solvent.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate
  • protic polar solvents such as water, methanol, ethanol, isopropanol
  • a mixed solvent thereof a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours.
  • This reaction can be performed in the presence of an acid, if necessary.
  • the acid include organic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, and inorganic acids such as ammonium chloride.
  • the amount of the acid to be used is 0.1 mol or more per 1 mol of compound (2-9).
  • the amount of the metal catalyst used is usually 0.1 to 1000% by weight, preferably 1 to 100% by weight, based on the compound (2-9).
  • This reaction is performed in an inert solvent.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate
  • protic polar solvents such as water, methanol, ethanol, isopropanol
  • the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atmospheres, preferably about 1 to about 5 atmospheres.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • This reaction can be carried out in the presence of an acid catalyst as necessary.
  • the acid catalyst include organic acids such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid; inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid.
  • the amount of the acid to be used is 0.1 mol or more per 1 mol of compound (2-9).
  • Step 2-7 Production Step of Compound (2-12)
  • Compound (2-12) is obtained by reacting compound (2-10) with compound (2-11) in the presence of an oxidizing agent in an inert solvent.
  • an oxidizing agent in an inert solvent.
  • compound (2-11) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, US200619965, Journal of Medicinal Chemistry, 3680, (2003)) or a synthetic method analogous thereto can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N -Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide; protic polar solvents such as water, methanol, ethanol, isopropanol; and mixed solvents thereof.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • acetonitrile, propionitrile N, N-dimethylformamide, N, N -Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide
  • protic polar solvents such
  • oxidizing agent examples include iron (III) chloride and oxone.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 3-1 Production Step of Compound (3-2)
  • Compound (3-2) is obtained by reacting compound (2-1) with compound (3-1) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the compound (2-1) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, WO201514993, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 3720, (2014), etc.) or a synthesis method based thereon can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane; And aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • Tetrahydrofuran, dichloromethane and N, N-dimethylformamide are preferred.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate. Triethylamine, diisopropylamine and potassium carbonate are preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours.
  • Step 3-2 Production Step of Compound (2-9)
  • Compound (2-9) is produced according to the method described in Step 2-2 using compound (3-2) and compound (2-3). Is done.
  • the compound represented by the formula (4-5) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 1 , ring Q 1 , W 1 are as defined above in [1];
  • R 2b is optionally substituted C 1-6 alkyl, or optionally substituted C 3- 7 cycloalkyl;
  • ring Q 3 are represents optionally substituted C 6-10 aryl optionally or optionally substituted 5-membered to 10-membered heteroaryl,; Hal a a chlorine atom, a bromine atom Or represents an iodine atom.
  • R 1 , ring Q 1 , W 1 are as defined above in [1];
  • R 2b is optionally substituted C 1-6 alkyl, or optionally substituted C 3- 7 cycloalkyl;
  • ring Q 3 are represents optionally substituted C 6-10 aryl optionally or optionally substituted 5-membered to 10-membered heteroaryl,;
  • Hal a a chlorine atom, a bromine atom Or represents
  • Step 4-1 Production Step of Compound (4-2)
  • the compound (4-2) is obtained by converting the compound (4-1) into a nitrite ester in an inert solvent, if necessary, in the presence of an additive. It can be obtained by reacting sodium nitrite with a halide.
  • compound (4-1) a compound produced according to the method described in Production Method 1 can be used.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; And protic polar solvents such as water; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide
  • protic polar solvents such as water
  • mixed solvents thereof Preferred are dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • the additive include halogenated trialkylsilanes such as trimethylsilane chloride, trimethylsilane bromide, and trimethylsilane iodide.
  • nitrite ester examples include ethyl nitrite, isopropyl nitrite, isoamyl nitrite, tert-butyl nitrite, isobutyl nitrite and the like.
  • halide examples include, for example, metal halides such as copper chloride, copper bromide, potassium iodide, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetraethylammonium iodide, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide.
  • organic halides such as benzyltriethylammonium iodide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, and tetrabutylammonium iodide.
  • Preferred is benzyltriethylammonium halide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the temperature is preferably 20 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 4-2 Production Step of Compound (4-5)
  • the compound (4-5) is obtained by reacting the compound (4-2) with a palladium catalyst in an inert solvent, and optionally in the presence of a phosphine ligand. It can be obtained by reacting with compound (4-3) or compound (4-4).
  • compound (4-3) and the compound (4-4) commercially available products or those produced by a known synthesis method (for example, WO200624493, WO200883070 etc.) or a synthesis method based thereon can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; N, N-dimethylformamide And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidinone; and mixed solvents thereof.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidinone
  • Tetrahydrofuran is preferred.
  • the palladium catalyst include, for example, zero-valent catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium; bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate And bivalent catalysts such as bis (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride. Tetrakistriphenylphosphine palladium or bis (t-butylphosphine) palladium is preferred.
  • phosphine ligand examples include, for example, o-tolylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, Monodentate ligands such as 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl; 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 9,9-dimethyl-4,5 -Bidentate ligands such as bis (diphenylphosphino) xanthine and bis (2-diphenyl)
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from a temperature ranging from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 5 minutes to 6 hours.
  • the compound represented by the formula (5-4) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 1 , R 2 , R 3 , ring Q 2 , W 1 , W 2 , n are as defined in the above [1];
  • R X may be a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted group.
  • R 4b represents optionally substituted amino, or optionally substituted 4- to 10-membered heteroaryl;
  • Rf represents a substituted sulfonyl group (for example, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.);
  • L represents a leaving group (for example, an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, Represents a substituted sulfonyl group (for example, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.).
  • Step 5-1 Production Step of Compound (5-2)
  • Compound (5-2) can be obtained by reacting compound (5-1) with a base in an inert solvent.
  • compound (5-1) a compound produced according to the method described in Production Method 1 can be used.
  • a compound in which R X is a hydrogen atom or a halogen atom can be used as an intermediate in Production Method 1.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone; methanol, ethanol, water And a protic polar solvent such as, and a mixed solvent thereof. Tetrahydrofuran, acetonitrile and N, N-dimethylformamide are preferred.
  • the base include, for example, inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium trimethylsilyl oxide, sodium trimethylsilyl oxide.
  • organic bases such as potassium trimethylsilyloxide. Preferably it is potassium trimethylsilyl oxide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.
  • Step 5-2 Production Step of Compound (5-4)
  • Compound (5-4) is produced according to the method described in Step 1-1, using Compound (5-2) and Compound (5-3). Is done.
  • compound (5-3) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (eg, WO201364919, WO200952065, etc.) or a synthesis method analogous thereto can be used.
  • R 2 is an amino group
  • the amino group is converted to N, N-dimethylimidoformamide by reaction with dimethylformamide in the presence of a reaction accelerator before carrying out this step.
  • deprotection under basic conditions can also lead to the compound (5-4).
  • R c , R d and R f each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted 4- to 10-membered saturated heterocycle
  • L is Represents a leaving group (for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyl group (for example, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.)).
  • Step 6-1 Production Step of Compound (6-2)
  • Compound (6-2) can be obtained by reacting compound (6-1) with a hydride reducing agent in an inert solvent.
  • a compound produced according to the method described in Production Method 1 can be used.
  • a compound in which R X is a hydrogen atom or a halogen atom can be used as an intermediate in Production Method 1.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, 1, And halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane; and mixed solvents thereof.
  • hydride reducing agent examples include, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, lithium triethylborohydride, diisobutylaluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy) hydride.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is ⁇ 20 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours.
  • Step 6-2 Production Step of Compound (6-3)
  • compound (6-3) is a substituted sulfonyl group
  • compound (6-2) is chlorinated in the presence of a base in an inert solvent. It can be obtained by reacting with sulfonyl.
  • L is halogen
  • compound (6-2) can be obtained by reacting with a halogenating agent in an inert solvent.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone; and mixed solvents thereof .
  • Tetrahydrofuran, chloroform and dichloromethane are preferred.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine and 4-dimethylaminopyridine. Triethylamine and diisopropylamine are preferred.
  • substituted sulfonyl chloride examples include, for example, methanesulfonyl chloride, monochloromethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, o-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride and the like.
  • Preferred is methanesulfonyl chloride.
  • halogenating agent examples include thionyl chloride, oxalyl dichloride, phosphorus tribromide and the like. Preferred are thionyl chloride and phosphorus tribromide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours.
  • Step 6-3 Production Step of Compound (6-5)
  • Compound (6-5) is prepared by reacting compound (6-3) in the presence of a base and optionally a halide in an inert solvent (6- It can be obtained by reacting with 4).
  • a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method eg, WO20073965, US2010216812, etc.
  • a synthesis method based thereon can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane; And aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • Tetrahydrofuran, dichloromethane and N, N-dimethylformamide are preferred.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine and 4-dimethylaminopyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine and 4-dimethylaminopyridine
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate.
  • halide examples include organic halides such as tetrabutylammonium iodide and tetrabutylammonium bromide; inorganic halides such as potassium iodide, potassium bromide, sodium iodide and sodium bromide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of ⁇ 20 ° C. to the solvent or compound used (up to the boiling point of 6-4. Preferably it is 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes. ⁇ 72 hours.
  • Step 6-4 Production Step of Compound (6-6)
  • Compound (6-6) is obtained by reacting compound (6-2) with an oxidizing agent in the presence of an oxidizing agent in an inert solvent as necessary. Can be obtained.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane; And aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane
  • aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethyl
  • oxidizing agent examples include manganese dioxide, pyridine-sulfur trioxide complex, and Dess-Martin reagent.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, 4-dimethylaminopyridine; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate And inorganic bases such as
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. This is preferably 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours.
  • Step 6-5 Production Step of Compound (6-5)
  • Compound (6-5) is obtained by reacting compound (6-6) in an inert solvent in the presence of a borohydride compound and optionally an acid. It can also be obtained by reacting with the compound (6-4).
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane; Protic polar solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and water; and mixed solvents thereof. Tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform and methanol are preferred.
  • the acid examples include carboxylic acids such as formic acid, propionic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid; and mineral acids such as hydrochloric acid.
  • borohydride compound examples include sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like. Preferred are sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours.
  • Step 6-6 Production Step of Compound (6-7)
  • Compound (6-7) is compound (6-1) prepared by using a condensing agent and, if necessary, an inert solvent in the presence of a base and an additive. It is produced by reacting with compound (6-4).
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and mixed solvents thereof.
  • N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidinone are preferred.
  • the condensing agent include, for example, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphide Salt, diphenylphosphonyl diamide, N, N-carbonyldiimidazole, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O— (7 -Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like.
  • additives include, for example, additives such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine, and the like.
  • additives such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine, and the like.
  • the reaction can be performed.
  • the base include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide It is done.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.
  • Hal a represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • A represents a boronic acid, boronic ester, BF 3 K, or BF 3 represents Na
  • Q 4 represents an optionally substituted 4- to 10-membered partially unsaturated carbocyclic group, or an optionally substituted 4- to 10-membered partially unsaturated heterocyclic group.
  • Q 5 represents C 4-10 cycloalkyl or an optionally substituted 4- to 10-membered saturated heterocyclic group.
  • Step 7-1 Production Step of Compound (7-3)
  • Compound (7-3) is produced according to the method described in Step 1-3, using Compound (7-1) and Compound (7-2). Is done.
  • the compound (7-2 a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method according to the synthesis method of the compound (1-5) can be used.
  • compound (7-1) a compound produced according to the method described in Production Method 1 can be used.
  • a compound in which R X is a hydrogen atom or a halogen atom can be used as an intermediate in Production Method 1.
  • Step 7-2 Step of producing compound (7-4)
  • Compound (7-4) is obtained by catalytic reduction of compound (7-3) in an inert solvent using a metal catalyst in a hydrogen atmosphere. be able to.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; protic polar solvents such as water, methanol, ethanol, and isopropanol; and these And the like.
  • the metal catalyst include palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon, and the like. Palladium / carbon and palladium hydroxide / carbon are preferred.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.1 to 1000% by weight, preferably 1 to 100% by weight, based on the compound (7-3).
  • This reaction can be performed in the presence of an acid, if necessary.
  • the acid include organic acids such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid.
  • the amount of the acid to be used is 0.1 mol or more per 1 mol of the compound (7-3).
  • the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atmospheres, preferably about 1 to about 5 atmospheres.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (8-4) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 1 , R 3 , ring Q 1 , W 1 , W 2 , n are as defined in the above [1];
  • R 2b is an optionally substituted C 1-6 alkyl, or substituted Represents an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl;
  • R 4b represents an optionally substituted amino, or an optionally substituted 4 to 10 membered saturated heterocyclic group;
  • Represents a leaving group for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyl group (for example, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.)).
  • a leaving group for example, iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyl group (for example, methanesulfonyl group, p
  • Compound (8-4) can be obtained by reacting Compound (8-1) with Compound (8-2) in the presence of Mitsunobu reagent and phosphine reagent or Kakuda reagent in an inert solvent. it can.
  • compound (8-2) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (eg, US2003220341, US2003229092 etc.) or a synthetic method analogous thereto can be used.
  • compound (8-1) a compound produced according to the method described in Production Method 2 can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane; aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide; and these And the like.
  • Mitsunobu reagents include, for example, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dicyclohexyl azodicarboxylate, dibenzyl azodicarboxylate, tert-butyl azodicarboxylate, bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate, 1, Examples include 1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide), and the like.
  • phosphine reagent examples include triphenylphosphine, trimethylphosphine, tributylphosphine, trioctylphosphine and the like. Triphenylphosphine and tributylphosphine are preferable.
  • Kakuda reagent examples include (cyanomethylene) tributylphosphorane, (cyanomethylene) trimethylphosphorane, and the like. (Cyanomethylene) tributylphosphorane is preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from a range between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • the temperature is preferably 20 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 72 hours.
  • Compound (8-4) can also be produced according to the method described in Step 5-2 using compound (8-1) and compound (8-3).
  • compound (8-3) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, WO200620415, WO2007102883, etc.) or a synthesis method analogous thereto can be used.
  • Step 9-1 Production Step of Compound (9-3)
  • Compound (9-3) is produced according to the method described in Step 6-6 using compound (9-1) and compound (9-2). Is done.
  • compound (9-2) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (eg, WO200870150, WO200870150, etc.) or a synthesis method analogous thereto can be used.
  • compound (9-1) a compound produced according to the method described in Production Method 2 can be used.
  • Step 9-2 Production Step of Compound (9-4)
  • Compound (9-4) is obtained by reacting compound (9-3) with a silylating agent in the presence of an additive in an inert solvent as necessary. Manufactured.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and the like A mixed solvent etc. are mentioned.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • acetonitrile, propionitrile Aprotic polar solvents
  • additives include, for example, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylurea, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,
  • the reaction can be carried out by adding additives such as 2,3-benzotriazine, bis (trimethylsilyl) amine, pyridine, N, N-dimethyl-4-pyridine, pyridine and the like.
  • silylating agent examples include N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, trimethylchlorosilane and the like.
  • N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide are preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from about ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the temperature is preferably 20 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.
  • R 3 , ring Q 2 , W 1 , W 2 , n are as defined in the above [1];
  • R 1b is optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted Represents a good C 3-7 cycloalkoxy, an optionally substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic group-oxy, an optionally substituted C 1-6 alkylthio, or an optionally substituted amino;
  • R 2b represents an optionally substituted C 1-6 alkyl, or an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl;
  • R 4b represents an optionally substituted amino, optionally substituted Represents a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group;
  • R f represents a substituted sulfonyl group (for example, a methanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, etc.) and the like
  • Step 10-1 Production Step of Compound (10-2)
  • Compound (10-2) can be obtained by reacting compound (10-1) with a base in an inert solvent.
  • compound (10-1) a compound produced according to the method described in Production Method 2 can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; protic polar solvents such as methanol, ethanol, water; and mixtures thereof. A solvent etc. are mentioned. Tetrahydrofuran, methanol and ethanol are preferred.
  • the base include, for example, inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium trimethylsilyl oxide, sodium trimethylsilyl oxide.
  • organic bases such as potassium trimethylsilyloxide. Lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is ⁇ 20 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.
  • Step 10-2 Production Step of Compound (10-4)
  • Compound (10-4) is produced according to the method described in Production Method 8, using Compound (10-2) and Compound (10-3).
  • R 3 , ring Q 2 , W 1 , n are as defined in the above [1];
  • R 1b is an optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3 -7 represents a cycloalkoxy, an optionally substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic group-oxy, an optionally substituted C 1-6 alkylthio, or an optionally substituted amino;
  • R 2b represents Represents an optionally substituted C 1-6 alkyl, or an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl;
  • Hal a represents a chlorine, bromine or iodine atom;
  • A represents a boronic acid, Represents a boronic ester, BF 3 K, or BF 3 Na;
  • Q 4 is an optionally substituted 4- to 10-membered partially unsaturated carbocyclic group, or an optionally-substituted 4-membered to 10 Re
  • Step 11-1 Step of producing compound (11-3)
  • Compound (11-3) is produced by subjecting compound (11-1) to the method described in Step 7-1.
  • the compound (11-2 a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method according to the synthesis method of the compound (1-5) can be used.
  • compound (11-1) a compound produced according to the method described in Production Method 2 or Production Method 3 can be used.
  • Step 11-2 Production Step of Compound (11-4) Compound (11-4) is produced by subjecting compound (11-3) to the method described in Step 7-2.
  • Production method 12 The compound represented by the formula (12-5) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 3 , ring Q 2 , W 1 , n are as defined in the above [1];
  • R 1b is an optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3 -7 represents a cycloalkoxy, an optionally substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic group-oxy, an optionally substituted C 1-6 alkylthio, or an optionally substituted amino;
  • R 2b represents Represents an optionally substituted C 1-6 alkyl, or an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl;
  • R c and R d each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted Represents C 1-6 alkyl;
  • R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached may form an optionally substituted 4- to 10-membered saturated heterocycle .
  • Step 12-1 Step of producing compound (12-3)
  • Compound (12-3) is produced by subjecting compound (12-1) to the method described in Step 6-5.
  • the compound (12-2 a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, WO20073965, US2010216812, etc.) or a synthesis method based thereon can be used.
  • a compound produced according to the method described in Production Method 2 can be used.
  • Step 12-2 Production Step of Compound (12-4)
  • Compound (12-4) is produced by subjecting compound (12-3) to the method described in Step 2-5.
  • Step 12-3 Production Step of Compound (12-5)
  • Compound (12-5) is produced by subjecting compound (12-4) to the method described in Step 2-6.
  • Step 13-1 Production Step of Compound (13-2)
  • Compound (13-2) can be obtained by reacting compound (13-1) with an acid in an inert solvent.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; protic polar solvents such as methanol, ethanol and water; methyl acetate and acetic acid And ester solvents such as ethyl; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane; and mixed solvents thereof.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • protic polar solvents such as methanol, ethanol and water
  • methyl acetate and acetic acid And ester solvents such as ethyl
  • halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range from 20 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the temperature is preferably 20 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the present invention having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above production methods. Isolation and purification of intermediates and products in the above production method should be performed by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various chromatography, and the like. Can do. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification. Depending on the reaction conditions and the like, some of the raw material compounds or intermediates in the above production method may exist in the form of a salt such as hydrochloride, but can be used as they are or in a free form.
  • a salt such as hydrochloride
  • the raw material compound or intermediate When the raw material compound or intermediate is obtained in the form of a salt and it is desired to use or obtain the raw material compound or intermediate in a free form, these are dissolved or suspended in an appropriate solvent, for example, a base such as an aqueous sodium hydrogen carbonate It can be converted to the free form by neutralizing with, for example.
  • a base such as an aqueous sodium hydrogen carbonate It can be converted to the free form by neutralizing with, for example.
  • isomers such as tautomers such as ketoenol, regioisomers, geometric isomers or optical isomers
  • tautomers such as ketoenol, regioisomers, geometric isomers or optical isomers
  • optical isomers can be separated by performing a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method.
  • An optically active substance can also be used as a starting material.
  • salt of compound (1) When a salt of compound (1) is to be obtained, the salt of compound (1) can be purified as it is, and when compound (1) is obtained in a free form, compound (1) can be obtained appropriately.
  • a salt may be formed by dissolving or suspending in a solvent and adding an acid or a base.
  • compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a solvate with water or various solvents, and these solvates are also encompassed in the present invention.
  • An autoimmune disease is an abnormality in the innate immune system that should play a role in recognizing and eliminating foreign substances such as pathogenic microorganisms that have invaded from the outside, and it recognizes the components that make up its cells and tissues as foreign substances. It is a generic term for diseases in which antibodies and lymphocytes are excessively produced, and inflammation accompanied by cytokine production etc. systemically or organ-specifically leads to tissue damage.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention is produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical carrier to be used include lactose, mannitol, glucose, starch, magnesium stearate, glycerate ester, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol and the like.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain other various excipients, lubricants, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents, emulsifiers and the like.
  • oral or parenteral such as intravenous, application, inhalation and instillation can be mentioned, but oral administration is preferable.
  • examples of the dosage form include tablets and injections, and tablets are preferred.
  • the dosage and frequency of administration of these pharmaceutical compositions vary depending on the dosage form, the patient's disease and symptoms, the patient's age and weight, etc., and cannot be generally specified, but are usually effective for adults per day
  • the amount of ingredients ranges from about 0.0001 to about 5000 mg, preferably from about 0.001 to about 1000 mg, more preferably from about 0.1 to about 500 mg, particularly preferably from about 1 to about 300 mg. It can be administered several times a day, preferably 1 to 3 times a day.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing its effect and / or reducing side effects.
  • the compound of the present invention can be used in combination with a drug such as a steroid agent, an immunosuppressive agent, a drug targeting B cells, or a drug inhibiting TLR.
  • a drug such as a steroid agent, an immunosuppressive agent, a drug targeting B cells, or a drug inhibiting TLR.
  • the “drug that targets B cells” means an antibody drug that targets B cells.
  • the “agent that inhibits TLR” include hydroxychloroquine, chloroquine and the like.
  • a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.
  • concomitant drugs include steroids, immunosuppressants, drugs targeting B cells, TLR inhibitors, and other autoimmune disease therapeutic agents.
  • the administration period of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a mixture of this invention compound and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention. Moreover, it can be used in combination with drugs (concomitant drugs) such as antiemetics, sleep-inducing agents, and anticonvulsants for the purpose of suppressing the side effects.
  • drugs concomitant drugs
  • the dose varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, weight, sex, symptom, route of administration, etc., but usually 0.1 to 1000 mg of the compound of the present invention for an adult (50 kg body weight). / Day, preferably 0.1 to 300 mg / day, once a day or in 2 to 3 divided doses. It can also be administered once every few days to several weeks.
  • Microwave reactor Biotage AB Initiator
  • Example 1 9-Benzyl-2-butoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-6-amine 3-Fluoropyridin-5-ylboronic acid in a mixture of 9-benzyl-8-bromo-2-butoxy-9H-purin-6-amine (70.1 mg) in 1,4-dioxane (3 mL) / water (1 mL) Pinacol ester (46.4 mg), potassium carbonate (77.6 g), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.021 g) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • Examples 2 to 46 The compounds of Examples 2 to 46 were obtained according to the method described in Example 1, using the corresponding starting compounds. Depending on the situation, the reaction was carried out under reflux with heating or under microwave irradiation.
  • Example 47 2-Ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9- ⁇ 4- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy] benzyl ⁇ -9H-purin-6-amine
  • N N-dimethylformamide
  • 2-chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride 35.8 mg
  • potassium carbonate 80.0 mg
  • iodide iodide
  • Examples 48-56 The compounds of Examples 48 to 56 were obtained according to the method described in Example 47 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 57 9-( ⁇ 2- [2- (Dimethylamino) ethoxy] pyridin-4-yl ⁇ methyl) -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-6-amine
  • sodium hydride 27.3 mg
  • the reaction solution was heated to 80 ° C. and stirred for 6 hours.
  • Examples 58-63 The compounds of Examples 58 to 63 were obtained according to the method described in Example 57 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 64 N- (5- ⁇ [6-Amino-2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-9-yl] methyl ⁇ pyridin-2-yl) -N, N ′, N'-trimethylethane-1,2-diamine
  • a suspension of the compound of Example 189 (70 mg) and N, N, N′-trimethylethylenediamine (683 ⁇ L) was stirred at 120 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was evaporated under reduced pressure.
  • Example 65 The compound of Example 65 was obtained according to the method described in Example 64 and using the corresponding starting compound.
  • Example 66 9- ⁇ 4-[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yloxy] benzyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purine- 6-amine
  • (R) -3-quinuclidinol (703 mg) triphenylphosphine (1.45 g)
  • diisopropyl azodicarboxylate 1.09 mL
  • Example 67 The compound of Example 67 was obtained according to the method described in Example 66 and using the corresponding starting compound.
  • Example 68 2-Ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzyl] -9H-purin-6-amine
  • 28% aqueous ammonia solution 0.8 mL
  • the reaction mixture was extracted with chloroform / methanol.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to obtain the title compound (7.1 mg).
  • Example 69 9-( ⁇ 6-[(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yloxy] pyridin-3-yl ⁇ methyl) -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2 -Methoxy-6-methyl-9H-purine Potassium tert-butoxide (119 mg) was added to a tetrahydrofuran solution (1.0 mL) of (S)-(+)-3-quinuclidinol (135 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes, and then the compound of Example 204 (150 mg) Of tetrahydrofuran (3 mL) was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling.
  • Examples 70-76 The compounds of Examples 70 to 76 were obtained according to the method described in Example 69 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 77 (4- ⁇ [6-Amino-2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-9-yl] methyl ⁇ phenyl) methanol
  • diisobutylaluminum hydride (1.02 mol / L hexane solution, 8.2 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 2.5 hours.
  • Ethyl acetate (5 mL) and saturated aqueous sodium potassium tartrate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature, and extracted with chloroform.
  • Examples 78-79 The compounds of Examples 78 to 79 were obtained according to the method described in Example 77 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 80 9- ⁇ 4-[(Dimethylamino) methyl] benzyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-6-amine
  • Dimethylamine (2.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.5 mL) and sodium triacetoxyborohydride (95.1 mg) were added to a tetrahydrofuran solution (10 mL) of the compound of Example 187 (69.8 mg). Stir for days. Saturated multistory water was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 81-122 The compounds of Examples 81 to 122 were obtained according to the method described in Example 80 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 123 9- ⁇ 4-[(1S, 4S) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-ylmethyl] benzyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl)- 6-Methyl-9H-purine Trifluoroacetic acid (1.5 mL) was added to the compound of Example 225 (138 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After dilution with toluene, the mixture was concentrated under reduced pressure. Saturated multistory water was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with chloroform-methanol (20: 1). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 124-125 The compounds of Examples 124 to 125 were obtained according to the method described in Example 123 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 126 1-[(1S, 4S) -5- (4- ⁇ [6-Amino-2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-9-yl] methyl ⁇ benzyl)- 2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] ethanone
  • Acetic anhydride (0.050 ml) was added to a pyridine solution (5.0 mL) of the compound of Example 124 (40.2 mg) under ice cooling. After stirring for 4 and a half hours at room temperature, the reaction mixture was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (38.2 mg).
  • Example 127 2-Ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9- [4- (1-methylpiperidin-4-yl) benzyl] -9H-purin-6-amine
  • trifluoroacetic acid 0.09 ml
  • the reaction mixture was concentrated.
  • the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), and sodium acetate (65.3 mg), 37% formaldehyde solution (0.041 ml) and sodium triacetoxyborohydride (112 mg) were added under ice cooling.
  • Examples 128-139 The compounds of Examples 128 to 139 were obtained according to the methods described in Examples 80 and 127 using the corresponding starting compounds.
  • Example 140 9- (4- ⁇ [2- (Dimethylamino) ethoxy] methyl ⁇ benzyl) -2-ethoxy-8- (5-fluoropydin-3-yl) -9H-purin-6-amine N, N-dimethylethanolamine (0.032 mL) was added to a tetrahydrofuran solution (0.5 mL) of sodium hydride (13.9 mg, purity 55%) under ice-cooling and stirred for 10 minutes, and then the compound of Example 232 ( 50 mg) in tetrahydrofuran (0.56 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 141 9-Benzyl-2-butoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9H-purine N, N-dimethylethanolamine (0.032 mL) was added to a tetrahydrofuran solution (0.5 mL) of sodium hydride (13.9 mg, purity 55%) under ice-cooling and stirred for 10 minutes, and then the compound of Reference Example 135 ( 50.0 mg) in tetrahydrofuran (0.56 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 142 The compound of Example 142 was obtained according to the method described in Example 141 and using the corresponding starting compound.
  • Example 143 (4- ⁇ [6-Amino-2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-9-yl] methyl ⁇ phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone
  • EDCI.HCl (63.3 mg)
  • HOBT (21.7 mg)
  • 1-methylpiperazine 0.027 mL
  • diisopropylethylamine 0.056 mL
  • Examples 144-147 The compounds of Examples 144 to 147 were obtained according to the method described in Example 143 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 148 1- [4- (4- ⁇ [6-Amino-2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-9-yl] methyl ⁇ phenyl) piperidin-1-yl]- 2- (Dimethylamino) ethanone
  • N, N-dimethylformamide (4 mL) N, N-dimethylglycine hydrochloride (27.7 mg), N, N-diisopropylethylamine (0.070 mL), HATU (64.5 mg) was added.
  • Example 149 The compound of Example 149 was obtained according to the method described in Example 148 and using the corresponding starting compound.
  • Example 150 9- ⁇ 4-[(Dimethylamino) methyl] benzyl ⁇ -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy-9H-purin-6-amine
  • Sodium methoxide 46 mg was added to a 1,4-dioxane solution (1.9 mL) of the compound of Example 118 (70 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol).
  • Examples 151-155 The compounds of Examples 151 to 155 were obtained according to the method described in Example 150 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 156 9- ⁇ 4-[(Dimethylamino) methyl] benzyl ⁇ -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methyl-9H-purin-6-amine Bis (tritert-butylphosphine) palladium (7.4 mg) and methylzinc chloride (2.0 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.182 mL) were added to a tetrahydrofuran solution (0.728 mL) of the compound of Example 118 (30 mg). , And stirred at 60 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Example 157 The compound of Example 157 was obtained according to the method described in Example 156, using the corresponding starting compound.
  • Example 158 9- ⁇ 4-[(Dimethylamino) methyl] benzyl ⁇ -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-[(1-methoxypropan-2-yl) oxy] -9H-purine-6- Amine
  • N-methyl-2-pyrrolidone 1.42 mL
  • 3-bromo-5-fluoropyridine 0.058 mL
  • copper (I) iodide (162 mg)
  • cesium carbonate 231 mg
  • palladium (II) acetate 6.4 mg
  • reaction mixture was filtered through celite, diluted with 28% aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) and then purified by reverse phase column chromatography (water / acetonitrile) to obtain the title compound (16.4 mg).
  • Examples 159 to 162 The compounds of Examples 159 to 162 were obtained according to the method described in Example 158 and using the corresponding starting compounds. The reaction was carried out under microwave irradiation as necessary.
  • Example 163 9- ⁇ [1- (1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl ) -6-Methyl-9H-purine 1-azabicyclo [2,2,2] oct-3-ylmethanol (24 mg) and (cyanomethylene) tributylphosphorane (0.056 mL) were added to a tetrahydrofuran solution (0.70 mL) of the compound of Example 207 (50 mg). The mixture was further stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • Example 164 The compound of Example 164 was obtained according to the method described in Example 163 and using the corresponding starting compound.
  • Example 165 9- [4- (1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) benzyl] -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine 5-Fluoronicotinaldehyde (159 mg) and iron (III) chloride (549 mg) were added to a 2-propanol solution (4 mL) of the compound of Reference Example 107 (299 mg) at room temperature, and the reaction mixture was heated to reflux. The reaction mixture was stirred for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with chloroform / methanol. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 166-172 The compounds of Examples 166 to 172 were obtained according to the method described in Example 165 and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 173, 174 9- ⁇ 4-[(5S) -1,4-diazabicyclo [3.2.1] oct-4-ylmethyl] benzyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6- Methyl-9H-purine; 9- ⁇ 4-[(5R) -1,4-diazabicyclo [3.2.1] oct-4-ylmethyl] benzyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridine-3 -Yl) -6-methyl-9H-purine
  • the compound of Example 119 (180 mg) was optically fractionated under the following conditions to give the title compound (Example 173: 75.4 mg-first peak: 33.0 min, Example 174: 70.2 mg-second peak: 43.
  • Example 175, 176 9- ⁇ 4-[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] benzyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purine- 6-amine; 9- ⁇ 4-[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] benzyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl)- 9H-purine-6-amine
  • the compound of Example 46 (13.0 mg) was optically collected under the following conditions to give the title compound (Example 175: 6.1 mg-first peak: 61.4 min, Example 176: 6.1 mg-second peak: 78.8 min) was obtained.
  • Examples 177, 178 9- ⁇ 4-[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] benzyl ⁇ -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy-6-methyl- 9H-purine; 9- ⁇ 4-[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] benzyl ⁇ -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy- 6-Methyl-9H-purine
  • the compound of Example 165 (30.0 mg) was optically collected under the following conditions, and the title compound (Example 177: 8.6 mg-first peak: 24.1 min, Example 178: 6.6 mg-second peak: 34.5 min).
  • Examples 179-199 The compounds of Examples 179 to 199 were obtained according to the method described in Example 1, using the corresponding starting compounds. The reaction was carried out under microwave irradiation as necessary.
  • Reference examples 200 to 207 The compounds of Examples 200 to 207 were obtained according to the method described in Example 165 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 208 4- ⁇ [6-Amino-2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-9-yl] methyl ⁇ phenol
  • potassium trimethylsilanolate (272 mg) was added under ice cooling. After warming to room temperature, the mixture was stirred for 24 hours, acetic acid (0.121 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform / methanol. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 209 The compound of Example 209 was obtained according to the method described in Example 208, using the corresponding starting compound.
  • Examples 210-215 The compounds of Examples 210 to 215 were obtained according to the method described in Example 77 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 216 4- ⁇ [2-Ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9H-purin-9-yl] methyl ⁇ benzaldehyde
  • Manganese dioxide (3.22 g) was added to a tetrahydrofuran solution (30 mL) of the compound of Example 78 (826 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (719 mg).
  • LC-MS [M + H] + / Rt (min): 392.4 / 0.858 (Method A)
  • Examples 217-223 The compounds of Examples 217 to 223 were obtained according to the method described in Example 216 and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 224 to 226 The compounds of Examples 224 to 226 were obtained according to the method described in Example 80 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 227 2-Ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9- [4- (piperidin-4-yl) benzyl] -9H-purin-6-amine trifluoroacetate Trifluoroacetic acid (0.308 mL) was added to a chloroform solution (3 mL) of the compound of Example 194 (219 mg) under ice cooling. After warming to room temperature, the mixture was stirred for 18 hours, and the reaction mixture was concentrated to give the title compound (240 mg).
  • Examples 228 to 231 The compounds of Examples 228 to 231 were obtained according to the methods described in Example 123 and Example 227 and using the corresponding starting materials.
  • Example 232 4- ⁇ [6-Amino-2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-9-yl] methyl ⁇ benzyl methanesulfonate
  • Triethylamine (0.424 mL) and methanesulfonyl chloride (0.118 mL) were added to a tetrahydrofuran suspension (3.4 mL) of the compound of Example 77 (400 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. Water was added to the reaction mixture and extracted with chloroform / methanol. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure to give the title compound (465 mg).
  • Examples 233 to 234 The compounds of Examples 233 to 234 were obtained according to the method described in Example 141 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 235 4- ⁇ [6-Amino-2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -9H-purin-9-yl] methyl ⁇ benzoic acid
  • a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) was added to a mixed solution of the compound of Example 182 (302 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) and methanol (9 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1 mol / L hydrochloric acid was added under ice cooling.
  • the resulting solid was filtered, washed with water and methyl tert-butyl ether, and dried under reduced pressure to give the title compound (244 mg).
  • LC-MS [M + H] + / Rt (min): 409.3 / 0.679 (Method A)
  • Example 236 The compound of Example 236 was obtained according to the method described in Example 158 and using the corresponding starting compound. The reaction was carried out under microwave irradiation as necessary.
  • Examples 237 to 241 The compounds of Examples 237 to 241 were obtained according to the method described in Example 1, using the corresponding starting compounds. Depending on the situation, the reaction was carried out under reflux with heating or under microwave irradiation.
  • Example 242 2-Ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -9H-purine
  • N N-dimethylformamide
  • iodomethane 72.1 mg
  • potassium carbonate 93.7 mg
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a chloroform / methanol solution. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 243 to 257 The compounds of Examples 243 to 257 were obtained according to the method described in Example 242, using the corresponding starting compounds.
  • Example 258 The compound of Example 258 was obtained according to the method described in Example 77, using the corresponding starting compound.
  • Examples 259-266 The compounds of Examples 259 to 266 were obtained according to the method described in Example 80 and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 267-271 The compounds of Examples 267 to 271 were obtained according to the method described in Example 123 and using the corresponding starting compounds.
  • Examples 272-298 The compounds of Examples 272 to 298 were obtained according to the method described in Example 127 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 300 The compound of Example 300 was obtained according to the method described in Example 163 and using the corresponding starting compound.
  • Example 301 9- [4- (1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -2-fluorobenzyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (pyrazin-2-yl) -9H-purine
  • pyrazine-2-carboxylic acid 187 mg
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 290 mg
  • 1-hydroxybenzotriazole. 204 mg
  • N, N-diisopropylethylamine 0.514 mL
  • Examples 302-348 The compounds of Examples 302 to 348 were obtained according to the method described in Example 165 or Example 301 and using the corresponding starting materials.
  • Example 351 9- (4-Bromo-2-ethoxybenzyl) -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9H-purine
  • N, N-dimethylformamide 6 mL
  • potassium carbonate 50 mg
  • ethane iodide 0.015 mL
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed twice with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 352 9- ⁇ [5- (1-Azabicyclo [2.2.2] oct-2-en-3-yl) pyridin-2-yl] methyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3- Yl) -6-methyl-9H-purine Bispinacolatodiborane (114 mg), potassium acetate (86 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium chloride (22 mg) in a solution of the compound of Example 319 (113 mg) in 1,4-dioxane (2 mL).
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene 7.5 mg was added, and the mixture was stirred at 95 ° C. for 2 hours.
  • the compound of Reference Example 25 150 mg
  • potassium carbonate 94 mg
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium chloride 22 mg
  • water 0.5 ml
  • 2 2 at 95 ° C. Stir for hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 353 to 364 The compounds of Examples 353 to 364 were obtained according to the method described in Example 352 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 365 tert-butyl 4- (3-fluoro-4- ⁇ [8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purin-9-yl] methyl ⁇ phenyl) -3, 6-Dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
  • 1-N-tert-butoxycarbonyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] Dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine (74 mg)
  • potassium carbonate 83 mg
  • water mL
  • Examples 366 to 367 The compounds of Examples 366 to 367 were obtained according to the method described in Example 365 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 368 tert-butyl 4- (3-fluoro-4- ⁇ [8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purin-9-yl] methyl ⁇ benzyl) piperazine-1 -Carboxylate
  • 1-tert-butoxycarbonyl-4-methylenepiperidine 178 mg
  • 9-borabicyclo [3.3.1] nonane 0.5 mol / L, tetrahydrofuran solution 1.8 mL
  • Example 337 After returning the reaction mixture to room temperature, the compound of Example 337 (134 mg), potassium carbonate (124 mg), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (25 mg), 1,2-Dimethoxyethane (3 mL) and water (2 mL) were added, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours and 40 minutes. The reaction mixture was returned to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 369 The compound of Example 369 was obtained according to the method described in Example 368 and using the corresponding starting compound.
  • Example 370 9- ⁇ [5- (1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) pyridin-2-yl] methyl ⁇ -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6 -Methyl-9H-purine
  • ethyl acetate 2 mL
  • 20% palladium on carbon 31 mg
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to obtain the title compound (85 mg).
  • Examples 371-387 The compounds of Examples 371 to 387 were obtained according to the method described in Example 370 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 388 9- [4- (1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) benzyl] -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9H-purin-2-ol
  • ethyl acetate solution of hydrochloric acid 4 mol / L, 0.055 mL
  • Example 389 The compound of Example 389 was obtained according to the method described in Example 388, using the corresponding starting compound.
  • Examples 390, 391 9-( ⁇ 6-[(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] pyridin-3-yl ⁇ methyl) -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridine-3- Yl) -6-methyl-9H-purine; 9-( ⁇ 6-[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] pyridin-3-yl ⁇ methyl) -2-ethoxy -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9H-purine
  • the compound of Example 171 (25.9 mg) was optically collected under the following conditions, and the title compound (Example 390: 12.0 mg-first peak: 18.2 min, Example 391: 8.9 mg-second peak: 31.4 min) was obtained.
  • Example 392 9- ⁇ 4-[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2-fluorobenzyl ⁇ -8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy- 6-methyl-9H-purine; 9- ⁇ 4-[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2-fluorobenzyl ⁇ -8- (5-fluoropyridine-3 -Yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine
  • the compound of Example 314 (30.3 mg) was optically collected under the following conditions to give the title compound (Example 392: 12.2 mg-first peak: 19.4 min, Example 393: 11.3 mg-second peak: 36.7 min).
  • Example 394 2-[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- ⁇ [2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9H -Purin-9-yl] methyl ⁇ benzonitrile; 2-[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- ⁇ [2-ethoxy-8- (5-fluoro Pyridin-3-yl) -6-methyl-9H-purin-9-yl] methyl ⁇ benzonitrile
  • the compound of Example 316 (29.5 mg) was optically fractionated under the following conditions, and the title compound (Example 394: 14.6 mg-first peak: 10.8 min, Example 395: 15.0 mg-second peak: 26.9 min).
  • Example 396, 397 9-( ⁇ 6-[(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2-methylpyridin-3-yl ⁇ methyl) -2-ethoxy-8- (5-fluoro Pyridin-3-yl) -6-methyl-9H-purine; 9-( ⁇ 6-[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2-methylpyridine-3- Yl ⁇ methyl) -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9H-purine
  • the compound of Example 315 (30.0 mg) was optically collected under the following conditions to give the title compound (Example 396: 14.6 mg-first peak: 11.4 min, Example 397: 15.0 mg-second peak: 16.1 min) was obtained.
  • Example 398, 399 9-( ⁇ 1-[(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ methyl) -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridine -3-yl) -6-methyl-9H-purine; 9-( ⁇ 1-[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ Methyl) -2-ethoxy-8- (5-fluoropyridin-3-yl) -6-methyl-9H-purine
  • the compound of Example 163 (33.0 mg) was optically collected under the following conditions, and the title compound (Example 398: 16.0 mg-first peak: 28.1 min, Example 399: 16.3 mg-second peak): 38.0 min) was obtained.
  • Examples 400 and 401 2-[(3R) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- ⁇ [8- (5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H -Purin-9-yl] methyl ⁇ benzonitrile; 2-[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -5- ⁇ [8- (5-fluoropyridin-3- Yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purin-9-yl] methyl ⁇ benzonitrile
  • the compound of Example 318 (40.0 mg) was optically collected under the following conditions to give the title compound (Example 400: 21.2 mg-first peak: 11.9 min, Example 401: 18.2 mg-second peak: 26.9 min).
  • Examples 402, 403 5- (9- ⁇ 4-[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2-fluorobenzyl ⁇ -2-methoxy-6-methyl-9H-purine-8- Yl) pyridine-3-carbonitrile; 5- (9- ⁇ 4-[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2-fluorobenzyl ⁇ -2-methoxy-6 -Methyl-9H-purin-8-yl) pyridine-3-carbonitrile
  • the compound of Example 344 (40.0 mg) was optically collected under the following conditions, and the title compound (Example 402: 21.0 mg-first peak: 7.47 min, Example 403: 23.0 mg-second peak: 13.6 min).
  • Examples 406 to 407 The compounds of Examples 405 to 406 were obtained according to the method described in Example 405 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 408 tert-Butyl (3-endo) -3- (4- ⁇ [8- (5-cyanopyridin-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purin-9-yl] methyl ⁇ -3- Fluorophenoxy) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
  • the compound of Example 349 (25.0 mg) in chloroform (0.4 mL) was added to (tert-butyl (1R, 3S, 5S) -3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate.
  • Examples 409 to 421 The compounds of Examples 409 to 421 were obtained according to the methods described in Example 66 and Example 408 and using the corresponding starting materials.
  • Example 422 5- (9- ⁇ 4-[(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yloxy] -2-fluorobenzyl ⁇ -2-methoxy-6-methyl-9H-purine-8- Yl) pyridine-3-carbonitrile
  • Palladium (tetrakistriphenylphosphine) (10.4 mg) and zinc cyanide (12.7 mg) were added to a solution of the compound of Example 409 (50.0 mg) in N, N-dimethylformamide (1.5 mL) and reacted. The solution was heated to 85 ° C. and stirred for 2 hours.
  • Example 423 The compound of Example 423 was obtained according to the method described in Example 216, using the corresponding starting compound.
  • Examples 424 to 437 The compounds of Examples 424 to 437 were obtained according to the methods described in Example 123 and Example 227 and using the corresponding starting materials.
  • Example 438 The compound of Example 438 was obtained according to the method described in Example 232 and using the corresponding starting compound.
  • Examples 439 to 441 The compounds of Examples 439 to 441 were obtained according to the method described in Example 165 or Example 301 and using the corresponding starting materials.
  • Example 442 The compound of Example 442 was obtained according to the method described in Example 352, using the corresponding starting compound.
  • Example 443 The compound of Example 443 was obtained according to the method described in Example 370 and using the corresponding starting compound.
  • Examples 444, 445 9- ⁇ 4-[(3R) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2-fluorobenzyl ⁇ -2-methoxy-6-methyl-8- (pyrimidin-5-yl) -9H-purine; 9- ⁇ 4-[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2-fluorobenzyl ⁇ -2-methoxy-6-methyl-8- (pyrimidine -5-yl) -9H-purine
  • the compound of Example 346 (190 mg) was optically collected under the following conditions to give the title compound (Example 444: 88.0 mg-first peak: 7.19 min, Example 445: 88.0 mg-second peak: 16.
  • Reference Examples 3-22 The compounds of Reference Examples 3 to 22 were obtained according to the method described in Reference Example 2 and using the corresponding starting compounds.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (6.15 g).
  • Reference Example 26 9- [4- (1-Azabicyclo [2.2.2] oct-2-en-3-yl) benzyl] -2-ethoxy-9H-purin-6-amine
  • 1,4 dioxane 10 mL
  • bispinacolatodiborane 610 mg
  • potassium acetate 432 mg
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium chloride 131 mg
  • 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene 44.4 mg
  • Reference Examples 27-29 The compounds of Reference Examples 27 to 29 were obtained according to the method described in Reference Example 26 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 31-35 The compounds of Reference Examples 31 to 35 were obtained according to the method described in Reference Example 30 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 37-58 The compounds of Reference Examples 37 to 58 were obtained according to the method described in Reference Example 36 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 62-65 The compounds of Reference Examples 62 to 65 were obtained according to the method described in Reference Example 61 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference examples 67-68 The compounds of Reference Examples 67 to 68 were obtained according to the method described in Reference Example 66 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference examples 70-73 The compounds of Reference Examples 70 to 73 were obtained according to the method described in Reference Example 69 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Example 76 According to the method described in Reference Example 75, the compound of Reference Example 76 was obtained using the corresponding starting material compound.
  • Reference Examples 78-79 The compounds of Reference Examples 78 to 79 were obtained according to the method described in Reference Example 77 and using the corresponding starting compounds.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C., and water (0.166), 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.166 mL), and further water (0.332 mL) were added at 0 ° C. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (214 mg).
  • Reference examples 84-90 The compounds of Reference Examples 84 to 90 were obtained according to the method described in Reference Example 83 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 92 to 105 The compounds of Reference Examples 92 to 105 were obtained according to the method described in Reference Example 91 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 108-120 According to the methods described in Reference Example 106 and Reference Example 107, the compounds of Reference Examples 108 to 120 were obtained using the corresponding starting compounds.
  • Reference Example 122 According to the method described in Reference Example 121, the compound of Reference Example 122 was obtained using the corresponding starting material compound.
  • Reference examples 124-128 The compounds of Reference Examples 124 to 128 were obtained according to the method described in Example 69 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 129 to 132 The compounds of Reference Examples 129 to 132 were obtained according to the method described in Example 80 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 134-135 The compounds of Reference Examples 134 to 135 were obtained according to the method described in Reference Example 133 using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 136-141 The compounds of Reference Examples 136 to 141 were obtained according to the method described in Example 150 and using the corresponding starting compounds. The reaction was carried out under microwave irradiation as necessary.
  • Reference examples 142 to 145 The compounds of Reference Examples 142 to 145 were obtained according to the method described in Reference Example 2 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference examples 146 to 147 The compounds of Reference Examples 146 to 147 were obtained according to the method described in Reference Example 26 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 148 to 149 The compounds of Reference Examples 148 to 149 were obtained according to the method described in Reference Example 30 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference examples 150-153 The compounds of Reference Examples 150 to 153 were obtained according to the method described in Reference Example 36 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference examples 154 to 164 The compounds of Reference Examples 154 to 164 were obtained according to the method described in Reference Example 69 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference examples 165 to 166 The compounds of Reference Examples 165 to 166 were obtained according to the method described in Reference Example 77 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Example 168 Ethyl 2-fluoro-4- ⁇ 1-hydroxy-2-[(2-hydroxyethyl) amino] ethyl ⁇ benzoate To a tetrahydrofuran solution (50 mL) of the compound of Reference Example 167 (1.36 g) was added 2-aminoethanol (3.9 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day and at 60 ° C. for 12 hours. Sodium bicarbonate water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a mixed solvent of chloroform and ethanol. The organic layer was washed with saturated multilayered water, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 169 Ethyl 4- (2- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] (2-hydroxyethyl) amino ⁇ -1-hydroxyethyl) -2-fluorobenzoate
  • sodium bicarbonate 0.535 mg
  • benzyl formate chloride 0.893 mL
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Examples 172 to 185 The compounds of Reference Examples 172 to 185 were obtained according to the method described in Reference Example 83 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference examples 186 to 187 The compounds of Reference Examples 186 to 187 were obtained according to the methods described in Examples 352 and 365 using the corresponding starting materials.
  • Reference Examples 188 to 189 The compounds of Reference Examples 188 to 189 were obtained according to the method described in Example 80 and using the corresponding starting compounds.
  • ethyl acetate 10 mL
  • hydrochloric acid 4 mol / L, 49 mL
  • Reference Examples 192 to 218 The compounds of Reference Examples 192 to 218 were obtained according to the method described in Reference Example 91 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 219 to 222 The compounds of Reference Examples 219 to 222 were obtained according to the method described in Example 127 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 223 to 249 In accordance with the methods described in Reference Example 106, Reference Example 107, and Reference Example 222, the compounds of Reference Examples 223 to 249 were obtained using the corresponding starting materials.
  • Reference Example 250 4- ⁇ [(5-Amino-2-methoxy-6-methylpyrimidin-4-yl) amino] methyl ⁇ -3-fluorophenol
  • methanol (20 mL) / tetrahydrofuran (20 mL) was added 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (4.77 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 hours under ice cooling.
  • a 50% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform / ethanol (3/1). The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Examples 251 to 252 According to the methods described in Reference Example 106, Reference Example 107, and Reference Example 222, the compounds of Reference Examples 251 to 252 were obtained using the corresponding starting materials.
  • Reference Example 253 The compound of Reference Example 253 was obtained using the corresponding starting material compound according to the method described in Reference Example 2.
  • Reference examples 254 to 255 The compounds of Reference Examples 254 to 255 were obtained according to the method described in Reference Example 36 and using the corresponding starting compounds.
  • Reference examples 256-261 The compounds of Reference Examples 256 to 261 were obtained according to the method described in Example 80 and using the corresponding starting materials.
  • Test Example 1 Human TLR7 activation inhibition test
  • a human TLR7-expressing cell line is a human fetal kidney cell line containing a human TLR7 gene and a secreted alkaline phosphatase (SEAP) gene downstream of the transcriptional response element of NF- ⁇ B.
  • SEAP secreted alkaline phosphatase
  • a cell line stably expressed in HEK293 was obtained from IMGENEX (TLR7 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells).
  • TLR7 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS), 10 ⁇ g / mL blasticidin S-containing DMEM medium at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 .
  • FBS fetal bovine serum
  • the TLR7 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells were seeded in 96-well microtiter plates in 5 ⁇ 10 4 / 90 ⁇ L / well , 37 °C in CO 2 incubator, and cultured overnight.
  • a test compound diluted with a medium (10 ⁇ L / well) was added, and final concentrations of 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 ⁇ mol / L, Or 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 ⁇ mol / L.
  • R-848, a TLR7 / 8 ligand was added to a final concentration of 200 nmol / L (10 ⁇ L / well).
  • SEAP activity was measured as TLR7 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 110 ⁇ L / well for 20 ⁇ 1 hours.
  • pNPP p-nitro-phenyl phosphate
  • Invitrogen 4 mol / L sodium hydroxide solution (Nacalai Tesque) was added at 50 ⁇ L / well to stop the reaction.
  • the absorbance at 405 nm was measured and evaluated using a microplate reader Elx808 (BioTek).
  • the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the SEAP activity when no test compound was added as 100%.
  • Test Example 1 For each compound obtained in the example, the test shown in Test Example 1 was performed. The concentration of each test substance that inhibits 50% cell growth (IC 50 value; ⁇ mol / L) is shown in the table below.
  • the compound of the present invention showed a strong TLR7 inhibitory action in the TLR7 activation inhibition test.
  • Test Example 2 Human TLR8 activation inhibition test
  • a human TLR8-expressing cell line is a human fetal kidney cell line that contains a human TLR8 gene and a secreted alkaline phosphatase (SEAP) gene downstream of the transcriptional response element of NF- ⁇ B.
  • SEAP secreted alkaline phosphatase
  • a cell line stably expressed in HEK293 was obtained from IMGENEX (TLR8 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells).
  • TLR8 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS), 10 ⁇ g / mL blasticidin S-containing DMEM medium at 37 ° C.
  • FBS fetal bovine serum
  • TLR8 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells were seeded in 96-well microtiter plates in 5 ⁇ 10 4 / 90 ⁇ L / well , 37 °C in CO 2 incubator, and cultured overnight.
  • a test compound (10 ⁇ L / well) diluted with a medium was added to obtain final concentrations of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 ⁇ mol / L.
  • R-848, a TLR7 / 8 ligand was added to a final concentration of 30 ⁇ mol / L (10 ⁇ L / well).
  • SEAP activity was measured as TLR8 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 110 ⁇ L / well for 20 ⁇ 1 hours.
  • SEAP activity 50 ⁇ L / well of p-nitro-phenyl phosphate (pNPP, Invitrogen) was added, and 15 minutes later, 4 mol / L sodium hydroxide solution (Nacalai Tesque) was added at 50 ⁇ L / well to stop the reaction.
  • the absorbance at 405 nm was measured and evaluated by a plate reader Elx808 (BioTek). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the SEAP activity when no test compound was added as 100%.
  • Test Example 3 Human TLR9 Activation Inhibition Test
  • Human TLR9-expressing cell line is a human fetal kidney cell line containing a human TLR9 gene and a secreted alkaline phosphatase (SEAP) gene downstream of the transcriptional response element of NF- ⁇ B.
  • SEAP alkaline phosphatase
  • a cell line stably expressed in HEK293 was obtained from IMGENEX (TLR9 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells).
  • TLR9 / NF- ⁇ B / SEAPor TM HEK293 cells were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS), 10 ⁇ g / mL blasticidin S-containing DMEM medium at 37 ° C.
  • TLR9 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells were seeded in 96-well microtiter plates in 5 ⁇ 10 4 / 90 ⁇ L / well , 37 °C in CO 2 incubator, and cultured overnight.
  • a test compound (10 ⁇ L / well) diluted with a medium was added to obtain final concentrations of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 ⁇ mol / L. 0.5 hours later, CpG-B DNA (CpG2006, Hokkaido System Science), a TLR9 ligand, was added to a final concentration of 500 nmol / L (10 ⁇ L / well).
  • SEAP activity was measured as TLR9 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 110 ⁇ L / well for 20 ⁇ 1 hours.
  • SEAP activity p-nitro-phenyl phosphate (pNPP) (Invitrogen) was added at 50 ⁇ L / well, and after 15 minutes, 4 mol / L sodium hydroxide solution (Nacalai Tesque) was added at 50 ⁇ L / well to stop the reaction. The absorbance at 405 nm was measured and evaluated using a microplate reader Elx808 (BioTek). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the SEAP activity when no test compound was added as 100%.
  • pNPP p-nitro-phenyl phosphate
  • Test Example 4 Pharmacokinetic Test Using Mice An 11-week-old mouse (Jcl: ICR, female, Claire Japan) was used for the pharmacokinetic test of this drug. Single oral administration to mice is performed by administering a compound suspended in a 0.5% methylcellulose solution at a dose of 10, 30 or 100 mg / kg, and in the tail vein, a compound dissolved in physiological saline is used. The administration was performed at a dose of 1 mg / kg.
  • Plasma is deproteinized by adding methanol to a final concentration of 80%, centrifugation, and filter filtration, followed by LC-MS / MS (API 4000, 5500 Q trap, 6500 Q trap, AB SCIEX). was detected and quantified.
  • LC-MS / MS API 4000, 5500 Q trap, 6500 Q trap, AB SCIEX. was detected and quantified.
  • a calibration curve was prepared using mouse plasma to which a known amount of compound was added, and phenitoin was used as an internal standard.
  • Mouse TLR7 activation inhibition test A mouse TLR7-expressing cell line was obtained by purchasing a cell line in which the mouse TLR7 gene was stably expressed from HEV293, a human fetal kidney cell line, from InvivoGen. (293XL-mTLR7 cells). 293XL-mTLR7 cells were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS), 10 ⁇ g / mL blasticidin S-containing DMEM medium at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . The 293XL-mTLR7 cells were plated in 6-well plates (Collagen coated) at 3 ⁇ 10 5 / 2mL / well , 37 °C in CO 2 incubator, and cultured overnight.
  • FBS fetal bovine serum
  • FBS fetal bovine serum
  • the 293XL-mTLR7 cells were plated in 6-well plates (Collagen coated) at 3 ⁇ 10 5 / 2mL / well , 37 °C in CO 2 incubator, and
  • pNF- ⁇ B-Luc plasmid and (Agilent Technologies Inc.) was adjusted to 1 [mu] g / 100 [mu] L / well by FuGENER R 6 Transfection Reagent (Promega Corp.) and medium was added to the 293XL-mTLR7 cell culture plate, 37 ° C. in a CO 2 incubator Incubated overnight.
  • luciferase activity was measured as TLR7 activity. Luciferase activity was evaluated by adding 100 ⁇ L / well of Bright-Glo TM Luciferase Assay System (Promega) and measuring luminescence intensity with a luminometer (Envision) after 2 minutes. The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the luciferase activity in the absence of the test compound as 100%.
  • Mouse TLR9 activation inhibition test A mouse TLR9-expressing cell line was obtained by purchasing a cell line in which the mouse TLR9 gene was stably expressed in HEK293, a human fetal kidney cell line, from InvivoGen. (293-mTLR9 cells). 293-mTLR9 cells were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS), 10 ⁇ g / mL blasticidin S-containing DMEM medium at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 .
  • FBS fetal bovine serum
  • the 293-mTLR9 cells were plated in 6-well plates (Collagen-coated) to 3 ⁇ 10 5 / 2mL / well , 37 °C in CO 2 incubator, and cultured overnight, 293-mTLR9 the (pNF- ⁇ B-Luc) cells Created. 293-mTLR9 to (pNF- ⁇ B-Luc) 96-well plate for cell fluorescence-emission measurements were plated at 2 ⁇ 10 4 / 90 ⁇ L / well , was added a test compound diluted in medium (10 ⁇ L / well), the final concentration It was prepared as 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 ⁇ mol / L.
  • CpG-B DNA CpG1826, Hokkaido System Science
  • TLR9 ligand a TLR9 ligand
  • luciferase activity was measured as TLR9 activity.
  • Luciferase activity was evaluated by adding 100 ⁇ L / well of Bright-Glo TM Luciferase Assay System (Promega) and measuring luminescence intensity with a luminometer (Envision) after 2 minutes. The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the luciferase activity in the absence of the test compound as 100%.
  • Test Example 7 Test for inhibiting cytokine production in blood by single oral administration using mice
  • mice of 6 to 17 weeks of age ICR, female, Nippon Charles River; or BALB / c, female, Japan SLC
  • Example compounds dissolved or suspended in 0.5% methylcellulose solution were orally administered to mice, and after 3 or 6 hours, R848, a TLR7 agonist, was subcutaneously administered to the back at 15 ⁇ g / 200 ⁇ L / head.
  • Test Example 8 Drug efficacy evaluation test by prophylactic administration using NZBW F1 mice
  • NZBW F1 mice Japan SLC, female
  • Urinary albumin / creatinine ratio (UACR) at the age of 24 weeks was measured and divided into body weight and UACR (Vehicle control group (0.5% methylcellulose), Example compound and prednisolone group). Individuals exceeding 100 mg / g creatinine at 24 weeks were excluded as affected individuals.
  • Oral administration once daily) for 13 weeks from 25 weeks of age was performed, and urine was collected from all mice using a metabolic cage every week or every two weeks. 14 weeks after administration (38 weeks of age), blood was collected from all individuals and kidneys were removed.
  • the UACR was measured with an automatic analyzer.
  • the blood dsDNA antibody titer was quantified using a Levis anti-dsDNA mouse ELISA kit manufactured by Shibayagi. The removed kidney was examined for histopathology.
  • the compound of the present invention showed a strong dose-dependent pharmacological action in a drug efficacy evaluation test by prophylactic administration using NZBW F1 mice.
  • NZBW F1 mice (Japan SLC, female) purchased at 22 weeks of age were used.
  • the animals were administered orally every day for 4 weeks, urine was collected in a metabolic cage every week, and the UACR was quantified with an automatic measuring device. Blood was collected from the individual and the kidney was removed and histopathological examination was performed.
  • the compound of the present invention showed a strong pharmacological action depending on the number of administrations in a drug efficacy evaluation test by therapeutic administration using NZBW F1 mice.
  • Test Example 10 Drug efficacy evaluation test by prophylactic administration using NZW x BXSB F1 mice
  • NZW x BXSB F1 mice (Japan SLC, female) purchased at 4 weeks of age were used.
  • Partial blood collection (EDTA treatment) was performed from the neck of 6-week-old NZW x BXSB F1 mice at 100 ⁇ L / mouse, and grouped according to platelet count and body weight in blood (Vehicle control group (0.5% methylcellulose), implementation) Example compounds and prednisolone group). Platelet count was measured using Sysmex XT-1800I.
  • the compound of the present invention has a TLR inhibitory action and is therefore useful for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases.

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Abstract

本発明は、強いＴＬＲ７阻害作用を示し、自己免疫疾患の治療等に有用な、式（１）表される置換プリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。 ［式中、Ｒ１はアルコキシ等を表し、Ｒ２はアルキル等を表し、環Ｑ１はアリール等を表し、Ｗ１はアルキレン等を表し、環Ｑ２は芳香族炭素環基等を表し、ｎは１～４を表し、Ｒ３は水素原子等を表し、Ｘ１は単結合等を表し、Ｗ２はアルキレン等を表し、Ｒ４は水素原子等を表す］

Description

置換プリン誘導体
　本発明は、医薬として有用な置換プリン誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする自己免疫疾患の予防および／または治療薬に関する。
　自己免疫疾患とは、本来外部から侵入した病原微生物等の異物を認識し排除する役割を果たすべき自然免疫系に異常が生じ、自己の細胞や組織を構成する成分を異物として認識することで自己抗体や自己反応性のリンパ球が恒常的に過剰に産生され、全身的あるいは臓器特異的にサイトカインの産生などを伴った炎症が生じ組織障害に至る疾患の総称である。
　しかしながら、自己免疫疾患の中で、現在までに重篤な副作用を伴わず十分な治療効果が得られているのは、関節リウマチ等のごく一部の疾患に限定されており、治療効果および安全性の高い自己免疫疾患治療剤の開発が強く望まれている。
　近年、動物モデルを用いた研究から、自己免疫疾患の病態にトール様受容体（ＴＬＲ）、特にＴＬＲ７が深く関与することが明らかになってきた（非特許文献１、２）。したがって、ＴＬＲに作用する化合物は、病原微生物や自己抗体、自己反応性のリンパ球から惹起される免疫反応に対して選択的な制御が期待でき、新しい自己免疫疾患治療薬として根本治療が期待できる。一方、近年の動物モデルを用いた研究から自己免疫疾患治療薬としては、ＴＬＲ９阻害作用は薬効の減弱、および安全性面の問題を引き起こす可能性があることが示唆されている（非特許文献３、４）。
　ＴＬＲ阻害作用を有する自己免疫疾患治療剤としては、例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン等が知られている（非特許文献５）。
Immunity, 2011, 35, 3-5 Arthritis & Rheumatism 2008, 58, 1107-1115 Immunity 2006, 25, 417 ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2014, 66, 694 European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550
　本発明の課題は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患（全身性エリテマトーデスに代表される膠原病、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症、疼痛または中枢神経系疾患（アルツハイマー、パーキンソン病に代表される神経変性疾患）の予防薬および／または治療薬を提供することである。また、ＴＬＲ、特にＴＬＲ７を阻害するような化合物を見出すことで、特に自己免疫疾患の予防および／または治療にも有効な医薬品を提供することである。
　本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式（１）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、強いＴＬＲ７阻害作用を示し、自己免疫疾患の予防および／または治療に非常に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、またはヒドロキシを表し；
　Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し； 
　環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；
　Ｗ１は、単結合、または置換されていてもよいＣ１－４アルキレンを表し；
　環Ｑ２は、Ｃ６－１０芳香族炭素環基、または５員～１０員の芳香族ヘテロ環基を表し；
　ｎは、１、２、３または４を表し；
　Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し；
　Ｑ２－Ｘ１－は、Ｑ２－単結合－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、またはＱ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）を表し；
　Ｗ２は、単結合、または置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し；
　Ｒ４は、水素原子、－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔２〕　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノ、またはハロゲン原子を表し；
　Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し； 
　環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；
　Ｗ１は、単結合、または置換されていてもよいＣ１－４アルキレンを表し；
　環Ｑ２は、Ｃ６－１０芳香族炭素環基、または５員～１０員の芳香族ヘテロ環基を表し；
　ｎは、１、２、３または４を表し；
　Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し；
　Ｑ２－Ｘ１－は、Ｑ２－単結合－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、またはＱ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）を表し；
　Ｗ２は、単結合、または置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し；
　Ｒ４は、水素原子、－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔３〕　Ｒ１が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１－６アルキルチオ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい））、
（７）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（８）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（９）ハロゲン原子、または
（１０）ヒドロキシ
であり；
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、またはアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）であり； 
　環Ｑ１が、
（１）Ｃ６－１０アリール（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
　（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６－１０アリールの（ａ）～（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
　Ｗ１が、単結合、またはＣ１－４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
　環Ｑ２が、Ｃ６－１０芳香族炭素環基、または５員～１０員の芳香族ヘテロ環基であり；
　ｎが、１、２、３または４であり；
　Ｒ３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（９）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
　Ｑ２－Ｘ１－が、Ｑ２－単結合－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、またはＱ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）であり；
　Ｗ２は、単結合、またはＣ１－８アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、モノもしくはジＣ１－６アルキル－アミノカルボニル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（３）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（４）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｌ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（５）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔４〕　Ｒ１が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（３）４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１－６アルキルチオ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい））、
（７）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（８）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
（９）ハロゲン原子
であり；
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、またはアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）であり； 
　環Ｑ１が、
（１）Ｃ６－１０アリール（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
　（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６－１０アリールの（ａ）～（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
　Ｗ１が、単結合、またはＣ１－４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
　環Ｑ２が、Ｃ６－１０芳香族炭素環基、または５員～１０員の芳香族ヘテロ環基であり；
　ｎが、１、２、３または４であり；
　Ｒ３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（９）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
　Ｑ２－Ｘ１－が、Ｑ２－単結合－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、またはＱ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）であり；
　Ｗ２は、単結合、またはＣ１－８アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、モノもしくはジＣ１－６アルキル－アミノカルボニル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（３）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（４）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（５）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、〔２〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔５〕　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよび４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン原子、またはヒドロキシである、〔１〕または〔３〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔５’〕　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよび４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、４員～７員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、またはハロゲン原子である、〔２〕又は〔４〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔６〕　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、またはハロゲン原子である、〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔７〕　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルまたはアミノである、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔８〕　環Ｑ１が、
（１）Ｃ６－１０アリール（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｆ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６－１０アリールの（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔９〕　環Ｑ１が、
（１）フェニル（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（２）ピリジル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（３）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（４）ピリダジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（５）ピラゾリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（６）フリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、または
（７）イソキサゾリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１０〕　環Ｑ１が、
（１）ピリジル（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１１〕　環Ｑ１が、ピリジル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１２〕　Ｗ１がメチレンである、〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１３〕　環Ｑ２が、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基である、〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１４〕　環Ｑ２が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、〔１〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１５〕　環Ｑ２が、ピリジン環基、またはピラゾール環基である、〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１６〕　Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１７〕　Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１８〕　Ｑ２－Ｘ１－が、Ｑ２－単結合－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、またはＱ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）である、〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔１９〕　Ｘ１が、単結合または－Ｏ－である、〔１〕～〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２０〕　Ｗ２が、単結合またはＣ１－３アルキレンである、〔１〕～〔１９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２１〕　Ｗ２が、単結合またはメチレンである、〔１〕～〔２０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２２〕　Ｒ４が、
（１）水素原子、
（２）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（３）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
（４）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
　（ｊ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または、
（５）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔３〕、〔５〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２３〕　Ｒ４が、
（１）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（２）４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２４〕　式（１ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよび４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン原子、またはヒドロキシを表し；
　Ｒ１２は、Ｃ１－６アルキル、またはアミノを表し； 
　環Ｑ１１は、
（１）Ｃ６－１０アリール（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６－１０アリールの（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であるを表し；
　環Ｑ１２は、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し；
　Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
　Ｑ１２－Ｘ１１－は、Ｑ１２－単結合－、Ｑ１２－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、またはＱ１２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）表し；
　Ｗ１２は、単結合またはＣ１－３アルキレンを表し；
　Ｒ１４は、
（１）水素原子、
（２）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（３）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
（４）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
　（ｊ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または、
（５）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）]で表される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２５〕　式（１ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）を表し；
　Ｒ１２は、Ｃ１－６アルキル、またはアミノを表し； 
　環Ｑ１１は、ピリジル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を表し；
　環Ｑ１２は、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し；
　Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
　Ｘ１１は、単結合または－Ｏ－を表し；
　Ｗ１２は、単結合またはメチレンを表し；
　Ｒ１４は、
（１）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
（２）４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい)、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を表す]で表される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２６〕　Ｒ１２が、Ｃ１－４アルキルである、〔２４〕または〔２５〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２７〕　Ｒ１３が、水素原子またはハロゲン原子である、〔２４〕～〔２６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２８〕　環Ｑ１１が、
（１）ピリジル（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）である、〔２４〕、〔２６〕および〔２７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔２９〕　環Ｑ１１が、同一または異なる１～４個のハロゲン原子で置換されたピリジルである、〔２４〕～〔２８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３０〕　環Ｑ１１が、５－フルオロピリジン－３－イル、５－シアノピリジン－３－イル、ピリジン－３－イル、またはピリミジルである、〔２４〕、〔２６〕～〔２９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３１〕　環Ｑ１１が、５－フルオロピリジン－３－イルである、〔２４〕～〔３０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３２〕　環Ｑ１２が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、〔２４〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３３〕　環Ｑ１２が、ピリジン環基、またはピラゾール環基である、〔２４〕～〔３２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３４〕　Ｒ１４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）または（１６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、１個のアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員～７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である、〔２４〕～〔３３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３５〕　Ｒ１４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、または（１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、１個のアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員～７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である、〔２４〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３６〕　Ｒ１４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）または（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、または４員～７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である、〔２４〕～〔３５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３７〕　Ｒ１４が、式（２）で表される基である、〔３４〕～〔３６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
〔３８〕　以下の化合物群から選択される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例６９：９－（｛６－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］ピリジン－３－イル｝メチル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例７１：９－（｛６－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］ピリジン－３－イル｝メチル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例１０７：８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－９Ｈ－プリン、
実施例１０９：２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－９Ｈ－プリン、
実施例１１０：２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９－（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－９Ｈ－プリン、
実施例１３１：２－エトキシ－９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例１３２：９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例１３３：８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－プロピル－２,５－ジアザビシクロ［２.２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－９Ｈ－プリン、
実施例１７４：９－｛４－［（５Ｒ）－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－４－イルメチル］ベンジル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例１７８：９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２６２：２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ベンジル｝－９Ｈ－プリン、
実施例３７２：９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－メトキシベンジル］－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例３９４、３９５：２－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－５－｛［２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンゾニトリル、
実施例３９８、３９９：９－｛［１－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４００、４０１：２－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－５－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンゾニトリル、
実施例２８３：９－｛２－フルオロ－４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２８６：９－｛２－フルオロ－４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２８９：５－｛９－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例２９０：９－［２－フルオロ－４－（１－メチルピロリジン－３－イル）ベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２９１：９－［４－（１－エチルピロリジン－３－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２９２：９－［２－フルオロ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例２９３：９－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例２９７：９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３２３：９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３４４：３－｛９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル｝ベンゾニトリル、
実施例３７７：９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－３－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例３８６：９－［３－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例３９６、３９７：９－｛［６－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４１０：９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例４１１：９－｛２－フルオロ－４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４１４：９－（２－フルオロ－４－｛［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４１５：９－（２－フルオロ－４－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４１６：９－｛２－フルオロ－４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２５９：１－（３－フルオロ－４－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、
実施例２６０：９－［４－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２８０：９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－3－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２８２：９－［２－フルオロ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２８４：９－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２８５：９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２９４：９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例２９５：５－［９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例２９６：５－［９－（４－｛［（３－エンド）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝－２－フルオロベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例３０３：９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３０４：９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３０５：９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３０８：５－［９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例３０９：５－［９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－エチル－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝－２－フルオロベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例３１０：９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３１１：５－［２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例３１２：２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３１３：２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例３２２：５－（９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例３９０、３９１：９－｛［６－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例３９２、３９３：９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４０２、４０３：５－｛９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例４１２：９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４１３：９－｛４－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４１８：９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エキソ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、および
実施例４４３：９－［５－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン。
〔３９〕　以下の化合物群から選択される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例２５９：１－（３－フルオロ－４－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、
実施例２６０：９－［４－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２８０：９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－3－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２８２：９－［２－フルオロ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２８４：９－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２８５：９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例２９４：９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例２９５：５－［９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例２９６：５－［９－（４－｛［（３－エンド）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝－２－フルオロベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例３０３：９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３０４：９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３０５：９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３０８：５－［９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例３０９：５－［９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－エチル－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝－２－フルオロベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例３１０：９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３１１：５－［２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例３１２：２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン、
実施例３１３：２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例３２２：５－（９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例３９０、３９１：９－｛［６－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例３９２、３９３：９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４０２、４０３：５－｛９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル、
実施例４１２：９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４１３：９－｛４－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
実施例４１８：９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エキソ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、および
実施例４４３：９－［５－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン。
〔４０〕　〔１〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔４１〕　〔１〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤。
〔４２〕　〔１〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＴＬＲ７阻害薬。
〔４３〕　〔１〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療薬。
〔４４〕　〔１〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤、ＴＬＲ阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
〔４５〕　全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療剤を製造するための、〔１〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
〔４６〕　〔１〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療方法。
　本発明化合物は、優れたＴＬＲ７阻害活性を示す。加えて、本発明化合物のうち好ましい態様においては、経口投与時の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が高い。したがって、本発明化合物は、経口投与可能な自己免疫疾患の予防および／または治療剤として有用である。
　以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
　「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル」は、炭素数１～６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－４アルキル基」である。「Ｃ１－６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　「Ｃ３－７シクロアルキル」は、３員～７員の単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３－６シクロアルキル」である。「Ｃ３－７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルキレン」は、炭素数１～８個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の飽和炭化水素基、または炭素数３～８個を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。
　直鎖状もしくは分枝状「Ｃ１－８アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１－メチルメチレン、１－エチルメチレン、１－プロピルメチレン、１－メチルエチレン、２－メチルエチレン、１－エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
　環状構造を含む「Ｃ３－８アルキレン」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　「Ｃ１－６アルコキシ」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシ」である。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ３－７シクロアルコキシ」は、「Ｃ３－７シクロアルキルオキシ」と同義であり、「Ｃ３－７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－７シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３－７シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルチオ」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルチオ」である。「Ｃ１－６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルカルボニル」である。「Ｃ１－６アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルまたはヘキシルカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルスルホニル」である。「Ｃ１－６アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル（メシル）、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール」は、炭素数６～１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール」（フェニル）である。「Ｃ６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチルまたは２－ナフチル等が挙げられる。
　前記「Ｃ６－１０アリール」には、フェニルと５員～７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する環、または５員～７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、またはシクロヘキサン）と縮環した基も包含される。但し、芳香族環と非芳香族環とが縮環する多環式「Ｃ６－１０アリール基」の場合には、芳香族環のみが「基」の結合手を有する。
　該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。下記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　環Ｑ２における「Ｃ６－１０芳香族炭素環基」とは、炭素数６～１０個を有する芳香族炭素環基を意味する。好ましくは、ベンゼン環基（フェニレン）である。
　前記「Ｃ６－１０芳香族炭素環基」には、ベンゼン環と５員～７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する環、または５員～７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、シクロヘキサン、またはシクロヘプタン）と縮環した基も包含される。
　ここにおいて、Ｗ１は、芳香族環のみに結合する。Ｘ１およびＲ３については、芳香族環または非芳香族環における置換可能な位置で結合することができる。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　「５員～１０員のヘテロアリール」としては、例えば、５員～１０員の単環式もしくは二環式の芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１～４個）含有する。二環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 のヘテロアリールの場合には、２－ピリジル、３-ピリジルまたは４－ピリジルであることを意味する。
　また、「ヘテロアリール」が二環式の基である場合において、例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で表される場合には、１－ベンゾイミダゾリル、または２－ベンゾイミダゾリルの他に、４－、５－、６－または７－ベンゾイミダゾリルであってもよい。
　但し、芳香族環と非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香族環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２－、３－、または４－位で結合することを意味する。
　環Ｑ２における「５員～１０員の芳香族ヘテロ環基」とは、例えば、５員～１０員の単環式もしくは二環式の芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１～４個）含有する。二環式の芳香族ヘテロ環には、前記単環式の芳香族ヘテロ環と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。
　「５員～１０員の芳香族ヘテロ環基」が、単環式の芳香族ヘテロ環と、芳香族環または非芳香族環とが縮環した芳香族ヘテロ環基である場合、Ｗ１は、芳香族環のみに結合する。Ｘ１およびＲ３については、芳香族環または非芳香族環における置換可能な位置で結合することができる。
　「４員～１０員の飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～３個有する４員～１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該ヘテロ環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和ヘテロ環基であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である。具体的には、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、５－オキソ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル、５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル、または５－チオキソ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子および窒素原子のいずれであってもよい。
　「４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子を１～３個含み、任意に酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～２個有する４員～１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該環は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、５－オキソ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル、５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル、５－チオキソ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－4－イル、または２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子および窒素原子のいずれであってもよい。
　「４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基」には、「４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和縮環基、飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表される「基」等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル」、「置換されていてもよいＣ１－４アルキレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ６－１０アリール」、「置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール」、「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基－オキシ」における置換基としては、例えば、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
　（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｋ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｌ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｍ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｎ）ヒドロキシ、
　（ｏ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
　別の態様として、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」における置換基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル等が挙げられる。
　別の態様として、「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル」、「置換されていてもよいＣ１－４アルキレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
　別の態様として、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」、「置換されていてもよいＣ６－１０アリール」、「置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール」、「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい飽和ヘテロ環基－オキシ」における置換基としては、例えば、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
　（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｋ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｌ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｍ）フェノキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｎ）ヒドロキシ、
　（ｏ）アミノカルボニル（該アミノは同種または異種の１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、
（ｐ）Ｃ１－６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
　式（１）で表される本発明化合物の中でも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、環Ｑ１、および環Ｑ２で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。対応するＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ１２、Ｘ１１、環Ｑ１１、および環Ｑ１２の好ましい態様についても、以下の記載に準じるものとする。
　Ｒ１として好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（３）４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１－６アルキルチオ（該基は同種または異種の１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい））、
（７）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（８）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（９）ハロゲン原子または
（１０）ヒドロキシ
が挙げられる。
　Ｒ１としてより好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、またはハロゲン原子であり；更に好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ（該基はＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい）である。
　Ｒ１の別の態様として、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよび４員～１０員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（２）４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（４）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（５）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、
（６）ハロゲン原子、または
（７）ヒドロキシ
が挙げられる。
　Ｒ２として好ましくは、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、またはアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくはＣ１－６アルキルまたはアミノであり；更に好ましくはＣ１－４アルキルである。
　Ｒ３として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（９）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）
が挙げられる。
　Ｒ３としてより好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子であり；更に好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。
　Ｒ３の別の態様として、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはヒドロキシが挙げられる。
　Ｒ４として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、モノもしくはジＣ１－６アルキル－アミノカルボニル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（３）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（４）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｌ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（５）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
が挙げられる。
　Ｒ４としてより好ましくは、
（１）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（２）４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である。
　Ｒ４として更に好ましくは、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、または（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｒ１５は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、または４員～７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基であり；更に好ましくは、式（２）で表される基である。
　Ｒ４の別の態様として、
（１）水素原子、
（２）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（３）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
（４）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
　（ｊ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または、
（５）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
が挙げられる。
　Ｒ４の別の態様として、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）または（１６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、1個のアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員～７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基が挙げられる。
　Ｒ４の別の態様として、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、または（１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、1個のアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員～７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基が挙げられる。
　Ｗ１として好ましくは、単結合、またはＣ１－４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくはＣ１－４アルキレンであり；更に好ましくはメチレンである。
　Ｗ２として好ましくは、単結合、またはＣ１－４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、単結合、またはメチレンであり；更に好ましくは単結合である。
　Ｗ２の別の態様として、単結合またはＣ１－３アルキレンが挙げられる。
　Ｘ１として好ましくは、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、または－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）が挙げられる。より好ましくは、単結合、または－Ｏ－であり；更に好ましくは単結合である。
　Ｘ１の別の態様として、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、または－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）が挙げられる。
　環Ｑ１として好ましくは、
（１）Ｃ６－１０アリール（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
　（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、前記（１）の（ａ）～（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
が挙げられる。
　環Ｑ１としてより好ましくは、ピリジル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、同一または異なる１～４個のハロゲン原子で置換されているピリジルであり；更に好ましくは、５－フルオロピリジン－３－イルである。
　環Ｑ１の別の態様として、
（１）Ｃ６－１０アリール（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６－１０アリールの（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
が挙げられる。
　環Ｑ１の別の態様として、
（１）ピリジル（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
が挙げられる。
　環Ｑ１の別の態様として、
（１）ピリジル（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｂ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
が挙げられる。
　環Ｑ１の別の態様として、５－フルオロピリジン－３－イル、５－シアノピリジン－３－イル、ピリジン－３－イル、またはピリミジル、が挙げられる。
　環Ｑ２として好ましくは、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基が挙げられる。より好ましくは、フェニレン、ピリジンジイル、またはピラゾールジイルであり；更に好ましくはピリジンジイル、またはピラゾールジイルである。
　環Ｑ２の別の態様として、ピリジンジイル、ピラゾールジイル、イソオキサゾールジイルまたはベンゼンジイルが挙げられる。
　環Ｑ２の別の態様として、ピリジンジイル、ピラゾールジイル、またはベンゼンジイルが挙げられる。
　式（１）の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルまたはアミノであり； 
　環Ｑ１が、
（１）ピリジル（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
（２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）であり；
　環Ｑ２が、ピリジンジイル、ピラゾールジイル、またはベンゼンジイルであり；
　Ｒ３が、水素原子またはフッ素原子であり；
　Ｘ１が、単結合、または－Ｏ－であり；
　Ｗ１が、メチレンであり；
　Ｗ２が、単結合、またはメチレンであり；
　Ｒ４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）または（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）または（１６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、1個のアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員～７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　本発明化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
　式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
　式（１）で表される化合物（１）は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
　式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。
　また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。
　以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
製造法
　本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
　反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（１）の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
　下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
　保護基としては、例えば、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルホルムアミド、ｐ－トルエンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、テトラヒドロピラニル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル等を、アルデヒド基の保護基としては、例えば、ジアルキルアセタール、環状アルキルアセタール等を、カルボキシル基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、オルトエステル、酸アミド等をそれぞれ挙げることができる。
　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１
　式（１－６）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、Ｒ１、環Ｑ１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ２ａは、置換されていてもよいアミノを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；Ａは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表し；ＨａｌａおよびＨａｌｂは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
工程１－１：化合物（１－３）の製造工程
　化合物（１－３）は、化合物（１－１）を公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等）と類似の方法で化合物（１－２）と反応することにより得ることができる。化合物（１－１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005）, EP1728792, (2006)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されものを用いることができる。化合物（１－２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005), EP1728792, 2006等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
工程１－２：化合物（１－４）の製造工程
　化合物（１－４）は、化合物（１－３）を公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005）, Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等）と類似の方法でハロゲン化することにより製造される。
工程１－３：化合物（１－６）の製造工程　
　化合物（１－６）は、化合物（１－４）を、不活性溶媒中で塩基とパラジウム触媒、必要に応じてホスフィン配位子の存在下、化合物（１－５）と反応させることにより得ることができる。化合物（１－５）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、Journal of Organic Chemistry 7508 (1995), Angewandte Chemie International Edition 928 (2008)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ－ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒；ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウムである。
　ホスフィン配位子の具体例としては、例えば、ｏ－トリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル等の単座配位型の配位子；１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン、ビス（２－ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等の二座配位型の配位子が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。
　反応温度は、特に限定されないが、室温から用いる溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは６０℃～１４０℃、もしくはマイクロ波照射下８０℃～１４０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
工程１－４：化合物（１－６）の製造工程　
　化合物（１－６）は、化合物（１－３）を、不活性溶媒中で塩基と銅試薬、パラジウム触媒の存在下、化合物（１－７）と反応させることによっても得ることができる。化合物（１－７）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、Synlett 461 (2004), Journal of Organic Chemistry 5867 (2007)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンである。
　銅試薬の具体例としては、例えば、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酢酸銅等が挙げられる。好ましくはヨウ化銅、酢酸銅である。
　パラジウム触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム、水酸化パラジウム炭素、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。好ましくは酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。
　塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基；ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ピペリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは炭酸セシウムである。
　反応温度は、特に限定されないが、室温から用いる溶媒の沸点までの間の温度もしくはマイクロ波照射下の５０℃～１８０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分から２４時間である。
製造法２
　式（２－１２）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中、環Ｑ１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ１ｃは、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、またはヒドロキシを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；ＨａｌａおよびＨａｌｂは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
工程２－１：化合物（２－２）の製造工程
　化合物（２－２）は、化合物（２－１）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、アンモニアと反応させることにより得ることができる。化合物（２－１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO2014127816, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4879, (2006)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、メタノールである。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは－７８℃～０℃である。反応時間は、通常３０分～６時間である。
工程２－２：化合物（２－４）の製造工程
　化合物（２－４）は、化合物（２－２）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（２－３）と反応させることにより得ることができる。化合物（２－３）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200874752, WO200616178等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、プロトン性極性溶媒である。
　塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム、ナトリウム１－プロポキシド等の金属アルコキシド；水素化ナトリウム等の金属ヒドリド等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは－２０℃～２０℃である。反応時間は、通常３０分～１２時間である。
工程２－３：化合物（２－５）の製造工程
　化合物（２－５）は、化合物（２－４）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより得ることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンである。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンとＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンの併用である。
　本反応で副生成物として生成したジＢｏｃ体は、化合物（２－４）の消失を確認後、反応系中へ金属アルコキシドを加えることによって化合物（２－５）へ変換することができる。金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム、ナトリウム１－プロポキシド等が用いられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～２０℃である。反応時間は、通常１～２４時間である。
工程２－４：化合物（２－８）の製造工程
　化合物（２－８）は、化合物（２－５）を用い、不活性溶媒中で、光延試薬とホスフィン試薬の存在下、化合物（２－６）とを反応させることにより得ることができる。また、化合物（２－８）は、化合物（２－５）と化合物（２－７）を用い、工程１－１に記載の方法に準じても製造される。化合物（２－６）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200644454, WO201428669等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（２－７）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、US2013/1503254, EP1679308, (2006）等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒等である。
　光延試薬の具体例としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジシクロヘキシル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、アゾジカルボン酸ビス（２―メトキシエチル）、１，１‘－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。
　ホスフィン試薬の具体例としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いる溶媒の沸点までの間の範囲から選択される。好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は、通常５分～７２時間である。
工程２－５：化合物（２－９）の製造工程
　化合物（２－９）は、化合物（２－８）を、不活性溶媒中で酸と反応させることにより得ることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタンである。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
工程２－６：化合物（２－１０）の製造工程
　化合物（２－１０）は、化合物（２－９）のニトロ基を還元することにより得ることができる。例えば、亜鉛、鉄、スズ等の金属または塩化スズ（ＩＩＩ）等の金属塩を用いた酸性条件下での還元；亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元；水素雰囲気下でパラジウム／炭素、ラネーニッケル／炭素、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等の金属触媒を用いた接触還元等が適応できる。
　金属または金属塩を用いた還元反応では、金属または金属塩の使用量は化合物（２－９）の１モルに対して、通常１モル～１００モル、好ましくは２モル～２０モルである。また、酸の使用量は、化合物（２－９）の１モルに対して、通常１モル～１００モル、好ましくは１モル～２０モルである。還元反応は、不活性溶媒中で行われる。例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃～１００℃までの範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間～１２時間である。
　本反応は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化アンモニウム等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（２－９）の１モルに対し、０．１モル以上である。
　接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物（２－９）に対して通常０．１～１０００重量％、好ましくは１～１００重量％である。本反応は、不活性溶媒中で行われる。例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。水素圧は通常約１～約１００気圧、好ましくは約１～約５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃～１２０℃、好ましくは２０℃～８０℃である。反応時間は、通常３０分～７２時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　本反応は必要に応じて酸触媒の存在下で行うことができる。酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（２－９）の１モルに対し、０．１モル以上である。
工程２－７：化合物（２－１２）の製造工程
　化合物（２－１２）は、化合物（２－１０）を、不活性溶媒中で酸化剤の存在下、化合物（２－１１）と反応させることにより得ることができる。化合物（２－１１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、US200619965, Journal of Medicinal Chemistry, 3680, (2003)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、エタノール、イソプロパノールである。
　酸化剤の具体例としては、例えば、塩化鉄（ＩＩＩ）、オキソン等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
製造法３
　式（２－９）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によっても製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、Ｗ１は前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；ＨａｌａおよびＨａｌｂは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
工程３－１：化合物（３－２）の製造工程
　化合物（３－２）は、化合物（２－１）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（３－１）と反応させることにより得ることができる。化合物（２－１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO201514993, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 3720, (2014)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、炭酸カリウムである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は、通常３０分～７２時間である。
工程３－２：化合物（２－９）の製造工程
　化合物（２－９）は、化合物（３－２）と化合物（２－３）を用い、工程２－２に記載の方法に準じて製造される。
製造法４
　式（１）で表される化合物のうち、式（４－５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、Ｒ１、環Ｑ１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；Ｈａｌａは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
工程４－１：化合物（４－２）の製造工程
　化合物（４－２）は、化合物（４－１）を、不活性溶媒中で、必要に応じて添加剤の存在下、亜硝酸エステルまたは亜硝酸ナトリウムとハロゲン化物とを反応させることにより得ることができる。化合物（４－１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンである。
　添加剤の具体例としては、例えば、塩化トリメチルシラン、臭化トリメチルシラン、ヨウ化トリメチルシラン等のハロゲン化トリアルキルシランが挙げられる。
　亜硝酸エステルの具体例としては、例えば、亜硝酸エチル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、亜硝酸イソブチル等が挙げられる。
　ハロゲン化物の具体例としては、例えば、塩化銅、臭化銅、ヨウ化カリウム等の金属ハロゲン化物、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の有機ハロゲン化物が挙げられる。好ましくはハロゲン化ベンジルトリエチルアンモニウムである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは２０℃～８０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
工程４－２：化合物（４－５）の製造工程
　化合物（４－５）は、化合物（４－２）を、不活性溶媒中でパラジウム触媒、必要に応じてホスフィン配位子の存在下、化合物（４－３）または化合物（４－４）と反応させることにより得ることができる。化合物（４－３）および化合物（４－４）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200624493, WO200883070等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフランである。
　パラジウム触媒の具体例としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ－ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒；ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビス(ｔ－ブチルホスフィン)パラジウムである。
　ホスフィン配位子の具体例としては、例えば、ｏ－トリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル等の単座配位型の配位子；１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン、ビス（２－ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等の二座配位型の配位子が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは０℃～６０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常５分～２４時間、好ましくは５分～６時間である。
製造法５
　式（１）で表される化合物のうち、式（５－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、Ｗ２、ｎは、前記〔１〕と同義であり；ＲＸは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；Ｒ４ｂは、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基を表し；Ｒｆは、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
工程５－１：化合物（５－２）の製造工程
　化合物（５－２）は、化合物（５－１）を、不活性溶媒中で、塩基と反応させることにより得ることができる。化合物（５－１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、ＲＸが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法１における中間体として使用することができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　塩基の具体例としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムトリメチルシリルオキシド、ナトリウムトリメチルシリルオキシド、カリウムトリメチルシリルオキシド等の有機塩基が挙げられる。好ましくはカリウムトリメチルシリルオキシドである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は、通常３０分～４８時間である。
工程５－２：化合物（５－４）の製造工程
　化合物（５－４）は、化合物（５－２）と化合物（５－３）を用い、工程１－１に記載の方法に準じて製造される。化合物（５－３）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO201364919, WO200952065等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。なお、Ｒ２がアミノ基である場合、本工程を行う前に、該アミノ基を、反応促進剤の存在下ジメチルホルムアミドと反応させることにより、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドホルムアミドへと変換して保護し、本工程の反応を行った後、塩基性条件化で脱保護を行うことにより、化合物（５－４）へと導くこともできる。
製造法６
　式（１）で表される化合物のうち、式（６－２）、（６－５）、（６－６）、（６－７）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、ｎは、前記〔１〕と同義であり；ＲＸは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；Ｒｃ、ＲｄおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環を形成していてもよく、Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
工程６－１：化合物（６－２）の製造工程
　化合物（６－２）は、化合物（６－１）を、不活性溶媒中でヒドリド還元剤と反応させることにより得ることができる。化合物（６－１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、ＲＸが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法１における中間体として使用することができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、重水素化ホウ素リチウム、重水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウムである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは－２０℃～２０℃である。反応時間は、通常５分～２４時間である。
工程６－２：化合物（６－３）の製造工程
　化合物（６－３）は、Ｌが置換スルホニル基である場合、化合物（６－２）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、塩化スルホニルと反応させることにより得ることができる。Ｌがハロゲンである場合、化合物（６－２）を、不活性溶媒中でハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンである。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンである。
　塩化置換スルホニルの具体例としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化モノクロロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ－トルエンスルホニル、塩化ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ－ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。好ましくは塩化メタンスルホニルである。
　ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、塩化チオニル、二塩化オキサリル、三臭化リン等が挙げられる。好ましくは塩化チオニル、三臭化リンである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は、通常５分～２４時間である。
工程６－３：化合物（６－５）の製造工程
　化合物（６－５）は、化合物（６－３）を、不活性溶媒中で塩基と必要に応じてハロゲン化物の存在下、（６－４）と反応させることにより得ることができる。化合物（６－４）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO20073965, US2010216812等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。
　ハロゲン化物の具体例としては、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等の有機ハロゲン化物；ヨウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム等の無機ハロゲン化物が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒または化合物（６－４の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～１２０℃である。反応時間は、通常３０分～７２時間である。
工程６－４：化合物（６－６）の製造工程
　化合物（６－６）は、化合物（６－２）を、不活性溶媒中で酸化剤と必要に応じて塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　酸化剤の具体例としては、例えば二酸化マンガン、ピリジン－三酸化硫黄錯体、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬等が挙げられる。
　塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。このましくは０℃～２０℃である。反応時間は、通常３０分～７２時間である。
工程６－５：化合物（６－５）の製造工程
　化合物（６－５）は、化合物（６－６）を、不活性溶媒中で、水素化ホウ素化合物と必要に応じて酸の存在下、化合物（６－４）とを反応させることによっても得ることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールである。
　酸の具体例としては、例えば、ギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；塩酸等の鉱酸が挙げられる。
　水素化ホウ素化合物の具体例としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～２０℃である。反応時間は、通常３０分から７２時間である。
工程６－６：化合物（６－７）の製造工程
　化合物（６－７）は、化合物（６－１）を、縮合剤を用い、必要に応じて塩基と添加剤の存在下、不活性溶媒中、化合物（６－４）と反応させることにより製造される。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンである。
　縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル-３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホニルジアミド、Ｎ，Ｎ－カルボニルジミイダゾール、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。
　添加剤の具体例としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。
　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～２０℃である。反応時間は、通常１０分から４８時間である。
製造法７
　式（１）で表される化合物のうち、式（７－３）および（７－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、ｎは、前記〔１〕と同義であり；ＲＸは、水素原子、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；Ｈａｌａは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し；Ａは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表し；Ｑ４は、置換されていてもよい４員～１０員の部分不飽和の炭素環基、または置換されていてもよい４員～１０員の部分不飽和のヘテロ環基を表し；Ｑ５は、Ｃ４－１０シクロアルキル、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基を表す。］
工程７－１：化合物（７－３）の製造工程
　化合物（７－３）は、化合物（７－１）と化合物（７－２）を用い、工程１－３に記載の方法に準じて製造される。化合物（７－２）は、市販品としてまたは化合物（１－５）の合成法に準じた公知の合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（７－１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、ＲＸが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法１における中間体として使用することができる。
工程７－２：化合物（７－４）の製造工程
　化合物（７－４）は、化合物（７－３）を不活性溶媒中で、水素雰囲気下、金属触媒を用いた接触還元することにより得ることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　金属触媒の具体例としては、例えば、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等が挙げられる。好ましくはパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素である。金属触媒の使用量は化合物（７－３）に対して通常０．１～１０００重量％、好ましくは１から１００重量％である。
　本反応は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（７－３）の１モルに対し、０．１モル以上である。
　水素圧は通常約１～約１００気圧、好ましくは約１～約５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃～１２０℃、好ましくは２０℃～８０℃である。反応時間は、通常３０分～７２時間、好ましくは１時間～２４時間である。
製造法８
　式（１）で表される化合物のうち、式（８－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式中、Ｒ１、Ｒ３、環Ｑ１、Ｗ１、Ｗ２、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表し；Ｒ４ｂは、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基を表し；Ｌは、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
　化合物（８－４）は、化合物（８－１）を、不活性溶媒中で、光延試薬とホスフィン試薬、あるいは角田試薬の存在下、化合物（８－２）とを反応させることにより得ることができる。化合物（８－２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えばUS2003220341, US2003229092等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（８－１）は、製造法２に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等である。
　光延試薬の具体例としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジシクロヘキシル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、アゾジカルボン酸ビス（２―メトキシエチル）、１，１‘－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。
　ホスフィン試薬の具体例としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンである。
　角田試薬の具体例としては、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン等が挙げられる。好ましくは（シアノメチレン）トリブチルホスホランである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いる溶媒の沸点までの間の範囲から選択される。好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は、通常１０分～７２時間である。
　化合物（８－４）は、化合物（８－１）と化合物（８－３）を用い、工程５－２に記載の方法に準じても製造される。化合物（８－３）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200620415, WO2007102883等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
製造法９
　式（９－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、環Ｑ１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表す。］
工程９－１：化合物（９－３）の製造工程
　化合物（９－３）は、化合物（９－１）と化合物（９－２）を用い、工程６－６に記載の方法に準じて製造される。化合物（９－２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200870150, WO200870150等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（９－１）は、製造法２に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
工程９－２：化合物（９－４）の製造工程
　化合物（９－４）は、化合物（９－３）を必要に応じて添加剤の存在下、不活性溶媒中で、シリル化剤と反応させることにより製造される。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　添加剤の具体例としては、例えば、１－（３－ジメチルアミノプロピル）３－エチルウレア、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン、ビス(トリメチルシリル)アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－ピリジン、ピリジン等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。
　シリル化剤の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、トリメチルクロロシラン等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは２０℃～１２０℃である。反応時間は、通常１０分から４８時間である。
製造法１０
　式（１０－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［式中、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、Ｗ２、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表し；Ｒ４ｂは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基を表し；Ｒｆは、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］
工程１０－１：化合物（１０－２）の製造工程
　化合物（１０－２）は、化合物（１０－１）を、不活性溶媒中で、塩基と反応させることにより得ることができる。化合物（１０－１）は、製造法２に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールである。
　塩基の具体例としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムトリメチルシリルオキシド、ナトリウムトリメチルシリルオキシド、カリウムトリメチルシリルオキシド等の有機塩基が挙げられる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは－２０℃～６０℃である。反応時間は、通常３０分～４８時間である。
工程１０－２：化合物（１０－４）の製造工程
　化合物（１０－４）は、化合物（１０－２）と化合物（１０－３）を用い、製造法８に記載の方法に準じて製造される。化合物（１０－３）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えばUS2003220341, US2003229092等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
製造法１１
　式（１１－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ［式中、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表し；Ｈａｌａは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し；Ａは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表し；Ｑ４は、置換されていてもよい４員～１０員の部分不飽和の炭素環基、または置換されていてもよい４員～１０員の部分不飽和のヘテロ環基を表し；Ｑ５は、Ｃ４－１０シクロアルキル、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基を表す。］
工程１１－１：化合物（１１－３）の製造工程
　化合物（１１－３）は、化合物（１１－１）を、工程７－１に記載の方法に準じて製造される。化合物（１１－２）は、市販品としてまたは化合物（１－５）の合成法に準じた公知の合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（１１－１）は、製造法２または製造法３に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
工程１１－２：化合物（１１－４）の製造工程
　化合物（１１－４）は、化合物（１１－３）を、工程７－２に記載の方法に準じて製造される。
製造法１２
　式（１２－５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 ［式中、Ｒ３、環Ｑ２、Ｗ１、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表し；ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。］
工程１２－１：化合物（１２－３）の製造工程
　化合物（１２－３）は、化合物（１２－１）を、工程６－５に記載の方法に準じて製造される。化合物（１２－２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO20073965, US2010216812等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（１２－１）は、製造法２に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
工程１２－２：化合物（１２－４）の製造工程
　化合物（１２－４）は、化合物（１２－３）を、工程２－５に記載の方法に準じて製造される。
工程１２－３：化合物（１２－５）の製造工程
　化合物（１２－５）は、化合物（１２－４）を、工程２－６に記載の方法に準じて製造される。
製造法１３
　式（１３－２）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［式中、環Ｑ１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｄは、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表し；環Ｑ３は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表す。］
工程１３－１：化合物（１３－２）の製造工程
　化合物（１３－２）は、化合物（１３－１）を、不活性溶媒中で酸と反応させることにより得ることができる。
　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
　反応温度は、特に限定されないが、通常２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは２０℃～６０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。
　上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
　上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
　化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
　また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
　化合物（１）の塩を取得したい場合は、化合物（１）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また化合物（１）が遊離の形で得られる場合は化合物（１）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。
　自己免疫疾患とは、本来外部から侵入した病原微生物等の異物を認識し排除する役割を果たすべき自然免疫系に異常が生じ、自己の細胞や組織を構成する成分を異物として認識することで自己抗体やリンパ球が過剰に産生され、全身的あるいは臓器特異的にサイトカインの産生などを伴った炎症が生じ組織障害に至る疾患の総称である。具体的には、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、中枢神経ループス、皮膚エリテマトーデス（例えば、円板状エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス）、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血液性疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、乾癬（例えば、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、滴状乾癬）、天疱瘡（例えば、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡）、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、エカルディ・グティエール症候群、ＩｇＧ４関連疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、Ｉ型糖尿病、急性進行性糸球体腎炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、橋本病、強皮症、全身性皮膚硬化症、結節性多発動脈炎、アレルギー性肉芽種性血管炎、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、インスリン抵抗性糖尿病、若年性糖尿病、アジソン病、萎縮性胃炎、男性不妊症、早発性更年期、水晶体原性ぶどう膜炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、発作性血色素尿症、原発性胆汁性肝硬変、ギラン・バレー症候群、バセドウ病、間質性肺腺維症および混合結合組織病等が挙げられる。
　本発明に関わる医薬製剤は、活性成分を製薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等が挙げられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤滑剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは経口投与である。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げる事ができるが、好ましくは錠剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１～約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１～約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１～約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１～約３００ｍｇの範囲を１日数回、好ましくは１日１～３回に分けて投与することができる。
　本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤またはＴＬＲを阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。ここで「Ｂ細胞を標的とする薬剤」とは、Ｂ細胞を標的とした抗体薬を意味する。「ＴＬＲを阻害する薬剤」としては、例えば、ヒドロキシクロロキン、クロロキン等が挙げられる。
　以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
　併用薬物としては、例えば、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤、ＴＬＲ阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤が挙げられる。
　本発明化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。
　用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１～１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１～３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。
　以下に本発明を、実施例、参考例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の実施例および参考例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　本明細書において、以下の略語を使用することがある。
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
Ｒｔ：保持時間
　実施例および参考例では必要に応じて以下の反応装置を用いた。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ　ＡＢ　Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
　実施例および参考例の各化合物の物理化学データは、以下の機器で取得した。
１Ｈ－ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＡＬ４００；Ｂｒｕｃｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　４００　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
　実施例および参考例の各化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の機器で取得した。
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ　ｄｅｔｅｃｅｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社)
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）
ＳＹＳＴＥＭ　Ｃｏｌｕｍｎ：　Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ，　２．１ｍｍ　×　３０ｍｍ）
分析条件は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
 流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ　ａｎｄ　２５４ｎｍ；温度：４０℃
　実施例および参考例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
実施例１
９－ベンジル－２－ブトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル)－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　９－ベンジル－８－ブロモ－２－ブトキシ－９Ｈ－プリン－６－アミン（７０.１ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合液に３－フルオロピリジン－５－イルボロン酸ピナコールエステル（４６．４ｍｇ）、炭酸カリウム（７７．６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ）を加え、マイクロ波照射下にて１２０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２２．６ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 393.0/0.988 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98-7.95 (1H, m), 7.47 (2H, brs), 7.28-7.19 (3H, m), 6.99-6.96 (2H, m), 5.47 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.64 (2H, tt, J = 6.4, 7.9 Hz), 1.38 (2H, qt, J = 7.3, 7.9 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例２～４６
　実施例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２～４６の化合物を得た。状況に応じ加熱還流下またはマイクロ波照射下で反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
実施例４７
２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９－｛４－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］ベンジル｝－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　実施例２０８の化合物（４４．０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に１－（２－クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（３５．８ｍｇ）、炭酸カリウム（８０．０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１１．５ｍｇ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／メタノール溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（５．４ｍｇ）を得た。
LC-MS[M+H]＋/Rt (min): 478.51/0.574 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69-8.67 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.64-7.61 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.63 (2H, s), 5.37 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.64-2.61 (4H, m), 1.83-1.80 (4H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例４８～５６
　実施例４７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４８～５６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
実施例５７
９－（｛２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピリジン－４－イル｝メチル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン（１１１ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２７．３ｍｇ）を加え室温にて１０分間攪拌した後、実施例１９１の化合物（５０．０ｍｇ）を加えた。反応溶液を８０℃まで加熱し、６時間加熱撹拌した。反応混合物に３５％塩酸水溶液（５４μｌ）を加え、クロロホルム／メタノール溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.64-8.60 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.70-7.64 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.44-6.40 (1H, m), 5.72 (2H, s), 5.37 (2H, s), 4.38 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.30 (6H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz).
実施例５８～６３
　実施例５７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例５８～６３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
実施例６４
Ｎ－（５－｛［６－アミノ－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－トリメチルエタン－１，２－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　実施例１８９の化合物（７０ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’－トリメチルエチレンジアミン（６８３μＬ）の懸濁溶液を１２０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 466.6/0.559 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69-7.66 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.56 (2H, s), 5.28 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (6H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例６５
　実施例６４に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例６５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
実施例６６
９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イロキシ］ベンジル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　参考例１２１の化合物（６０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１３．８ｍＬ）に（Ｒ）－３－キヌクリジノール（７０３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．４５ｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．０９ｍＬ）を氷冷下加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。得られた残査のメタノール溶液（１３．８ｍＬ）に２８％アンモニア水（１３．８ｍＬ）を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２４８ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 490.5/0.659 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.32-4.30 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 8.0, 13.9 Hz), 3.00-2.75 (5H, m), 2.10 (1H, br s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.76-1.49 (2H, m), 1.46-1.33 (4H, m).
実施例６７
　実施例６６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例６７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
実施例６８
２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル］－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　参考例１２３の化合物（１１．３ｍｇ）のメタノール溶液に、２８％アンモニア水溶液（０．８ｍＬ）を室温下加えた。６０℃にて４時間撹拌した後、反応混合物をクロロホルム／メタノールにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（７．１ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 463.4/0.495 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72-8.67 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68-7.62 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.62 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.32-3.19 (4H, m), 2.77-2.53 (4H, m), 2.40 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例６９
９－（｛６－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イロキシ］ピリジン－３－イル｝メチル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　（Ｓ）－（＋）－３－キヌクリジノール（１３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）にカリウムtert-ブトキシド（１１９ｍｇ）を氷冷下加え、１５分攪拌した後、実施例２０４の化合物（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（９１ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 476.4/0.557 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1H, br s), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75-7.72 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.40 (2H, s), 4.96-4.93 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.33-3.27 (1H, m), 2.97-2.70 (8H, m), 2.11-2.09 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.74-1.66 (1H, m), 1.62-1.58 (1H, m), 1.42-1.34 (1H, m).
実施例７０～７６
　実施例６９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例７０～７６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
実施例７７
（４－｛［６－アミノ－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　実施例１８２の化合物（３８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、８．２ｍＬ）を加え２．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え室温で終夜攪拌した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 395.4/0.671 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (1H, dd, J = 1.2, 1.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.01-7.96 (1H, m), 7.46 (2H, brs), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.45 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.26 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 6.7 Hz).
実施例７８～７９
　実施例７７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例７８～７９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
実施例８０
９－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　実施例１８７の化合物（６９．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）にジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．５ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５．１ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（６４．５ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 422.5/0.542; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ：8.68-8.67 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95-7.92 (1H, m), 7.46 (2H, brs), 7.14 (d, J = 7.9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.45 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.27 (2H, s), 2.05 (6H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例８１～１２２
　実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例８１～１２２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
実施例１２３
９－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルメチル］ベンジル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　実施例２２５の化合物（１３８ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温下で３時間撹拌した。トルエンにて希釈した後、減圧濃縮した。氷冷下で反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルム－メタノール（２０：１）にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー、クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 474.5/0.531 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72-8.71 (1H, m), 8.31-8.30 (1H, m), 8.05-8.01 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.52 (2H, s), 4.42-4.35 (2H, m), 3.14-3.13 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.70 (3H, s), 2.65-2.50 (3H, m), 2.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 1.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 1.35-1.31 (4H, m).
実施例１２４～１２５
　実施例１２３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１２４～１２５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
実施例１２６
１－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－｛［６－アミノ－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　実施例１２４の化合物（４０．２ｍｇ）のピリジン溶液（５．０ｍＬ）に氷冷下、無水酢酸（０．０５０ｍｌ）を加えた。室温で４時間半撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３８．２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 517.5/0.517 (Method A)
実施例１２７
２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９－［４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンジル］－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　実施例１９４の化合物（１４５ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．４０９ｍｌ）を加えた。室温に昇温後、二日間撹拌し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（３ｍl）に溶かし、酢酸ナトリウム（６５．３ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド溶液（０．０４１ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ）を氷冷下加えた。その後室温まで昇温し、１時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 462.5/0.461 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71-8.62 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.67-7.58 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.80 (2H, s), 5.40 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.98 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.51-2.38 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.13-2.00 (2H, m), 1.86-1.72 (4H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例１２８～１３９
　実施例８０および１２７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１２８～１３９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
実施例１４０
９－（４－｛［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル｝ベンジル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　水素化ナトリウム（１３．９ｍｇ、純度５５％）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン（０．０３２ｍＬ）を氷冷下加え１０分攪拌した後、実施例２３２の化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５６ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４．０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min):  466.1/0.479 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.32-4.30 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 Hz), 3.00-2.75 (5H, m), 2.10 (1H, br s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.76-1.49 (2H, m), 1.46-1.33 (4H, m).
実施例１４１
９－ベンジル－２－ブトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　水素化ナトリウム（１３．９ｍｇ、純度５５％）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン（０．０３２ｍＬ）を氷冷下加え１０分攪拌した後、参考例１３５の化合物（５０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５６ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４．０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 466.1/0.479 (Method C); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.32-4.30 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 Hz), 3.00-2.75 (5H, m), 2.10 (1H, br s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.76-1.49 (2H, m), 1.46-1.33 (4H, m).
実施例１４２
　実施例１４１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１４２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
実施例１４３
（４－｛［６－アミノ－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　実施例２３５の化合物（６６．３ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６３．３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２１．７ｍｇ）、１－メチルピペラジン（０．０２７ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（６０．５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 491.4/0.507; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68-8.67 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.98-7.94 (1H, m), 7.48 (2H, brs), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.50 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.64-3.46 (2H, m), 3.24-3.10 (2H, m), 2.35-2.14 (4H, m), 2.16 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 6.7 Hz).
実施例１４４～１４７
　実施例１４３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１４４～１４７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
実施例１４８
１－［４－（４－｛［６－アミノ－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェニル）ピペリジン－１－イル］－２－（ジメチルアミノ）エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　実施例２２７の化合物（６８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（４ｍＬ）に室温下、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン塩酸塩（２７．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６４．５ｍｇ）を加えた。１６時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４０．７ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： ５３３．５／０．４９８ (Method C)
実施例１４９
　実施例１４８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１４９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
実施例１５０
９－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　実施例１１８の化合物（７０ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（１．９ｍＬ）にナトリウムメトキシド（４６ｍｇ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルでリパルプ洗浄し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min):  408.5/0.498(Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62-7.59 (1H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.58 (2H, br s), 5.43 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.45 (2H, s), 2.25 (6H, brs).
実施例１５１～１５５
　実施例１５０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１５１～１５５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
実施例１５６
９－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メチル－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　実施例１１８の化合物（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．７２８ｍＬ）にビス（トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（７．４ｍｇ）と塩化メチル亜鉛（２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．１８２ｍＬ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で精製し、表題化合物（１１．２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min):  392.4/0.411(Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61-7.58 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.77 (2H, s), 5.48 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.20 (6H, s).
実施例１５７
　実施例１５６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１５７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
実施例１５８
９－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－［（１－メトキシプロパン－２－イル）オキシ］－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　参考例１３６の化合物（１０５ｍｇ）のＮ－メチル－２－ピロリドン溶液（１．４２ｍＬ）に３－ブロモ－５－フルオロピリジン（０．０５８ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６２ｍｇ）、炭酸セシウム（２３１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下１６０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、２８％アンモニア水で希釈した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した後、逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で精製し、表題化合物（１６．４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 466.5/0.578 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65-8.63 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61-7.57 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.69 (2H, br s), 5.40-5.35 (3H, m), 3.67-3.63 (1H, m), 3.50-3.46 (1H, m), 3.39-3.38 (5H, m), 2.21 (6H, s), 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１５９～１６２
　実施例１５８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１５９～１６２の化合物を得た。必要に応じマイクロ波照射下で反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
実施例１６３
９－｛［１－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　実施例２０７の化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．７０ｍＬ）に１－アザビシクロ[２，２，２]オクタ－３－イルメタノール（２４ｍｇ）と（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（０．０５６ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 477.1/0.467 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.79-7.76 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.22 (1H, s), 5.31 (2H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 2.98-2.93 (1H, m), 2.87-2.71 (7H, m), 2.38-2.33 (1H, m), 2.19-2.13 (1H, m), 1.68-1.55 (2H, m), 1.49-1.40 (6H, m).
実施例１６４
　実施例１６３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１６４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
実施例１６５
９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　参考例１０７の化合物（２９９ｍｇ）の２－プロパノール溶液（４ｍＬ）に室温下、５－フルオロニコチンアルデヒド（１５９ｍｇ）と塩化鉄（ＩＩＩ）（５４９ｍｇ）を加え反応混合物を加熱還流した。反応混合物を２時間撹拌した後、水を加え、クロロホルム/メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２３１ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 459.1/0.488 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69-8.65 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.46 (2H, s), 4.06 (3H, s), 3.33-3.24 (1H, m), 3.04-2.96 (1H, m), 2.96-2.77 (8H, m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.59-1.50 (1H, m), 1.39-1.26 (1H, m).
実施例１６６～１７２
　実施例１６５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１６６～１７２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
実施例１７３，１７４
９－｛４－［（５Ｓ）－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－４－イルメチル］ベンジル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン；９－｛４－［（５Ｒ）－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－４－イルメチル］ベンジル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　実施例１１９の化合物（１８０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、表題化合物（実施例１７３：７５．４ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：３３．０ｍｉｎ、実施例１７４：７０．２ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：４３．１ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡＤ－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２－プロパノール／ジエチルアミン＝２／１／０．３％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０／３０；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
実施例１７５，１７６
９－｛４－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］ベンジル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］ベンジル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　実施例４６の化合物（１３．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、表題化合物（実施例１７５：６．１ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：６１．４ｍｉｎ、実施例１７６：６．１ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：７８．８ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡＳ－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２－プロパノール／ジエチルアミン＝２／１／０．３％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝９３／７；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
実施例１７７，１７８
９－｛４－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン；９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　実施例１６５の化合物（３０．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、表題化合物（実施例１７７：８．６ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：２４．１ｍｉｎ、実施例１７８：６．６ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：３４．５ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡＳ－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２－プロパノール／ジエチルアミン／メタノール＝２／１／０．３／２％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝９３／７；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
実施例１７９～１９９
　実施例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１７９～１９９の化合物を得た。必要に応じマイクロ波照射下で反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
参考例２００～２０７
　実施例１６５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２００～２０７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
実施例２０８
４－｛［６－アミノ－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　実施例１９９の化合物（５３．９ｍｇ）のアセトニトリル溶液（４ｍＬ）に氷冷下、カリウムトリメチルシラノレート（２７２ｍｇ）を加えた。室温に昇温後、２４時間撹拌し、反応混合物に酢酸（０．１２１ｍＬ）と水を加え、クロロホルム／メタノールにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３６．２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 381.36/0.608 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.68-8.64 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.71-7.66 (1H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.68 (2H, s), 5.36 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.42 (4H, t, J = 7.1 Hz).
実施例２０９
　実施例２０８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２０９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
実施例２１０～２１５
　実施例７７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２１０～２１５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
実施例２１６
４－｛［２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　実施例７８の化合物（８２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に二酸化マンガン（３．２２ｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製して表題化合物（７１９ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 392.4/0.858 (Method A)
実施例２１７～２２３
　実施例２１６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２１７～２２３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
実施例２２４～２２６
　実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２２４～２２６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
実施例２２７
２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９－［４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル］－９Ｈ－プリン－６－アミン　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　実施例１９４の化合物（２１９ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．３０８ｍＬ）を加えた。室温に昇温後、１８時間撹拌し、反応混合物を濃縮して表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69-8.58 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.44 (2H, s), 4.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.64-3.47 (2H, m), 3.11-2.95 (2H, m), 2.84-2.71 (1H, m), 2.16-1.86 (4H, m), 1.47 (3H, q, J = 7.3 Hz).
実施例２２８～２３１
　実施例１２３、および実施例２２７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２２８～２３１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
実施例２３２
４－｛［６－アミノ－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンジル　メタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　実施例７７の化合物（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁溶液（３．４ｍＬ）に氷冷下、トリエチルアミン（０．４２４ｍＬ）と塩化メタンスルホニル（０．１１８ｍＬ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、をクロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧留去することで表題化合物（４６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.62-8.61 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64-7.61 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.62 (2H, s), 5.45 (2H, s), 5.20 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.92 (3H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例２３３～２３４
　実施例１４１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２３３～２３４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
実施例２３５
４－｛［６－アミノ－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　実施例１８２の化合物（３０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（９ｍＬ）混合溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。生じた固体をろ過した後、水とメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄後、減圧化乾燥して表題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 409.3/0.679 (Method A)
実施例２３６
　実施例１５８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２３６の化合物を得た。必要に応じマイクロ波照射下で反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
実施例２３７～２４１
　実施例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２３７～２４１の化合物を得た。状況に応じ加熱還流下またはマイクロ波照射下で反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
実施例２４２
２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　実施例２０７の化合物（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液にヨードメタン（７２．１ｍｇ）、炭酸カリウム（９３．７ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム／メタノール溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（５１．８ｍｇ）を得た。
LC-MS[M+H]＋/Rt (min): 468.2/0.695 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84-8.82 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.86-7.82 (1H, m), 7.36 (1H, brs), 7.28-7.27 (1H, m), 5.34 (2H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 2.83 (3H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz).
実施例２４３～２５７
　実施例２４２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて実施例２４３～２５７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
実施例２５８
　実施例７７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２５８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
実施例２５９～２６６
　実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２５９～２６６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
実施例２６７～２７１
　実施例１２３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２６７～２７１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
実施例２７２～２９８
　実施例１２７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例２７２～２９８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
実施例２９９
ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－フルオロ－４－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　実施例４３８の化合物（４０．１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に氷冷下、ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（４１．８ｍｇ）、炭酸カリウム（４３．１ｍｇ）とヨウ化カリウム（１７．９ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物に飽和重層水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４０．１ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 578.5/0.704 (Method A)
実施例３００
　実施例１６３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３００の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
実施例３０１
９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピラジン－２－イル）－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　参考例２２３の化合物（１８７ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、ピラジン－２－カルボン酸（１８７ｍｇ）、１－エチルー３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９０ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５１４ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に５０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残査（９０４ｍｇ）に、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４ｍＬ）を加え、５５℃下で２時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、５０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 459.1/0.488 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54-8.53 (1H, m), 6.90-6.78 (3H, m), 6.06 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.40-3.26 (1H, m), 3.08-2.81 (6H, m), 2.83 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 1.82-1.69 (2H, m), 1.65-1.52 (1H, m), 1.46-1.33 (1H, m).
実施例３０２～３４８
　実施例１６５または実施例３０１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３０２～３４８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
実施例３５０
５－ブロモ－２－｛［２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　実施例３２５の化合物（２３６ｍｇ）に三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 （１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加え、室温で５日間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル⇒クロロホルム／メタノール）とアミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 458.1/0.851 (Method C); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.26 (1H, br s), 8.75-8.71 (2H, m), 8.10-8.05 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.36 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.67 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz).
実施例３５１
９－（４－ブロモ－２－エトキシベンジル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　実施例３５０の化合物（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５０ｍｇ）とヨウ化エタン（０．０１５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2度洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 486.1/1.060 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.64 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.72-7.67 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.41 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.80 (3H, d, J = 10.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz).
実施例３５２
９－｛［５－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン－３－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　実施例３１９の化合物（１１３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液にビスピナコラートジボラン（１１４ｍｇ）、酢酸カリウム（８６ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２２ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７．５ｍｇ）を加え、９５℃にて２時間攪拌した。反応混合物に参考例２５の化合物（１５０ｍｇ）、炭酸カリウム（９４ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２２ｍｇ）、水（０．５ｍｌ）を加え、９５℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 472.38/0.678 (Method A); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.94 (1H, s), 8.63-8.59 (2H, m), 8.21-8.16 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.55 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.15-3.10 (1H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.73-2.61 (2H, m), 1.83-1.77 (2H, m), 1.63-1.53 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例３５３～３６４
　実施例３５２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３５３～３６４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
実施例３６５
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－フルオロ－４－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　実施例３３７の化合物（８９ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液に１－Ｎ－ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（７４ｍｇ）、ジクロロビス（トリ－オルト－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．９ｍｇ）、炭酸カリウム（８３ｍｇ）、水（１ｍＬ）を加え、１００℃にて４．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 549.4/1.061 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.62 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.73-7.67 (1H, m), 7.07-6.98 (2H, m), 6.93-6.86 (1H, m), 6.06-5.93 (1H, m), 5.49 (2H, s), 4.05-4.01 (2H, m), 4.03 (3H, s), 3.63-3.53 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.45-2.35 (2H, m), 1.45 (9H, s).
実施例３６６～３６７
　実施例３６５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３６６～３６７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
実施例３６８
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－フルオロ－４－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 １－ｔｅｒｔ―ブトキシカルボニル－４－メチレンピペリジン（１７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液１．８ｍＬ）を常温で加え、７５℃下で３時間２０分攪拌した。反応混合物を常温に戻した後、実施例３３７の化合物（１３４ｍｇ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（２５ｍｇ）、１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加え、７５℃下で３時間４０分攪拌した。反応混合物を常温に戻し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 565.4/1.123 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66-8.63 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.64 (1H, m), 6.88-6.74 (3H, m), 5.48 (2H, s), 4.12-3.96 (2H, m), 4.03 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.68-2.53 (2H, m), 2.50-2.41 (2H, m), 1.64-1.47 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.15-1.01 (2H, m).
実施例３６９
　実施例３６８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３６９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
実施例３７０
９－｛［５－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　実施例３５２の化合物（１０４ｍｇ）の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）に２０％パラジウム炭素（３１ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で６時間撹拌し、反応混合物をろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 474.4/0.706 (Method A); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.95 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18-8.13 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.54 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43-3.31 (1H, m), 3.07-2.86 (6H, m), 2.84 (3H, s), 1.92-1.85 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.65-1.54 (1H, m), 1.49-1.37 (4H, m).
実施例３７１～３８７
　実施例３７０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３７１～３８７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
実施例３８８
９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 　実施例１６５の化合物（８８ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）とメタノール（０．２ｍＬ）溶液に室温下、塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．０５５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 445.4/0.346 (Method C); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.67-8.64 (1H, m), 7.99-7.94 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.32 (2H, s), 3.69-3.00 (3H, m), 2.88-2.59 (5H, m), 2.54 (3H, s), 1.73-1.68 (1H, m), 1.66-1.52 (2H, m), 1.44-1.33 (1H, m), 1.26-1.13 (1H, m).
実施例３８９
　実施例３８８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３８９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
実施例３９０，３９１
９－（｛６－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］ピリジン－３－イル｝メチル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン；９－（｛６－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］ピリジン－３－イル｝メチル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　実施例１７１の化合物（２５．９ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例３９０：１２．０ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：１８．２ｍｉｎ、実施例３９１：８．９ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：３１．４ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡＳ－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン／ジエチルアミン＝１／０．１％、Ｂ液：エタノール／２－プロパノール／ジエチルアミン／メタノール＝３／２／０．１／１％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝８５／１５；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
実施例３９２，３９３
９－｛４－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－２－フルオロベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン；９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－２－フルオロベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 　実施例３１４の化合物（３０．３ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例３９２：１２．２ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：１９．４ｍｉｎ、実施例３９３：１１．３ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：３６．７ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡＤ－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２－プロパノール＝１／２；移動相条件：Ａ／Ｂ／ジエチルアミン＝７０／３０／０．２％；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
実施例３９４，３９５
２－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－５－｛［２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンゾニトリル；２－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－５－｛［２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 　実施例３１６の化合物（２９．５ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例３９４：１４．６ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：１０．８ｍｉｎ、実施例３９５：１５．０ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：２６．９ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡＤ－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２－プロパノール／メタノール＝６／３／１；移動相条件：Ａ／Ｂ／ジエチルアミン＝７０／３０／０．２％；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000196
実施例３９６，３９７
９－（｛６－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－２－メチルピリジン－３－イル｝メチル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン；９－（｛６－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－２－メチルピリジン－３－イル｝メチル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　実施例３１５の化合物（３０．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例３９６：１４．６ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：１１．４ｍｉｎ、実施例３９７：１５．０ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：１６．１ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡＤ－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン、Ｂ液：エタノール／２－プロパノール／メタノール＝１／１／１；移動相条件：Ａ／Ｂ／ジエチルアミン＝８０／２０／０．２％；流速:５ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000198
実施例３９８，３９９
９－（｛１－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝メチル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン；９－（｛１－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルメチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝メチル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 　実施例１６３の化合物（３３．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例３９８：１６．０ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：２８．１ｍｉｎ、実施例３９９：１６．３ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：３８．０ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡＳ－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン／ジエチルアミン＝１／０．２％、Ｂ液：エタノール／２－プロパノール／ジエチルアミン＝２／１／０．２％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝９０／１０；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
実施例４００，４０１
２－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－５－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンゾニトリル；２－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－５－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 　実施例３１８の化合物（４０．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例４００：２１．２ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：１１．９ｍｉｎ、実施例４０１：１８．２ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：２６．９ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡＤ－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン／ジエチルアミン＝１／０．２％、Ｂ液：エタノール／２－プロパノール／メタノール／ジエチルアミン＝６／３／１／０．２％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０／３０；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000202
実施例４０２，４０３
５－（９－｛４－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）ピリジン－３－カルボニトリル；５－（９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 　実施例３４４の化合物（４０．０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例４０２：２１．０ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：７．４７ｍｉｎ、実施例４０３：２３．０ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：１３．６ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡＤ－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン／ジエチルアミン＝１／０．２％、Ｂ液：２－プロパノール／ジエチルアミン＝１／０．１％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝６０／４０；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000204
実施例４０４、４０５
３－フルオロ－４－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェノール；９－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 　実施例３４２の化合物（１０３ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．２２３ｍＬ）を加え、氷冷下１０時間攪拌した。反応混合物に５０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）とアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、実施例４０４の化合物（５７．０ｍｇ）と実施例４０５の化合物（１０．０ｍｇ）を得た。
実施例４０４の化合物: LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 384.2/0.650 (Method C); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.95 (1H, br s), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.74-8.71 (1H, m), 8.14-8.08 (1H, m), 6.86-6.78 (1H, m), 6.45-6.38 (2H, m), 5.44 (2H, s), 3.95 (3H, s), 2.68 (3H, s).
実施例４０５の化合物: LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 398.3/0.801 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.66 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 6.92 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.57-6.52 (2H, m), 5.43 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.80 (3H, s).
実施例４０６～４０７
　実施例４０５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４０５～４０６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
実施例４０８
ｔｅｒｔ－ブチル　（３－エンド）－３－（４－｛［８－（５－シアノピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝－３－フルオロフェノキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 　実施例３４９の化合物（２５．０ｍｇ）のクロロホルム（０．４ｍＬ）に（ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２９．０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３４．０ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０２５ｍＬ）を氷冷下加え、室温下で終夜攪拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２９．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07-9.04 (1H, m), 8.99-8.95 (1H, m), 8.24-8.18 (1H, m), 7.00 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.60-6.45 (2H, m), 5.44 (2H, s), 4.55-4.48 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.75 (2H, s), 2.82 (3H, s), 1.99-1.91 (2H, m), 1.91-1.84 (2H, m), 1.48-1.46 (4H, m), 1.26 (9H, s).
実施例４０９～４２１
　実施例６６および実施例４０８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４０９～４２１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000209
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000210
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000211
実施例４２２
５－（９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 　実施例４０９の化合物（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にパラジウム（テトラキストリフェニルホスフィン）（１０．４ｍｇ）とシアン化亜鉛（１２．７ｍｇ）を加えて、反応溶液を８５℃まで加熱し、２時間加熱撹拌した。２時間後、反応溶液を濾過し、濾過物を逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸）にて精製し、表題化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+2H]2＋/2//Rt (min)： 250.67/0.538; 1H-NMR (CD3OD) δ: 9.06 (2H, s), 8.46 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.64-6.58 (2H, m), 5.55 (2H, s), 4.52-4.40 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.38-3.22 (1H, m), 2.94-2.79 (3H, m), 2.79-2.67 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.12-2.04 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.84-1.72 (1H, m), 1.70-1.58 (1H, m), 1.52-1.40 (1H, m).
実施例４２３
　実施例２１６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４２３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000213
実施例４２４～４３７
　実施例１２３、および実施例２２７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４２４～４３７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000214
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000216
実施例４３８
　実施例２３２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４３８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000217
実施例４３９～４４１
　実施例１６５または実施例３０１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４３９～４４１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000218
実施例４４２
　実施例３５２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４４２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
実施例４４３
　実施例３７０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４４３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
実施例４４４，４４５
９－｛４－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン；９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 　実施例３４６の化合物（１９０ｍｇ）を下記の条件にて光学分取し、標題化合物（実施例４４４：８８．０ｍｇ－ｆｉｒｓｔ　ｐｅａｋ：７．１９ｍｉｎ、実施例４４５：８８．０ｍｇ－ｓｅｃｏｎｄ　ｐｅａｋ：１６．６ｍｉｎ）を得た。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標登録）　ＡD－Ｈ；溶媒：Ａ液：ヘキサン／ジエチルアミン＝１／０．１％、Ｂ液：２－プロパノール／ジエチルアミン＝１／０．１％；移動相条件：Ａ／Ｂ＝６０／４０；流速:１０ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000222
参考例１
６－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピリジン－３－イル　メタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 　６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オール（９４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）にトリエチルアミン（２．４ｍＬ）と塩化メタンスルホニル（１．３ｍＬ）を氷冷下加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.6、8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.34 (2H, s), 3.24 (3H, s), 3.12 (3H, s).
参考例２
メチル　４－［（６－アミノ－２－エトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 　２－エトキシ－９Ｈ－プリン－６－アミン トリフルオロ酢酸塩（２．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、炭酸カリウム（３．０１ｇ）と４－（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル（２．００ｇ）を加えた。室温で２８時間撹拌した後、反応混合物に飽和重層水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．５７ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 328.3/0.745(Method A)
参考例３～２２
　参考例２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３～２２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
参考例２３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛４－［（６－アミノ－２－エトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］フェニル｝－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 　参考例１８の化合物（７００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）／水（１．７ｍＬ）混合液にＮ－Ｂｏｃ－１,２,５,６－テトラヒドロピリジン－４－（ピナコレート）ボロネート（７１５ｍｇ）、炭酸カリウム（８３４ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２２１ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（８２０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 451.5/0.963 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.05-5.97 (1H, m), 5.54 (2H, s), 5.25 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.09-4.03 (2H, m), 3.65-3.59 (2H, m), 2.52-2.43 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).
参考例２４
　参考例２３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000230
参考例２５
１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン－３－イル　トリフルオロメタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 　キヌクリジン―３－オン（５．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）溶液に－７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３ｍｏｌ／ｌ、５８．４ｍｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、Ｎ－フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１４．１５ｇ）を加え、－７８℃にて１時間撹拌した後、室温まで昇温し２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（６．１５ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 258.1/0.374 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.01-2.91 (2H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 1.90-1.73 (4H, m).
参考例２６
９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン－３－イル）ベンジル］－２－エトキシ－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 　参考例２５の化合物（５１５ｍｇ）の１，４ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボラン（６１０ｍｇ）、酢酸カリウム（４３２ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（１３１ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４４．４ｍｇ）を加え、９０℃にて２時間攪拌した。
　反応混合物に参考例１８の化合物（５８１ｍｇ）、炭酸カリウム（４６１ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（９８ｍｇ）、水（０．３ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.59 (2H, s), 5.26 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.16-3.11 (1H, m), 3.06-2.96 (2H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.61-1.49 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz).
参考例２７～２９
　参考例２６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２７～２９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000233
参考例３０
９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ベンジル］－２－エトキシ－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 　参考例２６の化合物（２６０ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン溶液（０．１ｍｌ）に酢酸（０．２３７ｍｌ）と５％パラジウム炭素（２９４ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌し、反応混合物をろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.55 (2H, s), 5.24 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.37-3.24 (1H, m), 3.10-3.02 (1H, m), 3.01-2.79 (5H, m), 1.93-1.88 (1H, m), 1.79-1.69 (2H, m), 1.68-1.57 (1H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.31 (1H, m).
参考例３１～３５
　参考例３０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３１～３５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000235
参考例３６
メチル　４－［（６－アミノ－８－ブロモ－２－エトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 　参考例２の化合物（１．５７ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）／メタノール（３ ｍＬ）混合液に氷冷下、酢酸ナトリウム（０．７８６ｇ）を加えた後、臭素（０．３５８ｍＬ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）を滴下した。氷冷下で３時間攪拌した後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．７７ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 406.3/0.876 (Method A)
参考例３７～５８
　参考例３６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３７～５８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000237
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000238
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000241
参考例５９
２－クロロ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 　２，４－ジクロロ－6－メチル－5－ニトロピリミジン（２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３２１ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍＬ）とアンモニア（７．０ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、２０．６ｍＬ）を－１０℃で滴下し、－１０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（１７．５ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 188.8/0.503 (Method C)
参考例６０
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－｛［（２－クロロ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ］メチル｝フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 　２，４－ジクロロ－6－メチル－5－ニトロピリミジン（５０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０６ｍｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（アミノメチル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に昇温後３０分撹拌した後、氷冷下水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.87-3.72 (1H, m), 3.66-3.52 (1H, m), 3.45-3.22 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.32-2.21 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.47 (9H, s).
参考例６１
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－｛［（２－エトキシ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ］メチル｝フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 　参考例６０の化合物（４７９ｍｇ）のエタノール溶液（６ｍＬ）に氷冷下、２０％ナトリウムエトキシド溶液（１．０９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に昇温後１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２９１ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 459.4/1.220 (Method D); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.87-3.72 (1H, m), 3.69-3.50 (1H, m), 3.45-3.20 (3H, m), 2.74 (3H, s), 2.31-2.19 (1H, m), 2.07-1.90 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz).
参考例６２～６５
　参考例６１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例６２～６５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
参考例６６
ｔｅｒｔ－ブチル　（２－エトキシ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－イル）カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 　参考例６４の化合物（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．７１ｇ）を加えた。反応混合物を室温に昇温後４時間撹拌した。反応混合物に２０％ナトリウムエトキシド溶液（６．２ｍＬ）を加えさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２．５４ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 299.2/1.035 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.70 (3H, s), 1.53 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz).
参考例６７～６８
　参考例６６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例６７～６８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
参考例６９
ｔｅｒｔ－ブチル　（２－エトキシ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－イル）［（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル］カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 　参考例６６の化合物（０．８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１３ｍＬ）に炭酸カリウム（０．５６ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（５０ｍｇ）、５－（クロロメチル）－２－フルオロピリジン（０．５９ｇ）を氷冷下加え，室温で２８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（０．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97-7.93 (1H, m), 6.92-6.89 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, s), 1.44-1.38 (12H, m).
参考例７０～７３
　参考例６９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例７０～７３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
参考例７４
［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ－４－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 　４－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチルピペリジン（３８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．３ｍＬ）にＮ－ブチルリチウム（１．１４ｍＬ、１．５４ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）を－７８℃で加え、１５分攪拌した。続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温まで昇温しながら１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。
　得られた粗生成物（３０８ｍｇ）をメタノール（１２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ）をゆっくり加え、０℃で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、飽和重層水を加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.59 (2H, s), 4.13-4.05 (1H, m), 2.97-2.94 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.15-2.09 (4H, m), 2.02-1.99 (2H, m), 1.63 (1H, br s).
参考例７５
メチル　５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 　６－メトキシカルボニルニコチン酸（２．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にクロロギ酸エチル（１．１４ｍｌ）とトリエチルアミン（１．７５ｍｌ）を０℃で加えて１時間撹拌した。その後反応溶液をろ過し、ろ液を水素化ホウ素ナトリウム（０．８９２ｍｇ）の水（３ｍｌ）溶液に０℃で加えた。３０分撹拌し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（９９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.83 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.96 (3H, s), 3.63 (1H, t, J = 4.9 Hz).
参考例７６
　参考例７５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例７６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
参考例７７
［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）フェニル］メタノール
　水素化リチウムアルミニウム（１２１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）に参考例３３の化合物（３３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を０℃で加えた。氷冷下で１．５時間撹拌し、水（０．１２１ｍｌ）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１２１ｍｌ）、さらに水（０．３６３ｍｌ）を０℃にて加えた。１時間撹拌後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 218.2/0.442 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.65 (2H, s), 3.28-3.19 (1H, m), 2.99-2.74 (6H, m), 1.93-1.88 (1H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.67-1.58 (1H, m), 1.38-1.26 (1H, m).
参考例７８～７９
　参考例７７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例７８～７９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000254
参考例８０
［４－（１－メチルピロリジン－２－イル）フェニル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 　水素化リチウムアルミニウム（１６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応溶液を昇温した後、さらに加熱還流下１時間撹拌した。反応溶液を０℃まで冷却し、水（０．１６６）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１６６ｍＬ）、さらに水（０．３３２ｍＬ）を０℃にて加えた。１時間撹拌後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２１４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 191.9/0.182 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.28 (4H, m), 4.67 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.30-3.17 (1H, m), 3.09-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, t, J = 6.7 Hz), 2.21-2.08 (4H, m), 2.01-1.86 (1H, m), 1.86-1.66 (3H, m).
参考例８１
エチル　１－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 　エチル １Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２３．８ｍＬ）に３－キヌクリジノール（１．３６ｇ）とシアノメチレントリブチルホスホラン（２．８ｍＬ）を氷冷下加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．６３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.99 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.39-4.27 (3H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 3.43-3.36 (1H, m), 3.11-3.03 (1H, m), 2.96-2.81 (3H, m), 2.22-2.18 (1H, m), 1.82-1.61 (3H, m), 1.47-1.33 (4H, m).
参考例８２
［１－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ－４－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 　参考例８１の化合物（１．６３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３２．７ｍＬ）に水素化ジイソブチルアルミニウム（１９．２ｍＬ、１．０２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）を氷冷下加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を氷冷下加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（０．４１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (1H, s), 7.50 (1H, s), 4.59 (2H, s), 4.35-4.30 (1H, m), 3.53-3.48 (1H, m), 3.38-3.32 (1H, m), 3.10-3.02 (1H, m), 2.94-2.79 (3H, m), 2.18-2.14 (1H, m), 1.93 (1H, br s), 1.80-1.65 (3H, m), 1.44-1.36 (1H, m).
参考例８３
ｔｅｒｔ－ブチル　｛［１－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ－４－イル］メチル｝（２－エトキシ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－イル）カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 　参考例６６の化合物（１．１４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２．７ｍＬ）に（１－キヌクリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（９５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．５０ｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１２ｍＬ）を氷冷下加え，室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル／メタノールで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34-4.29 (1H, m), 3.53-3.48 (1H, m), 3.38-3.32 (1H, m), 3.08-3.00 (1H, m), 2.94-2.80 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.13-2.11 (1H, m), 1.79-1.66 (2H, m), 1.63-1.50 (1H, m), 1.50-1.33 (13H, m).
参考例８４～９０
　参考例８３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例８４～９０の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000260
参考例９１
２－エトキシ－Ｎ－［（６－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 　参考例６９の化合物（９３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（７．６ｍＬ）に氷冷下トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷した２８％アンモニア水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, br s), 8.23 (1H, s), 7.79-7.75 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.75 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz).
参考例９２～１０５
　参考例９１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例９２～１０５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000262
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000265
参考例１０６
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－｛［（５－アミノ－２－エトキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］メチル｝フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 　参考例６１の化合物（２０９ｍｇ）のテトラヒドロフラン液（１ｍｌ）／水（１ｍＬ）溶液に室温下、塩化アンモニウム（２４４ｍｇ）と亜鉛（１４９ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流下で２時間撹拌し、室温に冷却後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 428.4/0.797 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.58 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87-3.68 (1H, m), 3.67-3.52 (1H, m), 3.44-3.21 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.26-2.20 (1H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz).
参考例１０７
Ｎ４－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ベンジル］－２－メトキシ－６－メチルピリミジン－４，５－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 　参考例１０１の化合物（３１９ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に室温下、塩化スズ（II）（７８９ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流下で３時間撹拌し、室温に冷却後、アンモニア水を加えて撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.57 (1H, br s), 4.62 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.88 (3H, s), 3.34-3.26 (1H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.99-2.79 (5H, m), 2.48 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.92-1.87 (1H, m), 1.77-1.69 (3H, m), 1.39-1.28 (1H, m).
参考例１０８～１２０
　参考例１０６および参考例１０７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１０８～１２０の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
参考例１２１
Ｎ’－［２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９－（４－ヒドロキシベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドホルムアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 　実施例２０８の化合物（５７０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６０２ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧留去することで表題化合物（６０２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 436.4/0.658 (Method B)
参考例１２２
　参考例１２１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１２２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000272
参考例１２３
Ｎ’－｛２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミドホルムアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
 　参考例１２２の化合物（８０．９ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に１－メチルピペラジン（０．０４５ｍＬ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３ｍｏｌ／０．２５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４．９ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（６．４ｍｇ）を加え、８５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、クロロホルム／メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１４．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.97 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.61 (2H, s), 5.38 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.19-3.14 (4H, m), 2.61-2.52 (4H, m), 2.38-2.32 (9H, m), 1.44 (3H, t, J = 6.5 Hz).
参考例１２４～１２８
　実施例６９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１２４～１２８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000274
参考例１２９～１３２
　実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１２９～１３２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000275
参考例１３３
メチル　４－｛［６－クロロ－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 　実施例１８２の化合物（１．９３ｇ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．０８ｇ）、塩化トリメチルシラン（５．７９ｍＬ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｍＬ）を加え、還流下で３時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．５７ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 442.4/1.029 (Method A)
参考例１３４～１３５
　参考例１３３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１３４～１３５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000277
参考例１３６～１４１
　実施例１５０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１３６～１４１の化合物を得た。必要に応じマイクロ波照射下で反応を実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000278
参考例１４２～１４５
　参考例２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１４２～１４５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000279
参考例１４６～１４７
　参考例２６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１４６～１４７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000280
参考例１４８～１４９
　参考例３０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１４８～１４９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
参考例１５０～１５３
　参考例３６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１５０～１５３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000282
参考例１５４～１６４
　参考例６９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１５４～１６４の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000285
参考例１６５～１６６
　参考例７７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１６５～１６６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000286
参考例１６７
エチル　２－フルオロ－４－（オキシラン－２－イル）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
 　エチル　２－フルオロ－４－ビニルベンゾエート（１．３０ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に３－クロロ過安息香酸（２．６６ｇ）を氷冷下加え、室温下で終夜攪拌した。反応混合物に重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重層水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, dd, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.8、7.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 1.8, 11.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.86 (1H, dd J = 2.4, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 4.0, 5.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 2.4, 5.5 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1).
参考例１６８
エチル　２－フルオロ－４－｛１－ヒドロキシ－２－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
 　参考例１６７の化合物（１．３６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に２－アミノエタノール（３．９ｍＬ）を加え、室温で１日、６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物に重曹水を加え、クロロホルムとエタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和重層水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 272.2 /0.486(Method A)
参考例１６９
エチル　４－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２－ヒドロキシエチル）アミノ｝－１－ヒドロキシエチル）－２－フルオロベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
 　参考例１６８の化合物（１．１５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に重曹（０．５３５ｍｇ）と塩化ギ酸ベンジル（０．８９３ｍＬ）を加え、室温下で終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（９１３ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 406.3 /0.887(Method A)
参考例１７０
ベンジル　２－［４－（エトキシカルボニル）－３－フルオロフェニル］モルホリン－４－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
 　参考例１６９の化合物（９１０ｍｇ）のトルエン溶液（４５ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（９１３ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６６５ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５８３ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 388.2 /1.145(Method A)
参考例１７１
［２－フルオロ－４－（４－メチルモルホリン－２－イル）フェニル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
 　参考例１７０の化合物（５８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４５ｍＬ）に氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、３．３８ｍＬ）を加え１時間撹拌した。さらに水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、９．０ｍＬ）を加え氷冷下で５時間撹拌した。反応混合物に水（０．４７ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．４７ｍＬ）、水（１．４１ｍＬ）を氷冷下、ゆっくり加え室温で１５分攪拌した後、反応混合物をろ過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１７７ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 226.1/0.346(Method A)
参考例１７２～１８５
　参考例８３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１７２～１８５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000294
参考例１８６～１８７
　実施例３５２および３６５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１８６～１８７の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000295
参考例１８８～１８９
　実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１８８～１８９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000296
参考例１９０、参考例１９１
Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－アミン；４－［（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）アミノ］－６－メチル－５－ニトロピリミジン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
 　参考例１６１の化合物（４．６ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に塩酸の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、４９ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した後、さらに５０度で２時間攪拌した。反応混合物を常温に戻した後、溶媒を減圧留去し、表題の２化合物（４．７ｇ）を混合物として得た。
参考例１９０: LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 370.9/1.008
参考例１９１: LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 357.0/0.709
参考例１９２～２１８
　参考例９１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１９２～２１８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000298
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000301
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000302
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000303
参考例２１９～２２２
　実施例１２７に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２１９～２２２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000304
参考例２２２
４－｛［（５－アミノ－２－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］メチル｝－３－フルオロフェニル　メタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
 　参考例２１８の化合物（７．３８ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に室温下、５％パラジウム炭素（１．１３ｇ）を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した後、反応溶液をせライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（４．２２ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 357.2/0.441 (Method C)
参考例２２３～２４９
　参考例１０６および参考例１０７、参考例２２２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２２３～２４９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000306
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000307
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000308
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000309
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000310
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000311
参考例２５０
４－｛［（５－アミノ－２－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］メチル｝－３－フルオロフェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
 　参考例２２２の化合物（１．７０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．７７ｍＬ）を加え、氷冷下１５時間攪拌した。反応混合物に５０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（０．９１４ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 279.2/0.390 (Method C) 
参考例２５１～２５２
　参考例１０６および参考例１０７、参考例２２２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２５１～２５２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000313
参考例２５３
　参考例２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２５３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
参考例２５４～２５５
　参考例３６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２５４～２５５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000315
参考例２５６～２６１
　実施例８０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２５６～２６１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000316
　次に、代表的な本発明の化合物の薬理作用について、試験例により具体的に説明する。
試験例１：ヒトＴＬＲ７活性化阻害試験
　ヒトＴＬＲ７発現細胞株は、ヒトＴＬＲ７遺伝子と、ＮＦ－κＢの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３に安定発現させた細胞株をＩＭＧＥＮＥＸ社より購入することで得た（ＴＬＲ７／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ　ＨＥＫ２９３細胞）。ＴＬＲ７／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ　ＨＥＫ２９３細胞は、１０％　ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ　ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％　ＣＯ２存在下にて培養した。ＴＬＲ７／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ　ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。培地により希釈した被検化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｍｏｌ／Ｌ、または０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとした。０．５時間後にＴＬＲ７／８リガンドであるＲ－８４８を終濃度２００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして２０±１時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ＳＥＡＰ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ＳＥＡＰ活性は、ｐ－ｎｉｔｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＮＰＰ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１５分間後に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ナカライテスク）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーＥｌｘ８０８（ＢｉｏＴｅｋ社）により４０５ｎｍの吸光度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のＳＥＡＰ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
　実施例で得られた各化合物について、試験例１に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（ＩＣ５０値；μｍｏｌ／Ｌ）について下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000318
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000319
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000320
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000321
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000322
　本発明の化合物はＴＬＲ７活性化阻害試験において強いＴＬＲ７阻害作用を示した。実施例４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、６６、６７、６９、７０、７１、７２、８１、、９４、９５、９６、９８、１００、１０１、１０５、１０６、１０７、１０９、１１０、１１９、１２０、１２３、１２５、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３５、１３６、１３８、１３９、１４８、１６１、１６３、１６５、１６６、１６９、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、２５２、２５９、２６０、２６２、２６４、２６５、２６６、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、３００、３０１、３０２，３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１８、３２２、３２３、３２７、３４０、３４３，３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３７２、３７６、３７７、３８３、３８６、３９１、３９２、３９３、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４０１、４０３、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１８、４２１、４３１、４３２、４３３、４３６、４３７、４４３および４４５の化合物は、特に強いＴＬＲ７阻害作用を示した。
試験例２：ヒトＴＬＲ８活性化阻害試験
　ヒトＴＬＲ８発現細胞株は、ヒトＴＬＲ８遺伝子と、ＮＦ－κＢの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３に安定発現させた細胞株をＩＭＧＥＮＥＸ社より購入することで得た（ＴＬＲ８／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ　ＨＥＫ２９３細胞）。ＴＬＲ８／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ　ＨＥＫ２９３細胞は、１０％　ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ　ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用い、３７℃、５％　ＣＯ２存在下にて培養した。ＴＬＲ８／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ　ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。培地により希釈した被検化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとした。０．５時間後にＴＬＲ７／８リガンドであるＲ－８４８を終濃度３０μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして２０±１時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ＳＥＡＰ活性をＴＬＲ８活性として測定した。ＳＥＡＰ活性は、ｐ－ｎｉｔｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＮＰＰ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１５分間後に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ナカライテスク）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーＥｌｘ８０８（ＢｉｏＴｅｋ社）により４０５ｎｍの吸光度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のＳＥＡＰ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
試験例３：ヒトＴＬＲ９活性化阻害試験
　ヒトＴＬＲ９発現細胞株は、ヒトＴＬＲ９遺伝子と、ＮＦ－κＢの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３に安定発現させた細胞株をＩＭＧＥＮＥＸ社より購入することで得た（ＴＬＲ９／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ　ＨＥＫ２９３細胞）。ＴＬＲ９／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ　ＨＥＫ２９３細胞は１０％　ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ　ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％　ＣＯ２存在下にて培養した。ＴＬＲ９／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ　ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。培地により希釈した被検化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとした。０．５時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ－Ｂ　ＤＮＡ（ＣｐＧ２００６、北海道システムサイエンス）を終濃度５００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして２０±１時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ＳＥＡＰ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ＳＥＡＰ活性は、ｐ－ｎｉｔｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＮＰＰ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１５分間後に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ナカライテスク）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーＥｌｘ８０８（ＢｉｏＴｅｋ社）により４０５ｎｍの吸光度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のＳＥＡＰ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
試験例４：マウスを用いた薬物動態試験
　本剤の薬物動態試験は１１週齢のマウス（Ｊｃｌ：ＩＣＲ、雌性、日本クレア）を用いた。マウスへの単回経口投与は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させた化合物を１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与して行い、尾静脈内投与は生理食塩水に溶解させた化合物を１ｍｇ／ｋｇの用量で投与して行った。経口投与の場合は、投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間後に、尾静脈内投与の場合は投与後５分、１５分、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間後に、ヘパリンを添加したシリンジを用いて採血し、遠心分離により血漿を得た。血漿はメタノールを終濃度８０％となるように添加し、遠心分離、さらにフィルターろ過することにより、除タンパク処理を行なった後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００、５５００Ｑｔｒａｐ、６５００Ｑｔｒａｐ、ＡＢ　ＳＣＩＥＸ）で化合物を検出、定量した。定量の際には、既知量の化合物を添加したマウス血漿を用いて検量線を作成し、内部標準としてＰｈｅｎｉｔｏｉｎを使用した。
試験例５：マウスＴＬＲ７活性化阻害試験
マウスＴＬＲ７発現細胞株は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にマウスＴＬＲ７遺伝子を安定発現させた細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社より購入することで得た（２９３ＸＬ－ｍＴＬＲ７細胞）。２９３ＸＬ－ｍＴＬＲ７細胞は、１０％　ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ　ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用い、３７℃、５％　ＣＯ２存在下にて培養した。２９３ＸＬ－ｍＴＬＲ７細胞を、６ウェルプレート（コラーゲンコート）に３×１０５／２ｍＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ｐＮＦ－κＢ－Ｌｕｃ　ｐｌａｓｍｉｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）をＦｕＧＥＮＥＲＲ６　Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）および培地により１μｇ／１００μＬ／ｗｅｌｌに調整し、２９３ＸＬ－ｍＴＬＲ７細胞培養プレートに添加し、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ｐＮＦ－κＢ－Ｌｕｃ　ｐｌａｓｍｉｄをＴｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎした２９３ＸＬ－ｍＴＬＲ７細胞を蛍光・発光測定用９６ウェルプレートに２×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、培地により希釈した被検化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｍｏｌ／Ｌ、または０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとした。０．５時間後にＴＬＲ７／８リガンドであるＲ－８４８を終濃度２００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして６時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ルシフェラーゼ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ルシフェラーゼ活性は、Ｂｒｉｇｈｔ－ＧｌｏＴＭ　Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、２分間後にルミノメーター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ社）により発光強度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
試験例６：マウスＴＬＲ９活性化阻害試験
マウスＴＬＲ９発現細胞株は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にマウスＴＬＲ９遺伝子を安定発現させた細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社より購入することで得た（２９３－ｍＴＬＲ９細胞）。２９３－ｍＴＬＲ９細胞は１０％　ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ　ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％　ＣＯ２存在下にて培養した。２９３－ｍＴＬＲ９細胞を、６ウェルプレート（コラーゲンコート）に３×１０５／２ｍＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養し、２９３－ｍＴＬＲ９（ｐＮＦ－κＢ－Ｌｕｃ）細胞を作成した。２９３－ｍＴＬＲ９（ｐＮＦ－κＢ－Ｌｕｃ）細胞を蛍光・発光測定用９６ウェルプレートに２×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、培地で希釈した被検化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとして調製した。０．５時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ－Ｂ　ＤＮＡ（ＣｐＧ１８２６、北海道システムサイエンス）を終濃度１００ｎＭとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして６時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ルシフェラーゼ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ルシフェラーゼ活性は、Ｂｒｉｇｈｔ－ＧｌｏＴＭ　Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、２分間後にルミノメーター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ社）により発光強度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
試験例７：マウスを用いた単回経口投与による血中サイトカイン産生阻害試験
　本試験では６～１７週齢のマウス（ＩＣＲ、雌性、日本チャールス・リバー；またはＢＡＬＢ／ｃ、雌性、日本エスエルシー)を用いた。０．５％メチルセルロース溶液に溶解または懸濁させた実施例化合物をマウスへ経口投与し、３時間後もしくは６時間後にＴＬＲ７作動薬であるＲ８４８を１５μｇ／２００μＬ／ｈｅａｄで背部皮下投与した。Ｒ８４８の投与１．５時間後にヘパリンを添加したシリンジを用いて採血し、血漿中に誘導されたＩＬ－６を市販のＥＬＩＳＡキット(Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ　Ｍｏｕｓｅ　ＩＬ－６　ＥＬＩＳＡ；Ｒ＆Ｄ　ｓｙｓｔｅｍ（♯Ｍ６０００Ｂ）で定量した。
試験例８：ＮＺＢＷ　Ｆ１マウスを用いた予防投与による薬効評価試験
　本試験では２２週齢で購入したＮＺＢＷ　Ｆ１マウス（日本エスエルシー、雌性）を用いた。２４週齢時の尿中アルブミン/クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を測定し、体重とＵＡＣＲで群分けした（Ｖｅｈｉｃｌｅコントロール群（０．５％　メチルセルロース）、実施例化合物およびプレドニゾロン群）。２４週の時点で１００ｍｇ／ｇ　クレアチニンを超える個体は発症個体として除外した。２５週齢より１３週間の連日経口投与（１日１回）を行い、全てのマウスから１週もしくは２週毎に代謝ケージを用いて採尿した。投与１４週後（３８週齢）に全ての個体から採血と腎臓を摘出した。ＵＡＣＲを自動分析装置で測定した。血中ｄｓＤＮＡ抗体価はシバヤギ社のレビス抗ｄｓＤＮＡマウスＥＬＩＳＡキットにて定量した。摘出した腎臓は病理組織学的検査を行った。
　本発明の化合物はＮＺＢＷ　Ｆ１マウスを用いた予防投与によるによる薬効評価試験において用量依存的な強い薬理作用を示した。
試験例９：ＮＺＢＷ　Ｆ１マウスを用いた治療投与による薬効評価試験
　本試験では２２週齢で購入したＮＺＢＷ　Ｆ１マウス（日本エスエルシー、雌性）を用いた。尿中アルブミン/クレアチニン比（ＵＡＣＲ）が３００～４０００（ｍｇ／ｇ クレアチニン）の個体を発症個体として選定し、群分けした（Ｖｅｈｉｃｌｅコントロール群（０．５％　メチルセルロース）、実施例化合物。投与は発症した個体から順次実施し、４週間連日で経口投与を行った。全ての個体について１週間毎に代謝ケージにて採尿し、ＵＡＣＲを自動測定機にて定量した。投与４週後に生存する全ての個体から採血と腎臓を摘出した。腎臓は病理組織学的検査を行った。
　本発明の化合物はＮＺＢＷ　Ｆ１マウスを用いた治療投与によるによる薬効評価試験において投与回数依存的な強い薬理作用を示した。
試験例１０：ＮＺＷ　ｘ　ＢＸＳＢ　Ｆ１マウスを用いた予防投与による薬効評価試験
　本試験では４週齢で購入したＮＺＷ　ｘ　ＢＸＳＢ　Ｆ１マウス（日本エスエルシー、雌性）を用いた。６週齢のＮＺＷ　ｘ　ＢＸＳＢ　Ｆ１マウスの頸部から１００μＬ/匹で部分採血（ＥＤＴＡ処理）を行い、血中の血小板数と体重により群分けした（Ｖｅｈｉｃｌｅコントロール群（０．５％　メチルセルロース）、実施例化合物およびプレドニゾロン群）。血小板数はシスメックスＸＴ－１８００Ｉを用いて測定した。群分け翌日より、１日１回の経口投与を連日１２週間実施し、投与開始から３週間毎にマウスの頸部から部分採血（ＥＤＴＡ処理）を実施し、経時的に血小板数をモニターすることで被験薬の血小板減少抑制作用を検討した。最終投与後の個体について代謝ケージを用いて採尿し、尿中アルブミン/クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を自動測定器にて定量した。腎臓および脾臓は重量を測定した。
　本発明の化合物はＮＺＷ　ｘ　ＢＸＳＢ　Ｆ１マウスを用いた予防投与による薬効評価試験において用量依存的な強い薬理作用を示した。
　以上で説明したように、本発明化合物は、ＴＬＲ阻害作用を有することから、自己免疫疾患の予防および／または治療に有用である。

Claims (35)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン原子、またはヒドロキシを表し；
    　Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し； 
    　環Ｑ１は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；
    　Ｗ１は、単結合、または置換されていてもよいＣ１－４アルキレンを表し；
    　環Ｑ２は、Ｃ６－１０芳香族炭素環基、または５員～１０員の芳香族ヘテロ環基を表し；
    　ｎは、１、２、３または４を表し；
    　Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し；
    　Ｑ２－Ｘ１－は、Ｑ２－単結合－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、またはＱ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）を表し；
    　Ｗ２は、単結合、または置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し；
    　Ｒ４は、水素原子、－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  2. 　Ｒ１が、
    （１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    　（ｄ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
    　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    （２）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （４）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
    （５）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （６）Ｃ１－６アルキルチオ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい））、
    （７）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （８）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
    （９）ハロゲン原子、または
    （１０）ヒドロキシ
    であり；
    　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、またはアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）であり； 
    　環Ｑ１が、
    （１）Ｃ６－１０アリール（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｇ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｈ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
    　（ｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
    　（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
    （２）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６－１０アリールの（ａ）～（ｊ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
    　Ｗ１が、単結合、またはＣ１－４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
    　環Ｑ２が、Ｃ６－１０芳香族炭素環基、または５員～１０員の芳香族ヘテロ環基であり；
    　ｎが、１、２、３または４であり；
    　Ｒ３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ、
    （４）ヒドロキシ、
    （５）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
    （６）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    （７）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （８）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
    （９）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
    　Ｑ２－Ｘ１－が、Ｑ２－単結合－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、またはＱ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）であり；
    　Ｗ２は、単結合、またはＣ１－８アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
    　Ｒ４が、
    （１）水素原子、
    （２）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、モノもしくはジＣ１－６アルキル－アミノカルボニル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
    （３）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
    （４）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）シアノ、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
    　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
    　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
    　（ｌ）オキソ
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
    （５）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよび４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン原子、またはヒドロキシである、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、またはハロゲン原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルまたはアミノである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 　環Ｑ１が、
    （１）Ｃ６－１０アリール（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、および
    　（ｆ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、
    からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
    （２）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６－１０アリールの（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 　環Ｑ１が、
    （１）フェニル（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、および
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （２）ピリジル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
    （３）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    （４）ピリダジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    （５）ピラゾリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    （６）フリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、または
    （７）イソキサゾリル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 　環Ｑ１が、
    （１）ピリジル（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
    （２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｗ１がメチレンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 　環Ｑ２が、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. 　環Ｑ２が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｑ２－Ｘ１－が、Ｑ２－単結合－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、またはＱ２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｘ１が、単結合または－Ｏ－である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｗ２が、単結合またはＣ１－３アルキレンである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  16. 　Ｗ２が、単結合またはメチレンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  17. 　Ｒ４が、
    （１）水素原子、
    （２）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
    （３）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
    （４）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）シアノ、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
    　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
    　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
    　（ｊ）オキソ
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または、
    （５）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  18. 　Ｒ４が、
    （１）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
    （２）４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）シアノ、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
    　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、および
    　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  19. 　式（１ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよび４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該環は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、ハロゲン原子、またはヒドロキシを表し；
    　Ｒ１２は、Ｃ１－６アルキル、またはアミノを表し； 
    　環Ｑ１１は、
    （１）Ｃ６－１０アリール（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルキルスルホニル、
    　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｆ）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、
    からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
    （２）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、本項中の前記（１）のＣ６－１０アリールの（ａ）～（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であるを表し；
    　環Ｑ１２は、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し；
    　Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
    　Ｑ１２－Ｘ１１－は、Ｑ１２－単結合－、Ｑ１２－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１２－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、またはＱ１２－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）表し；
    　Ｗ１２は、単結合またはＣ１－３アルキレンを表し；
    　Ｒ１４は、
    （１）水素原子、
    （２）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
    （３）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
    （４）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル、
    　（ｆ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
    　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
    　（ｉ）オキソ
    からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または、
    （５）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）]で表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  20. 　Ｒ１２が、Ｃ１－４アルキルである、請求項１９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  21. 　Ｒ１３が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項１９または２０に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  22. 　環Ｑ１１が、
    （１）ピリジル（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
    （２）ピリミジニル（該基は、本項中の前記（１）の（ａ）～（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）である、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  23. 　環Ｑ１１が、５－フルオロピリジン－３－イル、５－シアノピリジン－３－イル、ピリジン－３－イル、またはピリミジルである、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  24. 　環Ｑ１２が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  25. 　Ｒ１４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）または（１６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、１個のアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員～７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  26. 　Ｒ１４が、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、または（１０）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、１個のアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または４員～７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である、請求項１９～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  27. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　９－（｛６－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］ピリジン－３－イル｝メチル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（｛６－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］ピリジン－３－イル｝メチル）－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－９Ｈ－プリン、
    　２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－９Ｈ－プリン、
    　２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９－（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－９Ｈ－プリン、
    　２－エトキシ－９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－プロピル－２,５－ジアザビシクロ［２.２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－９Ｈ－プリン、
    　９－｛４－［（５Ｒ）－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクト－４－イルメチル］ベンジル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ベンジル｝－９Ｈ－プリン
    　９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－メトキシベンジル］－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　２－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－５－｛［２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンゾニトリル、
    　９－｛［１－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　２－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－５－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンゾニトリル、
    　９－｛２－フルオロ－４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－｛２－フルオロ－４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　５－｛９－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル、
    　９－［２－フルオロ－４－（１－メチルピロリジン－３－イル）ベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－［４－（１－エチルピロリジン－３－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－［２－フルオロ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　９－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン、
    　３－｛９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル｝ベンゾニトリル、
    　９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－３－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－［３－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－｛［６－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　９－｛２－フルオロ－４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－｛２－フルオロ－４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ］ベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　１－（３－フルオロ－４－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、
    　９－［４－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－3－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－［２－フルオロ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン、
    　５－［９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    　５－［９－（４－｛［（３－エンド）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝－２－フルオロベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    　９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　５－［９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    　５－［９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－エチル－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝－２－フルオロベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　５－［２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    　２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン、
    ２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、　５－（９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、
    　９－｛［６－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　５－｛９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル、
    　９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－｛４－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エキソ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、および
    ９－［５－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン。
  28. 　以下の化合物群から選択される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    　１－（３－フルオロ－４－｛［８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン、
    　９－［４－（アゼチジン－１－イルメチル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－3－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－［２－フルオロ－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン、
    　５－［９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エンド）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    　５－［９－（４－｛［（３－エンド）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝－２－フルオロベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    　９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（４－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（５－メチルピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　５－［９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    　５－［９－（４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－エチル－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝－２－フルオロベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－２－メトキシ－６－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－９Ｈ－プリン、
    　５－［２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    　２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－６－メチル－８－（ピリミジン－５－イル）－９Ｈ－プリン、
    ２－エトキシ－９－（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　５－（９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２.２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）ピリジン－３－カルボニトリル、
    　９－｛［６－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－エトキシ－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　５－｛９－［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル｝ピリジン－３－カルボニトリル、
    　９－｛４－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－｛４－［（３Ｒ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イルオキシ］－２－フルオロベンジル｝－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、
    　９－（２－フルオロ－４－｛［（３－エキソ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクト－３－イル］オキシ｝ベンジル）－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン、および
    ９－［５－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－３－イル）－２－フルオロベンジル］－８－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン。
  29. 　請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  30. 　請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤。
  31. 　請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＴＬＲ７阻害薬。
  32. 　請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療薬。
  33. 　請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤、ＴＬＲ阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  34. 　全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療剤を製造するための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  35. 　請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療方法。
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