JP2011500718A - 前立腺癌を処置するためのmvaの使用 - Google Patents
前立腺癌を処置するためのmvaの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011500718A JP2011500718A JP2010530124A JP2010530124A JP2011500718A JP 2011500718 A JP2011500718 A JP 2011500718A JP 2010530124 A JP2010530124 A JP 2010530124A JP 2010530124 A JP2010530124 A JP 2010530124A JP 2011500718 A JP2011500718 A JP 2011500718A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mva
- pap
- antigen
- seq
- psa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims description 46
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 153
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 149
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 149
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 149
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 71
- 241001183012 Modified Vaccinia Ankara virus Species 0.000 claims abstract description 58
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 53
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 118
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 82
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 74
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 66
- 101001035654 Homo sapiens 28 kDa heat- and acid-stable phosphoprotein Proteins 0.000 claims description 30
- 101000785915 Homo sapiens Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 30
- 101000735427 Homo sapiens Poly(A) RNA polymerase, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 30
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 30
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 27
- 101000605534 Homo sapiens Prostate-specific antigen Proteins 0.000 claims description 23
- 101000592517 Homo sapiens Puromycin-sensitive aminopeptidase Proteins 0.000 claims description 22
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 17
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 14
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 14
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 13
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 7
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 7
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 claims description 5
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims description 4
- 108010071652 human kallikrein-related peptidase 3 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007579 human kallikrein-related peptidase 3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 claims 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 175
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 173
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 115
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 71
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 65
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 201000003379 Townes-Brocks syndrome Diseases 0.000 description 23
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 19
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 16
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 15
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- -1 April Proteins 0.000 description 13
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 13
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 12
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 12
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 5
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 4
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 4
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 4
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 4
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 101001035657 Rattus norvegicus 28 kDa heat- and acid-stable phosphoprotein Proteins 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 3
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 3
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 3
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 2
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001001272 Homo sapiens Prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 2
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010050662 Prostate infection Diseases 0.000 description 2
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 101100347635 Acanthamoeba castellanii MIC gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036464 Activated RNA polymerase II transcriptional coactivator p15 Human genes 0.000 description 1
- 102100021305 Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102000052587 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108700004606 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 101150108242 CDC27 gene Proteins 0.000 description 1
- MUJJVOYNTCTXIC-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)c1ccc2-c3c(C)c(nn3CCOc2c1)-c1ncnn1-c1ccc(F)cc1F Chemical compound CNC(=O)c1ccc2-c3c(C)c(nn3CCOc2c1)-c1ncnn1-c1ccc(F)cc1F MUJJVOYNTCTXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100030886 Complement receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 101000937002 Cowpox virus A-type inclusion protein A25 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102100037364 Craniofacial development protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101150049307 EEF1A2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400000102 Eosinophil granule major basic protein Human genes 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 108091072337 GAGE family Proteins 0.000 description 1
- 102000040452 GAGE family Human genes 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062347 HLA-DQ Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101001042227 Homo sapiens Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000727061 Homo sapiens Complement receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100066427 Homo sapiens FCGR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001014223 Homo sapiens MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000693231 Homo sapiens PDZK1-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101000626112 Homo sapiens Telomerase protein component 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 101000818517 Homo sapiens Zinc-alpha-2-glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000681881 Human mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100031520 MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000051089 Melanotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 108700038051 Melanotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000036436 Metzincins Human genes 0.000 description 1
- 108091007161 Metzincins Proteins 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 101001035658 Mus musculus 28 kDa heat- and acid-stable phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000785917 Mus musculus Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000735426 Mus musculus Poly(A) RNA polymerase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000616619 Mus musculus Puromycin-sensitive aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 1
- 108010077077 Osteonectin Proteins 0.000 description 1
- 102000009890 Osteonectin Human genes 0.000 description 1
- 101150073131 PAP gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 102100025648 PDZK1-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 101000726057 Plasmodium falciparum Circumsporozoite protein Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 108091077753 SSX family Proteins 0.000 description 1
- 102000042330 SSX family Human genes 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 description 1
- 101710109927 Tail assembly protein GT Proteins 0.000 description 1
- 102100024553 Telomerase protein component 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 102100027244 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155955 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 102100021144 Zinc-alpha-2-glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000011224 anti-cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 108010048134 estramustine-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010066264 gastrin 17 Proteins 0.000 description 1
- GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N gastrin-17 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 101150106093 gpt gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108040003607 interleukin-13 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005621 mannosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 101800000607 p15 Proteins 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 108010002382 pilose antler peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000008884 pinocytosis Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940024231 poxvirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108010042121 probasin Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229940030749 prostate cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 101150050955 stn gene Proteins 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
- A61K39/001194—Prostate specific antigen [PSA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5254—Virus avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/884—Vaccine for a specifically defined cancer prostate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2799/00—Uses of viruses
- C12N2799/02—Uses of viruses as vector
- C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
- C12N2799/023—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a poxvirus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2799/00—Uses of viruses
- C12N2799/02—Uses of viruses as vector
- C12N2799/04—Uses of viruses as vector in vivo
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/60—Vector systems having a special element relevant for transcription from viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
・ニワトリ胚線維芽細胞(CEF)では増殖的複製能を持つが、ヒトケラチノサイト細胞株(HaCaT)、ヒト胎児腎臓細胞株(293)、ヒト骨骨肉腫細胞株(143B)、及びヒト子宮頚部腺癌細胞株(HeLa)では増殖的複製能を持たない;及び
・成熟B及びT細胞を産生する能力を持たず、したがって免疫機能が著しく低下していて、複製ウイルスに対する感受性が高いマウスモデルにおいて、複製することができない。
ある実施形態では、細胞関連ポリペプチド抗原に対する免疫応答を、対象内で生じさせる。一定の、そのような実施形態では、細胞関連ポリペプチド抗原が腫瘍関連抗原である。
本発明は、PSA及びPAPの完全長又はフラグメントであるPSA抗原及びPAP抗原を包含する。好ましくは、PSA抗原及びPAP抗原はヒト由来である。もう1つの実施形態では、PSA及び/又はPAPがラット又はマウス由来である。好ましい一実施形態では、PSA抗原及びPAP抗原がそれぞれ配列番号1及び配列番号2のヌクレオチド配列によってコードされる。
1.公知の及び予測されるCTLエピトープ;
2.類縁タンパク質に対する相同性;
3.システイン残基の保存;
4.予想されるループ、α-ヘリックス及びβ-シート構造;
5.潜在的N糖鎖付加部位;
6.露出及び埋没アミノ酸残基の予測;
7.ドメイン構成。
ある実施形態において、細胞関連ポリペプチド抗原は、APCの表面にMHCクラスI分子と会合して提示された場合に、ポリペプチド抗原に由来するエピトープをその表面に提示する細胞に対するCTL応答が誘導されるように改変される。一定の、そのような実施形態では、少なくとも1つの第1外来THエピトープが、提示される際に、APCの表面でMHCクラスII分子と会合する。一定の、そのような実施形態では、細胞関連抗原が腫瘍関連抗原である。
本発明は、PAP抗原を含むポリペプチドを発現させる組換えMVAウイルスを包含する。好ましくは、MVAウイルスはヒトPAP抗原を発現させる。ある実施形態では、MVAウイルスがラット又はマウスPAP抗原を発現させる。ある実施形態では、MVAウイルスが完全長PAP抗原をコードする。好ましい一実施形態では、MVAが配列番号2のヌクレオチド配列を含む。
PSA及び/又はPAPなどの腫瘍関連抗原を過剰発現させる細胞が媒介する癌を持つ患者は、1つ以上のそのような抗原をコードする組換えMVAを使って処置することができる。好ましい一実施形態では、MVAがMVA-BN(登録商標)である。特に好ましい一実施形態では、MVAが、配列番号1のヌクレオチド配列を含むポリペプチドと、配列番号2のヌクレオチド配列を含む第2のポリペプチドとをコードする。
PSA及び/又はPAPなどの腫瘍関連抗原を過剰発現させる細胞が媒介する癌を持つ患者は、1つ以上のそのような抗原をコードする組換えMVAとタキサンの併用によって処置することができる。細胞毒性剤は、サブ殺腫瘍用量(sub-tumoricidal dose)において、ワクチン効力にとって有益であるだろう免疫調整活性を示す。殺腫瘍用量(高用量)では、これらの薬剤を、組換えMVAによる処置と同時に、又は組換えMVAによる処置の前若しくは後に使用することが、それぞれの処置を単独で施すよりも優れた処置になり得る。
本発明は、組換えMVAを含むキットを包含する。組換えMVAはバイアル又は容器に入れることができる。ある実施形態では、組換えMVAがPAP抗原をコードする。ある実施形態では、組換えMVAがPSA抗原を含むポリペプチドをコードする。ある実施形態では、組換えMVAが、PSA抗原を含むポリペプチドとPAP抗原を含むポリペプチドとをコードする。さまざまな実施形態において、ワクチン接種用のキットは、第1バイアル又は第1容器には第1ワクチン接種(「プライミング(priming)」)用の組換えMVAを含み、第2又は第3のバイアル又は容器には第2又は第3ワクチン接種(「ブースティング(boosting)」)用の組換えMVAを含む。
MVA-BN-PROの構築及び感染細胞におけるタンパク質発現の解析
前立腺癌ワクチンを開発するために、ヒト前立腺特異抗原(PSA)と前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)とをコードする組換えワクシニアウイルスベクターMVA-BN-PROを作製した。組換えワクシニアウイルスベクターMVA-BN-PROは、高度に弱毒化されたワクシニアウイルス株MVA-BN(登録商標)(改変ワクシニアウイルスアンカラ-Bavarian Nordic)から誘導した。MVA-BN(登録商標)は、初代ニワトリ胚線維芽細胞(CEF)細胞に強く適応しており、ヒト細胞では増殖的に複製しない。ヒト細胞では、ウイルス遺伝子は発現されるが、感染性ウイルスは産生されない。
PSA遺伝子及びPAP cDNAを、Clontech(カタログ番号6410801)から購入したヒト前立腺全RNAから、定型的な分子生物学的技法を使って転写(逆転写)した。PSAは前立腺によって産生される前立腺特異抗原であり、前立腺癌、良性前立腺増殖症、又は前立腺の感染若しくは炎症を有する男性の血中では、見いだされる量が増加する。PSAは細胞媒介性免疫療法アプローチのターゲットとして同定されている。PAP(前立腺酸性ホスファターゼ)は、血中で測定される酵素であって、どこか他の部位に浸潤又は転移した前立腺癌を持つ患者では、そのレベルが上昇し得る。PAPは、腫瘍が解剖学的前立腺被膜の外へ拡がっていない限り、上昇しない。したがってこの前立腺腫瘍抗原は、現在、いくつかのヒトワクチン治験において、ターゲット抗原として調査されており、臨床的利益の証拠が得られているものもある。
ATGTGGGTCCCGGTTGTCTTCCTCACCCTGTCCGTGACGTGGATTGGCGCTGCGCCCCTCATCCTGTCTCGGATTGTGGGAGGCTGGGAGTGCGAGAAGCATTCCCAACCCTGGCAGGTGCTTGTGGCCTCTCGTGGCAGGGCAGTCTGCGGCGGTGTTCTGGTGCACCCCCAGTGGGTCCTCACAGCTGCCCACTGCATCAGGAACAAAAGCGTGATCTTGCTGGGTCGGCACAGTCTGTTTCATCCTGAAGACACAGGCCAGGTATTTCAGGTCAGCCACAGCTTCCCACACCCGCTCTACGATATGAGCCTCCTGAAGAATCGATTCCTCAGGCCAGGTGATGACTCCAGCCACGACCTCATGCTGCTCCGCCTGTCAGAGCCTGCCGAGCTCACGGATGCTGTGAAGGTCATGGACCTGCCCACCCAGGAGCCAGCACTGGGGACCACCTGCTACGCCTCAGGCTGGGGCAGCATTGAACCAGAGGAGTTCTTGACCCCAAAGAAACTTCAGTGTGTGGACCTCCATGTTATTTCCAATGACGTGTGTGCGCAAGTTCACCCTCAGAAGGTGACCAAGTTCATGCTGTGTGCTGGACGCTGGACAGGGGGCAAAAGCACCTGCTCGGGTGATTCTGGGGGCCCACTTGTCTGTAATGGTGTGCTTCAAGGTATCACGTCATGGGGCAGTGAACCATGTGCCCTGCCCGAAAGGCCTTCCCTGTACACCAAGGTGGTGCATTACCGGAAGTGGATCAAGGACACCATCGTGGCCAACCCCTGA(配列番号1)。
MWVPVVFLTLSVTWIGAAPLILSRIVGGWECEKHSQPWQVLVAS
RGRAVCGGVLVHPQWVLTAAHCIRNKSVILLGRHSLFHPEDTGQVFQVSHSFPHPLYD
MSLLKNRFLRPGDDSSHDLMLLRLSEPAELTDAVKVMDLPTQEPALGTTCYASGWGSI
EPEEFLTPKKLQCVDLHVISNDVCAQVHPQKVTKFMLCAGRWTGGKSTCSGDSGGPLV
CNGVLQGITSWGSEPCALPERPSLYTKVVHYRKWIKDTIVANP(配列番号3)である。
ATGAGAGCTGCACCCCTCCTCCTGGCCAGGGCAGCAAGCCTTAGCCTTGGCTTCTTGTTTCTGCTTTTTTTCTGGCTAGACCGAAGTGTACTAGCCAAGGAGTTGAAGTTTGTGACTTTGGTGTTTCGGCATGGAGACCGAAGTCCCATTGACACCTTTCCCACTGACCCCATAAAGGAATCCTCATGGCCACAAGGATTTGGCCAACTCACCCAGCTGGGCATGGAGCAGCATTATGAACTTGGAGAGTATATAAGAAAGAGATATAGAAAATTCTTGAATGAGTCCTATAAACATGAACAGGTTTATATTCGAAGCACAGACGTTGACCGGACTTTGATGAGTGCTATGACAAACCTGGCAGCCCTGTTTCCCCCAGAAGGTGTCAGCATCTGGAATCCTATCCTACTCTGGCAGCCCATCCCGGTGCACACAGTTCCTCTTTCTGAAGATCAGTTGCTATACCTGCCTTTCAGGAACTGCCCTCGTTTTCAAGAACTTGAGAGTGAGACTTTGAAATCAGAGGAATTCCAGAAGAGGCTGCACCCTTATAAGGATTTTATAGCTACCTTGGGAAAACTTTCAGGATTACATGGCCAGGACCTTTTTGGAATTTGGAGTAAAGTCTACGACCCTTTATATTGTGAGAGTGTTCACAATTTCACTTTACCCTCCTGGGCCACTGAGGACACCATGACTAAGTTGAGAGAATTGTCAGAATTGTCCCTCCTGTCCCTCTATGGAATTCACAAGCAGAAAGAGAAATCTAGGCTCCAAGGGGGTGTCCTGGTCAATGAAATCCTCAATCACATGAAGAGAGCAACTCAGATACCAAGCTACAAAAAACTTATCATGTATTCTGCGCATGACACTACTGTGAGTGGCCTACAGATGGCGCTAGATGTTTACAACGGACTCCTTCCTCCCTATGCTTCTTGCCACTTGACGGAATTGTACTTTGAGAAGGGGGAGTACTTTGTGGAGATGTACTATCGGAATGAGACGCAGCACGAGCCGTATCCCCTCATGCTACCTGGCTGCAGCCCTAGCTGTCCTCTGGAGAGGTTTGCTGAGCTGGTTGGCCCTGTGATCCCTCAAGACTGGTCCACGGAGTGTATGACCACAAACAGCCATCAAGGTACTGAGGACAGTACAGATTAG
(配列番号2)。
MRAAPLLLARAASLSLGFLFLLFFWLDRSVLAKELKFVTLVFRH
GDRSPIDTFPTDPIKESSWPQGFGQLTQLGMEQHYELGEYIRKRYRKFLNESYKHEQV
YIRSTDVDRTLMSAMTNLAALFPPEGVSIWNPILLWQPIPVHTVPLSEDQLLYLPFRN
CPRFQELESETLKSEEFQKRLHPYKDFIATLGKLSGLHGQDLFGIWSKVYDPLYCESV
HNFTLPSWATEDTMTKLRELSELSLLSLYGIHKQKEKSRLQGGVLVNEILNHMKRATQ
IPSYKKLIMYSAHDTTVSGLQMALDVYNGLLPPYASCHLTELYFEKGEYFVEMYYRNE
TQHEPYPLMLPGCSPSCPLERFAELVGPVIPQDWSTECMTTNSHQGTEDSTD
(配列番号4)である。
後期プロモーターである牛痘ウイルスのA型封入体プロモーター(ATI)をpBluescript KS+プラスミド(Stratagene)中に合成的に作製し、切り出し、PAP配列の前にもPSA配列の前にも挿入した。したがって、PSA及びPAPタンパク質は、DNA複製後に、他の後期遺伝子と共に発現されるはずである。
5’-GTTTTGAATAAAATTTTTTTATAATAAATC(配列番号5)である。
MVA-BN(登録商標)ゲノムに外来遺伝子を挿入するには、MVA-BN(登録商標)ゲノムの特異的領域、すなわち欠失部位又は遺伝子間(非コード)領域をターゲットとする中間組換えプラスミドを使用することができる。
培養物の感染とトランスフェクションを同時に行なうことで、ウイルスゲノムと組換えプラスミドの間で、相同組換えが起こり得るようにした。その結果、選択条件下でプラーク精製を複数回行なった後に、PSA及びPAPコード領域と選択カセットとを含有する組換えワクシニアベクター(MVA-mBN106Aと呼ぶ)を得た。非選択条件下での増幅とさらなるプラーク精製後に、選択カセットを欠く組換えワクシニアウイルスMVA-BN-PROが単離された。
MVA-BN-PROで処理された細胞におけるPSAとPAPの同時発現
MVA-BN-PROによってコードされる2つの前立腺特異抗原、すなわちヒトPSA及びヒトPAPの同時発現が、インビトロでMVA-BN-PROと共にインキュベートした細胞において実証された。BALB/cマウスの化学誘発結腸直腸癌であるCT26(Brattainら, Cancer Research 40, 2142-2146 (1980))の培養物をMVA-BN-PROと共にインキュベートし、上清を、組換えPSA及び組換えPAPの存在について解析した。PSAは、ヒト血清試料のスクリーニングに日常的に利用されているELISAに基づくPSA診断キット(Human PSA ELISA Kit、Anogen(カナダ国オンタリオ州);PSA検出範囲:2〜80ng/mL)を使って測定した。PAPは、その酵素的性質により、ホスフェート(phosphate)活性に関する比色アッセイ(酸性ホスファターゼアッセイ;PAP検出範囲:4〜40ng/mL)を使って、間接的に測定した。MVA-BN-PROを1〜100の範囲の感染多重度(MOI)で加えて24時間後に収集した同じ培養上清の一部で、PSA及びPAPを評価した。
MVA-BN-PROで処置されたマウスにおける抗PAP及び抗PSA免疫応答の誘導
MVA-BN-PROで処置した時の抗PSA及び抗PAP免疫応答の誘導をBALB/cマウスで評価した。これらの研究では、2×106〜5×107TCID50の範囲のさまざまな用量のMVA-BN-PROを評価した。各処置の前日及び最終処置の2週間後に血液試料を集め、体液性応答をELISAで解析した。最終処置後に脾細胞を収集し、細胞性応答をELISpotで解析した。
BALB/cマウス(各群5匹)を、5×107TCID50のMVA-BN-PROで、1日目、15日目及び29日目(2週間ごとに3回)に、皮下処置した。対照動物はMVA-BN(登録商標)又は製剤緩衝液(TBS)で処置した。処置前、14日目、28日目、及び42日目に、血液試料を収集した。次に、各試験群のマウスから得た血清をプールし、ELISAで解析した。マイクロタイトレーションプレートのウェル上にコーティングされるターゲット抗原として市販の精製タンパク質(Meridian Life Sciences, Inc.、メイン州ソーコ)を使用することにより、抗PSA及び抗PAP抗体応答の誘導を評価した。図4A及び4Bに示すように、抗PSA及び抗PAP抗体応答がMVA-BN-PRO処置マウスに検出された。抗PSA抗体価の検出には少なくとも2回の投与が要求され、MVA-BN-PROによる3回目の処置後は力価が増加した。一般に、PAPに対する抗体応答の方が少なかった。というのも、その力価は、PSAに対して誘導される力価よりも常に低かったからである。PAPに対して観察された低い抗体応答は、おそらく、このタンパク質の弱いB細胞抗原性によるのだろう。
BALB/cマウス(各群5匹)を、1日目、15日目、31日目(2週間ごとに3回)に、対照(TBS)、2×106又は5×107TCID50のMVA-BN-PROで、皮下処置した。最後の免疫処置の5日後に脾臓を収集し、各試験群から得た細胞懸濁液をプールして解析に供した。インビトロ抗原特異的再刺激後のIFNγ産生を測定するELISpotによって、T細胞応答の誘導を評価した。再刺激には、11マーのオーバーラップを持ち、PSAアミノ酸配列又はPAPアミノ酸配列のどちらか一方の全長をカバーする、15マーペプチドのライブラリー(OPL)を、別々に使用した。図5に示すように、PAP OPLとPSA OPLのどちらで再刺激した場合にも、MVA-BN-PRO処置群から得られた脾臓細胞には、抗原特異的T細胞応答が検出されたが、ヒトHER-2 ecd配列から誘導された対照OPLは効果を持たなかった(図5A)。MVA-BN(登録商標)処置群(データ未掲載)又はTBS処置群(図5)のマウスでは、細胞をPSA、PAP、又はHER-2 OPLで再刺激しても、T細胞応答は検出されなかった。これらのデータは、かなりの数の抗原特異的T細胞をエクスビボ拡大なしで脾細胞中に直接検出することができたので、MVA-BN-PROが強力なT細胞誘導物質であることを示している。
MVA-BN-PROで処置されたマウスにおける抗腫瘍活性
マウスにおけるPSA陽性腫瘍細胞の成長に影響を及ぼすMVA-BN-PROの能力を、予防的並びに治療的癌腫瘍モデルで評価した。そのデータから、MVA-BN-PROはどちらの設定でも腫瘍成長を阻害できることが示される。また、MVA-BN-PROは、治療的癌腫瘍モデルにおいて、マウスにおけるPAP陽性腫瘍細胞の成長を阻害することもできた。
移植されたE5細胞を前立腺癌モデルとして使用することにより、MVA-BN-PROの腫瘍成長防止能力を評価した。E5は、ヒトPSA遺伝子をコードする組換えDNAをRM11にトランスフェクトした後に得られるマウス前立腺腫瘍細胞株RM11(Elzeyら, Int. J Cancer 15;94(6):842-9 (2001))のサブクローンである。この効力研究では、マウスを、上述のようにMVA-BN-PROで免疫処置した(すなわち、TBS、MVA-BN(登録商標)(5×107TCID50)又はMVA-BN-PRO(2×106、1×107又は5×107TCID50)のいずれかを3週間間隔で3回)。次に、最後の処置の6週間後に、1×105個のE5細胞を皮内注射することによって、マウスに腫瘍をチャレンジした。その後、腫瘍の成長を週に2回観察して、成長する固形腫瘍のサイズを測定した。
移植されたE6細胞を前立腺癌モデルとして使用することにより、定着した腫瘍を抑制するMVA-BN-PROの能力を評価した。E6は、ヒトPSA遺伝子をコードする組換えDNAをRM11にトランスフェクトした後に得られるマウス前立腺腫瘍細胞株RM11(Elzeyら, 2001)のサブクローンである。E6は、上述の予防的設定で使用されたE5よりもPSAの産生量が低い産生株である。1×105個のE6細胞を内皮に注射することによってマウスに腫瘍をチャレンジし、同じ日と、その後の8日目及び15日目に、TBS、MVA-BN(登録商標)又はMVA-BN-PRO(5×106又は5×107TCID50)のいずれかで処置した。その後、腫瘍成長を週に2回観察して、皮膚の下の固形腫瘍のサイズを測定した。
ハプロタイプの制約を超えたMVA-BN-PROの免疫原性
免疫応答は、抗原由来エピトープと免疫担当細胞上の多型抗原提示分子との相互作用によってもたらされる。MVA-BN-PRO中に2つの腫瘍抗原が存在する利点は、それらが、さまざまなハプロタイプの抗原提示分子と相互作用することのできる腫瘍抗原由来エピトープの数を潜在的に増加させることである。したがってMVA-BN-PROは、単一の抗原しか含有しないワクチンよりも広範囲にわたるハプロタイプの個体において免疫原性であるだろうと予想される。この可能性を、異なるハプロタイプを持つ動物を使った前臨床モデルで評価した。この実施例では、実施例1に記載のベクターを改変して、ATIプロモーターを初期/後期合成プロモーター(Ps;Chakrabarti S, Sisler JR及びMoss B, BioTechniques 23: 1094-1097 (December 1997))で置き換えた。したがって、PSAタンパク質及びPAPタンパク質は、MVA感染期の全体にわたって他の初期及び後期遺伝子と一緒に発現されるはずである。
Psプロモーターの配列:
5’-AAAAAATTGAAATTTTATTTTTTTTTTTTGGAATATAAATAAT(配列番号6)。
ヒトにおけるMVA-BN-PROの安全性及び免疫原性
MVA-BN-PROは、前立腺癌を持つ患者の処置に関して、現在治験中である。本願の出願時点で、4人の患者が1E8 TCID50のMVA-BN-PROによる1〜3回の処置を受けたが、有害作用は報告されていない。これらの患者の一人におけるMVA-BN-PROの免疫原性を、処置前及び処置後のPSA及びPAPに対するT細胞応答を比較することによって評価した。患者末梢血単核球(PBMC)における抗原特異的ガンマインターフェロン(IFN-γ)分泌T細胞の存在を、ELISpotアッセイを使って決定した。処置前(ベース)、及び108TCID50のMVA-BN-PROによる3回目の皮下ワクチン接種の2週間後(TC3)に、応答を決定した。MATIS-10%培地(RPMI、クリック(Click’s)培地、10%ヒトAB血清、0.5M 2-β-メルカプトエタノール、及び2%ペニシリン/ストレプトマイシン)中の患者PBMC(2×105個)を、10μg/mLの抗ヒトIFN-γ捕捉抗体(Mabtech、クローンMAb 1D1K、カタログ番号3420-3)でプレコーティングしたマルチスクリーン96ウェルPVDFプレート(Millipore、カタログ番号MSIPS4510)の含水ウェルに移した。次に、PBMCを、5μg/mLのPSA(Biodesign、カタログ番号A86878H)、63μM(1ペプチドあたり1μM)の、PSA完全長配列由来の63個の15マーペプチドからなる11マーオーバーラップライブラリー(OPL)、1μg/mLのPAP(Biodesign、カタログ番号A81277H)、94μM(1ペプチドあたり1μM)の、PAP完全長配列由来の94個の15マーペプチドからなる11マーOPL、44μM(1ペプチドあたり1μM)の、10種類の前立腺癌腫瘍関連抗原(TAA)に由来する44個のMHCクラスIペプチドのプール、15μM(1ペプチドあたり1μM)の、5種類の前立腺癌TAAに由来する15個の15MHCクラスIIペプチドのプール、又は感染多重度(MOI)が10のMVA(Bavarian Nordic、MVA-BN-PROD05A06-C)のいずれかで刺激した。
MWVPVVFLTLSVTWI(配列番号3のアミノ酸1〜15)
VVFLTLSVTWIGAAP(配列番号3のアミノ酸5〜19)
TLSVTWIGAAPLILS(配列番号3のアミノ酸9〜23)
TWIGAAPLILSRIVG(配列番号3のアミノ酸13〜27)
AAPLILSRIVGGWEC(配列番号3のアミノ酸17〜31)
ILSRIVGGWECEKHS(配列番号3のアミノ酸21〜35)
IVGGWECEKHSQPWQ(配列番号3のアミノ酸25〜39)
WECEKHSQPWQVLVA(配列番号3のアミノ酸29〜43)
KHSQPWQVLVASRGR(配列番号3のアミノ酸33〜47)
PWQVLVASRGRAVCG(配列番号3のアミノ酸37〜51)
LVASRGRAVCGGVLV(配列番号3のアミノ酸41〜55)
RGRAVCGGVLVHPQW(配列番号3のアミノ酸45〜59)
VCGGVLVHPQWVLTA(配列番号3のアミノ酸49〜63)
VLVHPQWVLTAAHCI(配列番号3のアミノ酸53〜67)
PQWVLTAAHCIRNKS(配列番号3のアミノ酸57〜71)
LTAAHCIRNKSVILL(配列番号3のアミノ酸61〜75)
HCIRNKSVILLGRHS(配列番号3のアミノ酸65〜79)
NKSVILLGRHSLFHP(配列番号3のアミノ酸69〜83)
ILLGRHSLFHPEDTG(配列番号3のアミノ酸73〜87)
RHSLFHPEDTGQVFQ(配列番号3のアミノ酸77〜91)
FHPEDTGQVFQVSHS(配列番号3のアミノ酸81〜95)
DTGQVFQVSHSFPHP(配列番号3のアミノ酸85〜99)
VFQVSHSFPHPLYDM(配列番号3のアミノ酸89〜103)
SHSFPHPLYDMSLLK(配列番号3のアミノ酸93〜107)
PHPLYDMSLLKNRFL(配列番号3のアミノ酸97〜111)
YDMSLLKNRFLRPGD(配列番号3のアミノ酸101〜115)
LLKNRFLRPGDDSSH(配列番号3のアミノ酸105〜119)
RFLRPGDDSSHDLML(配列番号3のアミノ酸109〜123)
PGDDSSHDLMLLRLS(配列番号3のアミノ酸113〜127)
SSHDLMLLRLSEPAE(配列番号3のアミノ酸117〜131)
LMLLRLSEPAELTDA(配列番号3のアミノ酸121〜135)
RLSEPAELTDAVKVM(配列番号3のアミノ酸125〜139)
PAELTDAVKVMDLPT(配列番号3のアミノ酸129〜143)
TDAVKVMDLPTQEPA(配列番号3のアミノ酸133〜147)
KVMDLPTQEPALGTT(配列番号3のアミノ酸137〜151)
LPTQEPALGTTCYAS(配列番号3のアミノ酸141〜155)
EPALGTTCYASGWGS(配列番号3のアミノ酸145〜159)
GTTCYASGWGSIEPE(配列番号3のアミノ酸149〜163)
YASGWGSIEPEEFLT(配列番号3のアミノ酸153〜167)
WGSIEPEEFLTPKKL(配列番号3のアミノ酸157〜171)
EPEEFLTPKKLQCVD(配列番号3のアミノ酸161〜175)
FLTPKKLQCVDLHVI(配列番号3のアミノ酸165〜179)
KKLQCVDLHVISNDV(配列番号3のアミノ酸169〜183)
CVDLHVISNDVCAQV(配列番号3のアミノ酸173〜187)
HVISNDVCAQVHPQK(配列番号3のアミノ酸177〜191)
NDVCAQVHPQKVTKF(配列番号3のアミノ酸181〜195)
AQVHPQKVTKFMLCA(配列番号3のアミノ酸185〜199)
PQKVTKFMLCAGRWT(配列番号3のアミノ酸189〜203)
TKFMLCAGRWTGGKS(配列番号3のアミノ酸193〜207)
LCAGRWTGGKSTCSG(配列番号3のアミノ酸197〜211)
RWTGGKSTCSGDSGG(配列番号3のアミノ酸201〜215)
GKSTCSGDSGGPLVC(配列番号3のアミノ酸205〜219)
CSGDSGGPLVCNGVL(配列番号3のアミノ酸209〜223)
SGGPLVCNGVLQGIT(配列番号3のアミノ酸213〜227)
LVCNGVLQGITSWGS(配列番号3のアミノ酸217〜231)
GVLQGITSWGSEPCA(配列番号3のアミノ酸221〜235)
GITSWGSEPCALPER(配列番号3のアミノ酸225〜239)
WGSEPCALPERPSLY(配列番号3のアミノ酸229〜243)
PCALPERPSLYTKVV(配列番号3のアミノ酸233〜247)
PERPSLYTKVVHYRK(配列番号3のアミノ酸237〜251)
SLYTKVVHYRKWIKD(配列番号3のアミノ酸241〜255)
KVVHYRKWIKDTIVA(配列番号3のアミノ酸245〜259)
YRKWIKDTIVANP(配列番号3のアミノ酸249〜261)
MRAAPLLLARAASLS(配列番号4のアミノ酸1〜15)
PLLLARAASLSLGFL(配列番号4のアミノ酸5〜19)
ARAASLSLGFLFLLF(配列番号4のアミノ酸9〜23)
SLSLGFLFLLFFWLD(配列番号4のアミノ酸13〜27)
GFLFLLFFWLDRSVL(配列番号4のアミノ酸17〜31)
LLFFWLDRSVLAKEL(配列番号4のアミノ酸21〜35)
WLDRSVLAKELKFVT(配列番号4のアミノ酸25〜39)
SVLAKELKFVTLVFR(配列番号4のアミノ酸29〜43)
KELKFVTLVFRHGDR(配列番号4のアミノ酸33〜47)
FVTLVFRHGDRSPID(配列番号4のアミノ酸37〜51)
VFRHGDRSPIDTFPT(配列番号4のアミノ酸41〜55)
GDRSPIDTFPTDPIK(配列番号4のアミノ酸45〜59)
PIDTFPTDPIKESSW(配列番号4のアミノ酸49〜63)
FPTDPIKESSWPQGF(配列番号4のアミノ酸53〜67)
PIKESSWPQGFGQLT(配列番号4のアミノ酸57〜71)
SSWPQGFGQLTQLGM(配列番号4のアミノ酸61〜75)
QGFGQLTQLGMEQHY(配列番号4のアミノ酸65〜79)
QLTQLGMEQHYELGE(配列番号4のアミノ酸69〜83)
LGMEQHYELGEYIRK(配列番号4のアミノ酸74〜87)
QHYELGEYIRKRYRK(配列番号4のアミノ酸77〜91)
LGEYIRKRYRKFLNE(配列番号4のアミノ酸81〜95)
IRKRYRKFLNESYKH(配列番号4のアミノ酸85〜99)
YRKFLNESYKHEQVY(配列番号4のアミノ酸89〜103)
LNESYKHEQVYIRST(配列番号4のアミノ酸93〜107)
YKHEQVYIRSTDVDR(配列番号4のアミノ酸97〜111)
QVYIRSTDVDRTLMS(配列番号4のアミノ酸101〜115)
RSTDVDRTLMSAMTN(配列番号4のアミノ酸105〜119)
VDRTLMSAMTNLAAL(配列番号4のアミノ酸109〜123)
LMSAMTNLAALFPPE(配列番号4のアミノ酸113〜127)
MTNLAALFPPEGVSI(配列番号4のアミノ酸117〜131)
AALFPPEGVSIWNPI(配列番号4のアミノ酸121〜135)
PPEGVSIWNPILLWQ(配列番号4のアミノ酸125〜139)
VSIWNPILLWQPIPV(配列番号4のアミノ酸129〜143)
NPILLWQPIPVHTVP(配列番号4のアミノ酸133〜147)
LWQPIPVHTVPLSED(配列番号4のアミノ酸137〜151)
IPVHTVPLSEDQLLY(配列番号4のアミノ酸141〜155)
TVPLSEDQLLYLPFR(配列番号4のアミノ酸145〜159)
SEDQLLYLPFRNCPR(配列番号4のアミノ酸149〜163)
LLYLPFRNCPRFQEL(配列番号4のアミノ酸153〜167)
PFRNCPRFQELESET(配列番号4のアミノ酸157〜171)
CPRFQELESETLKSE(配列番号4のアミノ酸161〜175)
QELESETLKSEEFQK(配列番号4のアミノ酸165〜179)
SETLKSEEFQKRLHP(配列番号4のアミノ酸169〜183)
KSEEFQKRLHPYKDF(配列番号4のアミノ酸173〜187)
FQKRLHPYKDFIATL(配列番号4のアミノ酸177〜191)
LHPYKDFIATLGKLS(配列番号4のアミノ酸181〜195)
KDFIATLGKLSGLHG(配列番号4のアミノ酸185〜199)
ATLGKLSGLHGQDLF(配列番号4のアミノ酸189〜203)
KLSGLHGQDLFGIWS(配列番号4のアミノ酸193〜207)
LHGQDLFGIWSKVYD(配列番号4のアミノ酸197〜211)
DLFGIWSKVYDPLYC(配列番号4のアミノ酸201〜215)
IWSKVYDPLYCESVH(配列番号4のアミノ酸205〜219)
VYDPLYCESVHNFTL(配列番号4のアミノ酸209〜223)
LYCESVHNFTLPSWA(配列番号4のアミノ酸213〜227)
SVHNFTLPSWATEDT(配列番号4のアミノ酸217〜231)
FTLPSWATEDTMTKL(配列番号4のアミノ酸221〜235)
SWATEDTMTKLRELS(配列番号4のアミノ酸225〜239)
EDTMTKLRELSELSL(配列番号4のアミノ酸229〜243)
TKLRELSELSLLSLY(配列番号4のアミノ酸234〜247)
ELSELSLLSLYGIHK(配列番号4のアミノ酸237〜251)
LSLLSLYGIHKQKEK(配列番号4のアミノ酸241〜255)
SLYGIHKQKEKSRLQ(配列番号4のアミノ酸245〜259)
IHKQKEKSRLQGGVL(配列番号4のアミノ酸249〜263)
KEKSRLQGGVLVNEI(配列番号4のアミノ酸253〜267)
RLQGGVLVNEILNHM(配列番号4のアミノ酸257〜271)
GVLVNEILNHMKRAT(配列番号4のアミノ酸261〜275)
NEILNHMKRATQIPS(配列番号4のアミノ酸265〜279)
NHMKRATQIPSYKKL(配列番号4のアミノ酸269〜283)
RATQIPSYKKLIMYS(配列番号4のアミノ酸274〜287)
IPSYKKLIMYSAHDT(配列番号4のアミノ酸277〜291)
KKLIMYSAHDTTVSG(配列番号4のアミノ酸281〜295)
MYSAHDTTVSGLQMA(配列番号4のアミノ酸285〜299)
HDTTVSGLQMALDVY(配列番号4のアミノ酸289〜303)
VSGLQMALDVYNGLL(配列番号4のアミノ酸293〜307)
QMALDVYNGLLPPYA(配列番号4のアミノ酸297〜311)
DVYNGLLPPYASCHL(配列番号4のアミノ酸301〜315)
GLLPPYASCHLTELY(配列番号4のアミノ酸305〜319)
PYASCHLTELYFEKG(配列番号4のアミノ酸309〜323)
CHLTELYFEKGEYFV(配列番号4のアミノ酸313〜327)
ELYFEKGEYFVEMYY(配列番号4のアミノ酸317〜331)
EKGEYFVEMYYRNET(配列番号4のアミノ酸321〜335)
YFVEMYYRNETQHEP(配列番号4のアミノ酸325〜339)
MYYRNETQHEPYPLM(配列番号4のアミノ酸329〜343)
NETQHEPYPLMLPGC(配列番号4のアミノ酸333〜347)
HEPYPLMLPGCSPSC(配列番号4のアミノ酸337〜351)
PLMLPGCSPSCPLER(配列番号4のアミノ酸341〜355)
PGCSPSCPLERFAEL(配列番号4のアミノ酸345〜359)
PSCPLERFAELVGPV(配列番号4のアミノ酸349〜363)
LERFAELVGPVIPQD(配列番号4のアミノ酸353〜367)
AELVGPVIPQDWSTE(配列番号4のアミノ酸357〜371)
GPVIPQDWSTECMTT(配列番号4のアミノ酸361〜375)
PQDWSTECMTTNSHQ(配列番号4のアミノ酸365〜379)
STECMTTNSHQGTED(配列番号4のアミノ酸369〜383)
MTTNSHQGTEDSTD(配列番号4のアミノ酸373〜386)
Claims (28)
- ヒト癌患者を処置する方法であって、その患者に、ヒト前立腺特異抗原(PSA)抗原を含むポリペプチドとヒト前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)抗原を含むポリペプチドとをコードする組換えMVAを投与することを含む方法。
- 前記MVAがMVA-BNである、請求項1に記載の方法。
- 前記MVAウイルスが配列番号1及び配列番号2のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記PSA抗原及び前記PAP抗原が前記MVA遺伝子間領域014L/015Lに挿入される、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌転移である、請求項1に記載の方法。
- 前記組換えMVAが殺腫瘍用量のタキサンの前に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記組換えMVAが殺腫瘍用量のタキサンと同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記組換えMVAが殺腫瘍用量のタキサンの後に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記タキサンがドセタキセル又はパクリタキセルである、請求項7に記載の方法。
- 前記タキサンがドセタキセル又はパクリタキセルである、請求項9に記載の方法。
- 前立腺癌を予防するためのキットであって、
(a)ヒトPSA抗原を含むポリペプチドとヒトPAP抗原を含むポリペプチドとをコードする組換えMVA;及び
(b)前立腺癌の検出前に前記組換えMVAを投与する指示
を含むキット。 - 前立腺癌を処置するためのキットであって、
(a)ヒトPSA抗原を含むポリペプチドとヒトPAP抗原を含むポリペプチドとをコードする組換えMVA;及び
(b)前記組換えMVAを前立腺癌患者に投与する指示
を含むキット。 - 癌患者を処置するためのキットであって、
(a)ヒトPSA抗原を含むポリペプチドとヒトPAP抗原を含むポリペプチドとをコードする組換えMVA;及び
(b)殺腫瘍用量のタキサンによる処置の前に、殺腫瘍用量のタキサンによる処置と同時に、又は殺腫瘍用量のタキサンによる処置の後に、前記組換えMVAを投与する指示
を含むキット。 - ヒトPAP抗原を含むポリペプチドを発現させる組換えMVAウイルス。
- 前記MVAウイルスが配列番号2を含む、請求項15に記載の組換えMVAウイルス。
- 前記MVAがMVA-BNである、請求項15に記載の組換えMVAウイルス。
- ヒトPSA抗原を含むポリペプチドとヒトPAP抗原を含むポリペプチドとを発現させる組換えMVAウイルス。
- 前記MVAウイルスが配列番号1のヌクレオチド配列を含む、請求項18に記載の組換えMVAウイルス。
- 前記MVAウイルスが配列番号2を含む、請求項18に記載の組換えMVAウイルス。
- 前記MVAがMVA-BNである、請求項18に記載の組換えMVAウイルス。
- ヒトPAP抗原を含むポリペプチドをコードする組換えMVAウイルスを含む免疫原性組成物であって、宿主に投与された時に、PAPに対するB細胞免疫応答及びT細胞免疫応答を誘導する免疫原性組成物。
- ヒトPAP抗原を含むポリペプチドをコードする組換えMVAウイルスを含む免疫原性組成物であって、宿主に投与された時に、PAPに対する抗体を誘導する免疫原性組成物。
- 前記MVAウイルスが配列番号2を含む、請求項23に記載の組換えMVAウイルス。
- ヒトPSA抗原を含むポリペプチドとヒトPAP抗原を含むポリペプチドとをコードする組換えMVAウイルスを含む免疫原性組成物であって、宿主に投与された時に、PSA及びPAPに対するB細胞免疫応答及びT細胞免疫応答を誘導する免疫原性組成物。
- PAPに対するB細胞免疫応答及びT細胞免疫応答を誘導するための方法であって、ヒト前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)抗原を含むポリペプチドをコードする組換えMVAのプライミング用量を患者に投与すること、及び前記PAP抗原を含むポリペプチドをコードする組換えMVAの1つまたは2つ以上のブースティング用量を投与することを含む方法。
- 1×108TCID50のプライミング用量と、2×108及び4×108TCID50の2つのブースティング用量とが、前記患者に投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記ブースティング用量が前記プライミング用量の4週間後及び8週間後に与えられる、請求項27に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96089307P | 2007-10-18 | 2007-10-18 | |
US60/960,893 | 2007-10-18 | ||
PCT/US2008/080229 WO2009052328A1 (en) | 2007-10-18 | 2008-10-16 | Use of mva to treat prostate cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011500718A true JP2011500718A (ja) | 2011-01-06 |
JP2011500718A5 JP2011500718A5 (ja) | 2011-10-20 |
JP5669581B2 JP5669581B2 (ja) | 2015-02-12 |
Family
ID=40342626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010530124A Expired - Fee Related JP5669581B2 (ja) | 2007-10-18 | 2008-10-16 | 前立腺癌を処置するためのmvaの使用 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7867483B2 (ja) |
EP (1) | EP2207564B1 (ja) |
JP (1) | JP5669581B2 (ja) |
KR (2) | KR101648087B1 (ja) |
CN (1) | CN101888853B (ja) |
AU (1) | AU2008312444B2 (ja) |
CA (1) | CA2702586C (ja) |
DK (1) | DK2207564T3 (ja) |
ES (1) | ES2608604T3 (ja) |
HK (1) | HK1149709A1 (ja) |
IL (1) | IL204541A (ja) |
NZ (2) | NZ601827A (ja) |
RU (1) | RU2499606C2 (ja) |
WO (1) | WO2009052328A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013146997A1 (ja) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | 国立大学法人京都大学 | 前立腺がん検査用尿中バイオマーカー |
JPWO2017188287A1 (ja) * | 2016-04-26 | 2019-02-28 | 大日本住友製薬株式会社 | 置換プリン誘導体 |
JP2021528046A (ja) * | 2018-06-29 | 2021-10-21 | イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー | がんに対する免疫療法で使用するためのa*03拘束性ペプチドおよび関連方法 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6136311A (en) | 1996-05-06 | 2000-10-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of cancer |
DE60116371T3 (de) * | 2000-11-23 | 2016-11-17 | Bavarian Nordic A/S | Variante des modifizierten vaccinia ankara virus |
US8940871B2 (en) | 2006-03-20 | 2015-01-27 | The Regents Of The University Of California | Engineered anti-prostate stem cell antigen (PSCA) antibodies for cancer targeting |
US8940298B2 (en) | 2007-09-04 | 2015-01-27 | The Regents Of The University Of California | High affinity anti-prostate stem cell antigen (PSCA) antibodies for cancer targeting and detection |
US20100291113A1 (en) * | 2007-10-03 | 2010-11-18 | Cornell University | Treatment of Proliferative Disorders Using Antibodies to PSMA |
DK2207564T3 (en) * | 2007-10-18 | 2017-01-16 | Bavarian Nordic As | USE OF VAT FOR TREATMENT OF PROSTATACANCES |
US20100069616A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-03-18 | The Regents Of The University Of California | Engineered antibody-nanoparticle conjugates |
EP2398504B1 (en) * | 2009-02-17 | 2018-11-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value |
GB2484058A (en) * | 2009-12-01 | 2012-04-04 | Uni Konstanz | Prostate cancer DNA vaccine |
CA3040276A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Imaginab, Inc. | J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use |
PE20171142A1 (es) * | 2013-11-01 | 2017-08-10 | Pfizer | Vectores para expresion de antigenos asociados a prostata |
CA2959428A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric antigen receptors |
EP3261669B1 (en) | 2015-02-25 | 2022-08-03 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Use of inactivated nonreplicating modified vaccinia virus ankara (mva)as monoimmunotherapy or in combination with immune checkpoint blocking agents for solid tumors |
CN116173193A (zh) | 2015-04-17 | 2023-05-30 | 纪念斯隆凯特琳癌症中心 | Mva或mvaδe3l作为抗实体瘤的免疫治疗剂的应用 |
CN108136012B (zh) | 2015-08-07 | 2022-10-04 | 伊麦吉纳博公司 | 靶向分子的抗原结合构建体 |
FR3042121A1 (fr) | 2015-10-08 | 2017-04-14 | Jean-Marc Limacher | Composition anti-tumorale |
GB201520568D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Immunocore Ltd | Peptides |
GB201520550D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd | Peptides |
GB201520570D0 (en) * | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd | Peptides |
US11000578B2 (en) | 2016-02-12 | 2021-05-11 | Madison Vaccines Inc. | Treatment of prostate cancer with pap vaccine and PD-1 inhibitor co-therapy |
SG11201807022XA (en) | 2016-02-25 | 2018-09-27 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Recombinant mva or mvadele3l expressing human flt3l and use thereof as immuno-therapeutic agents against solid tumors |
EP3419648A4 (en) | 2016-02-25 | 2019-09-11 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | ATTENUATED REPLICATION-VACCINE VIRUSES WITH THYMIDINE KINASE DELETION WITH AND WITHOUT EXPRESSION OF FLT3L OR HUMAN GM-CSF FOR ANTICANCER IMMUNOTHERAPY |
US20190125852A1 (en) * | 2016-06-03 | 2019-05-02 | Etubics Corporation | Compositions and methods for tumor vaccination using prostate cancer-associated antigens |
PT3462853T (pt) | 2016-06-03 | 2023-04-21 | Regeneron Pharma | Animais não humanos que expressam desoxinucleotidiltransferase terminal exógena |
CN106119231A (zh) * | 2016-06-24 | 2016-11-16 | 安徽未名细胞治疗有限公司 | 一种肿瘤抗原psa的ctl识别表位肽及其应用 |
CN106084027A (zh) * | 2016-06-24 | 2016-11-09 | 安徽未名细胞治疗有限公司 | 特异性肿瘤抗原EphA2的CTL识别表位肽及其应用 |
US11266745B2 (en) | 2017-02-08 | 2022-03-08 | Imaginab, Inc. | Extension sequences for diabodies |
EP3621646A4 (en) | 2017-05-12 | 2021-06-02 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | VACCINIA VIRUS MUTANTS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY |
TW202043256A (zh) | 2019-01-10 | 2020-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 前列腺新抗原及其用途 |
US20220257740A1 (en) * | 2019-06-07 | 2022-08-18 | Oregon Health & Science University | Tumor-associated antigen-specific t cell responses |
EP4061405A1 (en) | 2019-11-18 | 2022-09-28 | Janssen Biotech, Inc. | Vaccines based on mutant calr and jak2 and their uses |
JP2023521194A (ja) * | 2020-04-13 | 2023-05-23 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Psma及びsteap1ワクチン並びにそれらの使用 |
US20230029453A1 (en) * | 2020-07-06 | 2023-02-02 | Janssen Biotech, Inc. | Prostate Neoantigens And Their Uses |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002531133A (ja) * | 1998-12-09 | 2002-09-24 | アメリカ合衆国 | 複数の共刺激分子を発現する組換えベクターおよびその利用 |
JP2007502602A (ja) * | 2003-08-21 | 2007-02-15 | バイラックス・ディベロップメント・プロプライエタリー・リミテッド | 前立腺癌の治療用の前立腺特異的抗原をコードするポックスウィルスベクター |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5585103A (en) * | 1991-07-25 | 1996-12-17 | Idec Pharmaceutical Corporation | Induction of cytotoxic T-lymphocyte responses |
US5925362A (en) * | 1993-08-11 | 1999-07-20 | Jenner Technologies | Method to elicit an antitumor response with human prostate-specific antigen |
US6045802A (en) * | 1994-10-03 | 2000-04-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Enhanced immune response to an antigen by a composition of a recombinant virus expressing the antigen with a recombinant virus expressing an immunostimulatory molecule |
US6165460A (en) * | 1995-07-10 | 2000-12-26 | Therion Biologics Corporation | Generation of immune responses to prostate-specific antigen (PSA) |
CA2744096C (en) * | 1996-07-31 | 2013-07-30 | Laboratory Corporation Of America Holdings | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
JP2001516226A (ja) * | 1997-04-11 | 2001-09-25 | デンドレオン コーポレイション | 腫瘍関連性の抗原に対する免疫応答を誘導するための組成物および方法 |
MXPA01003503A (es) * | 1998-10-05 | 2005-01-14 | Pharmexa As | Nuevos metodos terapeuticos de vacunacion. |
DE60116371T3 (de) * | 2000-11-23 | 2016-11-17 | Bavarian Nordic A/S | Variante des modifizierten vaccinia ankara virus |
WO2003073828A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Applied Immune Technologies | Immunotherapy for prostate cancer using recombinant bacille calmette-guerin expressing prostate specific antigens |
PL216760B1 (pl) * | 2002-05-16 | 2014-05-30 | Bavarian Nordic As | Rekombinowany modyfikowany wirus krowianki Ankara oraz sposób jego otrzymywania i zastosowania |
BRPI0401465A (pt) | 2004-04-20 | 2006-02-21 | Embria Informatica Ltda | sistema para administrar interações entre usuários e aplicações de software em um ambiente web |
DK2207564T3 (en) * | 2007-10-18 | 2017-01-16 | Bavarian Nordic As | USE OF VAT FOR TREATMENT OF PROSTATACANCES |
-
2008
- 2008-10-16 DK DK08839145.3T patent/DK2207564T3/en active
- 2008-10-16 CA CA2702586A patent/CA2702586C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-16 ES ES08839145.3T patent/ES2608604T3/es active Active
- 2008-10-16 NZ NZ601827A patent/NZ601827A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-10-16 JP JP2010530124A patent/JP5669581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-16 KR KR1020107010873A patent/KR101648087B1/ko active IP Right Grant
- 2008-10-16 RU RU2010115220/15A patent/RU2499606C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-16 KR KR1020167013629A patent/KR20160065985A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-10-16 NZ NZ584042A patent/NZ584042A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-10-16 CN CN2008801193517A patent/CN101888853B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-16 AU AU2008312444A patent/AU2008312444B2/en not_active Ceased
- 2008-10-16 US US12/253,094 patent/US7867483B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-16 WO PCT/US2008/080229 patent/WO2009052328A1/en active Application Filing
- 2008-10-16 EP EP08839145.3A patent/EP2207564B1/en not_active Not-in-force
-
2010
- 2010-03-16 IL IL204541A patent/IL204541A/en active IP Right Grant
- 2010-08-30 US US12/871,017 patent/US8377688B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-19 HK HK11103921.5A patent/HK1149709A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002531133A (ja) * | 1998-12-09 | 2002-09-24 | アメリカ合衆国 | 複数の共刺激分子を発現する組換えベクターおよびその利用 |
JP2007502602A (ja) * | 2003-08-21 | 2007-02-15 | バイラックス・ディベロップメント・プロプライエタリー・リミテッド | 前立腺癌の治療用の前立腺特異的抗原をコードするポックスウィルスベクター |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
JPN5010014946; JOHNSON L E: CANCER IMMUNOL. IMMUNOTHER. [ONLINE] V56 N6, 20061111, P885-895 * |
JPN6013018439; JOHNSON,L.E. et al: 'Plasmid DNA vaccine encoding prostatic acid phosphatase is effective in eliciting autologous antigen' Cancer Immunol Immunother Vol.56, No.6, 200706, p.885-95 * |
JPN6013018441; Doehn C, et al.: 'Drug evaluation: Therion's rV-PSA-TRICOM + rF-PSA-TRICOM prime-boost prostate cancer vaccine' Current opinion in molecular therapeutics 9(2), 200704, 183-189 * |
JPN6013018443; DIPAOLA,R.S. et al: 'A phase I trial of pox PSA vaccines (PROSTVAC-VF) with B7-1, ICAM-1, and LFA-3 co-stimulatory molecu' J Transl Med Vol.4, 2006, p.1(1-5) * |
JPN6013018445; AMATO,R.J.: '5T4-modified vaccinia ankara: progress in tumor-associated antigen-based immunotherapy' Expert Opin Biol Ther Vol.7, No.9, 2007, p.1463-9 * |
JPN6013018448; OBASAJU,C. et al: 'Paclitaxel and docetaxel in prostate cancer' Hematol Oncol Clin North Am Vol.15, No.3, 2001, p.525-45 * |
JPN6013018450; WANG,Y. et al: 'Prostatic acid phosphatase as a target molecule in specific immunotherapy for patients with nonprost' J Immunother Vol.28, No.6, 2005, p.535-41 * |
JPN6013018453; ARLEN,P.M. et al: 'A randomized phase II study of concurrent docetaxel plus vaccine versus vaccine alone in metastatic' Clin Cancer Res Vol.12, No.4, 2006, p.1260-9 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013146997A1 (ja) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | 国立大学法人京都大学 | 前立腺がん検査用尿中バイオマーカー |
US9575053B2 (en) | 2012-03-30 | 2017-02-21 | Kyoto University | Urinary biomarker for use in test for prostate cancer |
JPWO2017188287A1 (ja) * | 2016-04-26 | 2019-02-28 | 大日本住友製薬株式会社 | 置換プリン誘導体 |
JP2021528046A (ja) * | 2018-06-29 | 2021-10-21 | イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー | がんに対する免疫療法で使用するためのa*03拘束性ペプチドおよび関連方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2702586A1 (en) | 2009-04-23 |
US20090104225A1 (en) | 2009-04-23 |
US20110008386A1 (en) | 2011-01-13 |
US7867483B2 (en) | 2011-01-11 |
EP2207564B1 (en) | 2016-10-05 |
NZ584042A (en) | 2012-09-28 |
WO2009052328A1 (en) | 2009-04-23 |
DK2207564T3 (en) | 2017-01-16 |
AU2008312444B2 (en) | 2014-02-06 |
CA2702586C (en) | 2017-08-01 |
ES2608604T3 (es) | 2017-04-12 |
AU2008312444A1 (en) | 2009-04-23 |
JP5669581B2 (ja) | 2015-02-12 |
NZ601827A (en) | 2014-01-31 |
US8377688B2 (en) | 2013-02-19 |
WO2009052328A8 (en) | 2009-07-02 |
CN101888853A (zh) | 2010-11-17 |
RU2010115220A (ru) | 2011-11-27 |
KR20160065985A (ko) | 2016-06-09 |
RU2499606C2 (ru) | 2013-11-27 |
HK1149709A1 (en) | 2011-10-14 |
IL204541A0 (en) | 2010-11-30 |
IL204541A (en) | 2015-02-26 |
CN101888853B (zh) | 2013-03-13 |
KR20100109545A (ko) | 2010-10-08 |
EP2207564A1 (en) | 2010-07-21 |
KR101648087B1 (ko) | 2016-08-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5669581B2 (ja) | 前立腺癌を処置するためのmvaの使用 | |
JP7368305B2 (ja) | 腫瘍抗原を発現するポックスウイルス及びtim-3に対するモノクローナル抗体を用いた癌治療のための併用療法 | |
US11345928B2 (en) | Modified immunization vectors | |
JP5964540B2 (ja) | Mvaを使ってがんを処置する方法 | |
US20150283220A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110902 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110902 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130514 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130805 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130812 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130911 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130919 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131011 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131021 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131111 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140114 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140401 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140408 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140513 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140520 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140708 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140827 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141017 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20141114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141210 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141216 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5669581 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |