JPWO2017188287A1 - 置換プリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
[式中、R1はアルコキシ等を表し、R2はアルキル等を表し、環Q1はアリール等を表し、W1はアルキレン等を表し、環Q2は芳香族炭素環基等を表し、nは1〜4を表し、R3は水素原子等を表し、X1は単結合等を表し、W2はアルキレン等を表し、R4は水素原子等を表す]
Description
R2は、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し;
環Q1は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;
W1は、単結合、または置換されていてもよいC1−4アルキレンを表し;
環Q2は、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基を表し;
nは、1、2、3または4を表し;
R3は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し;
Q2−X1−は、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)を表し;
W2は、単結合、または置換されていてもよいC1−8アルキレンを表し;
R4は、水素原子、−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;Rdは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
R2は、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し;
環Q1は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;
W1は、単結合、または置換されていてもよいC1−4アルキレンを表し;
環Q2は、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基を表し;
nは、1、2、3または4を表し;
R3は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し;
Q2−X1−は、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)を表し;
W2は、単結合、または置換されていてもよいC1−8アルキレンを表し;
R4は、水素原子、−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;Rdは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)C1−6アルコキシ(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(d)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(e)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(5)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルキルチオ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
(7)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(9)ハロゲン原子、または
(10)ヒドロキシ
であり;
R2が、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)であり;
環Q1が、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、単結合、またはC1−4アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
環Q2が、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基であり;
nが、1、2、3または4であり;
R3が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(7)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(9)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり;
Q2−X1−が、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)であり;
W2は、単結合、またはC1−8アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
R4が、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、モノもしくはジC1−6アルキル−アミノカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;Rdは、水素原子、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(j)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(k)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(l)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
(1)C1−6アルコキシ(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(d)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(e)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(5)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルキルチオ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
(7)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または
(9)ハロゲン原子
であり;
R2が、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)であり;
環Q1が、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、単結合、またはC1−4アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
環Q2が、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基であり;
nが、1、2、3または4であり;
R3が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(7)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(9)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり;
Q2−X1−が、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)であり;
W2は、単結合、またはC1−8アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
R4が、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、モノもしくはジC1−6アルキル−アミノカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;Rdは、水素原子、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(j)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(k)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔2〕に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。
〔5’〕 R1が、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよび4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、およびC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、またはハロゲン原子である、〔2〕又は〔4〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(f)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(1)フェニル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)ピリジル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)ピリダジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)ピラゾリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(6)フリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、または
(7)イソキサゾリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、各々独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(j)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または、
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔3〕、〔5〕〜〔21〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(1)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、または
(2)4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔22〕のいずれか一項に記載の化合物に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R12は、C1−6アルキル、またはアミノを表し;
環Q11は、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であるを表し;
環Q12は、ベンゼン環基、または5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環基を表し;
R13は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
Q12−X11−は、Q12−単結合−、Q12−(CH2)m−O−、Q12−(CH2)m−C(O)−、Q12−(CH2)m−NRa−、またはQ12−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)表し;
W12は、単結合またはC1−3アルキレンを表し;
R14は、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、各々独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(j)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または、
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)]で表される、〔1〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
R12は、C1−6アルキル、またはアミノを表し;
環Q11は、ピリジル(該基は、ハロゲン原子、シアノ、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表し;
環Q12は、ベンゼン環基、または5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環基を表し;
R13は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
X11は、単結合または−O−を表し;
W12は、単結合またはメチレンを表し;
R14は、
(1)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または
(2)4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表す]で表される、〔1〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)である、〔24〕、〔26〕および〔27〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
実施例69:9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例71:9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例107:8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
実施例109:2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
実施例110:2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−(4−{[(1R,4R)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
実施例131:2−エトキシ−9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例132:9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例133:8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
実施例174:9−{4−[(5R)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−4−イルメチル]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例178:9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例262:2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンジル}−9H−プリン、
実施例372:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メトキシベンジル]−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例394、395:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−{[2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル、
実施例398、399:9−{[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例400、401:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル、
実施例283:9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例286:9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例289:5−{9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例290:9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例291:9−[4−(1−エチルピロリジン−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例292:9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例293:9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例297:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例323:9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
実施例344:3−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ベンゾニトリル、
実施例377:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例386:9−[3−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例396、397:9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例410:9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例411:9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例414:9−(2−フルオロ−4−{[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例415:9−(2−フルオロ−4−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例416:9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例259:1−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
実施例260:9−[4−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例280:9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例282:9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例284:9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例285:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例294:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
実施例295:5−[9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例296:5−[9−(4−{[(3−エンド)−8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例303:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例304:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(4−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例305:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(5−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例308:5−[9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例309:5−[9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例310:9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例311:5−[2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例312:2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
実施例313:2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例322:5−(9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例390、391:9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例392、393:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例402、403:5−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例412:9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例413:9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例418:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、および
実施例443:9−[5−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン。
実施例259:1−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
実施例260:9−[4−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例280:9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例282:9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例284:9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例285:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例294:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
実施例295:5−[9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例296:5−[9−(4−{[(3−エンド)−8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例303:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例304:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(4−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例305:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(5−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例308:5−[9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例309:5−[9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例310:9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
実施例311:5−[2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例312:2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
実施例313:2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例322:5−(9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例390、391:9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
実施例392、393:9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例402、403:5−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、
実施例412:9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例413:9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
実施例418:9−(2−フルオロ−4−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、および
実施例443:9−[5−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン。
直鎖状もしくは分枝状「C1−8アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1−メチルメチレン、1−エチルメチレン、1−プロピルメチレン、1−メチルエチレン、2−メチルエチレン、1−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「C3−8アルキレン」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。下記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。
ここにおいて、W1は、芳香族環のみに結合する。X1およびR3については、芳香族環または非芳香族環における置換可能な位置で結合することができる。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(k)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(m)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(n)ヒドロキシ、
(o)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)等が挙げられる。
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(k)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(m)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(n)ヒドロキシ、
(o)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(p)C1−6アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)等が挙げられる。
(1)C1−6アルコキシ(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(d)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(e)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)4員〜7員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(5)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルキルチオ(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
(7)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(9)ハロゲン原子または
(10)ヒドロキシ
が挙げられる。
(1)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよび4員〜10員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(2)4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、およびC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(5)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(6)ハロゲン原子、または
(7)ヒドロキシ
が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(7)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(9)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)
が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、モノもしくはジC1−6アルキル−アミノカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;Rdは、水素原子、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(j)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(k)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(l)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
が挙げられる。
(1)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、または
(2)4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である。
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、各々独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(j)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または、
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
が挙げられる。
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、または
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、前記(1)の(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
が挙げられる。
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
が挙げられる。
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
が挙げられる。
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(b)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
が挙げられる。
R1が、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)であり;
R2が、C1−6アルキルまたはアミノであり;
環Q1が、
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)であり;
環Q2が、ピリジンジイル、ピラゾールジイル、またはベンゼンジイルであり;
R3が、水素原子またはフッ素原子であり;
X1が、単結合、または−O−であり;
W1が、メチレンであり;
W2が、単結合、またはメチレンであり;
R4が、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)または(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)または(16):
式(1)で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩;および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
また、式(1)で表される化合物のいずれか1つ又は2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も式(1)で表される化合物に包含される。
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物(1)の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
式(1−6)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(1−3)は、化合物(1−1)を公知の合成法(例えば、EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等)と類似の方法で化合物(1−2)と反応することにより得ることができる。化合物(1−1)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、EP1550662, (2005), EP1728792, (2006)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されものを用いることができる。化合物(1−2)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、EP1550662, (2005), EP1728792, 2006等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
化合物(1−4)は、化合物(1−3)を公知の合成法(例えば、EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等)と類似の方法でハロゲン化することにより製造される。
化合物(1−6)は、化合物(1−4)を、不活性溶媒中で塩基とパラジウム触媒、必要に応じてホスフィン配位子の存在下、化合物(1−5)と反応させることにより得ることができる。化合物(1−5)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、Journal of Organic Chemistry 7508 (1995), Angewandte Chemie International Edition 928 (2008)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
化合物(1−6)は、化合物(1−3)を、不活性溶媒中で塩基と銅試薬、パラジウム触媒の存在下、化合物(1−7)と反応させることによっても得ることができる。化合物(1−7)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、Synlett 461 (2004), Journal of Organic Chemistry 5867 (2007)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム、水酸化パラジウム炭素、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。好ましくは酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムである。
式(2−12)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(2−2)は、化合物(2−1)を、不活性溶媒中で塩基の存在下、アンモニアと反応させることにより得ることができる。化合物(2−1)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO2014127816, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4879, (2006)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
化合物(2−4)は、化合物(2−2)を、不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物(2−3)と反応させることにより得ることができる。化合物(2−3)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO200874752, WO200616178等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
化合物(2−5)は、化合物(2−4)を、不活性溶媒中で塩基の存在下、二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより得ることができる。
化合物(2−8)は、化合物(2−5)を用い、不活性溶媒中で、光延試薬とホスフィン試薬の存在下、化合物(2−6)とを反応させることにより得ることができる。また、化合物(2−8)は、化合物(2−5)と化合物(2−7)を用い、工程1−1に記載の方法に準じても製造される。化合物(2−6)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO200644454, WO201428669等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(2−7)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、US2013/1503254, EP1679308, (2006)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
化合物(2−9)は、化合物(2−8)を、不活性溶媒中で酸と反応させることにより得ることができる。
化合物(2−10)は、化合物(2−9)のニトロ基を還元することにより得ることができる。例えば、亜鉛、鉄、スズ等の金属または塩化スズ(III)等の金属塩を用いた酸性条件下での還元;亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元;水素雰囲気下でパラジウム/炭素、ラネーニッケル/炭素、酸化白金/炭素、ロジウム/炭素等の金属触媒を用いた接触還元等が適応できる。
化合物(2−12)は、化合物(2−10)を、不活性溶媒中で酸化剤の存在下、化合物(2−11)と反応させることにより得ることができる。化合物(2−11)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、US200619965, Journal of Medicinal Chemistry, 3680, (2003)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
式(2−9)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によっても製造される。
化合物(3−2)は、化合物(2−1)を、不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物(3−1)と反応させることにより得ることができる。化合物(2−1)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO201514993, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 3720, (2014)等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
化合物(2−9)は、化合物(3−2)と化合物(2−3)を用い、工程2−2に記載の方法に準じて製造される。
式(1)で表される化合物のうち、式(4−5)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(4−2)は、化合物(4−1)を、不活性溶媒中で、必要に応じて添加剤の存在下、亜硝酸エステルまたは亜硝酸ナトリウムとハロゲン化物とを反応させることにより得ることができる。化合物(4−1)は、製造法1に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
化合物(4−5)は、化合物(4−2)を、不活性溶媒中でパラジウム触媒、必要に応じてホスフィン配位子の存在下、化合物(4−3)または化合物(4−4)と反応させることにより得ることができる。化合物(4−3)および化合物(4−4)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO200624493, WO200883070等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
式(1)で表される化合物のうち、式(5−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(5−2)は、化合物(5−1)を、不活性溶媒中で、塩基と反応させることにより得ることができる。化合物(5−1)は、製造法1に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、RXが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法1における中間体として使用することができる。
化合物(5−4)は、化合物(5−2)と化合物(5−3)を用い、工程1−1に記載の方法に準じて製造される。化合物(5−3)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO201364919, WO200952065等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。なお、R2がアミノ基である場合、本工程を行う前に、該アミノ基を、反応促進剤の存在下ジメチルホルムアミドと反応させることにより、N,N−ジメチルイミドホルムアミドへと変換して保護し、本工程の反応を行った後、塩基性条件化で脱保護を行うことにより、化合物(5−4)へと導くこともできる。
式(1)で表される化合物のうち、式(6−2)、(6−5)、(6−6)、(6−7)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(6−2)は、化合物(6−1)を、不活性溶媒中でヒドリド還元剤と反応させることにより得ることができる。化合物(6−1)は、製造法1に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、RXが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法1における中間体として使用することができる。
化合物(6−3)は、Lが置換スルホニル基である場合、化合物(6−2)を、不活性溶媒中で塩基の存在下、塩化スルホニルと反応させることにより得ることができる。Lがハロゲンである場合、化合物(6−2)を、不活性溶媒中でハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
化合物(6−5)は、化合物(6−3)を、不活性溶媒中で塩基と必要に応じてハロゲン化物の存在下、(6−4)と反応させることにより得ることができる。化合物(6−4)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO20073965, US2010216812等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
化合物(6−6)は、化合物(6−2)を、不活性溶媒中で酸化剤と必要に応じて塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
化合物(6−5)は、化合物(6−6)を、不活性溶媒中で、水素化ホウ素化合物と必要に応じて酸の存在下、化合物(6−4)とを反応させることによっても得ることができる。
化合物(6−7)は、化合物(6−1)を、縮合剤を用い、必要に応じて塩基と添加剤の存在下、不活性溶媒中、化合物(6−4)と反応させることにより製造される。
式(1)で表される化合物のうち、式(7−3)および(7−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(7−3)は、化合物(7−1)と化合物(7−2)を用い、工程1−3に記載の方法に準じて製造される。化合物(7−2)は、市販品としてまたは化合物(1−5)の合成法に準じた公知の合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(7−1)は、製造法1に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。なお、RXが、水素原子、またはハロゲン原子の化合物は、製造法1における中間体として使用することができる。
化合物(7−4)は、化合物(7−3)を不活性溶媒中で、水素雰囲気下、金属触媒を用いた接触還元することにより得ることができる。
式(1)で表される化合物のうち、式(8−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
式(9−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(9−3)は、化合物(9−1)と化合物(9−2)を用い、工程6−6に記載の方法に準じて製造される。化合物(9−2)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO200870150, WO200870150等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(9−1)は、製造法2に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
化合物(9−4)は、化合物(9−3)を必要に応じて添加剤の存在下、不活性溶媒中で、シリル化剤と反応させることにより製造される。
式(10−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(10−2)は、化合物(10−1)を、不活性溶媒中で、塩基と反応させることにより得ることができる。化合物(10−1)は、製造法2に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
化合物(10−4)は、化合物(10−2)と化合物(10−3)を用い、製造法8に記載の方法に準じて製造される。化合物(10−3)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えばUS2003220341, US2003229092等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。
式(11−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(11−3)は、化合物(11−1)を、工程7−1に記載の方法に準じて製造される。化合物(11−2)は、市販品としてまたは化合物(1−5)の合成法に準じた公知の合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(11−1)は、製造法2または製造法3に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
化合物(11−4)は、化合物(11−3)を、工程7−2に記載の方法に準じて製造される。
式(12−5)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(12−3)は、化合物(12−1)を、工程6−5に記載の方法に準じて製造される。化合物(12−2)は、市販品としてまたは公知の合成法(例えば、WO20073965, US2010216812等)もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物(12−1)は、製造法2に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。
化合物(12−4)は、化合物(12−3)を、工程2−5に記載の方法に準じて製造される。
化合物(12−5)は、化合物(12−4)を、工程2−6に記載の方法に準じて製造される。
式(13−2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
化合物(13−2)は、化合物(13−1)を、不活性溶媒中で酸と反応させることにより得ることができる。
上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
(Boc)2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
EDCI・HCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Me:メチル
Et:エチル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
Rt:保持時間
マイクロウェーブ反応装置:Biotage AB Initiator
1H−NMR:JEOL JNM−AL400;Brucker AVANCE 400 Spectrometer
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQ deteceter (Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標)
SYSTEM Column: Waters ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18(1.7μm, 2.1mm × 30mm)
分析条件は以下の通りである。
9−ベンジル−2−ブトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−アミン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 393.0/0.988 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98-7.95 (1H, m), 7.47 (2H, brs), 7.28-7.19 (3H, m), 6.99-6.96 (2H, m), 5.47 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.64 (2H, tt, J = 6.4, 7.9 Hz), 1.38 (2H, qt, J = 7.3, 7.9 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9−{4−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]ベンジル}−9H−プリン−6−アミン
LC-MS[M+H]+/Rt (min): 478.51/0.574 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69-8.67 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.64-7.61 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.63 (2H, s), 5.37 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.64-2.61 (4H, m), 1.83-1.80 (4H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz).
9−({2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−4−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−アミン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.64-8.60 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.70-7.64 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.44-6.40 (1H, m), 5.72 (2H, s), 5.37 (2H, s), 4.38 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.30 (6H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz).
N−(5−{[6−アミノ−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]メチル}ピリジン−2−イル)−N,N’,N’−トリメチルエタン−1,2−ジアミン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 466.6/0.559 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69-7.66 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.56 (2H, s), 5.28 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (6H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz).
9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イロキシ]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−アミン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 490.5/0.659 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.32-4.30 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 8.0, 13.9 Hz), 3.00-2.75 (5H, m), 2.10 (1H, br s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.76-1.49 (2H, m), 1.46-1.33 (4H, m).
2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジル]−9H−プリン−6−アミン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 463.4/0.495 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72-8.67 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68-7.62 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.62 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.32-3.19 (4H, m), 2.77-2.53 (4H, m), 2.40 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz).
9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イロキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 476.4/0.557 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1H, br s), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75-7.72 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.40 (2H, s), 4.96-4.93 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.33-3.27 (1H, m), 2.97-2.70 (8H, m), 2.11-2.09 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.74-1.66 (1H, m), 1.62-1.58 (1H, m), 1.42-1.34 (1H, m).
(4−{[6−アミノ−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)メタノール
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 395.4/0.671 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (1H, dd, J = 1.2, 1.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.01-7.96 (1H, m), 7.46 (2H, brs), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.45 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.26 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 6.7 Hz).
9−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−アミン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 422.5/0.542; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:8.68-8.67 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95-7.92 (1H, m), 7.46 (2H, brs), 7.14 (d, J = 7.9 Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.45 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.27 (2H, s), 2.05 (6H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
9−{4−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 474.5/0.531 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72-8.71 (1H, m), 8.31-8.30 (1H, m), 8.05-8.01 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.52 (2H, s), 4.42-4.35 (2H, m), 3.14-3.13 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.70 (3H, s), 2.65-2.50 (3H, m), 2.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 1.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 1.35-1.31 (4H, m).
1−[(1S,4S)−5−(4−{[6−アミノ−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンジル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]エタノン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 517.5/0.517 (Method A)
2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−9H−プリン−6−アミン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 462.5/0.461 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71-8.62 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.67-7.58 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.80 (2H, s), 5.40 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.98 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.51-2.38 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.13-2.00 (2H, m), 1.86-1.72 (4H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).
9−(4−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}ベンジル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピジン−3−イル)−9H−プリン−6−アミン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 466.1/0.479 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.32-4.30 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 Hz), 3.00-2.75 (5H, m), 2.10 (1H, br s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.76-1.49 (2H, m), 1.46-1.33 (4H, m).
9−ベンジル−2−ブトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 466.1/0.479 (Method C); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (1H, br s), 8.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57 (2H, s), 5.35 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.32-4.30 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 13.9, 8.0 Hz), 3.00-2.75 (5H, m), 2.10 (1H, br s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.76-1.49 (2H, m), 1.46-1.33 (4H, m).
(4−{[6−アミノ−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 491.4/0.507; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68-8.67 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.98-7.94 (1H, m), 7.48 (2H, brs), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.50 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.64-3.46 (2H, m), 3.24-3.10 (2H, m), 2.35-2.14 (4H, m), 2.16 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 6.7 Hz).
1−[4−(4−{[6−アミノ−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジメチルアミノ)エタノン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 533.5/0.498 (Method C)
9−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−9H−プリン−6−アミン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 408.5/0.498(Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62-7.59 (1H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.58 (2H, br s), 5.43 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.45 (2H, s), 2.25 (6H, brs).
9−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メチル−9H−プリン−6−アミン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 392.4/0.411(Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61-7.58 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.77 (2H, s), 5.48 (2H, s), 3.38 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.20 (6H, s).
9−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−[(1−メトキシプロパン−2−イル)オキシ]−9H−プリン−6−アミン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 466.5/0.578 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65-8.63 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61-7.57 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.69 (2H, br s), 5.40-5.35 (3H, m), 3.67-3.63 (1H, m), 3.50-3.46 (1H, m), 3.39-3.38 (5H, m), 2.21 (6H, s), 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz).
9−{[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 477.1/0.467 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.79-7.76 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.22 (1H, s), 5.31 (2H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 2.98-2.93 (1H, m), 2.87-2.71 (7H, m), 2.38-2.33 (1H, m), 2.19-2.13 (1H, m), 1.68-1.55 (2H, m), 1.49-1.40 (6H, m).
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 459.1/0.488 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69-8.65 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.46 (2H, s), 4.06 (3H, s), 3.33-3.24 (1H, m), 3.04-2.96 (1H, m), 2.96-2.77 (8H, m), 1.88-1.82 (1H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.59-1.50 (1H, m), 1.39-1.26 (1H, m).
9−{4−[(5S)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−4−イルメチル]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン;9−{4−[(5R)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−4−イルメチル]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AD−H;溶媒:A液:ヘキサン、B液:エタノール/2−プロパノール/ジエチルアミン=2/1/0.3%;移動相条件:A/B=70/30;流速:10mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−アミン;9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−アミン
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AS−H;溶媒:A液:ヘキサン、B液:エタノール/2−プロパノール/ジエチルアミン=2/1/0.3%;移動相条件:A/B=93/7;流速:10mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン;9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AS−H;溶媒:A液:ヘキサン、B液:エタノール/2−プロパノール/ジエチルアミン/メタノール=2/1/0.3/2%;移動相条件:A/B=93/7;流速:10mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
4−{[6−アミノ−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]メチル}フェノール
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 381.36/0.608 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.68-8.64 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.71-7.66 (1H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.68 (2H, s), 5.36 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.42 (4H, t, J = 7.1 Hz).
4−{[2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンズアルデヒド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 392.4/0.858 (Method A)
2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9−[4−(ピペリジン−4−イル)ベンジル]−9H−プリン−6−アミン トリフルオロ酢酸塩
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69-8.58 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.44 (2H, s), 4.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.64-3.47 (2H, m), 3.11-2.95 (2H, m), 2.84-2.71 (1H, m), 2.16-1.86 (4H, m), 1.47 (3H, q, J = 7.3 Hz).
4−{[6−アミノ−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンジル メタンスルホネート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.62-8.61 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64-7.61 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.62 (2H, s), 5.45 (2H, s), 5.20 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.92 (3H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz).
4−{[6−アミノ−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]メチル}安息香酸
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 409.3/0.679 (Method A)
2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−9H−プリン
LC-MS[M+H]+/Rt (min): 468.2/0.695 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84-8.82 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.86-7.82 (1H, m), 7.36 (1H, brs), 7.28-7.27 (1H, m), 5.34 (2H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 2.83 (3H, s), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz).
tert−ブチル (1S,4S)−5−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンジル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 578.5/0.704 (Method A)
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピラジン−2−イル)−9H−プリン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 459.1/0.488 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 9.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54-8.53 (1H, m), 6.90-6.78 (3H, m), 6.06 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.40-3.26 (1H, m), 3.08-2.81 (6H, m), 2.83 (3H, s), 1.94-1.88 (1H, m), 1.82-1.69 (2H, m), 1.65-1.52 (1H, m), 1.46-1.33 (1H, m).
5−ブロモ−2−{[2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェノール
LC-MS [M+H]+ /Rt (min): 458.1/0.851 (Method C); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.26 (1H, br s), 8.75-8.71 (2H, m), 8.10-8.05 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.36 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.67 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz).
9−(4−ブロモ−2−エトキシベンジル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン
LC-MS [M+H]+ /Rt (min): 486.1/1.060 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.64 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.72-7.67 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.41 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.97 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.80 (3H, d, J = 10.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz).
9−{[5−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 472.38/0.678 (Method A); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.94 (1H, s), 8.63-8.59 (2H, m), 8.21-8.16 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.55 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.15-3.10 (1H, m), 3.10-3.00 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.73-2.61 (2H, m), 1.83-1.77 (2H, m), 1.63-1.53 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz).
tert−ブチル 4−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 549.4/1.061 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.62 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.73-7.67 (1H, m), 7.07-6.98 (2H, m), 6.93-6.86 (1H, m), 6.06-5.93 (1H, m), 5.49 (2H, s), 4.05-4.01 (2H, m), 4.03 (3H, s), 3.63-3.53 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.45-2.35 (2H, m), 1.45 (9H, s).
tert−ブチル 4−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 565.4/1.123 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66-8.63 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.64 (1H, m), 6.88-6.74 (3H, m), 5.48 (2H, s), 4.12-3.96 (2H, m), 4.03 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.68-2.53 (2H, m), 2.50-2.41 (2H, m), 1.64-1.47 (3H, m), 1.42 (9H, s), 1.15-1.01 (2H, m).
9−{[5−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 474.4/0.706 (Method A); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.95 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.18-8.13 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.54 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43-3.31 (1H, m), 3.07-2.86 (6H, m), 2.84 (3H, s), 1.92-1.85 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.65-1.54 (1H, m), 1.49-1.37 (4H, m).
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−2−オール
LC-MS [M+H]+ /Rt (min): 445.4/0.346 (Method C); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.67-8.64 (1H, m), 7.99-7.94 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.32 (2H, s), 3.69-3.00 (3H, m), 2.88-2.59 (5H, m), 2.54 (3H, s), 1.73-1.68 (1H, m), 1.66-1.52 (2H, m), 1.44-1.33 (1H, m), 1.26-1.13 (1H, m).
9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン;9−({6−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AS−H;溶媒:A液:ヘキサン/ジエチルアミン=1/0.1%、B液:エタノール/2−プロパノール/ジエチルアミン/メタノール=3/2/0.1/1%;移動相条件:A/B=85/15;流速:10mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン;9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AD−H;溶媒:A液:ヘキサン、B液:エタノール/2−プロパノール=1/2;移動相条件:A/B/ジエチルアミン=70/30/0.2%;流速:10mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
2−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−{[2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル;2−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−{[2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AD−H;溶媒:A液:ヘキサン、B液:エタノール/2−プロパノール/メタノール=6/3/1;移動相条件:A/B/ジエチルアミン=70/30/0.2%;流速:10mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−メチルピリジン−3−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン;9−({6−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−メチルピリジン−3−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AD−H;溶媒:A液:ヘキサン、B液:エタノール/2−プロパノール/メタノール=1/1/1;移動相条件:A/B/ジエチルアミン=80/20/0.2%;流速:5mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
9−({1−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン;9−({1−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AS−H;溶媒:A液:ヘキサン/ジエチルアミン=1/0.2%、B液:エタノール/2−プロパノール/ジエチルアミン=2/1/0.2%;移動相条件:A/B=90/10;流速:10mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
2−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル;2−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−5−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AD−H;溶媒:A液:ヘキサン/ジエチルアミン=1/0.2%、B液:エタノール/2−プロパノール/メタノール/ジエチルアミン=6/3/1/0.2%;移動相条件:A/B=70/30;流速:10mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
5−(9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル;5−(9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AD−H;溶媒:A液:ヘキサン/ジエチルアミン=1/0.2%、B液:2−プロパノール/ジエチルアミン=1/0.1%;移動相条件:A/B=60/40;流速:10mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェノール;9−(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン
実施例404の化合物: LC-MS [M+H]+ /Rt (min): 384.2/0.650 (Method C); 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.95 (1H, br s), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.74-8.71 (1H, m), 8.14-8.08 (1H, m), 6.86-6.78 (1H, m), 6.45-6.38 (2H, m), 5.44 (2H, s), 3.95 (3H, s), 2.68 (3H, s).
実施例405の化合物: LC-MS [M+H]+ /Rt (min): 398.3/0.801 (Method C); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.66 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.66 (1H, m), 6.92 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.57-6.52 (2H, m), 5.43 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.80 (3H, s).
tert−ブチル (3−エンド)−3−(4−{[8−(5−シアノピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}−3−フルオロフェノキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07-9.04 (1H, m), 8.99-8.95 (1H, m), 8.24-8.18 (1H, m), 7.00 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.60-6.45 (2H, m), 5.44 (2H, s), 4.55-4.48 (1H, m), 4.07 (3H, s), 3.75 (2H, s), 2.82 (3H, s), 1.99-1.91 (2H, m), 1.91-1.84 (2H, m), 1.48-1.46 (4H, m), 1.26 (9H, s).
5−(9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル
LC-MS [M+2H]2+/2//Rt (min): 250.67/0.538; 1H-NMR (CD3OD) δ: 9.06 (2H, s), 8.46 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.64-6.58 (2H, m), 5.55 (2H, s), 4.52-4.40 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.38-3.22 (1H, m), 2.94-2.79 (3H, m), 2.79-2.67 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.12-2.04 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.84-1.72 (1H, m), 1.70-1.58 (1H, m), 1.52-1.40 (1H, m).
9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン;9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン
カラム:CHIRALPAK(商標登録) AD−H;溶媒:A液:ヘキサン/ジエチルアミン=1/0.1%、B液:2−プロパノール/ジエチルアミン=1/0.1%;移動相条件:A/B=60/40;流速:10mL/min;検出UV:220nm;カラム温度:40℃
6−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピリジン−3−イル メタンスルホネート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.6、8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.34 (2H, s), 3.24 (3H, s), 3.12 (3H, s).
メチル 4−[(6−アミノ−2−エトキシ−9H−プリン−9−イル)メチル]ベンゾエート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 328.3/0.745(Method A)
tert−ブチル 4−{4−[(6−アミノ−2−エトキシ−9H−プリン−9−イル)メチル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 451.5/0.963 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.05-5.97 (1H, m), 5.54 (2H, s), 5.25 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.09-4.03 (2H, m), 3.65-3.59 (2H, m), 2.52-2.43 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).
1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル トリフルオロメタンスルホネート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 258.1/0.374 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.01-2.91 (2H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 1.90-1.73 (4H, m).
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)ベンジル]−2−エトキシ−9H−プリン−6−アミン
反応混合物に参考例18の化合物(581mg)、炭酸カリウム(461mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド(98mg)、水(0.3ml)を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(403mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.59 (2H, s), 5.26 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.16-3.11 (1H, m), 3.06-2.96 (2H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 1.81-1.72 (2H, m), 1.61-1.49 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz).
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンジル]−2−エトキシ−9H−プリン−6−アミン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.55 (2H, s), 5.24 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.37-3.24 (1H, m), 3.10-3.02 (1H, m), 3.01-2.79 (5H, m), 1.93-1.88 (1H, m), 1.79-1.69 (2H, m), 1.68-1.57 (1H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.31 (1H, m).
メチル 4−[(6−アミノ−8−ブロモ−2−エトキシ−9H−プリン−9−イル)メチル]ベンゾエート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 406.3/0.876 (Method A)
2−クロロ−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−アミン
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 188.8/0.503 (Method C)
tert−ブチル 3−(4−{[(2−クロロ−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.87-3.72 (1H, m), 3.66-3.52 (1H, m), 3.45-3.22 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.32-2.21 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.47 (9H, s).
tert−ブチル 3−(4−{[(2−エトキシ−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 459.4/1.220 (Method D); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.87-3.72 (1H, m), 3.69-3.50 (1H, m), 3.45-3.20 (3H, m), 2.74 (3H, s), 2.31-2.19 (1H, m), 2.07-1.90 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz).
tert−ブチル (2−エトキシ−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−イル)カルボキシレート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 299.2/1.035 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.70 (3H, s), 1.53 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz).
tert−ブチル (2−エトキシ−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−イル)[(6−フルオロピリジン−3−イル)メチル]カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97-7.93 (1H, m), 6.92-6.89 (1H, m), 5.15 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, s), 1.44-1.38 (12H, m).
[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ−4−イル]メタノール
得られた粗生成物(308mg)をメタノール(12.5mL)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(121mg)をゆっくり加え、0℃で30分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、飽和重層水を加え、クロロホルム/メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(132mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.59 (2H, s), 4.13-4.05 (1H, m), 2.97-2.94 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.15-2.09 (4H, m), 2.02-1.99 (2H, m), 1.63 (1H, br s).
メチル 5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.16 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.83 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.96 (3H, s), 3.63 (1H, t, J = 4.9 Hz).
[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)フェニル]メタノール
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 218.2/0.442 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.65 (2H, s), 3.28-3.19 (1H, m), 2.99-2.74 (6H, m), 1.93-1.88 (1H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.67-1.58 (1H, m), 1.38-1.26 (1H, m).
[4−(1−メチルピロリジン−2−イル)フェニル]メタノール
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 191.9/0.182 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.28 (4H, m), 4.67 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.30-3.17 (1H, m), 3.09-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, t, J = 6.7 Hz), 2.21-2.08 (4H, m), 2.01-1.86 (1H, m), 1.86-1.66 (3H, m).
エチル 1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.99 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.39-4.27 (3H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 3.43-3.36 (1H, m), 3.11-3.03 (1H, m), 2.96-2.81 (3H, m), 2.22-2.18 (1H, m), 1.82-1.61 (3H, m), 1.47-1.33 (4H, m).
[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾロ−4−イル]メタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (1H, s), 7.50 (1H, s), 4.59 (2H, s), 4.35-4.30 (1H, m), 3.53-3.48 (1H, m), 3.38-3.32 (1H, m), 3.10-3.02 (1H, m), 2.94-2.79 (3H, m), 2.18-2.14 (1H, m), 1.93 (1H, br s), 1.80-1.65 (3H, m), 1.44-1.36 (1H, m).
tert−ブチル {[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾロ−4−イル]メチル}(2−エトキシ−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−イル)カルボキシレート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34-4.29 (1H, m), 3.53-3.48 (1H, m), 3.38-3.32 (1H, m), 3.08-3.00 (1H, m), 2.94-2.80 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.13-2.11 (1H, m), 1.79-1.66 (2H, m), 1.63-1.50 (1H, m), 1.50-1.33 (13H, m).
2−エトキシ−N−[(6−フルオロピリジン−3−イル)メチル]−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−アミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, br s), 8.23 (1H, s), 7.79-7.75 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.75 (3H, d, J = 1.8 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz).
tert−ブチル 3−(4−{[(5−アミノ−2−エトキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 428.4/0.797 (Method C); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.58 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87-3.68 (1H, m), 3.67-3.52 (1H, m), 3.44-3.21 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.26-2.20 (1H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz).
N4−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンジル]−2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4,5−ジアミン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.57 (1H, br s), 4.62 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.88 (3H, s), 3.34-3.26 (1H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.99-2.79 (5H, m), 2.48 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.92-1.87 (1H, m), 1.77-1.69 (3H, m), 1.39-1.28 (1H, m).
N’−[2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9−(4−ヒドロキシベンジル)−9H−プリン−6−イル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミド
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 436.4/0.658 (Method B)
N’−{2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジル]−9H−プリン−6−イル}−N,N−ジメチルイミドホルムアミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.97 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.61 (2H, s), 5.38 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.19-3.14 (4H, m), 2.61-2.52 (4H, m), 2.38-2.32 (9H, m), 1.44 (3H, t, J = 6.5 Hz).
メチル 4−{[6−クロロ−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾエート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 442.4/1.029 (Method A)
エチル 2−フルオロ−4−(オキシラン−2−イル)ベンゾエート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, dd, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.8、7.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 1.8, 11.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.86 (1H, dd J = 2.4, 4.0 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 4.0, 5.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 2.4, 5.5 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1).
エチル 2−フルオロ−4−{1−ヒドロキシ−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}ベンゾエート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 272.2 /0.486(Method A)
エチル 4−(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル](2−ヒドロキシエチル)アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−フルオロベンゾエート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 406.3 /0.887(Method A)
ベンジル 2−[4−(エトキシカルボニル)−3−フルオロフェニル]モルホリン−4−カルボキシレート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 388.2 /1.145(Method A)
[2−フルオロ−4−(4−メチルモルホリン−2−イル)フェニル]メタノール
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 226.1/0.346(Method A)
N−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−アミン;4−[(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)アミノ]−6−メチル−5−ニトロピリミジン−2−オール
参考例190: LC-MS [M+H]+/Rt (min): 370.9/1.008
参考例191: LC-MS [M+H]+/Rt (min): 357.0/0.709
4−{[(5−アミノ−2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}−3−フルオロフェニル メタンスルホネート
LC-MS [M+H]+/Rt (min): 357.2/0.441 (Method C)
4−{[(5−アミノ−2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]メチル}−3−フルオロフェノール
LC-MS [M+H]+ /Rt (min): 279.2/0.390 (Method C)
試験例1:ヒトTLR7活性化阻害試験
ヒトTLR7発現細胞株は、ヒトTLR7遺伝子と、NF−κBの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293に安定発現させた細胞株をIMGENEX社より購入することで得た(TLR7/NF−κB/SEAPorterTM HEK293細胞)。TLR7/NF−κB/SEAPorterTM HEK293細胞は、10% ウシ胎児血清(FBS)、10μg/mL ブラストサイジンS含有DMEM培地を用いて、37℃、5% CO2存在下にて培養した。TLR7/NF−κB/SEAPorterTM HEK293細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートに5×104/90μL/wellで播き、CO2インキュベータ中で37℃、1晩培養した。培地により希釈した被検化合物(10μL/well)を添加し、終濃度0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μmol/L、または0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μmol/Lとした。0.5時間後にTLR7/8リガンドであるR−848を終濃度200nmol/Lとなるように添加した(10μL/well)。合計110μL/wellとして20±1時間CO2インキュベータ中でインキュベートした後に、SEAP活性をTLR7活性として測定した。SEAP活性は、p−nitro−phenyl phosphate(pNPP)(Invitrogen社)を50μL/well添加し、15分間後に4mol/L水酸化ナトリウム溶液(ナカライテスク)を50μL/well添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーElx808(BioTek社)により405nmの吸光度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のSEAP活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
ヒトTLR8発現細胞株は、ヒトTLR8遺伝子と、NF−κBの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293に安定発現させた細胞株をIMGENEX社より購入することで得た(TLR8/NF−κB/SEAPorterTM HEK293細胞)。TLR8/NF−κB/SEAPorterTM HEK293細胞は、10% ウシ胎児血清(FBS)、10μg/mL ブラストサイジンS含有DMEM培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。TLR8/NF−κB/SEAPorterTM HEK293細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートに5×104/90μL/wellで播き、CO2インキュベータ中で37℃、1晩培養した。培地により希釈した被検化合物(10μL/well)を添加し、終濃度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μmol/Lとした。0.5時間後にTLR7/8リガンドであるR−848を終濃度30μmol/Lとなるように添加した(10μL/well)。合計110μL/wellとして20±1時間CO2インキュベータ中でインキュベートした後に、SEAP活性をTLR8活性として測定した。SEAP活性は、p−nitro−phenyl phosphate(pNPP、Invitrogen社)を50μL/well添加し、15分間後に4mol/L水酸化ナトリウム溶液(ナカライテスク)を50μL/well添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーElx808(BioTek社)により405nmの吸光度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のSEAP活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
ヒトTLR9発現細胞株は、ヒトTLR9遺伝子と、NF−κBの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293に安定発現させた細胞株をIMGENEX社より購入することで得た(TLR9/NF−κB/SEAPorterTM HEK293細胞)。TLR9/NF−κB/SEAPorterTM HEK293細胞は10% ウシ胎児血清(FBS)、10μg/mL ブラストサイジンS含有DMEM培地を用いて、37℃、5% CO2存在下にて培養した。TLR9/NF−κB/SEAPorterTM HEK293細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートに5×104/90μL/wellで播き、CO2インキュベータ中で37℃、1晩培養した。培地により希釈した被検化合物(10μL/well)を添加し、終濃度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μmol/Lとした。0.5時間後にTLR9リガンドであるCpG−B DNA(CpG2006、北海道システムサイエンス)を終濃度500nmol/Lとなるように添加した(10μL/well)。合計110μL/wellとして20±1時間CO2インキュベータ中でインキュベートした後に、SEAP活性をTLR9活性として測定した。SEAP活性は、p−nitro−phenyl phosphate(pNPP)(Invitrogen社)を50μL/well添加し、15分間後に4mol/L水酸化ナトリウム溶液(ナカライテスク)を50μL/well添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーElx808(BioTek社)により405nmの吸光度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のSEAP活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
本剤の薬物動態試験は11週齢のマウス(Jcl:ICR、雌性、日本クレア)を用いた。マウスへの単回経口投与は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁させた化合物を10、30または100mg/kgの用量で投与して行い、尾静脈内投与は生理食塩水に溶解させた化合物を1mg/kgの用量で投与して行った。経口投与の場合は、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間および24時間後に、尾静脈内投与の場合は投与後5分、15分、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間および24時間後に、ヘパリンを添加したシリンジを用いて採血し、遠心分離により血漿を得た。血漿はメタノールを終濃度80%となるように添加し、遠心分離、さらにフィルターろ過することにより、除タンパク処理を行なった後、LC−MS/MS(API4000、5500Qtrap、6500Qtrap、AB SCIEX)で化合物を検出、定量した。定量の際には、既知量の化合物を添加したマウス血漿を用いて検量線を作成し、内部標準としてPhenitoinを使用した。
マウスTLR7発現細胞株は、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293にマウスTLR7遺伝子を安定発現させた細胞株をInvivoGen社より購入することで得た(293XL−mTLR7細胞)。293XL−mTLR7細胞は、10% ウシ胎児血清(FBS)、10μg/mL ブラストサイジンS含有DMEM培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。293XL−mTLR7細胞を、6ウェルプレート(コラーゲンコート)に3×105/2mL/wellで播き、CO2インキュベータ中で37℃、1晩培養した。pNF−κB−Luc plasmid(Agilent Technologies社)をFuGENERR6 Transfection Reagent(Promega社)および培地により1μg/100μL/wellに調整し、293XL−mTLR7細胞培養プレートに添加し、CO2インキュベータ中で37℃、1晩培養した。pNF−κB−Luc plasmidをTransfectionした293XL−mTLR7細胞を蛍光・発光測定用96ウェルプレートに2×104/90μL/wellで播き、培地により希釈した被検化合物(10μL/well)を添加し、終濃度0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μmol/L、または0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μmol/Lとした。0.5時間後にTLR7/8リガンドであるR−848を終濃度200nmol/Lとなるように添加した(10μL/well)。合計110μL/wellとして6時間CO2インキュベータ中でインキュベートした後に、ルシフェラーゼ活性をTLR7活性として測定した。ルシフェラーゼ活性は、Bright−GloTM Luciferase Assay System(Promega社)を100μL/well添加し、2分間後にルミノメーター(Envision社)により発光強度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
マウスTLR9発現細胞株は、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293にマウスTLR9遺伝子を安定発現させた細胞株をInvivoGen社より購入することで得た(293−mTLR9細胞)。293−mTLR9細胞は10% ウシ胎児血清(FBS)、10μg/mL ブラストサイジンS含有DMEM培地を用いて、37℃、5% CO2存在下にて培養した。293−mTLR9細胞を、6ウェルプレート(コラーゲンコート)に3×105/2mL/wellで播き、CO2インキュベータ中で37℃、1晩培養し、293−mTLR9(pNF−κB−Luc)細胞を作成した。293−mTLR9(pNF−κB−Luc)細胞を蛍光・発光測定用96ウェルプレートに2×104/90μL/wellで播き、培地で希釈した被検化合物(10μL/well)を添加し、終濃度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μmol/Lとして調製した。0.5時間後にTLR9リガンドであるCpG−B DNA(CpG1826、北海道システムサイエンス)を終濃度100nMとなるように添加した(10μL/well)。合計110μL/wellとして6時間CO2インキュベータ中でインキュベートした後に、ルシフェラーゼ活性をTLR9活性として測定した。ルシフェラーゼ活性は、Bright−GloTM Luciferase Assay System(Promega社)を100μL/well添加し、2分間後にルミノメーター(Envision社)により発光強度を測定して評価した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
本試験では6〜17週齢のマウス(ICR、雌性、日本チャールス・リバー;またはBALB/c、雌性、日本エスエルシー)を用いた。0.5%メチルセルロース溶液に溶解または懸濁させた実施例化合物をマウスへ経口投与し、3時間後もしくは6時間後にTLR7作動薬であるR848を15μg/200μL/headで背部皮下投与した。R848の投与1.5時間後にヘパリンを添加したシリンジを用いて採血し、血漿中に誘導されたIL−6を市販のELISAキット(Quantikine Mouse IL−6 ELISA;R&D system(♯M6000B)で定量した。
本試験では22週齢で購入したNZBW F1マウス(日本エスエルシー、雌性)を用いた。24週齢時の尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)を測定し、体重とUACRで群分けした(Vehicleコントロール群(0.5% メチルセルロース)、実施例化合物およびプレドニゾロン群)。24週の時点で100mg/g クレアチニンを超える個体は発症個体として除外した。25週齢より13週間の連日経口投与(1日1回)を行い、全てのマウスから1週もしくは2週毎に代謝ケージを用いて採尿した。投与14週後(38週齢)に全ての個体から採血と腎臓を摘出した。UACRを自動分析装置で測定した。血中dsDNA抗体価はシバヤギ社のレビス抗dsDNAマウスELISAキットにて定量した。摘出した腎臓は病理組織学的検査を行った。
本試験では22週齢で購入したNZBW F1マウス(日本エスエルシー、雌性)を用いた。尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)が300〜4000(mg/g クレアチニン)の個体を発症個体として選定し、群分けした(Vehicleコントロール群(0.5% メチルセルロース)、実施例化合物。投与は発症した個体から順次実施し、4週間連日で経口投与を行った。全ての個体について1週間毎に代謝ケージにて採尿し、UACRを自動測定機にて定量した。投与4週後に生存する全ての個体から採血と腎臓を摘出した。腎臓は病理組織学的検査を行った。
本発明の化合物はNZBW F1マウスを用いた治療投与によるによる薬効評価試験において投与回数依存的な強い薬理作用を示した。
本試験では4週齢で購入したNZW x BXSB F1マウス(日本エスエルシー、雌性)を用いた。6週齢のNZW x BXSB F1マウスの頸部から100μL/匹で部分採血(EDTA処理)を行い、血中の血小板数と体重により群分けした(Vehicleコントロール群(0.5% メチルセルロース)、実施例化合物およびプレドニゾロン群)。血小板数はシスメックスXT−1800Iを用いて測定した。群分け翌日より、1日1回の経口投与を連日12週間実施し、投与開始から3週間毎にマウスの頸部から部分採血(EDTA処理)を実施し、経時的に血小板数をモニターすることで被験薬の血小板減少抑制作用を検討した。最終投与後の個体について代謝ケージを用いて採尿し、尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)を自動測定器にて定量した。腎臓および脾臓は重量を測定した。
本発明の化合物はNZW x BXSB F1マウスを用いた予防投与による薬効評価試験において用量依存的な強い薬理作用を示した。
Claims (35)
- 式(1):
R2は、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し;
環Q1は、置換されていてもよいC6−10アリール、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表し;
W1は、単結合、または置換されていてもよいC1−4アルキレンを表し;
環Q2は、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基を表し;
nは、1、2、3または4を表し;
R3は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−7シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し;
Q2−X1−は、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)を表し;
W2は、単結合、または置換されていてもよいC1−8アルキレンを表し;
R4は、水素原子、−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;Rdは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC1−6アルキルカルボニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルを表す)、置換されていてもよい4員〜10員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリールを表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - R1が、
(1)C1−6アルコキシ(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(d)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(e)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(5)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルキルチオ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい))、
(7)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(9)ハロゲン原子、または
(10)ヒドロキシ
であり;
R2が、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C3−7シクロアルキル、またはアミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)であり;
環Q1が、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(i)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(j)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、単結合、またはC1−4アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
環Q2が、C6−10芳香族炭素環基、または5員〜10員の芳香族ヘテロ環基であり;
nが、1、2、3または4であり;
R3が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
(6)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(7)C3−7シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(8)C3−7シクロアルコキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(9)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)であり;
Q2−X1−が、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−S−、Q2−(CH2)m−S(O)2−、Q2−(CH2)m−NRaS(O)2−、Q2−(CH2)m−S(O)2NRa−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、Q2−(CH2)m−NRaC(O)−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)であり;
W2は、単結合、またはC1−8アルキレン(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
R4が、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、モノもしくはジC1−6アルキル−アミノカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、Rcは、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;Rdは、水素原子、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシカルボニル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(j)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(k)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(l)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 - R1が、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよび4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜10員の飽和ヘテロ環基−オキシ(該環は、ハロゲン原子、およびC1−6アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該環は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、ハロゲン原子、またはヒドロキシである、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R1が、C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、またはハロゲン原子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R2が、C1−6アルキルまたはアミノである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q1が、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(f)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q1が、
(1)フェニル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)ピリジル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(3)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)ピリダジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)ピラゾリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(6)フリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、または
(7)イソキサゾリル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q1が、
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - W1がメチレンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2が、ベンゼン環基、または5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q2が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R3が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはC1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- Q2−X1−が、Q2−単結合−、Q2−(CH2)m−O−、Q2−(CH2)m−C(O)−、Q2−(CH2)m−NRa−、またはQ2−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- X1が、単結合または−O−である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- W2が、単結合またはC1−3アルキレンである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- W2が、単結合またはメチレンである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R4が、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、各々独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(h)C1−6アルコキシカルボニル、
(i)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(j)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または、
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R4が、
(1)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、または
(2)4員〜10員の含窒素飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)C3−7シクロアルキル、
(g)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、および
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 式(1a):
R12は、C1−6アルキル、またはアミノを表し;
環Q11は、
(1)C6−10アリール(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルキルスルホニル、
(e)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、および4員〜7員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(f)アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、本項中の前記(1)のC6−10アリールの(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であるを表し;
環Q12は、ベンゼン環基、または5員もしくは6員の芳香族ヘテロ環基を表し;
R13は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
Q12−X11−は、Q12−単結合−、Q12−(CH2)m−O−、Q12−(CH2)m−C(O)−、Q12−(CH2)m−NRa−、またはQ12−(CH2)m−C(O)NRa−(ここにおいて、Raは、水素原子またはC1−6アルキルを表し;mは、0、1または2を表す)表し;
W12は、単結合またはC1−3アルキレンを表し;
R14は、
(1)水素原子、
(2)−ORb(ここにおいて、Rbは、水素原子、C1−6アルキル、またはC1−6アルキルスルホニルを表す)、
(3)−NRcRd(ここにおいて、RcおよびRdは、各々独立して、水素原子またはC1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す)、
(4)4員〜10員の飽和ヘテロ環基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(e)C3−7シクロアルキル、
(f)C1−6アルキルカルボニル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ(該基は、同一または異なる1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(g)C1−6アルコキシカルボニル、
(h)4員〜7員の飽和ヘテロ環基(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(i)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または、
(5)5員〜10員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)]で表される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - R12が、C1−4アルキルである、請求項19に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R13が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項19または20に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q11が、
(1)ピリジル(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−6アルキル(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(d)C1−6アルコキシ(該基は、同一または異なる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリミジニル(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(d)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)である、請求項19〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 - 環Q11が、5−フルオロピリジン−3−イル、5−シアノピリジン−3−イル、ピリジン−3−イル、またはピリミジルである、請求項19〜22のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 環Q12が、ピリジン環基、ピラゾール環基、イソオキサゾール環基またはベンゼン環基である、請求項19〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- R14が、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)または(16):
- R14が、下記式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、または(10):
- 以下の化合物群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−({6−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メチル)−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−(4−{[(1R,4R)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
2−エトキシ−9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9−(4−{[(1S,4S)−5−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−9H−プリン、
9−{4−[(5R)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−4−イルメチル]ベンジル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンジル}−9H−プリン
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メトキシベンジル]−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−{[2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル、
9−{[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}ベンゾニトリル、
9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
5−{9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、
9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−[4−(1−エチルピロリジン−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
3−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ベンゾニトリル、
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−[3−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−{2−フルオロ−4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]ベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
1−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
9−[4−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
5−[9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−[9−(4−{[(3−エンド)−8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(4−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(5−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
5−[9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−[9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
5−[2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、 5−(9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル、
9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
5−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、
9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、および
9−[5−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン。 - 以下の化合物群から選択される、〔1〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩:
1−(3−フルオロ−4−{[8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−9−イル]メチル}フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン、
9−[4−(アゼチジン−1−イルメチル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−[2−フルオロ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
5−[9−(2−フルオロ−4−{[(3−エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−[9−(4−{[(3−エンド)−8−エチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(4−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−8−(5−メチルピリジン−3−イル)−9H−プリン、
5−[9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
5−[9−(4−{[(1S,4S)−5−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}−2−フルオロベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−2−メトキシ−6−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−9H−プリン、
5−[2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−9H−プリン−8−イル]ピリジン−3−カルボニトリル、
2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−6−メチル−8−(ピリミジン−5−イル)−9H−プリン、
2−エトキシ−9−(2−フルオロ−4−{[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]メチル}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
5−(9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル)ピリジン−3−カルボニトリル、
9−{[6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ピリジン−3−イル]メチル}−2−エトキシ−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−メチル−9H−プリン、
9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
5−{9−[4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン−8−イル}ピリジン−3−カルボニトリル、
9−{4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−{4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ]−2−フルオロベンジル}−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、
9−(2−フルオロ−4−{[(3−エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]オキシ}ベンジル)−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン、および
9−[5−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−フルオロベンジル]−8−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−9H−プリン。 - 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、TLR7阻害薬。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療薬。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、ステロイド剤、免疫抑制剤、B細胞を標的とする薬剤、TLR阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
- 全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療剤を製造するための、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療方法。
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