TW202015677A - 用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物 - Google Patents

用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202015677A
TW202015677A TW108119121A TW108119121A TW202015677A TW 202015677 A TW202015677 A TW 202015677A TW 108119121 A TW108119121 A TW 108119121A TW 108119121 A TW108119121 A TW 108119121A TW 202015677 A TW202015677 A TW 202015677A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methoxy
independently selected
imidazo
pyridin
difluoromethoxy
Prior art date
Application number
TW108119121A
Other languages
English (en)
Inventor
丹尼斯 布赫
尼可拉斯 迪斯羅伊
艾內 瑪莉 強庫爾
克里斯多弗 裴索圖
萊布 陶斯 提摩
阿米納塔 提里拉
大衛 阿曼提尼
瑞吉納德 克里斯多夫 薩維爾 布萊斯
沃斯 史提夫 伊爾瑪 喬伊爾 德
Original Assignee
比利時商葛萊伯格有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1809836.8A external-priority patent/GB201809836D0/en
Priority claimed from GBGB1817344.3A external-priority patent/GB201817344D0/en
Application filed by 比利時商葛萊伯格有限公司 filed Critical 比利時商葛萊伯格有限公司
Publication of TW202015677A publication Critical patent/TW202015677A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明揭示式I化合物：
Figure 108119121-A0101-11-0001-1
其中R1 、R2a 、X、Y及Z如本文所定義。 本發明係關於化合物、其製備方法、包含其等之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物來預防及/或治療以下疾病的治療方法：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。

Description

用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物
本發明係關於化合物、本發明化合物之製備方法、包含本發明化合物之醫藥組合物、藉由投與本發明化合物來預防及/或治療以下疾病的用途及方法：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。詳言之，本發明化合物可抑制鹽誘導激酶(「SIK」激酶)。
蛋白激酶屬於負責控制多種細胞信號轉導過程的結構上相關酶之大型家族。詳言之，已顯示其在包括例如增殖、代謝及細胞凋亡之細胞功能中為關鍵調節因子。因此，引起不受控信號傳導之蛋白質磷酸化之控制缺陷與包括例如發炎、過敏、癌症、自體免疫性疾病、CNS病症及血管生成之多種疾病相關。
在健康個體中，發炎為自限性的，且消退係藉由釋放由「抑制」或「調節」細胞產生之諸如介白素-10 (IL-10)之抗炎性介體及細胞介素予以控制，該等抗炎性介體及細胞介素係作為負回饋循環之部分而產生。
實際上，在體內發炎之正常過程中，初始促炎性反應之後為在損害已消退之後去除發炎的促消退反應，其使得諸如TNFα及IL-12之促炎性細胞介素減少伴隨著諸如IL-10及TGF-β之抗炎性細胞介素之含量增加，從而產生所謂的耐受原性環境。
單磷酸腺苷活化蛋白激酶(Adenosine Monophosphate- activated Protein Kinase；AMPK)屬於蛋白激酶家族，其包含鹽誘導激酶(SIK)，一個廣泛表現於體內且尤其與細胞能量恆定有關之絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。已鑑別三種SIK同功異型物，命名為SIK1 (亦被稱作SNFI類激酶(SNF1LK)或心肌Snfl-類激酶(MSK))、SIK2 (SNF1LK2或KIAA0781)及SIK3 (KIAA0999) (Katoh等人2004)。
SIK在不同細胞類型中發揮多種作用。已發現其使包括CREB反應性轉錄共活化劑(CRTC)蛋白及組蛋白去乙醯酶(Histone de-acetylase；HDAC)蛋白之多種受質磷酸化，從而調節多種不同基因之轉錄。CRTC信號傳導之作用之一係關於經由如藉由減少之促炎性細胞介素IL-12分泌及伴隨增加之促消退細胞介素IL-10分泌所量測的CRTC3之磷酸化控制巨噬細胞之表現型，尤其是極化巨噬細胞(Clark等人2012；Ozanne等人2015)。
近期已顯示SIK1與肥胖小鼠之骨骼肌敏感度相關，且SIK1可為用以防止II型糖尿病(Nixon等人2016)及糖尿病腎病變(Yu等人2013)的受關注目標。
藉由SIK1調節ALK5 (Yu等人2013)及將SIK2 基因鑑別為原發性硬化性膽管炎之風險所在(Liu等人2013)表明SIK蛋白在纖維化疾病中發揮作用。
近期鑑別SIK2及SIK3經由分泌高含量之抗炎性細胞介素(尤其介白素-10 (IL-10))及極低含量之促炎性細胞介素(諸如TNFα)在發炎中發揮用作(Darling等人2017)。
近期描述了SIK2經由調節IFNγ及IL-12信號傳導而在T輔助細胞(Th) 1細胞分化中發揮作用，表明SIK2可為發炎性疾病之受關注目標(Yao等人2013)。
近期，亦已顯示如同PTH，小分子SIK抑制劑引起磷酸化減少及HDAC4/5及CRTC2之核易位增加。用小分子SIK抑制劑YKL-05-099處理增加了小鼠中之骨形成及骨量(Wein等人2016)，從而證實了SIK抑制與骨骼轉換疾病之治療的相關性。
此外，顯示氧糖剝奪之後對SIK2之抑制增加了神經元存活(Sasaki等人2011)或促進黑素瘤細胞中之黑素生成(Kumagai等人2011)。在此上下文中，由於治療策略為諸如在組織之局部缺血期間及再灌注後、在心臟重塑之長期階段中、在糖尿病及神經退化性病狀中調節應激細胞反應所需，SIK蛋白在多種應激後之迅速活化或降解使其成為發炎性、心臟或代謝疾病及神經退化病症中之受關注目標。SIK抑制亦可應用於美容學或色素沉著相關疾病中以引起黑素生成。
藉由SIK1調節ALK5 (Yu等人2013)及將SIK2基因鑑別為原發性硬化性膽管炎之風險所在(Liu等人2013)表明SIK蛋白在纖維化疾病中發揮作用。
除在細胞能量恆定中之關鍵功能以外，SIK蛋白質亦與細胞週期之調節有關。SIK2之較高表現與患有高分化漿液性卵巢癌之患者的較低存活率明顯相關(Ashour Ahmed等人2010)。此外，SIK3之表現在卵巢癌中，尤其在漿液性亞型及晚期中較高(Charoenfuprasert等人2011)。因此，SIK抑制可適用於治療癌症。
儘管過去二十年內在基於靶向諸如抗TNFα之促炎性細胞介素治療受自體免疫性病症影響之患者方面有較大進展，但很大比例之患者對此等療法無反應或經歷嚴重不良事件，諸如機會性感染。因此，仍存在治療此等疾病之較大未滿足醫學需求，且需要用於預防及/或治療上文所提及疾病之新穎藥劑。
本發明係基於新穎化合物之鑑別及其在預防及/或治療以下疾病中之用途：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。詳言之，本發明化合物可為SIK抑制劑，且更特定言之為SIK1、SIK2及/或SIK3抑制劑。本發明亦提供製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物來預防及/或治療以下疾病的方法：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。
因此，在本發明之一第一態樣中，提供具有式I之本發明化合物：
Figure 02_image004
其中 X為N或CH； Y為N或CR2b ； Z為： -   -NHR3a ， -N 鍵聯4員至7員雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子且視情況經一或多個獨立選擇之R15 基團取代，或 -   -NR3b -，其中該N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成包含一個或兩個雙鍵之稠合5員至6員雜環烯基； R1 為： -   C1-8 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R4 基團取代， -   苯基， -   C3-8 單環或橋連多環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R5 基團取代， -   4員至8員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，該一或多個獨立選擇之C1-4 烷基視情況經一或多個獨立選擇之-CN或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代，或 -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R2a 及R2b 係獨立地選自： -   鹵基， -   C1-4 烷基， -   C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代，及 -   -NR6a R6b ； R3a 為 -   C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代，或 -   C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-OH取代； R3b 係選自H、C3-7 環烷基及視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-6 烷基； 各R4 係獨立地選自： -   鹵基， -   -OH， -   -CN， -   苯基， -   -C(=O)OH， -   -O-C(=O)-C1-4 烷基， -   -O-S(=O)2 -C1-4 烷基， -   C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下各者取代： o  -OH， o  C1-4 烷氧基， o  4員至8員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，或 o  -NR7a R7b ，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基， -   C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代， -   包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代， -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代， -   4員至11員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R10 取代， -   -NR11a R11b ， -   -C(=O)-C1-4 烷氧基，及 -   -C(=O)-NR12a R12b ； 各R5 係選自： -   鹵基， -   -CN，及 -   -NR13a R13b ； 各R6a 及R6b 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 各R10 係選自： -   -OH， -   苯基， -   =NH， -   鹵基， -   側氧基， -   -CN， -   -C(=O)H， -   -C(=O)NH2 ， -   -C(=O)OH， -   -NR14a R14b ， -   C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基取代， -   C3-7 環烷基， -   4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子， -   -C(=O)-C1-4 烷基， -   -S(=O)2 -C1-4 烷基，及 -   -C(=O)-C1-6 烷氧基； 各R11a 、R11b 係獨立地選自： -   H， -   苯基， -   C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代， -   C3-7 環烷基， -   -C(=O)-C1-4 烷氧基， -   -C(=O)-C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代，及 -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； 各R8a 、R8b 、R9a 、R9b 、R12a 、R12b 、R13a 及R13b 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 各R14a 及R14b 係獨立地選自H、C1-4 烷基及-S(=O)2 -C1-4 烷基；且 各R15 係獨立地選自-OH、-CN及視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-4 烷基。
在一特定態樣中，提供本發明化合物以供用於預防及/或治療：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。
此外，亦出乎意料地證實，本發明化合物展現對SIK (特定言之SIK1、SIK2及/或SIK3，更特定言之SIK2及/或SIK3)之效力，此可產生耐受原性療法(亦即，減少諸如TNFα及IL-12之促炎性細胞介素，伴隨著諸如IL-10及TGF-β之抗炎性細胞介素之含量增加)。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。在一特定態樣中，醫藥組合物可進一步包含適用於與本發明化合物組合之其他治療活性成分。在一更特定態樣中，其他治療活性成分為用於治療以下疾病之藥劑：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。
此外，適用於本文所揭示之醫藥組合物及治療方法的本發明化合物在製備及使用時係醫藥學上可接受的。
在本發明之另一態樣中，本發明提供治療罹患選自本文中所列出之彼等疾病及特定言之以下疾病的病況之哺乳動物(尤其人類)的方法：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病，該方法包含投與有效量之如本文所描述之醫藥組合物或本發明化合物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及用於藥物中之適合醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。在一特定態樣中，醫藥組合物係用於預防及/或治療：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。
在額外態樣中，本發明提供使用本文隨後揭示之代表性合成方案及途徑合成本發明化合物之方法。
熟習此項技術者考慮隨後之[實施方式]將顯而易知其他目標及優勢。
應瞭解，本發明化合物可代謝而產生生物活性代謝物。
定義
以下術語意欲具有下文提供之含義且適用於理解本發明之描述及預期範疇。
當描述本發明時，其可包括化合物、含有此類化合物之醫藥組合物及使用此類化合物及組合物之方法，除非另有指示，否則以下術語若存在則具有以下含義。亦應理解，在本文中描述時，下文定義之任何部分可經多種取代基取代，且各別定義欲將此類經取代之部分包括在其下文陳述之範疇內。除非另有說明，否則術語「經取代」應如下文所陳述定義。應進一步理解，術語「基(group)」及「基團(radical)」在本文中使用時可視為可互換的。
術語「一(a及an)」可在本文中用以指代冠詞之一個或一個以上(亦即，至少一個)文法對象。舉例而言，「類似物」意謂一個類似物或一個以上類似物。
「烷基」意謂具有指定數目個碳原子的直鏈或分支鏈脂族烴。特定烷基具有1至6個碳原子或1至4個碳原子。分支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之烷基與直鏈烷基鏈連接。特定烷基為甲基(-CH3 )、乙基(-CH2 -CH3 )、正丙基(-CH2 -CH2 -CH3 )、異丙基(-CH(CH3 )2 )、正丁基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )、第三丁基(-C(CH3 )3 )、第二丁基(-CH(CH3 )-CH2 CH3 )、異丁基(-CH2 -CH(CH3 )2 )、正戊基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )、正己基(-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 )及1,2-二甲基丁基(-CHCH3 )-C(CH3 )H2 -CH2 -CH3 )。特定烷基具有1至4個碳原子。
「烯基」係指具有指定碳原子數之單價烯烴(不飽和)烴基。特定烯基具有2至8個碳原子，且更特定言之2至6個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的且具有至少1個且特定言之1至2個烯烴不飽和位點。特定烯基包括乙烯基(-CH=CH2 )、正丙烯基(-CH2 CH=CH2 )、異丙烯基(-C(CH3 )=CH2 )及其類似基團。
「伸烷基」係指具有指定碳原子數之二價烯烴基團，詳言之具有1至6個碳原子，且更特定言之1至4個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的。此術語由諸如亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 -CH2 -)或-CH(CH3 )-及其類似基團之基團例示。
「伸炔基」係指具有指定碳原子數及參鍵數之二價炔烴基團，詳言之具有2至6個碳原子，且更特定言之2至4個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的。此術語由諸如-C≡C-、-CH2 -C≡C-及-C(CH3 )H-C≡CH-之基團例示。
「烷氧基」係指基團O-烷基，其中該烷基具有指定碳原子數。詳言之，該術語係指基團-O-C1-6 烷基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低碳數烷氧基，亦即具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1至4個碳原子。
「胺基」係指基團-NH2 。
「芳基」係指由自母體芳環系統之單個碳原子移除一個氫原子衍生之單價芳族烴基。詳言之，芳基係指具有指定碳原子數之單環或稠合多環芳環結構。特定言之，該術語包括包含6至10個環成員之基團。特定芳基包括苯基及萘基。
「環烷基」係指具有指定環原子數之單環、稠合多環、橋聯多環或螺環非芳族烴基環結構。環烷基可具有3至12個碳原子，詳言之3至10個，且更特定言之3至7個碳原子。該等環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定鹵基為氟或氯。
如本文所用，術語「多環」係指具有若干原子閉環之化學基團。詳言之，其係指具有兩個、三個或四個原子環、更特定言之兩個或三個原子環、最特定言之兩個原子環之基團。
「雜」當用於描述化合物或化合物上存在之基團時，意謂化合物或基團中之一或多個碳原子已由氮、氧或硫雜原子置換。雜可應用於上文所描述之具有1至4個且特定言之1至3個雜原子，更通常1或2個雜原子(例如單個雜原子)的烴基中之任一者，諸如烷基，例如雜烷基；環烷基，例如雜環烷基；芳基，例如雜芳基；及其類似基團。
「雜芳基」意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及指定碳原子數的單環或稠合多環芳環結構。特定言之，芳環結構可具有5至9個環成員。雜芳基可為例如五員或六員單環或由稠合五員及六員環或兩個稠合六員環或作為另一實例之兩個稠合五員環形成的稠合雙環結構。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。雜芳環通常將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。詳言之，雜芳環含有至少一個環氮原子。雜芳環中之氮原子可為鹼性的，如就咪唑或吡啶而言，或基本上非鹼性的，如就吲哚或吡咯氮而言。一般而言，雜芳基(包含環之任何胺基取代基)中存在之鹼性氮原子數將小於五。
五員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。
六員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基及三嗪基。
含有五員環稠合至另一五員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)咪唑并噻唑基及咪唑并咪唑基。
含有六員環稠合至五員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基及吡唑并吡啶基。
含有兩個稠合六員環之雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、萘啶基及喋啶基。特定雜芳基為衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基及吡嗪基之彼等雜芳基。
代表性雜芳基之實例包括以下：
Figure 02_image006
其中各Y係選自＞C=O、NH、O及S。
「雜環烷基」意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及指定碳原子數的單環、稠合多環、螺環或橋連多環非芳族完全飽和環結構。雜環烷基環結構可具有4至12個環成員，詳言之4至10個環成員，且更特定言之4至7個環成員。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。雜環烷基環通常將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。雜環之實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基(例如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、四氫呋喃基(例如1-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基及3-四氫呋喃基)、四氫噻吩基(例如1-四氫噻吩基、2-四氫噻吩基及3-四氫噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氫哌喃基(例如4-四氫哌喃基)、四氫硫代哌喃基(例如4-四氫硫代哌喃基）、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基。
如本文中所用，術語「雜環烯基」意謂包含至少一個雙鍵之「雜環烷基」。雜環烯基之特定實例展示於以下說明性實例中：
Figure 02_image008
其中各W係選自CH2 、NH、O及S；各Y係選自NH、O、C(=O)、SO2 及S；且各Z係選自N或CH。
單環之特定實例展示於以下說明性實例中：
Figure 02_image010
其中各W及Y係獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
稠合雙環之特定實例展示於以下說明性實例中：
Figure 02_image012
其中各W及Y係獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
橋連雙環之特定實例展示於以下說明性實例中：
Figure 02_image014
其中各W及Y係獨立地選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
螺環之特定實例展示於以下說明性實例中：
Figure 02_image016
其中各Y係選自-CH2 -、-NH-、-O-及-S-。
「羥基」係指基團-OH。
「側氧基」係指基團=O。
「取代」係指基團中一或多個氫原子各獨立地經相同或不同取代基置換。
「磺基」或「磺酸」係指諸如-SO3 H之基團。
「硫醇」係指基團-SH。
如本文所用，術語「經一或多個…取代」係指一至四個取代基。詳言之，其係指一至三個取代基。更特定言之，其係指一個或兩個取代基。最特定言之，其係指一個取代基。
一般熟習有機合成技術者將認識到，穩定化學可行雜環(無論為芳族抑或非芳族)中之最大雜原子數由環尺寸、不飽和度及雜原子之價數決定。一般而言，只要雜芳環為化學可行及穩定的，雜環即可具有一至四個雜原子。
「醫藥學上可接受」意謂由聯邦政府或州政府之監管機構或除美國之外的國家的對應機構批准或可由其批准，或列於用於動物，且更特定言之用於人類的美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所要藥理學活性的本發明化合物之鹽。詳言之，此類鹽無毒，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。特定言之，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛烷-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似物)配位時形成之鹽。鹽另外包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及其類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似鹽。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基之可接受的陽離子抗衡離子。此等陽離子例示為鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子。
「醫藥學上可接受之媒劑」係指與本發明化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
「前藥」係指具有可裂解之基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變成在活體內具有醫藥活性之本發明化合物的化合物，包括本發明化合物之衍生物。此類實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N -烷基嗎啉酯及其類似物。
「溶劑合物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物之形式。此物理性締合包括氫鍵結。習知溶劑包括水、EtOH、乙酸及其類似溶劑。本發明化合物可例如以結晶形式製備且可溶劑化或水合。適合溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如水合物，且進一步包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物兩者。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
「個體」包括人類。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換使用。
「有效量」意謂當向個體投與以治療疾病時足以實現對疾病之該治療的本發明化合物之量。「有效量」可視化合物、疾病及其嚴重度及待治療之個體之年齡、體重等而變化。
「預防(preventing或prevention)」係指降低獲得或罹患疾病或病症之風險(亦即在疾病發作之前，使該疾病之臨床症狀中之至少一者不在可能暴露於致病原或易患該疾病之個體體內出現)。
術語「預防(prophylaxis)」與「預防(prevention)」相關，且係指目的為預防而非治療或治癒疾病之措施或程序。預防性措施之非限制性實例可包括投與疫苗；向處於歸因於(例如)不移動性之血栓症的風險下之住院患者投與低分子量肝素；及在至瘧疾為地方性或感染瘧疾之風險較高的地理區域遊覽之前投與抗瘧疾劑，諸如氯奎。
在一個實施例中，「治療(treating或treatment)」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即遏制疾病或降低其至少一種臨床症狀之表現、程度或嚴重度)。在另一實施例中，「治療」係指改善至少一個不可由個體辨別之身體參數。在又一實施例中，「治療」係指以物理方式(例如，穩定可辨別的症狀)、以生理方式(例如，穩定身體參數)或以兩種方式調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係關於減緩疾病進展。
如本文中所用，術語「發炎性疾病」係指以下病況之群組，包括類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年特發性關節炎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、內毒素驅動之疾病病狀(例如在繞通手術後之併發症或導致例如慢性心衰竭之慢性內毒素病狀)及涉及軟骨(諸如關節軟骨)之相關疾病。特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。
如本文所用，術語「抗炎性疾病」係指包括以下之疾病群：隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病(Behçets)、全身性發病之幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病(Still's disease)。
如本文所用，術語「自體免疫性疾病」係指以下疾病之群，包括：阻塞性氣管疾病，包括諸如COPD、哮喘(例如內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、嬰兒哮喘)，特定言之慢性或頑固性哮喘(例如遲發型哮喘及氣管過度反應)之病狀；支氣管炎，包括支氣管哮喘；全身性紅斑狼瘡(SLE)；皮膚性紅斑狼瘡；狼瘡性腎炎；皮肌炎；自體免疫性肝病(例如自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎及原發性膽汁性肝硬化)；薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome)；多發性硬化症；牛皮癬；乾眼病；I型糖尿病及與此相關的併發症；異位性濕疹(異位性皮炎)；甲狀腺炎(橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎及自體免疫性甲狀腺炎)；接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎；發炎性腸病(例如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
如本文所用，術語「增生性疾病」係指諸如以下之病況：癌症(例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增生病(例如真性多紅血球症、原發性血小板增多症及骨髓纖維化)、白血病(例如急性骨髓白血病、急性及慢性淋巴母細胞白血病)、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。詳言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
如本文所用，術語「癌症」係指皮膚或身體器官中細胞之惡性或良性生長，該等器官例如(但不限於)乳房、前列腺、肺、腎臟、胰腺、胃或腸。癌症往往會浸潤至鄰近組織中且擴散(轉移)至遠處器官，例如骨骼、肝臟、肺或腦。如本文所用，術語癌症包括轉移性腫瘤細胞類型(諸如但不限於黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及肥胖細胞瘤)及組織癌瘤類型(諸如但不限於結腸直腸癌、前列腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、乳癌、胰臟癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、原發性肝癌、卵巢癌及子宮平滑肌肉瘤)兩者。詳言之，術語「癌症」係指急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型性畸胎/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、胚胎性瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤(ependymoblastoma)、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤腫瘤家族(Ewing sarcoma family of tumor)、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌(gastric cancer/stomach cancer)、胃腸道類癌、胃腸基質瘤(GIST)、胃腸道基質細胞瘤、生殖細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、下咽癌、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰臟)、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格罕細胞組織球增生症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤(medulloepithelioma)、黑素瘤、間皮瘤、口腔癌、骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、低惡性度卵巢瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽部癌、中間分化之松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及鐮幕上原始神經外胚層腫瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂體瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、肋膜肺母細胞瘤(pleuropulmonary blastoma)、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤腫瘤家族、肉瘤、塞紮萊氏症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、鐮幕上原始神經外胚層腫瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)。
如本文所用，術語「白血病」係指血液及血液形成器官之贅生性疾病。此類疾病可造成骨髓及免疫系統功能障礙，其使得主體極易感染及出血。詳言之，術語白血病係指急性骨髓白血病(AML)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)及慢性淋巴母細胞白血病(CLL)。
如本文所用，術語「纖維化疾病」係指如下疾病，其以因細胞外基質過度產生、沈積及收縮所致之過度瘢痕為特徵，且與細胞及/或纖維結合蛋白及/或膠原蛋白之異常積聚及/或纖維母細胞補充增加相關，且包括(但不限於)個別器官或組織之纖維化，該等器官或組織諸如心臟、腎臟、肝臟、關節、肺、肋膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨胳及消化道。詳言之，術語纖維化疾病係指：特發性肺部纖維化(IPF)；囊性纖維化、其他不同病源之彌漫性實質性肺病，包括醫原性藥物誘發之纖維化、職業及/或環境誘發之纖維化、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)、膠原蛋白血管疾病、肺泡蛋白沈積症、蘭格罕氏細胞肉芽腫(langerhans cell granulomatosis)、肺淋巴管平滑肌增生症、遺傳疾病(哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝性貯積病、家族間質性肺病)；放射線誘發之纖維化；慢性阻塞性肺病；硬皮病；博萊黴素誘發之肺纖維化；慢性哮喘；矽肺病；石棉誘發之肺纖維化；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；腎臟纖維化；腎小管間質纖維化；腎小球腎炎；糖尿病性腎病變、局灶節段性腎小球硬化症；IgA腎病；高血壓；亞伯氏症候群(Alport syndrome)；腸纖維化；肝纖維化；肝硬化；酒精誘發之肝纖維化；毒性/藥物誘發之肝纖維化；血色沉著病；非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；膽道損傷；原發性膽汁性肝硬化；感染誘發之肝纖維化；病毒誘發之肝纖維化；及自體免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；杜普宜特朗氏病(Dupuytren disease)、瘢痕瘤、皮膚纖維化；皮膚硬皮病；全身性硬化症、脊髓損傷/纖維化；骨髓纖維化；杜興氏肌肉萎縮症(DMD)相關之肌肉骨胳纖維化、血管再狹窄；動脈粥樣硬化；動脈硬化；韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)或慢性淋巴球性病。更特定言之，術語「纖維化疾病」係指特發性肺部纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。
如本文所用，術語「移植排斥」係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥，或移植物抗宿主疾病。
如本文所用，術語「涉及軟骨轉換障礙之疾病」包括以下病況，諸如骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、痛性失養症(algodystrophy)、泰齊氏症候群(Tietze syndrome)或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病(Mseleni disease)及漢迪勾度病(Handigodu disease))；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。
如本文所用，術語「先天性軟骨畸形」包括以下病況，諸如遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全(chondrodysplasias)及假性軟骨發育不全(pseudochondrodysplasias)，詳言之(但不限於)小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全及相關病症。
如本文所用，術語「涉及骨骼轉換障礙之疾病」包括以下病況，諸如骨質疏鬆(包括絕經後骨質疏鬆、男性骨質疏鬆、糖皮類固醇誘發之骨質疏鬆及幼年型骨質疏鬆)、贅生性骨髓病症引起之骨質疏鬆、骨質減少、激素缺乏(維生素D缺乏、男性及女性性腺功能低下症)、激素過量( 高乳促素血症、過量糖皮質激素、甲狀腺高能症、副甲狀腺高能症)、佩吉特氏病(Paget's disease)、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全症、低磷酸酶症。
如本文所用，術語「IL-6分泌過多相關疾病」包括以下病況，諸如卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)及/或腎小球膜增生性腎小球腎炎。
如本文所使用，術語「與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病」包括以下病況：諸如全身性紅斑狼瘡及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症(trisomy 21)、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
如本文所用，術語「呼吸道疾病」係指影響與呼吸有關之器官，諸如鼻、咽、喉、耳咽管、氣管、支氣管、肺、相關肌肉(例如橫膈膜及肋間肌)及神經的疾病。詳言之，呼吸道疾病之實例包括哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外源性)哮喘、非過敏性(內源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發之哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、等二氧化碳過度換氣(isocapnic hyperventilation)、兒童發作型哮喘、成人發作型哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、抗類固醇性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫)、肺高血壓、肺間質纖維化及/或氣管發炎、囊性纖維化及低氧症。
如本文所用，術語「內分泌及/或代謝疾病」係指與人體之某些激素之過度產生或產生不足有關的病況之群，同時代謝病症影響人體處理某些營養素及維生素之能力。內分泌病症包括甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)及愛迪生氏病(Addison's disease))及卵巢功能障礙(包括多囊性卵巢症候群)等等。代謝病症之一些實例包括囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。代謝病症之特定實例為肥胖症及/或II型糖尿病。
如本文所用，術語「心血管疾病」係指影響心臟或血管或兩者之疾病。詳言之，心血管疾病包括心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，心血管疾病係指動脈粥樣硬化。
如本文所用，術語「皮膚病」係指皮膚病症。詳言之，皮膚病症包括(但不限於)增生性或發炎性皮膚病症，諸如異位性皮炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、白斑病、瘙癢、硬皮病、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、紅斑痤瘡、薛格連-拉索症候群(Sjogren-Larsson Syndrome)或蕁麻疹。
如本文所用，術語「異常血管生成相關疾病」係指由調節血管生成之過程之調節異常引起的疾病。詳言之，異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕性黃斑變性(wet-form macular degeneration)、脈絡膜新生血管、視網膜新生血管及糖尿病性視網膜病變。
「本發明化合物」及等效表述意欲涵蓋如本文所描述之式(e)化合物，若上下文允許，則該表述包括醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物(例如水合物)，及醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。類似地，提及中間物，無論是否主張其本身，若上下文允許，則均意謂涵蓋其鹽及溶劑合物。
當本文中提及範圍時，例如(但不限於)C1 -8 烷基，範圍之引用應視為表示該範圍之各成員。
本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但酸敏感形式通常提供在哺乳動物生物體體內之溶解度、組織相容性或延遲釋放之優勢(Bundgaard 1985)。前藥包括此項技術從業人員熟知之酸衍生物，諸如藉由母體酸與適合醇反應製備之酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本發明化合物側接之酸基的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為尤其適用之前藥。在一些情況下，需要製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特定之此類前藥為本發明化合物之C1 -8 烷基、C2 -8 烯基、視情況經取代之C6 -10 芳基及(C6 -10 芳基)-(C1-4 烷基)酯。
本發明包括本文中所提供之本發明化合物之所有同位素形式，無論係以其中具有給定原子數之所有原子具有在自然界中占主導的質量數(或質量數之混合)的形式(i)(在本文中被稱作「天然同位素形式」)抑或以其中一或多個原子經具有相同原子數但質量數不同於在自然界中占主導的原子之質量數的原子置換的形式(ii)(在本文中被稱作「非天然變化同位素形式」)。應瞭解，原子可以質量數之混合形式天然地存在。術語「非天然變化同位素形式」亦包括如下實施例，其中具有自然界中不常見之質量數的具給定原子數之原子(在本文中被稱作「不常見同位素」)的比例相對於天然存在之原子已增加至例如具有彼原子數之原子的數目的＞20%、＞50%、＞75%、＞90%、＞95%或＞99%之水準(後一實施例稱作「經同位素增濃之變化形式」)。術語「非天然變化同位素形式」亦包括如下實施例，其中不常見同位素之比例相對於天然存在之同位素已減小。同位素形式可包括放射性形式(亦即其併入放射性同位素)及非放射性形式。放射性形式通常將為經同位素增濃之變化形式。
化合物之非天然變化同位素形式可由此在一或多個原子中含有一或多個人造或不常見同位素，諸如氘(2 H或D)、碳11 (11 C)、碳13 (13 C)、碳14 (14 C)、氮13 (13 N)、氮15 (15 N)、氧15 (15 O)、氧17 (17 O)、氧18 (18 O)、磷32 (32 P)、硫35 (35 S)、氯36 (36 Cl)、氯37 (37 Cl)、氟18 (18 F)、碘123 (123 I)、碘125 (125 I)或可在一或多個原子中含有與在自然界中占主導的比例相比比例增加之該等同位素。
舉例而言，包含放射性同位素之非天然變化同位素形式可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳14 (亦即14 C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。併入氘(亦即2 H或D)之非天然變化同位素形式可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。此外，可製備併入諸如11 C、18 F、15 O及13 N之正電子發射同位素之非天然變化同位素形式且該等非天然變化同位素形式將適用於正電子發射斷層造影(Positron Emission Topography；PET)研究以檢查受質受體佔有率。
亦應理解，具有相同分子式但在其原子之鍵結性質或順序或其原子之空間排列方面不同的化合物稱為「異構體」。其原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。
彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此為不可重疊之鏡像的立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團結合時，可能存在一對對映異構體。對映異構體的特徵可為其不對稱中心之絕對構形且由Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)-異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。
「互變異構體」係指作為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化的化合物。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由酸或鹼處理形成之苯基硝基甲烷之酸化形式及硝基形式。
互變異構形式可與相關化合物之最佳化學反應性及生物活性之達成有關。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；該等化合物因此可以個別(R)-立體異構體或(S)-立體異構體形式製備或以其混合物形式製備。
除非另有指示，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或命名欲包括個別對映異構體及其混合物(外消旋混合物或其他混合物)。用於確定立體化學及分離立體異構體之方法為此項技術中熟知的。
應瞭解，本發明化合物可代謝而產生生物活性代謝物。 發明
本發明係基於新穎化合物之鑑別及其在預防及/或治療以下疾病中之用途：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。詳言之，本發明化合物可為SIK抑制劑，更特定言之SIK1、SIK2及/或SIK3抑制劑。
本發明亦提供製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物來預防及/或治療以下疾病的方法：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。
因此，在本發明之一第一態樣中，提供具有式I之本發明化合物：
Figure 02_image018
其中， X為N或CH； Y為N或CR2b ； Z為： -   -NHR3a ， -N 鍵聯4員至7員雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子且視情況經一或多個獨立選擇之R15 基團取代，或 -   -NR3b -，其中該N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成包含一個或兩個雙鍵之稠合5員至6員雜環烯基； R1 為： -   C1-8 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R4 基團取代， -   苯基， -   C3-8 單環或橋連多環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R5 基團取代， -   4員至8員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，該一或多個獨立選擇之C1-4 烷基視情況經一或多個獨立選擇之-CN或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代，或 -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R2a 及R2b 係獨立地選自： -   鹵基， -   C1-4 烷基， -   C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代，及 -   -NR6a R6b ； R3a 為： -   C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代，或 -   C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-OH取代； R3b 係選自H、C3-7 環烷基及視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-6 烷基； 各R4 係獨立地選自： -   鹵基， -   -OH， -   -CN， -   苯基， -   -C(=O)OH， -   -O-C(=O)-C1-4 烷基， -   -O-S(=O)2 -C1-4 烷基， -   C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下各者取代： o  -OH， o  C1-4 烷氧基， o  4員至8員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，或 o  -NR7a R7b ，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基， -   C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代， -   包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代， -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代， -   4員至11員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R10 取代， -   -NR11a R11b ， -   -C(=O)-C1-4 烷氧基，及 -   -C(=O)-NR12a R12b ； 各R5 係選自： -   鹵基， -   -CN，及 -   -NR13a R13b ； 各R6a 及R6b 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 各R10 係選自： -   -OH， -   苯基， -   =NH， -   鹵基， -   側氧基， -   -CN， -   -C(=O)H， -   -C(=O)NH2 ， -   -C(=O)OH， -   -NR14a R14b ， -   C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基取代， -   C3-7 環烷基， -   4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子， -   -C(=O)-C1-4 烷基， -   -S(=O)2 -C1-4 烷基，及 -   -C(=O)-C1-6 烷氧基； 各R11a 、R11b 係獨立地選自： -   H， -   苯基， -   C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代， -   C3-7 環烷基， -   -C(=O)-C1-4 烷氧基， -   -C(=O)-C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代，及 -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； 各R8a 、R8b 、R9a 、R9b 、R12a 、R12b 、R13a 及R13b 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 各R14a 及R14b 係獨立地選自H、C1-4 烷基及-S(=O)2 -C1-4 烷基；且 各R15 係獨立地選自-OH、-CN及視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-4 烷基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中 Z為： -   -NHR3a ，或 -   -NR3b -，其中該N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成包含一個或兩個雙鍵之稠合5員至6員雜環烯基； R1 為： -   C1-8 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R4 基團取代， -   苯基， -   C3-8 單環或橋連多環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R5 基團取代， -   4員至8員單環或螺環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，或 -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R3a 為： -   C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代，或 -   C3-7 環烷基； 各R4 係獨立地選自： -   鹵基， -   -OH， -   -CN， -   苯基， -   C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基， -   C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代， -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代， -   4員至8員單環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R10 取代， -   -NR11a R11b ，及 -   -C(=O)-NR12a R12b ； 各R10 係選自： -   鹵基， -   側氧基， -   -CN， -   -C(=O)H， -   -NR14a R14b ， -   C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代， -   C3-7 環烷基， -   -C(=O)-C1-4 烷基， -   -S(=O)2 -C1-4 烷基，及 -   -C(=O)-C1-6 烷氧基； 各R11a 、R11b 係獨立地選自： -   H， -   苯基， -   C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代， -   C3-7 環烷基， -   -C(=O)-C1-4 烷基，及 -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子；且 各R14a 及R14b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中X為N。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中X為CH。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R2a 為鹵基。在一特定實施例中，R2a 為F、Cl或Br。在一更特定實施例中，R2a 為F。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R2a 為C1-4 烷基。在一特定實施例中，R2a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R2a 為-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R2a 為C1-4 烷氧基。在一特定實施例中，R2a 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R2a 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 。在一最特定實施例中，R2a 為-O-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R2a 為經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。在一特定實施例中，R2a 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代。在另一特定實施例中，R2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。在另一特定實施例中，R2a 為視情況經一或多個獨立選擇之F、Cl、Br、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代的C1-4 烷氧基。在一更特定實施例中，R2a 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、Br、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷氧基。在另一更特定實施例中，R2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的-O-CH3 。在另一更特定實施例中，R2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代的-O-CH2 CH3 。在一最特定實施例中，R2a 為-O-CHF2 或-O-CH2 CH2 -O-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R2a 為-NR6a R6b ，且R6a 及R6b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在一特定實施例中，R6a 及R6b 皆為H。在另一特定實施例中，R6a 及R6b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R6a 及R6b 皆為C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R6a 及R6b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在另一更特定實施例中，R6a 及R6b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一最特定實施例中，R6a 及R6b 中之一者為H，且另一者為-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR3b -，其中N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成包含一個或兩個雙鍵之稠合5員至6員雜環烯基，且R3b 如先前描述。在一特定實施例中，Z為-NR3b -，其中N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成稠合3-吡咯啉、1,2-二氫吡啶或1,2,3,6-四氫吡啶。在一更特定實施例中，Z為-NR3b -，其中N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成稠合1,2,3,6-四氫吡啶。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IIa、IIb或IIc：
Figure 02_image020
其中R1 、R3b 及Y如上文所描述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中R3b 為H。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中R3b 為C3-7 環烷基。在一特定實施例中，R3b 為環丙基、環丁基或環戊基。在一更特定實施例中，R3b 為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中R3b 為C1-6 烷基。在一特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 。在一更特定實施例中，R3b 為-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中R3b 為經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代的C1-6 烷基。在一特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代。在另一特定實施例中，R3b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-6 烷基。在又一特定實施例中，R3b 為經一或多個獨立選擇之F、Cl或-CN取代的C1-6 烷基。在一更特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代。在另一更特定實施例中，R3b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl或-CN取代的C1-6 烷基。在又一更特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、Cl或-CN取代。在另一更特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl或-CN取代。在另一更特定實施例中，R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一或多個F或-CN取代。在又一更特定實施例中，R3b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F或-CN取代的C1-6 烷基。在一最特定實施例中，R3b 為經一個、兩個或三個F取代之-CH2 CH3 。在另一最特定實施例中，R3b 為-CH2 -CN。在另一最特定實施例中，R3b 為-CH2 CF3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子的N 鍵聯4員至7員雜環烷基。在一特定實施例中，Z為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基。在一更特定實施例中，Z為氮雜環丁基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子的N 鍵聯4員至7員雜環烷基，其經一或多個獨立選擇之R15 基團取代。在一特定實施例中，Z為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R15 基團取代。在另一特定實施例中，Z為進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子的N 鍵聯4員至7員雜環烷基，其經一個、兩個或三個獨立選擇之R15 基團取代。在一更特定實施例中，Z為經一或多個獨立選擇之R15 基團取代的氮雜環丁基。在另一更特定實施例中，Z為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R15 基團取代。在又一更特定實施例中，Z為進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子的N 鍵聯4員至7員雜環烷基，其經一個或兩個獨立選擇之R15 基團取代。在另一更特定實施例中，Z為經一個、兩個或三個獨立選擇之R15 基團取代的氮雜環丁基。在另一更特定實施例中，Z為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，其中之每一者經一個或兩個獨立選擇之R15 基團取代。在一最特定實施例中，Z為經一個或兩個獨立選擇之R15 基團取代的氮雜環丁基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子的N 鍵聯4員至7員雜環烷基，其經一或多個獨立選擇之R15 基團取代，且R15 為-OH、-CN或C1-4 烷基。在一特定實施例中，R15 為-OH、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R15 為-OH或-CN。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子的N 鍵聯4員至7員雜環烷基，其經一或多個獨立選擇之R15 基團取代，且R15 為經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代的C1-4 烷基。在一特定實施例中，R15 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代。在另一特定實施例中，R15 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R15 為經一或多個F、Cl、Br或-CN取代的C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R15 為經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代的-CH3 。在另一更特定實施例中，R15 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代。在又一更特定實施例中，R15 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、Cl、Br或-CN取代。在又一更特定實施例中，R15 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、Br或-CN取代的C1-4 烷基。在另一更特定實施例中，R15 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代的-CH3 。在另一更特定實施例中，R15 為經一或多個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、Br或-CN取代的-CH3 。在一最特定實施例中，R15 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F或-CN取代的-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為C1-6 烷基。在一特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CH(CH3 )2 。在一最特定實施例中，R3a 為-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代的C1-6 烷基。在一特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代。在另一特定實施例中，R3a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-6 烷基。在又一特定實施例中，R3a 為經一或多個獨立選擇之F、Cl或-CN取代的C1-6 烷基。在一更特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代。在另一更特定實施例中，R3a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl或-CN取代的C1-6 烷基。在又一更特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、Cl或-CN取代。在另一更特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl或-CN取代。在另一更特定實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一或多個F或-CN取代。在又一更特定實施例中，R3a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F或-CN取代的C1-6 烷基。在一最特定實施例中，R3a 為經一個、兩個或三個F取代之-CH2 CH3 。在另一最特定實施例中，R3a 為-CH2- CN。在另一最特定實施例中，R3a 為-CH2 CF3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R3a 為C3-7 環烷基。在一特定實施例中，R3a 為環丙基、環丁基或環戊基。在一更特定實施例中，R3a 為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中Y為N。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中Y為CR2b ，且R2b 為鹵基。在一特定實施例中，R2b 為F、Cl或Br。在一更特定實施例中，R2b 為F。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中Y為CR2b ，且R2b 為C1-4 烷基。在一特定實施例中，R2b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R2b 為-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中Y為CR2b ，且R2b 為C1-4 烷氧基。在一特定實施例中，R2b 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R2b 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 。在一最特定實施例中，R2b 為-O-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中Y為CR2b ，且R2b 為經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代的C1-4 烷氧基。在一特定實施例中，R2b 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代。在另一特定實施例中，R2b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。在又一特定實施例中，R2b 為經一或多個獨立選擇之F、Cl、Br、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代的C1-4 烷氧基。在一更特定實施例中，R2b 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R2b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、Br、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代的C1-4 烷氧基。在另一更特定實施例中，R2b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的-O-CH3 。在另一更特定實施例中，R2b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代的-O-CH2 CH3 。在一最特定實施例中，R2b 為-O-CHF2 或-O-CH2 CH2 -O-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中Y為CR2b ，R2b 為-NR6a R6b ，且R6a 及R6b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在一特定實施例中，R6a 及R6b 皆為H。在另一特定實施例中，R6a 及R6b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R6a 及R6b 皆為C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R6a 及R6b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在另一更特定實施例中，R6a 及R6b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一最特定實施例中，R6a 及R6b 中之一者為H，且另一者為-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IIIa、IIIb或IIIc：
Figure 02_image022
其中R1 如上文所描述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中R1 為C1-8 烷基。在一特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH2 CH3 )2 、-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH2 CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH2 CH3 )2 、-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(CH3 )2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 。在一更特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 或-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 。在一最特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 C(CH3 )3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIc中之任一者，其中R1 為經一或多個獨立選擇之R4 基團取代的C1-8 烷基。在一特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH2 CH3 )2 、-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH2 CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH2 CH3 )2 、-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(CH3 )2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R4 基團取代。在另一特定實施例中，R1 為經一個、兩個或三個獨立選擇之R4 基團取代的C1-8 烷基。在一更特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 或-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R4 基團取代。在另一更特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH2 CH3 )2 、-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH2 CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH2 CH3 )2 、-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(CH3 )2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R4 基團取代。在又一更特定實施例中，R1 為經一個R4 基團取代之C1-8 烷基。在另一更特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 或-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R4 基團取代。在另一更特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH2 CH3 )2 、-CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH2 CH3 )CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH2 CH3 )2 、-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH(CH3 )CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(CH3 )2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 或-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 ，其中之每一者經一個R4 基團取代。在一最特定實施例中，R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 或-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個R4 基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIc中之任一者，其中R1 為苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIc中之任一者，其中R1 為C3-8 單環或橋連多環環烷基。在一特定實施例中，R1 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基。在一更特定實施例中，R1 為環丁基、環戊基、環己基或雙環[2.2.1]庚烷基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIc中之任一者，其中R1 為經一或多個獨立選擇之R5 基團取代的C3-8 單環或橋連多環環烷基。在一特定實施例中，R1 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R5 基團取代。在另一特定實施例中，R1 為經一個、兩個或三個獨立選擇之R5 基團取代的C3-8 單環或橋連多環環烷基。在一更特定實施例中，R1 為環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R5 基團取代。在另一更特定實施例中，R1 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R5 基團取代。在又一更特定實施例中，R1 為經一個R5 基團取代的C3-8 單環或橋連多環環烷基。在另一更特定實施例中，R1 為環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R5 基團取代。在另一更特定實施例中，R1 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基，其中之每一者經一個R5 基團取代。在一最特定實施例中，R1 為環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個R5 基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIc中之任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環、螺環或橋連多環雜環烷基。在一特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基、6-硫雜螺[3.4]辛烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、
Figure 108119121-A0304-12-01
啶基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-硫雜雙環[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基。在一更特定實施例中，R1 為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基或8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIc中之任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或螺環雜環烷基。在一特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基或6-硫雜螺[3.4]辛烷基。在一更特定實施例中，R1 為氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或2-氧雜螺[3.3]庚烷基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIc中之任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，該C1-4 烷基視情況經一或多個獨立選擇之-CN或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代。在一特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基、6-硫雜螺[3.4]辛烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、
Figure 108119121-A0304-12-01
啶基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-硫雜雙環[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之C1-4 烷基取代，該C1-4 烷基視情況經一或多個獨立選擇之-CN或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代。在一更特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基、6-硫雜螺[3.4]辛烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、
Figure 108119121-A0304-12-01
啶基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-硫雜雙環[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )取代，該等取代基中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之-CN、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-CH(CH3 )2 取代。在另一更特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基或8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之C1-4 烷基取代，該C1-4 烷基視情況經一或多個獨立選擇之-CN或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基或8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代，該等取代基中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之-CN、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-CH(CH3 )2 取代。在另一更特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基、6-硫雜螺[3.4]辛烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、
Figure 108119121-A0304-12-01
啶基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-硫雜雙環[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 -CH2 -CN或-CH2 -C(=O)-O-CH2 CH3 取代。在一最特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基或8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個-CH3 、-CH2 -CH2 -CN或-CH2 -C(=O)-O-CH2 CH3 取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIc中之任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或螺環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在一特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基或6-硫雜螺[3.4]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在一更特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基或6-硫雜螺[3.4]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。在另一更特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在另一更特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。在另一更特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基或6-硫雜螺[3.4]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個-CH3 取代。在一最特定實施例中，R1 為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基，其中之每一者經一個-CH3 取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIc中之任一者，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基。在一特定實施例中，R1 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。在一更特定實施例中，R1 為吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。在一最特定實施例中，R1 為吡啶基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIc中之任一者，其中R5 為鹵基或-CN。在一特定實施例中，R5 為F、Cl、Br或-CN。在一更特定實施例中，R5 為F或-CN。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIc中之任一者，其中R5 為-NR13a R13b ，且各R13a 及R13b 如先前描述。在一特定實施例中，R13a 及R13b 皆為H。在另一特定實施例中，R13a 及R13b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R13a 及R13b 皆為C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R13a 及R13b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在另一更特定實施例中，各R13a 及R13b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一最特定實施例中，R5 為-NH-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf：
Figure 02_image024
其中R4 如上文所描述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為鹵基、-OH、-CN、苯基或-C(=O)OH。在一特定實施例中，R4 為F、Cl、Br、-OH、-CN、苯基或-C(=O)OH。在一更特定實施例中，R4 為F、-OH、-CN、苯基或-C(=O)OH。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為鹵基、-OH、-CN或苯基。在一特定實施例中，R4 為F、Cl、Br、-OH、-CN或苯基。在一更特定實施例中，R4 為F、-OH、-CN或苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-O-C(=O)-C1-4 烷基。在一特定實施例中，R4 為-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R4 為-O-C(=O)-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-O-S(=O)2- C1-4 烷基。在一特定實施例中，R4 為-O-S(=O)2 - CH3 、-O-S(=O)2- CH2 CH3 或-O-S(=O)2- CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R4 為-O-S(=O)2- CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為C1-4 烷氧基。在一特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為經一或多個獨立選擇之4員至8員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基，該4員至8員單環雜環烷基包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在一特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之4員至8員單環雜環烷基取代，該4員至8員單環雜環烷基包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在另一特定實施例中，R4 為經一個4員至8員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基，該4員至8員單環雜環烷基包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在又一特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代之C1-4 烷氧基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。在一更特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之4員至8員單環雜環烷基取代之-O-CH2 CH3 ，該4員至8員單環雜環烷基包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在另一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個4員至8員單環雜環烷基取代，該4員至8員單環雜環烷基包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在又一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代，該等取代基中之每一者視情況經一個、兩個或三個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R4 為經一個氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代之C1-4 烷氧基，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之哌啶基、嗎啉基或哌嗪基取代之C1-4 烷氧基，其中之每一者視情況經一個-CH(CH3 )2 取代。在另一更特定實施例中，R4 為經一個4員至8員單環雜環烷基取代之-O-CH2 CH3 ，該4員至8員單環雜環烷基包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在另一更特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代之-O-CH2 CH3 ，該等取代基中之每一者視情況經一個、兩個或三個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R4 為經一個哌啶基、嗎啉基或哌嗪基取代之C1-4 烷氧基，該等取代基中之每一者視情況經一個-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代，該等取代基中之每一者視情況經一個、兩個或三個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之哌啶基、嗎啉基或哌嗪基取代，該等取代基中之每一者視情況經一個-CH(CH3 )2 取代。在一更特定實施例中，R4 為經一個氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代之-O-CH2 CH3 ，其中之每一者視情況經一個、兩個或三個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。在另一更特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之哌啶基、嗎啉基或哌嗪基取代之-O-CH2 CH3 ，該等取代基中之每一者視情況經一個-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個哌啶基、嗎啉基或哌嗪基取代，該等取代基中之每一者視情況經一個-CH(CH3 )2 取代。在一最特定實施例中，R4 為經一個哌啶基、嗎啉基或哌嗪基取代之-O-CH2 CH3 ，該等取代基中之每一者視情況經一個-CH(CH3 )2 取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為經一或多個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代之C1-4 烷氧基，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在一特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在另一特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代之C1-4 烷氧基，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-NH-CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )-CH2 CH3 、-N(CH3 )-CH(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )-CH(CH3 )2 或-N(CH(CH3 )2 )2 取代之C1-4 烷氧基。在一更特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代之-O-CH2 CH3 ，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在另一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在又一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-NH-CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )-CH2 CH3 、-N(CH3 )-CH(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )-CH(CH3 )2 或-N(CH(CH3 )2 )2 取代。在又一更特定實施例中，R4 為經一個-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代之C1-4 烷氧基，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在又一更特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-NH-CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )-CH2 CH3 、-N(CH3 )-CH(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )-CH(CH3 )2 或-N(CH(CH3 )2 )2 取代的C1-4 烷氧基。在又一更特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之-OH、-O-CH3 或-N(CH3 )2 取代的C1-4 烷氧基。在另一更特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代的-O-CH2 CH3 ，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在另一更特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-NH-CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )-CH2 CH3 、-N(CH3 )-CH(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )-CH(CH3 )2 或-N(CH(CH3 )2 )2 取代的-O-CH2 CH3 。在另一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在另一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-NH-CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )-CH2 CH3 、-N(CH3 )-CH(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )-CH(CH3 )2 或-N(CH(CH3 )2 )2 取代。在另一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個-OH、-O-CH3 或-N(CH3 )2 取代。在另一更特定實施例中，R4 為經一個-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-NH-CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )-CH2 CH3 、-N(CH3 )-CH(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )-CH(CH3 )2 或-N(CH(CH3 )2 )2 取代之C1-4 烷氧基。在另一更特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個-OH、-O-CH3 或-N(CH3 )2 取代的C1-4 烷氧基。在一更特定實施例中，R4 為經一個-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代之-O-CH2 CH3 ，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。在另一更特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-NH-CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )-CH2 CH3 、-N(CH3 )-CH(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )-CH(CH3 )2 或-N(CH(CH3 )2 )2 取代之-O-CH2 CH3 。在又一更特定實施例中，R4 為經一或多個-OH、-O-CH3 或-N(CH3 )2 取代之-O-CH2 CH3 。在又一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-NH-CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )-CH2 CH3 、-N(CH3 )-CH(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )-CH(CH3 )2 或-N(CH(CH3 )2 )2 取代。在又一更特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個-OH、-O-CH3 或-N(CH3 )2 取代。在一最特定實施例中，R4 為經一個-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-NH-CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )-CH2 CH3 、-N(CH3 )-CH(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )-CH(CH3 )2 或-N(CH(CH3 )2 )2 取代之-O-CH2 CH3 。在另一最特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個-OH、-O-CH3 或-N(CH3 )2 取代之-O-CH2 CH3 。在又一最特定實施例中，R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個-OH、-O-CH3 或-N(CH3 )2 取代。在一最特定實施例中，R4 為經一個-OH、-O-CH3 或-N(CH3 )2 取代的-O-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為C3-7 環烷基。在一特定實施例中，R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代的C3-7 環烷基。在一特定實施例中，R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代。在另一特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代的C3-7 環烷基。在又一特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之F、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 、-NR8a R8b 、視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH3 、視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH2 CH3 或視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH(CH3 )2 取代的C3-7 環烷基。在一更特定實施例中，R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代。在另一更特定實施例中，R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 、-NR8a R8b 、視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH3 、視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH2 CH3 或視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 、-NR8a R8b 、視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH3 、視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH2 CH3 或視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH(CH3 )2 取代的C3-7 環烷基。在又一更特定實施例中，R4 為經一或多個獨立選擇之F、-C(=O)-O-CH3 、-NR8a R8b 、-CH3 或-CH2 -NR9a R9b 取代之C3-7 環烷基。在另一更特定實施例中，R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 、-NR8a R8b 、視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH3 、視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH2 CH3 或視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH(CH3 )2 取代。在又一更特定實施例中，R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、-C(=O)-O-CH3 、-NR8a R8b 、-CH3 或-CH2 -NR9a R9b 取代。在又一更特定實施例中，R4 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、-C(=O)-O-CH3 、-NR8a R8b 、-CH3 或-CH2 -NR9a R9b 取代之C3-7 環烷基。在一更特定實施例中，R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、-C(=O)-O-CH3 、-NR8a R8b 、-CH3 或-CH2 -NR9a R9b 取代。在一最特定實施例中，R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個F取代。在另一最特定實施例中，R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個-C(=O)-O-CH3 、-NR8a R8b 、-CH3 或-CH2 -NR9a R9b 取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為經-NR8a R8b 取代之C3-7 環烷基，且R8a 及R8b 如先前描述。在一特定實施例中，R8a 及R8b 皆為H。在另一特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R8a 及R8b 皆為C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在另一更特定實施例中，R8a 及R8b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代的C3-7 環烷基，該C1-4 烷基經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代，且R9a 及R9b 如先前描述。在一特定實施例中，R9a 及R9b 皆為H。在另一特定實施例中，R9a 及R9b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R9a 及R9b 皆為C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R9a 及R9b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在另一更特定實施例中，R9a 及R9b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合。在一特定實施例中，R4 為吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其中之每一者與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合。在另一特定實施例中，R4 為包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋呫、噁唑、噁二唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶稠合。在一更特定實施例中，R4 為吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其中之每一者與吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋呫、噁唑、噁二唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶稠合。在一最特定實施例中，R4 為1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪基、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基或5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合，該雜芳基經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在一特定實施例中，R4 為吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其中之每一者與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合，該雜芳基經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。在另一特定實施例中，R4 為包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與各經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代的吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋呫、噁唑、噁二唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶稠合。在一更特定實施例中，R4 為吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其中之每一者與各經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代之吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋呫、噁唑、噁二唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶稠合。在一最特定實施例中，R4 為與經一個-CH3 取代之咪唑稠合的哌啶基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基。在一特定實施例中，R4 為吡咯基咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在一更特定實施例中，R4 為噻唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基或嘧啶基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代。在一特定實施例中，R4 為吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代。在另一特定實施例中，R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個、兩個或三個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代。在又一特定實施例中，R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代。在一更特定實施例中，R4 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基或噁二唑基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代。在另一更特定實施例中，R4 為吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代。在一更特定實施例中，R4 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基或噁二唑基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代。在另一更特定實施例中，R4 為吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代。在一最特定實施例中，R4 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基或噁二唑基，其中之每一者經一個或兩個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或環丙基取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至11員單環、螺環或橋連多環雜環烷基。在一特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、6-硫雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基、6-硫雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、2,8-二氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-8-硫雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷基、5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、8-硫雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、1-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-硫雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-硫雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-硫雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、9-氧雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、9-硫雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、5-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。在一更特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、二噁烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2,8-二氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或橋連多環雜環烷基。在一特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、5-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，在一更特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、二噁烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至11員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R10 取代。在一特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、6-硫雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、2,8-二氧雜--二氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-8-硫雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷基、5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、8-硫雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、1-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-硫雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基、1-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-硫雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-硫雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-硫雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、9-氧雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、9-硫雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、5-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R10 取代。在另一特定實施例中，R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至11員單環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一個、兩個或三個獨立選擇之R10 取代。在一更特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、噁唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基或1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R10 取代。在另一更特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、6-硫雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、2,8-二氧雜--二氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-8-硫雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷基、5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、8-硫雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、1-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-硫雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基、1-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、1-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-硫雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-硫雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-硫雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、6-硫雜-9-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-硫雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、7-硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-硫雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷基、8-硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷基、9-氧雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、9-硫雜-6-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、5-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R10 取代。在一最特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、噁唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基或1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R10 取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R10 取代。在一特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、5-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R10 取代。在另一特定實施例中，R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一個、兩個或三個獨立選擇之R10 取代。在一更特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基四氫呋喃基、哌啶基、噁唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R10 取代。在另一更特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、5-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R10 取代。在一最特定實施例中，R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、噁唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R10 取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至11員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R10 取代，且R10 如先前描述。在一特定實施例中，R10 為-OH、苯基、=NH、鹵基、側氧基、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2 、-C(=O)OH、-NR14a R14b 、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基、C3-7 環烷基、包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員單環雜環烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-S(=O)2 -C1-4 烷基或-C(=O)-C1-6 烷氧基。在一更特定實施例中，R10 為-OH、苯基、=NH、鹵基、側氧基、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2 、-C(=O)OH、-NR14a R14b 、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基、C3-7 環烷基取代之C1-4 烷基、包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員單環雜環烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-S(=O)2 -C1-4 烷基或-C(=O)-C1-6 烷氧基。在一更特定實施例中，R10 為-OH、苯基、=NH、F、Cl、Br、側氧基、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2 、-C(=O)OH、-NR14a R14b 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 -CHF2 、-CH2 -CF3 、-CH2 -CN、-CH2 -CH2 -CN、-CH(CH3 )-CN、-C(CH3 )2 -CN、-CH(CH3 )-CH2 -CN、-CH2 -C(CH3 )2 -CN、-CH2 -OH、-CH2 -CH2 -OH、-CH(CH3 )-OH、-C(CH3 )2 -OH、-CH(CH3 )-CH2 -OH、-CH2 -C(CH3 )2 -OH、-CH2 -C(=O)-O-CH3 、-CH2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -C(=O)-O-CH3 、-CH2 -CH2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH(CH3 )-C(=O)-O-CH3 、-CH(CH3 )-C(=O)-O-CH2 -CH3 、-C(CH3 )2 -C(=O)-O-CH3 、-C(CH3 )2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH(CH3 )-CH2 -C(=O)-O-CH3 、-CH(CH3 )-CH2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH2 -CH(CH3 )-C(=O)-O-CH3 、-CH2 -CH(CH3 )-C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH2 -C(CH3 )2 -C(=O)-O-CH3 、-CH2 -C(CH3 )2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH2 -O-CH3 、-CH2 CH2 -O-CH3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、-C(=O)-CH3 、-C(=O)-CH2 CH3 、-C(=O)-CH(CH3 )2 、-S(=O)2 -CH3 、-S(=O)2 -CH2 CH3 、-S(=O)2 -CH(CH3 )2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 或-C(=O)-O-C(CH3 )3 。在一最特定實施例中，R10 為-OH、苯基、=NH、F、側氧基、-CN、-C(=O)H、-NR14a R14b 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 -CHF2 、-CH2 -CF3 、-CH2 -CN、-CH2 -CH2 -CN、-CH2 -OH、-CH2 -CH2 -OH、-CH2 -C(CH3 )2 -OH、-CH2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH2 -O-CH3 、環丙基、氧雜環丁基、-C(=O)-CH3 、-S(=O)2 -CH3 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-C(CH3 )3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R10 取代，且R10 如先前描述。在一特定實施例中，R10 為鹵基、側氧基、-CN、-C(=O)H、-NR14a R14b 、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基、C3-7 環烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-S(=O)2- C1-4 烷基或-C(=O)-C1-6 烷氧基。在一更特定實施例中，R10 為F、Cl、Br、側氧基、-CN、-C(=O)H、-NR14a R14b 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 -CHF2 、-CH2 -CF3 、-CH2 -O-CH3 、-CH2 CH2 -O-CH3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-C(=O)-CH3 、-C(=O)-CH2 CH3 、-C(=O)-CH(CH3 )2 、-S(=O)2 -CH3 、-S(=O)2 -CH2 CH3 、-S(=O)2 -CH(CH3 )2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 或-C(=O)-O-C(CH3 )3 。在一最特定實施例中，R10 為F、側氧基、-CN、-C(=O)H、-NR14a R14b 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 -CHF2 、-CH2 -CF3 、-CH2 -O-CH3 、環丙基、-C(=O)-CH3 、-S(=O)2 -CH3 、-C(=O)-O-CH3 或-C(=O)-O-C(CH3 )3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至11員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R10 取代，R10 為-NR14a R14b ，且R14a 及R14b 如先前描述。在一特定實施例中，R14a 及R14b 皆為H。在另一特定實施例中，R14a 及R14b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基或-S(=O)2- C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R14a 及R14b 獨立地為C1-4 烷基或-S(=O)2- C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R14a 及R14b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-S(=O)2- CH3 。在另一更特定實施例中R14a 及R14b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-S(=O)2- CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R10 取代，R10 為-NR14a R14b ，且R14a 及R14b 如先前描述。在一特定實施例中，R14a 及R14b 皆為H。在另一特定實施例中，R14a 及R14b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R14a 及R14b 皆為C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R14a 及R14b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在另一更特定實施例中，R14a 及R14b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-NR11a R11b ，且R11a 及R11b 如先前描述。在一特定實施例中，R11a 為H。在另一特定實施例中，R11a 為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R11a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CHF2 。在一最特定實施例中，R11a 為-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-NR11a R11b ，R11a 如先前描述，且R11b 為H或苯基。在一最特定實施例中，R4 為-NH2 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-NR11a R11b ，R11a 如先前描述，且R11b 為C1-4 烷基。在一特定實施例中R11b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R4 為-NH-CH3 、-N(CH3 )2 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH(CH3 )2 )2 或-N(CH3 )-CH2 CHF2 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-NR11a R11b ，R11a 如先前描述，且R11b 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。在一特定實施例中，R11b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代。在另一特定實施例中，R11b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R11b 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 取代之C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R11b 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其中之每一者經一個F、-OH、-CN或-O-CH3 取代。在一最特定實施例中，R11b 為-CH2 -CN、-CH2 CH2 -OH或-CH2 CH2 -O-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-NR11a R11b ，R11a 如先前描述，且R11b 為C3-7 環烷基。在一特定實施例中，R11b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一更特定實施例中，R11b 為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-NR11a R11b ，R11a 如先前描述，且R11b 為-C(=O)-C1-4 烷氧基。在一特定實施例中，R11b 為-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R11b 為-C(=O)-O-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-NR11a R11b ，R11a 如先前描述，且R11b 為-C(=O)-C1-4 烷基。在一特定實施例中，R11b 為-C(=O)-CH3 、-C(=O)-CH2 CH3 或-C(=O)-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R11b 為-C(=O)-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-NR11a R11b ，R11a 如先前描述，且R11b 為經一或多個獨立選擇之鹵基取代之-C(=O)-C1-4 烷基。在一特定實施例中，R11b 為-C(=O)-CH3 、-C(=O)-CH2 CH3 或-C(=O)-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個F、Cl或Br取代。在一更特定實施例中，R11b 為經一個、兩個或三個F取代之-C(=O)-CH3 。在一最特定實施例中，R11b 為-C(=O)-CHF2 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-NR11a R11b ，R11a 如先前描述，且R11b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基。在一特定實施例中，R11b 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、呋呫基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。在一更特定實施例中，R11b 為吡啶基、噠嗪基或嘧啶基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-C(=O)-C1-4 烷氧基。在一特定實施例中，R4 為-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-CH(CH3 )2 。在一更特定實施例中，R4 為-C(=O)-O-CH2 CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中之任一者，其中R4 為-C(=O)-NR12a R12b ，且各R12a 及R12b 如先前描述。在一特定實施例中，R12a 及R12b 皆為H。在另一特定實施例中，R12a 及R12b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。在又一特定實施例中，R12a 及R12b 皆為C1-4 烷基。在一更特定實施例中，R12a 及R12b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在另一更特定實施例中，各R12a 及R12b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。在一最特定實施例中，R12a 及R12b 為-CH3 。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物係選自：N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氫呋喃-4-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2,6-二甲氧基-4-(7-四氫呋喃-4-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2,6-二甲氧基-4-[7-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲基-2-(N-嗎啉基)-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-2-(N-嗎啉基)-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(二甲胺基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(2-乙醯胺基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-氰基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(2-氰基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧雜環丁-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(乙胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-[(1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[2-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-4-[7-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氫哌喃-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氫哌喃-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-氟-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-乙基-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 2-(2,2-二氟乙基)-6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 1-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]環丙烷甲酸甲酯，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-降冰片烷-2-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氫哌喃-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(環戊基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-(3,3-二氟環戊氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-四氫呋喃-4-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[2-(二甲胺基)乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-[6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基]乙腈， 4-(7-苯甲基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(環己基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(環丁基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-乙氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[(3,3-二氟環戊基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-(4,4-二氟環己氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二異丙胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-乙基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[(3-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 2-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-(2,2-二氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氫呋喃-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氫呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(嘧啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-(環丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(4-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)-2-甲基-丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-(二乙胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(3-胺基環丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(氮雜環丁-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-[2-(氮雜環丁-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(嗎啉-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2-羥乙基胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(3-胺基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[[1-(胺基乙基)環丁基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-3-甲基-丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-(氧雜環丁-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-(噁唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[2-(二乙胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基磺醯基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸甲酯， 4-[7-(2-胺基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(2S)-2-胺基-2-環己基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-2-四氫呋喃-3-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-2-四氫呋喃-4-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-2-四氫呋喃-2-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-2-環丙基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-乙氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 4-[7-[(1-乙醯基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-甲醯基-3-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡啶基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-氟-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(甲胺基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-異丙基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[[1-(2,2-二氟乙基)-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(2,2-二氟乙基)-8-(二氟甲氧基)-6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 4-[7-(環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧雜環丁-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-甲基-2-(甲胺基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(吡咯啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-氟-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺，N -環丙基-2,6-雙(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-苯氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-(7-苯甲基氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(甲胺基)環丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氫呋喃-3-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺， 4-[7-(3-氰基環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(甲胺基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-(甲胺基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-[(1-胺基環己基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(3-胺基氧雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(1-胺基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-乙基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(1-胺基環丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-異丙基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(3-胺基四氫呋喃-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[2-(3-氰基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(2-吡啶基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(N -甲基苯胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-[2-(甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2S)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-[[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-(2-環丙基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-環丙基-8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基嗎啉-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-氟氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2H-異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3-氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[2-(2-氰基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-甲基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-[2-[氰基甲基(甲基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[2-(3-氰基-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮， 2-(2,2-二氟乙基)-8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 2-(2,2-二氟乙基)-6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1,3-二甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-甲氧基-6-甲基-4-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(4-吡啶基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-環丙基-8-(二氟甲氧基)-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噠嗪-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基-2-側氧基-噁唑啶-5-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(3-甲基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-[環丙基(2,2-二氟乙基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-[2,2-二氟乙基(甲基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-[2,2-二氟乙基(2-甲氧基乙基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(嘧啶-2-基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(嘧啶-4-基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(噠嗪-4-基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮， 2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 6-[7-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 2-(2,2-二氟乙基)-8-(二氟甲氧基)-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 3-氟-3-[[3-[8-甲氧基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 3-[[3-[8-甲氧基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 6-[7-[(3-氟氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[(3-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[(3-氟-1-甲基-氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[(1,3-二甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-3-甲氧基-5-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺， 4-[7-(1-氰基環戊氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 3-甲氧基-5-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺， 3-甲氧基-5-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 6-(7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 5-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺， 3-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，N -環丙基-3-(二氟甲氧基)-5-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺， 2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧乙酸乙酯， 4-[7-[[1-(氰基甲基)-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[[(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[[(1S,5R)-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-[(1R,5S)-3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]乙酸乙酯，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-[3-(氮雜環丁-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(4-羥基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-異丙基-3-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 乙酸3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙酯，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(4-異丙基嗎啉-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(3-羥基氮雜環丁-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-異丙基吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(2,6-二甲基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-[3-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2,6-二甲基-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-異丙基吡咯啶-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(2,8-二氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷-5-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-2-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(1-異丙基吡咯啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[3-(1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷-8-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-[2-(二乙胺基)乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-甲基-6,7-二氫-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3S)-吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3S)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3S)-1-異丙基吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3S)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3S)-1-(氧雜環丁-3-基)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-甲基-6,7-二氫-4H-三唑并[5,4-c]吡啶-5-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-羥基-3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[[1-(氰基甲基)氮雜環丁-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[[1-(2-氰基乙基)氮雜環丁-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-[4-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-1-哌啶基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(1-亞胺基-1-側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(3-羥基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3S)-1-異丙基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-3-(N-嗎啉基)-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(1,1-二側氧基-1»^{6}-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 甲磺酸3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙酯，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3R)-吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3R)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3R)-1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3R)-1-異丙基吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3R)-1-異丙基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3R)-1-(氧雜環丁-3-基)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3S)-1-(2-羥乙基)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3S)-1-(2-羥乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)氮雜環丁-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[1-(2-羥乙基)氮雜環丁-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[3-(4,4-二氟-3-羥基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[3-(3,3-二氟-4-羥基-吡咯啶-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[3-(3-氰基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(4-甲基磺醯基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3R)-1-(2-羥乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[[(3S)-1-(2-氰基乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[[(3S)-1-(2-氰基乙基)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-[(2R,6S)-2,6-二甲基-1-哌啶基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N -[(1S,2R)-2-羥基環丁基]-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N -[(1R,2S)-2-羥基環丁基]-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， [2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲酮， 2-[1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯基]-3-羥基-氮雜環丁-3-基]乙腈，N -(氰基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-甲腈， [2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-[3-(二氟甲基)-3-羥基-氮雜環丁-1-基]甲酮， 2-(二氟甲氧基)-N -[(1R,2R)-2-羥基環丁基]-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N -[(1S,2S)-2-羥基環丁基]-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-[4-氟-4-(羥甲基)-1-哌啶基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-氟-哌啶-4-甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-氟-哌啶-4-甲酸乙酯， 4-[7-(3-胺基-2,2-二氟-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2,2-二氟-丙基]胺基甲酸甲酯， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-氟-哌啶-4-甲酸，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-吡啶基胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(嘧啶-2-基胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(嘧啶-4-基胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3R)-1-(2-羥乙基)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-[(2,2-二氟乙醯基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-羥基-1-異丙基-吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3R,4S)-4-羥基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3S,4R)-4-羥基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)-2-羥基-丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-羥基-3-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-羥基-3-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]哌啶-4-甲酸乙酯， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-羥基-3-(4-羥基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸乙酯， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-羥基-丙基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-羥基-丙基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸乙酯， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-羥基-丙基]-4-氟-哌啶-4-甲酸乙酯， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(2S)-2-羥基-3-(N-嗎啉基)-丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(2R)-2-羥基-3-(N-嗎啉基)-丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， (2S)-4-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-羥基-丙基]嗎啉-2-甲酸甲酯， (2S)-4-[2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙基]嗎啉-2-甲酸甲酯， 1-[2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙基]-4-氟-哌啶-4-甲酸乙酯， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]氮雜環丁烷-3-甲酸第三丁酯， 1-[2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙基]哌啶-3-甲酸乙酯， 1-[2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙基]氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-羥基-丙基]氮雜環丁烷-3-甲酸第三丁酯， 1-[3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]哌啶-3-甲酸乙酯， 2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧乙酸，及 2-[2-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-1-哌啶基]乙酸乙酯。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物係選自：N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氫呋喃-4-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2,6-二甲氧基-4-(7-四氫呋喃-4-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2,6-二甲氧基-4-[7-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲基-2-(N-嗎啉基)-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-2-(N-嗎啉基)-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(二甲胺基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(2-乙醯胺基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-氰基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(2-氰基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧雜環丁-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(乙胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-[(1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[2-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-4-[7-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氫哌喃-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氫哌喃-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-氟-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-乙基-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 2-(2,2-二氟乙基)-6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 1-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]環丙烷甲酸甲酯，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-降冰片烷-2-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氫哌喃-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(環戊基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-(3,3-二氟環戊氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-四氫呋喃-4-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[2-(二甲胺基)乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-[6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2-基]乙腈， 4-(7-苯甲基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(環己基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(環丁基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-乙氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[(3,3-二氟環戊基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟環丁基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-(4,4-二氟環己氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二異丙胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-乙基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[(3-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 2-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-(2,2-二氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氫呋喃-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氫呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(嘧啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-(環丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(4-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)-2-甲基-丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-(二乙胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(3-胺基環丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(氮雜環丁-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-[2-(氮雜環丁-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(嗎啉-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2-羥乙基胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(3-胺基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[[1-(胺基乙基)環丁基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-3-甲基-丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-(氧雜環丁-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-(噁唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[2-(二乙胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基磺醯基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸甲酯， 4-[7-(2-胺基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(2S)-2-胺基-2-環己基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-2-四氫呋喃-3-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-2-四氫呋喃-4-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-2-四氫呋喃-2-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-2-環丙基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-乙氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 4-[7-[(1-乙醯基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-甲醯基-3-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡啶基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-氟-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(甲胺基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-異丙基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[[1-(2,2-二氟乙基)-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(2,2-二氟乙基)-8-(二氟甲氧基)-6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 4-[7-(環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧雜環丁-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-甲基-2-(甲胺基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(吡咯啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-氟-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺，N -環丙基-2,6-雙(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-苯氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-(7-苯甲基氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(甲胺基)環丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氫呋喃-3-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺， 4-[7-(3-氰基環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(甲胺基)-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 6-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-(甲胺基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-[(1-胺基環己基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(3-胺基氧雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(1-胺基環丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-乙基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(1-胺基環丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-異丙基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[(3-胺基四氫呋喃-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[2-(3-氰基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(2-吡啶基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(N -甲基苯胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-[2-(甲胺基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2S)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-[[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-(2-環丙基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-環丙基-8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基嗎啉-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲胺基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-氟氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2H-異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3-氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[2-(2-氰基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-甲基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-[2-[氰基甲基(甲基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[2-(3-氰基-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮， 2-(2,2-二氟乙基)-8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 2-(2,2-二氟乙基)-6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1,3-二甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-甲氧基-6-甲基-4-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(4-吡啶基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-環丙基-8-(二氟甲氧基)-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噠嗪-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基-2-側氧基-噁唑啶-5-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(3-甲基嗎啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-[環丙基(2,2-二氟乙基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-[2,2-二氟乙基(甲基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-4-[7-[2-[2,2-二氟乙基(2-甲氧基乙基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(嘧啶-2-基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(嘧啶-4-基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(噠嗪-4-基)胺基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮， 2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 6-[7-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 2-(2,2-二氟乙基)-8-(二氟甲氧基)-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 3-氟-3-[[3-[8-甲氧基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 3-[[3-[8-甲氧基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 6-[7-[(3-氟氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[(3-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[(3-氟-1-甲基-氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-[(1,3-二甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-3-甲氧基-5-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺， 4-[7-(1-氰基環戊氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 8-甲氧基-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 6-[7-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 8-甲氧基-6-[7-[2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 3-甲氧基-5-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺， 3-甲氧基-5-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 6-(7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 5-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺， 3-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，及N -環丙基-3-(二氟甲氧基)-5-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺。
在一個實施例中，根據式I之本發明化合物係選自：N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 6-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮， 2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-甲基-丙酸乙酯， 4-[7-(氮雜環丁-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 甲磺酸2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙酯，N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(吡咯啶-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，及N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡咯啶-2-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物為8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物不為8-甲氧基-6-[7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物為6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物不為6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮。
在一個實施例中，本發明化合物不為同位素變體。
在一個態樣中，根據本文所描述實施例中之任一者之本發明化合物係以游離鹼形式存在。
在一個態樣中，根據本文所描述實施例中之任一者之本發明化合物為醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，根據本文所描述實施例中之任一者之本發明化合物為化合物之溶劑合物。
在一個態樣中，根據本文所描述實施例中之任一者之本發明化合物為化合物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。
雖然各實施例之指定基團已大體上在上文單獨列出，但本發明化合物包括上述化學式以及本文中呈現之其他化學式中之若干實施例或各實施例係選自各變數分別經指明之一或多個特定成員或基團之化合物。因此，本發明意欲在其範疇內包括此類實施例之所有組合。
雖然各實施例之指定基團已大體上在上文單獨列出，但本發明化合物可為一或多個變數(例如R基團)係選自根據任一上列式(e)之一或多個實施例的化合物。因此，本發明意欲在其範疇內包括來自所揭示實施例中之任一者之變數的所有組合。
或者，本發明亦涵蓋自基團或實施例或其組合排除一或多個指定變數。
在某些態樣中，本發明提供根據上述化學式之化合物的前藥及衍生物。前藥為具有可代謝裂解之基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變成在活體內具有醫藥活性之本發明化合物的本發明化合物之衍生物。此類實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基嗎啉酯及其類似物。
本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但酸敏感形式通常提供在哺乳動物生物體體內之溶解度、組織相容性或延遲釋放之優勢(Bundgaard 1985)。前藥包括熟習此項技術者熟知之酸衍生物，諸如藉由母體酸與適合醇反應製備之酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本發明化合物側接之酸基的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為較佳前藥。在一些情況下，需要製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。本發明化合物之C1 至C8 烷基、C2 -C8 烯基、芳基、C7 -C12 經取代芳基及C7 -C12 芳基烷基酯尤其適用。 條項 1.    一種式I化合物：
Figure 02_image026
其中， X為N或CH； Y為N或CR2b ； Z為： -   -NHR3a ， -N 鍵聯4員至7員雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子且視情況經一或多個獨立選擇之R15 基團取代，或 -   -NR3b -，其中該N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成包含一個或兩個雙鍵之稠合5員至6員雜環烯基； R1 為： -   C1-8 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R4 基團取代， -   苯基， -   C3-8 單環或橋連多環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R5 基團取代， -   4員至8員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，該一或多個獨立選擇之C1-4 烷基視情況經一或多個獨立選擇之-CN或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代，或 -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R2a 及R2b 係獨立地選自： -   鹵基， -   C1-4 烷基， -   C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代，及 -   -NR6a R6b ； R3a 為： -   C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代，或 -   C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-OH取代； R3b 係選自H、C3-7 環烷基及視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-6 烷基； 各R4 係獨立地選自： -   鹵基， -   -OH， -   -CN， -   苯基， -   -C(=O)OH， -   -O-C(=O)-C1-4 烷基， -   -O-S(=O)2 -C1-4 烷基， -   C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下各者取代： o  -OH， o  C1-4 烷氧基， o  4員至8員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，或 o  -NR7a R7b ，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基， -   C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代， -   包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代， -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代， -   4員至11員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R10 取代， -   -NR11a R11b ， -   -C(=O)-C1-4 烷氧基，及 -   -C(=O)-NR12a R12b ； 各R5 係選自： -   鹵基， -   -CN，及 -   -NR13a R13b ； e各R6a 及R6b 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 各R10 係選自： -   -OH， -   苯基， -   =NH， -   鹵基， -   側氧基， -   -CN， -   -C(=O)H， -   -C(=O)NH2 ， -   -C(=O)OH， -   -NR14a R14b ， -   C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基取代， -   C3-7 環烷基， -   4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子， -   -C(=O)-C1-4 烷基， -   -S(=O)2 -C1-4 烷基，及 -   -C(=O)-C1-6 烷氧基； 各R11a 、R11b 係獨立地選自： -   H， -   苯基， -   C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代， -   C3-7 環烷基， -   -C(=O)-C1-4 烷氧基， -   -C(=O)-C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代，及 -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； 各R8a 、R8b 、R9a 、R9b 、R12a 、R12b 、R13a 及R13b 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 各R14a 及R14b 係獨立地選自H、C1-4 烷基及-S(=O)2 -C1-4 烷基；且 各R15 係獨立地選自-OH、-CN及視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 2.    如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Z為： -   -NHR3a ，或 -   -NR3b -，其中該N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成包含一個或兩個雙鍵之稠合5員至6員雜環烯基； R1 為： -   C1-8 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R4 基團取代， -   苯基， -   C3-8 單環或橋連多環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R5 基團取代， -   4員至8員單環或螺環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，或 -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R3a 為： -   C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代，或 -   C3-7 環烷基； 各R4 係獨立地選自： -   鹵基， -   -OH， -   -CN， -   苯基， -   C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基， -   C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代， -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代， -   4員至8員單環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R10 取代， -   -NR11a R11b ，及 -   -C(=O)-NR12a R12b ； 各R10 係選自： -   鹵基， -   側氧基， -   -CN， -   -C(=O)H， -   -NR14a R14b ， -   C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代， -   C3-7 環烷基， -   -C(=O)-C1-4 烷基， -   -S(=O)2 -C1-4 烷基，及 -   -C(=O)-C1-6 烷氧基； 各R11a 、R11b 係獨立地選自： -   H， -   苯基， -   C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代， -   C3-7 環烷基， -   -C(=O)-C1-4 烷基，及 -   5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子；且 各R14a 及R14b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。 3.    如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N。 4.    如條項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH。 5.    如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為F、Cl或Br。 6.    如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為F。 7.    如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 8.    如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為-CH3 。 9.    如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。 10. 如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為-O-CH3 。 11. 如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代。 12. 如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代之-O-CH2 CH3 。 13. 如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為-O-CH2 CH2 -O-CH2 CH3 。 14. 如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代之-O-CH3 。 15. 如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為-O-CHF2 。 16. 如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為-NR6a R6b ，且R6a 及R6b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。 17. 如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為-NR6a R6b ，且R6a 及R6b 中之一者為H且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 18. 如條項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為-NH-CH3 。 19. 如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NR3b -，其中N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成包含一個或兩個雙鍵之稠合5員至6員雜環烯基。 20. 如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NR3b -，其中N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成稠合3-吡咯啉、1,2-二氫吡啶或1,2,3,6-四氫吡啶。 21. 如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NR3b -，其中N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成稠合1,2,3,6-四氫吡啶。 22. 如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IIa至IIc中之任一者：
Figure 02_image028
23.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為H。 24.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為C3-7 環烷基。 25.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為環丙基、環丁基或環戊基。 26.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為環丙基。 27.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為C1-6 烷基。 28.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 。 29.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為-CH2 CH3 。 30.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-6 烷基。 31.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代。 32.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為-CH2 -CN。 33.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為經一個、兩個或三個F取代之-CH2 CH3 。 34.      如條項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 為-CH2 CF3 。 35.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子的N 鍵聯4員至7員雜環烷基。 36.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基。 37.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為N鍵聯4員至7員雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子且經一或多個獨立選擇之R15 基團取代。 38.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R15 基團取代。 39.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為經一或多個獨立選擇之R15 基團取代的氮雜環丁基。 40.      如條項37至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15 為-OH、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 41.      如條項37至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代。 42.      如條項37至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之F、Cl、Br或-CN取代。 43.      如條項37至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15 為經一或多個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、Br或-CN取代之-CH3 。 44.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為C1-6 烷基。 45.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 。 46.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為-CH2 CH3 。 47.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-6 烷基。 48.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-C(CH3 )3 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代。 49.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為-CH2 -CN。 50.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為經一個、兩個或三個F取代之-CH2 CH3 。 51.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為-CH2 CF3 。 52.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為C3-7 環烷基。 53.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為環丙基、環丁基或環戊基。 54.      如條項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NHR3a ，且R3a 為環丙基。 55.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為N。 56.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為鹵基。 57.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為F。 58.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為C1-4 烷基。 59.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 60.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為-CH3 。 61.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為C1-4 烷氧基。 62.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。 63.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 。 64.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為-O-CH3 。 65.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基。 66.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代。 67.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為-O-CHF2 或-O-CH2 CH2 -O-CH2 CH3 。 68.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為-O-CHF2 。 69.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為-NR6a R6b ，且R6a 及R6b 皆為H。 70.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，R2b 為-NR6a R6b ，且R6a 及R6b 中之一者為H且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 71.      如條項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為-NH-CH3 。 72.      如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IIIa至IIIc中之任一者：
Figure 02_image030
73.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C1-8 烷基。 74.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 或-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 。 75.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 C(CH3 )3 。 76.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經一或多個獨立選擇之R4 基團取代之C1-8 烷基。 77.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 或-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R4 基團取代。 78.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 或-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個R4 基團取代。 79.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為苯基。 80.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C3-8 單環或橋連多環環烷基。 81.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基。 82.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環丁基、環戊基、環己基或雙環[2.2.1]庚烷基。 83.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為經一或多個獨立選擇之R5 基團取代的C3-8 單環或橋連多環環烷基。 84.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R5 基團取代。 85.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個R5 基團取代。 86.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環、螺環或橋連多環雜環烷基。 87.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基、6-硫雜螺[3.4]辛烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、
Figure 108119121-A0304-12-01
啶基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-硫雜雙環[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基。 88.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基或8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。 89.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或螺環雜環烷基。 90.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基或6-硫雜螺[3.4]辛烷基。 91.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或2-氧雜螺[3.3]庚烷基。 92.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，該C1-4 烷基視情況經一或多個獨立選擇之-CN或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代。 93.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基、6-硫雜螺[3.4]辛烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、
Figure 108119121-A0304-12-01
啶基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-硫雜雙環[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之C1-4 烷基取代，該C1-4 烷基視情況經一或多個獨立選擇之-CN或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代。 94.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基、6-硫雜螺[3.4]辛烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、
Figure 108119121-A0304-12-01
啶基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-硫雜雙環[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代，該等取代基中之每一者視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之-CN、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-CH(CH3 )2 取代。 95.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基或8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個-CH3 、-CH2 -CH2 -CN或-CH2 -C(=O)-O-CH2 CH3 取代。 96.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或螺環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。 97.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、1-硫雜螺[3.3]庚烷基、2-硫雜螺[3.3]庚烷基、1-氧雜螺[3.4]辛烷基、2-氧雜螺[3.4]辛烷基、5-氧雜螺[3.4]辛烷基、6-氧雜螺[3.4]辛烷基、1-氮雜螺[3.4]辛烷基、2-氮雜螺[3.4]辛烷基、5-氮雜螺[3.4]辛烷基、6-氮雜螺[3.4]辛烷基、1-硫雜螺[3.4]辛烷基、2-硫雜螺[3.4]辛烷基、5-硫雜螺[3.4]辛烷基或6-硫雜螺[3.4]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。 98.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。 99.      如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氮雜環丁基、吡咯啶基或哌啶基，其中之每一者經-CH3 取代。 100.   如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基。 101.   如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。 102.   如條項1至72中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為吡啶基。 103.   如條項1至72及83至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為鹵基或-CN。 104.   如條項1至72及83至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為F、Cl、Br或-CN。 105.   如條項1至72及83至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為F或-CN。 106.   如條項1至72及83至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-NR13a R13b ，且R13a 及R13b 皆為H。 107.   如條項1至72及83至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-NR13a R13b ，且R13a 及R13b 皆為C1-4 烷基。 108.   如條項1至72及83至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-NR13a R13b ，R13a 及R13b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。 109.   如條項1至72及83至85中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為-NH-CH3 。 110.   如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IVa至IVf中之任一者：
Figure 02_image032
Figure 02_image034
111.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為鹵基、-OH、-CN、苯基或-C(=O)OH。 112.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為F、-OH、-CN、苯基或-C(=O)OH。 113.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為鹵基、-OH、-CN或苯基。 114.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為F、Cl、Br、-OH、-CN或苯基。 115.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為F、-OH、-CN或苯基。 116.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-C(=O)-CH3 、-O-C(=O)-CH2 CH3 或-O-C(=O)-CH(CH3 )2 。 117.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-C(=O)-CH3 。 118.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-S(=O)2 -CH3 、-O-S(=O)2 -CH2 CH3 或-O-S(=O)2 -CH(CH3 )2 。 119.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-S(=O)2- CH3 。 120.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為C1-4 烷氧基。 121.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 。 122.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-CH3 或-O-CH2 CH3 。 123.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經一或多個獨立選擇之4員至8員單環雜環烷基取代之C1-4 烷氧基，該4員至8員單環雜環烷基包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。 124.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的一或多個獨立選擇之4員至8員單環雜環烷基取代，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。 125.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經一或多個獨立選擇之氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代之C1-4 烷氧基，該等取代基中之每一者視情況經一個、兩個或三個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。 126.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基或哌嗪基取代，該等取代基中之每一者視情況經一個、兩個或三個-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代。 127.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經一個哌啶基、嗎啉基、或哌嗪基取代之-O-CH2 CH3 ，該等取代基中之每一者視情況經一個-CH(CH3 )2 取代。 128.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經一或多個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代之C1-4 烷氧基。 129.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代。 130.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH、-O-CH3 、-O-CH2 CH3 、-O-CH(CH3 )2 、-NH2 、-NH-CH3 、-NH-CH2 CH3 、-NH-CH(CH3 )2 、-N(CH3 )2 、-N(CH3 )-CH2 CH3 、-N(CH3 )-CH(CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH2 CH3 )-CH(CH3 )2 或-N(CH(CH3 )2 )2 取代。 131.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-O-CH3 、-O-CH2 CH3 或-O-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一個-OH、-O-CH3 或-N(CH3 )2 取代。 132.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經一個-OH、-O-CH3 或-N(CH3 )2 取代之-O-CH2 CH3 。 133.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為C3-7 環烷基。 134.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 135.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代的C3-7 環烷基。 136.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1 - 4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代。 137.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 、-NR8a R8b 、視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH3 、視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH2 CH3 或視情況經一個-NR9a R9b 取代之-CH(CH3 )2 取代。 138.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之F、-C(=O)-O-CH3 、-NR8a R8b 、-CH3 或-CH2 -NR9a R9b 取代。 139.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個-C(=O)-O-CH3 、-NR8a R8b 、-CH3 或-CH2 -NR9a R9b 取代。 140.   如條項1至72、76至78、110及135至139中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 皆為H。 141.   如條項1至72、76至78、110及135至139中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。 142.   如條項1至72、76至78、110及135至139中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 143.   如條項1至72、76至78、110及135至139中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 皆為C1-4 烷基。 144.   如條項1至72、76至78、110及135至139中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8a 及R8b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 145.   如條項1至72、76至78、110及135至139中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 皆為H。 146.   如條項1至72、76至78、110及135至139中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。 147.   如條項1至72、76至78、110及135至139中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 148.   如條項1至72、76至78、110及135至139中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 皆為C1-4 烷基。 149.   如條項1至72、76至78、110及135至139中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9a 及R9b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 150.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中之每一者經一個、兩個或三個F取代。 151.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合。 152.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其中之每一者與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合。 153.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋呫、噁唑、噁二唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶稠合。 154.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪基、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基或5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基。 155.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合，該雜芳基經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代。 156.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與各經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 取代之吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋呫、噁唑、噁二唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶稠合。 157.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為與經一個-CH3 取代之咪唑稠合的哌啶基。 158.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基。 159.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。 160.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為噻唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基或嘧啶基。 161.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代。 162.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基，該雜芳基經一個、兩個或三個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代。 163.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代。 164.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基或噁二唑基，其中之每一者經一個或兩個獨立選擇之-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或環丙基取代。 165.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至11員單環、螺環或橋連多環雜環烷基。 166.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、二噁烷基、1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基、2,8-二氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。 167.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或橋連多環雜環烷基。 168.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、5-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。 169.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、二噁烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。 170.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至11員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一個、兩個或三個獨立選擇之R10 取代。 171.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、噁唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基或1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基，其中之每一者經一或多個獨立選擇之R10 取代。 172.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、噁唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基或1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R10 取代。 173.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至8員單環或橋連多環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R10 取代。 174.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷基、2-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、5-硫雜雙環[2.1.1]己烷基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、7-硫雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、6-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-硫雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、3-硫雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-硫雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基或8-硫雜-6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R10 取代。 175.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、噁唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基，其中之每一者經一個、兩個或三個獨立選擇之R10 取代。 176.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為-OH、苯基、=NH、鹵基、側氧基、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2 、-C(=O)OH、-NR14a R14b 、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基、C3-7 環烷基、包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員單環雜環烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-S(=O)2- C1-4 烷基或-C(=O)-C1-6 烷氧基。 177.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為-OH、苯基、=NH、F、Cl、Br、側氧基、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2 、-C(=O)OH、-NR14a R14b 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 -CHF2 、-CH2 -CF3 、-CH2 -CN、-CH2 -CH2 -CN、-CH(CH3 )-CN、-C(CH3 )2 -CN、-CH(CH3 )-CH2 -CN、-CH2 -C(CH3 )2 -CN、-CH2 -OH、-CH2 -CH2 -OH、-CH(CH3 )-OH、-C(CH3 )2 -OH、-CH(CH3 )-CH2 -OH、-CH2 -C(CH3 )2 -OH、-CH2 -C(=O)-O-CH3 、-CH2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -C(=O)-O-CH3 、-CH2 -CH2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH(CH3 )-C(=O)-O-CH3 、-CH(CH3 )-C(=O)-O-CH2 -CH3 、-C(CH3 )2 -C(=O)-O-CH3 、-C(CH3 )2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH(CH3 )-CH2 -C(=O)-O-CH3 、-CH(CH3 )-CH2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH2 -CH(CH3 )-C(=O)-O-CH3 、-CH2 -CH(CH3 )-C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH2 -C(CH3 )2 -C(=O)-O-CH3 、-CH2 -C(CH3 )2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH2 -O-CH3 、-CH2 CH2 -O-CH3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、哌嗪基、-C(=O)-CH3 、-C(=O)-CH2 CH3 、-C(=O)-CH(CH3 )2 、-S(=O)2 -CH3 、-S(=O)2 -CH2 CH3 、-S(=O)2 -CH(CH3 )2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 或-C(=O)-O-C(CH3 )3 。 178.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為-OH、苯基、=NH、F、側氧基、-CN、-C(=O)H、-NR14a R14b 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 -CHF2 、-CH2 -CF3 、-CH2 -CN、-CH2 -CH2 -CN、-CH2 -OH、-CH2 -CH2 -OH、-CH2 -C(CH3 )2 -OH、-CH2 -C(=O)-O-CH2 -CH3 、-CH2 -O-CH3 、環丙基、氧雜環丁基、-C(=O)-CH3 、-S(=O)2 -CH3 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-C(CH3 )3 。 179.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為鹵基、側氧基、-CN、-C(=O)H、-NR14a R14b 、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基、C3-7 環烷基、-C(=O)-C1-4 烷基、-S(=O)2- C1-4 烷基或-C(=O)-C1-6 烷氧基。 180.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為F、Cl、Br、側氧基、-CN、-C(=O)H、-NR14a R14b 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 -CHF2 、-CH2 -CF3 、-CH2 -O-CH3 、-CH2 CH2 -O-CH3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-C(=O)-CH3 、-C(=O)-CH2 CH3 、-C(=O)-CH(CH3 )2 、-S(=O)2 -CH3 、-S(=O)2 -CH2 CH3 、-S(=O)2 -CH(CH3 )2 、-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 、-C(=O)-O-CH(CH3 )2 或-C(=O)-O-C(CH3 )3 。 181.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為F、側氧基、-CN、-C(=O)H、-NR14a R14b 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 -CHF2 、-CH2 -CF3 、-CH2 -O-CH3 、環丙基、-C(=O)-CH3 、-S(=O)2 -CH3 、-C(=O)-O-CH3 或-C(=O)-O-C(CH3 )3 。 182.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為-NR14a R14b ，且R14a 及R14b 皆為H。 183.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為-NR14a R14b ，且R14a 及R14b 中之一者為H且另一者為C1-4 烷基或-S(=O)2 -C1-4 烷基。 184.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為-NR14a R14b ，且R14a 及R14b 中之一者為H且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-S(=O)2 -CH3 。 185.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10 為-NR14a R14b ，且R14a 及R14b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-S(=O)2 -CH3 。 186.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R14a 及R14b 皆為H。 187.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R14a 及R14b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。 188.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R14a 及R14b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 189.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R14a 及R14b 皆為C1-4 烷基。 190.   如條項1至72、76至78及110以及170至175中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R14a 及R14b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 191.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-NR11a R11b 。 192.   如條項1至72、76至78、110及191中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11a 為H。 193.   如條項1至72、76至78、110及191中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11a 為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代的C1-4 烷基。 194.   如條項1至72、76至78、110及191中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 或-CH2 CHF2 。 195.   如條項1至72、76至78、110及191中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11a 為-CH3 。 196.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為H或苯基。 197.   如條項1至72、76至78、110及191中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-NH2 。 198.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為C1-4 烷基。 199.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 200.   如條項1至72、76至78、110及191中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-NH-CH3 、-N(CH3 )2 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH(CH3 )2 )2 或-N(CH3 )-CH2 CHF2 。 201.   如條項1至72、76至78、110及191以及144至148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基。 202.   如條項1至72、76至78、110及191中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代。 203.   如條項1至72、76至78、110及191中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其中之每一者經一個F、-OH、-CN或-O-CH3 取代。 204.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為-CH2 -CN、-CH2 CH2 -OH或-CH2 CH2 -O-CH3 。 205.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為C3-7 環烷基。 206.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 207.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為環丙基。 208.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為-C(=O)-C1-4 烷氧基。 209.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-CH(CH3 )2 。 210.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為-C(=O)-O-CH3 。 211.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為-C(=O)-C1-4 烷基。 212.   如條項1至62、66至68、93及144至148中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為-C(=O)-CH3 、-C(=O)-CH2 CH3 或-C(=O)-CH(CH3 )2 。 213.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為-C(=O)-CH3 。 214.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為經一或多個獨立選擇之鹵基取代之-C(=O)-C1-4 烷基。 215.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為-C(=O)-CHF2 。 216.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基。 217.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、呋呫基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。 218.   如條項1至72、76至78、110及191至195中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11b 為吡啶基、噠嗪基或嘧啶基。 219.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-C(=O)-O-CH3 、-C(=O)-O-CH2 CH3 或-C(=O)-O-CH(CH3 )2 。 220.   如條項1至72、76至78及110中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-C(=O)-NR12a R12b 。 221.   如條項1至72、76至78、110及220中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12a 及R12b 皆為H。 222.   如條項1至72、76至78、110及220中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12a 及R12b 中之一者為H，且另一者為C1-4 烷基。 223.   如條項1至72、76至78、110及220中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12a 及R12b 中之一者為H，且另一者為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 224.   如條項1至72、76至78、110及220中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12a 及R12b 皆為C1-4 烷基。 225.   如條項1至72、76至78、110及220中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R12a 及R12b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH(CH3 )2 。 226.   如條項1至72、76至78、110及220中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R12a 及R12b 為-CH3 。 227.   如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自表III。 228.   一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學上有效量之如條項1至227中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 229.   如條項228之醫藥組合物，其包含另一治療劑。 230.   如條項1至227中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項228或229之醫藥組合物，其用於藥物中。 231.   如條項1至227中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項228或229之醫藥組合物，其用於預防及/或治療：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。 232.   如條項1至227中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項228或229之醫藥組合物，其中該化合物或醫藥組合物與另一治療劑組合投與。 233.   如條項229之醫藥組合物或如條項232之使用，其中該另一治療劑為用於預防及/或治療以下疾病之藥劑：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或異常血管生成相關疾病。 醫藥組合物
當用作醫藥時，本發明化合物通常以醫藥組合物形式投與。此類組合物可以醫藥領域中熟知之方式製備且包含根據式I之本發明之至少一種活性化合物。通常，本發明化合物係以醫藥學上有效量投與。實際上投與之本發明化合物之量通常將由醫師根據相關情況來判定，該等情況包括待治療之病況、所選投與途徑、投與之實際本發明化合物、個別患者之年齡、體重及反應以及患者症狀之嚴重度及其類似情況。
本發明之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括經口、經直腸、經皮、皮下、關節內、靜脈內、肌肉內及鼻內。視預期遞送途徑而定，本發明化合物較佳調配為可注射或口服組合物，或均用於經皮投與之油膏、洗劑或貼片。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，組合物更通常以單位劑型存在以有助於準確給藥。術語「單位劑型」係指適用作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算以產生所要治療效果的預定量之活性材料，其與適合醫藥賦形劑、媒劑或載劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填充、預量測安瓿或注射器或固體組合物情形下之丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。在此類組合物中，根據式I之本發明化合物通常為次要組分(約0.1至約50重量%或較佳約1至約40重量%)，其餘為各種媒劑或載劑以及有助於形成所要給藥形式之加工助劑。
適於經口投與之液體形式可包括適合水性或非水性媒劑與緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及其類似物。固體形式可包括(例如)以下成分或具有類似性質之本發明化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷或橙味調味劑。
可注射組合物通常基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或此項技術中已知的其他可注射載劑。如前所述，此類組合物中之根據式I之本發明活性化合物通常為次要組分，通常為約0.05至10重量%，其餘為可注射載劑及其類似物。
經皮組合物通常調配成含有量範圍通常在約0.01至約20重量%，較佳約0.1至約20重量%，較佳約0.1至約10重量%且更佳約0.5至約15重量%內的活性活性成分之局部軟膏或乳膏。當調配為軟膏時，活性成分通常將與石蠟或水可混溶性軟膏基劑組合。或者，活性成分可藉由例如水包油乳膏基劑以乳膏形式調配。此類經皮調配物為此項技術中所熟知且一般包括額外成分以提高活性成分或調配物之真皮滲透或穩定性。所有此類已知經皮調配物及成分均包括在本發明範疇內。
本發明化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投藥可使用儲集層型或多孔膜型或固體基質類貼片來實現。
上文所描述之用於可經口投與、可注射或可局部投與組合物之組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似物闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, 1985, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania之第8部分，其以引用的方式併入本文中。
本發明化合物亦可以持續釋放形式投與或自持續釋放藥物遞送系統投與。代表性持續釋放材料之描述可見於Remington's Pharmaceutical Sciences。(Remington 1985)
以下調配實例說明可根據本發明製備之代表性醫藥組合物。然而，本發明不限於以下醫藥組合物。 調配物1-錠劑
根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與無水明膠黏合劑以大約1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可在制錠機中形成為240至270 mg錠劑(每粒錠劑80至90 mg根據式I之本發明活性化合物)。 調配物2-膠囊
根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與澱粉稀釋劑以大約1:1重量比混合。可將混合物填充至250 mg膠囊(每粒膠囊125 mg根據式I之本發明活性化合物)。 調配物3-液體
根據式I之本發明化合物(125 mg)可與蔗糖(1.75 g)及三仙膠(4 mg)混合，且可將所得混合物摻合，穿過10號篩網美國篩，且隨後與先前製得之微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉於水中之溶液(11:89，50 mg)混合。苯甲酸鈉(10 mg)、調味劑及著色劑可用水稀釋且在攪拌下添加。隨後可在攪拌下添加足夠水。隨後可添加更多足夠水以產生5 mL之總體積。 調配物4-錠劑
根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與無水明膠黏合劑以大約1:2重量比混合。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可在制錠機中形成為450至900 mg錠劑(150至300 mg根據式I之本發明活性化合物)。 調配物5-注射劑
根據式I之本發明化合物可溶解或懸浮於緩衝無菌鹽水可注射水性介質中，達到大約5 mg/mL之濃度。 調配物6-局部用藥
硬脂醇(250 g)及白石蠟脂(250 g)在約75ºC下熔融，隨後可添加根據式I之本發明化合物(50 g)、對羥基苯甲酸甲酯(0.25 g)、對羥基苯甲酸丙酯(0.15 g)、月桂基硫酸鈉(10 g)及丙二醇(120 g)溶解於水(約370 g)中之混合物，並攪拌所得混合物直至其凝結。 治療方法
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物的醫藥組合物，其用於藥物中。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎性疾病。詳言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療發炎性疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患發炎性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為發炎性疾病治療劑。詳言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療自體發炎性疾病。詳言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性發病之幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療自體發炎性疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性發病之幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾病。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患自體發炎性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病狀。詳言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性發病之幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾病。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為自體發炎性疾病治療劑。詳言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關之週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性發病之幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾病。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療自身免疫性疾病。詳言之，術語自體免疫性疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、薛格連氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮炎、甲狀腺炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、發炎性腸病(例如克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療自身免疫性疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語自體免疫性疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、薛格連氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮炎、甲狀腺炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、發炎性腸病(例如克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患自身免疫性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語自體免疫性疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、薛格連氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮炎、甲狀腺炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、發炎性腸病(例如克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，其他治療劑係自身免疫性疾病治療劑。詳言之，術語自體免疫性疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、薛格連氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮炎、甲狀腺炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、發炎性腸病(例如克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療增生性疾病。詳言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療增生性疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患增生性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為增生性疾病治療劑。詳言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療纖維化疾病。詳言之，術語纖維化疾病係指特發性肺部纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療纖維化疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語纖維化疾病係指特發性肺部纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患纖維化疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語纖維化疾病係指特發性肺部纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為纖維化疾病治療劑。詳言之，術語纖維化疾病係指特發性肺部纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療移植排斥。詳言之，術語移植排斥係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥，或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物的醫藥組合物在製造用於預防及/或治療移植排斥之藥劑中的用途。詳言之，術語移植排斥係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥，或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患移植排斥之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語移植排斥係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥，或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為移植排斥治療劑。詳言之，術語移植排斥係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥，或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療涉及軟骨轉換障礙之疾病。詳言之，術語涉及軟骨轉換障礙之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、痛性失養症、泰齊氏症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病及漢迪勾度病)；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療涉及軟骨轉換障礙之疾病的藥劑中之用途。詳言之，術語涉及軟骨轉換障礙之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、痛性失養症、泰齊氏症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病及漢迪勾度病)；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患涉及軟骨轉換障礙之疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語涉及軟骨轉換障礙之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、痛性失養症、泰齊氏症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病及漢迪勾度病)；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為涉及軟骨轉換障礙之疾病治療劑。詳言之，術語涉及軟骨轉換障礙之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、痛性失養症、泰齊氏症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病及漢迪勾度病)；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療先天性軟骨畸形。詳言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療先天性軟骨畸形的藥劑中之用途。詳言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患先天性軟骨畸形之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端软骨發育不全。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為先天性軟骨畸形治療劑。詳言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療涉及骨骼轉換障礙之疾病。詳言之，術語涉及骨骼轉換障礙之疾病係指骨質疏鬆、骨質減少、激素缺乏、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全症及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療涉及骨骼轉換障礙之疾病的藥劑中之用途。詳言之，術語涉及骨骼轉換障礙之疾病係指骨質疏鬆、骨質減少、激素缺乏、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全症及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患涉及骨骼轉換障礙之疾病的哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語涉及骨骼轉換障礙之疾病係指骨質疏鬆、骨質減少、激素缺乏、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全症及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為涉及骨骼轉換障礙之疾病治療劑。詳言之，術語涉及骨骼轉換障礙之疾病係指骨質疏鬆、骨質減少、激素缺乏、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全症及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，用於預防及/或治療與IL-6分泌過多相關之疾病。詳言之，術語與IL-6分泌過多相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性腎小球腎炎。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療與IL-6分泌過多相關之疾病的藥劑中之用途。詳言之，術語與IL-6分泌過多相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性腎小球腎炎。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患與IL-6分泌過多相關之疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語與IL-6分泌過多相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性腎小球腎炎。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為與IL-6分泌過多相關之疾病治療劑。詳言之，術語與IL-6分泌過多相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性腎小球腎炎。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病。詳言之，術語與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病的藥劑中之用途。詳言之，術語與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病的哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病治療劑。詳言之，術語與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療呼吸道疾病。詳言之，術語呼吸道疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等二氧化碳過度換氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高血壓、肺間質纖維化、囊性纖維化或低氧症。更特定言之，該術語係指肺高血壓或肺間質纖維化。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療呼吸道疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語呼吸道疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等二氧化碳過度換氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高血壓、肺間質纖維化、囊性纖維化或低氧症。更特定言之，該術語係指肺高血壓或肺間質纖維化。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患呼吸道疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語呼吸道疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等二氧化碳過度換氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高血壓、肺間質纖維化、囊性纖維化或低氧症。更特定言之，該術語係指肺高血壓或肺間質纖維化。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為呼吸道疾病治療劑。詳言之，術語呼吸道疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等二氧化碳過度換氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高血壓、肺間質纖維化、囊性纖維化或低氧症。更特定言之，該術語係指肺高血壓或肺間質纖維化。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療內分泌及/或代謝疾病。詳言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及愛迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療內分泌及/或代謝疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及愛迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患內分泌及/或代謝疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及愛迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為內分泌及/或代謝疾病治療劑。詳言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及愛迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療心血管疾病。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療心血管疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患心血管疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為心血管疾病治療劑。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療皮膚病。詳言之，術語皮膚病係指異位性皮炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、白斑病、瘙癢、硬皮病、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病、紅斑痤瘡、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。更特定言之，該術語係指異位性皮炎、硬皮病、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療皮膚病之藥劑中的用途。詳言之，術語皮膚病係指異位性皮炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、白斑病、瘙癢、硬皮病、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病、紅斑痤瘡、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。更特定言之，該術語係指異位性皮炎、硬皮病、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患皮膚病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語皮膚病係指異位性皮炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、白斑病、瘙癢、硬皮病、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病、紅斑痤瘡、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。更特定言之，該術語係指異位性皮炎、硬皮病、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為皮膚病治療劑。詳言之，術語皮膚病係指異位性皮炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、白斑病、瘙癢、硬皮病、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病、紅斑痤瘡、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。更特定言之，該術語係指異位性皮炎、硬皮病、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療異常血管生成相關疾病。詳言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕性黃斑變性、脈絡膜新生血管、視網膜新生血管及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療異常血管生成相關疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕性黃斑變性、脈絡膜新生血管、視網膜新生血管及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。
在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患異常血管生成相關疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕性黃斑變性、脈絡膜新生血管、視網膜新生血管及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為異常血管生成相關疾病治療劑。詳言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕性黃斑變性、脈絡膜新生血管、視網膜新生血管及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。
注射劑量濃度在約0.1 mg/kg/h至至少10 mg/kg/h範圍內，均持續約1 h至約120 h且尤其24 h至96 h。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更多之預載藥團以達成充分穩態濃度。對於40至80 kg人類患者，最大總劑量預期不超過約1公克/天。
對於長期病況(諸如退化性病況)之預防及/或治療，治療方案通常延伸歷經多月或多年，因此經口給藥就患者便利性及耐受性而言較佳。就經口給藥而言，每天一至四(1至4)次規律給藥，尤其每天一至三(1至3)次規律給藥，通常每天一至兩(1至2)次規律給藥，且最通常每天一(1)次規律給藥為代表性方案。或者對於效果持久之藥物，就經口給藥而言，每隔一週一次、每週一次及一天一次為代表性方案。詳言之，給藥方案可為每1至14天，更特定言之1至10天，甚至更特定言之1至7天，且最特定言之1至3天給藥。
使用此等給藥模式，各劑量提供約1至約1000 mg本發明化合物，其中特定劑量各提供約10至約500 mg且尤其約30至約250 mg。
一般選擇經皮給藥以提供與使用注射給藥所達成的血液濃度相比類似或較低的血液濃度。
當用於預防病況發作時，應通常根據醫師之建議且在醫師之監督下，以上文所描述之劑量濃度向在罹患該病況之風險下的患者投與本發明化合物。處於罹患特定病況之風險下的患者通常包括具有該病況之家族病史之彼等患者，或已藉由基因檢測或篩檢經鑑別為尤其易於罹患該病況之彼等患者。
本發明化合物可作為單獨活性劑投與或可與其他治療劑(包括展現相同或類似治療活性及經測定該組合投與安全且有效之本發明之其他化合物)組合投與。在一特定實施例中，共同投與兩種(或兩種以上)藥劑允許顯著降低各待使用藥劑之劑量，由此減輕所見副作用。
在一個實施例中，本發明化合物或包含本發明化合物的醫藥組合物係作為藥劑投與。在一特定實施例中，該醫藥組合物另外包含另一活性成分。
在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防涉及發炎之疾病的另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)免疫調節劑(例如硫唑嘌呤(azathioprine))、皮質類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢素A (cyclosporin A)、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、莫羅莫那-CD3 (muromonab-CD3) (OKT3，例如Orthocolone®)、ATG、阿司匹林(aspirin)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)及吡羅昔康(piroxicam)。
在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防關節炎(例如類風濕性關節炎)之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)鎮痛劑、非類固醇消炎藥(NSAIDS)、類固醇、合成DMARDS (例如(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金諾芬(auranofin)、金硫蘋果酸鈉(sodium aurothiomalate)、青黴胺(penicillamine)、氯奎、羥基氯奎、硫唑嘌呤(azathioprine)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)及環孢素)及生物DMARDS (例如(但不限於)英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿巴西普(abatacept))。
在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防增生性病症之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)：甲胺喋呤、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、阿德力黴素(adriamycin)、潑尼松(prednisone)、博萊黴素(bleomycin)、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、小紅莓(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(托瑞米芬)、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗HER2單株抗體(例如Herceptin® )、卡培他濱(capecitabine)、雷諾昔芬(raloxifene)鹽酸鹽、EGFR抑制劑(例如lressa® 、Tarceva® 、Erbitux® )、VEGF抑制劑(例如Avastin® )、蛋白酶體抑制劑(例如Velcade® )、Glivec® 及hsp90抑制劑(例如17-AAG)。另外，根據式I之本發明化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)放射線療法或手術。在一特定實施例中，增生性病症係選自癌症、骨髓增生性疾病或白血病。
在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防自身免疫性疾病之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素、細胞生長抑制劑(例如嘌呤類似物)、烷基化劑(例如氮芥(環磷醯胺)、亞硝基脲、本發明之鉑化合物及其他)、抗代謝物(例如甲胺喋呤、硫唑嘌呤及巰基嘌呤)、細胞毒性抗生素(例如放線菌素D蒽環黴素、絲裂黴素C、博萊黴素及光神黴素(mithramycin))、抗體(例如抗CD20、抗CD25或抗CD3 (OTK3)單株抗體、Atgam® 及Thymoglobuline® )、環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus))、干擾素(例如IFN-β)、TNF結合蛋白(例如英利昔單抗、依那西普或阿達木單抗)、黴酚酸酯(mycophenolate)、芬戈莫德(fingolimod)及多球殼菌素(myriocin)。
在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防移植排斥之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)：鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如環孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制劑(例如西羅莫司、依維莫司(everolimus))、抗增生劑(例如硫唑嘌呤、黴酚酸)、皮質類固醇(例如潑尼松龍、氫皮質酮(hydrocortisone))、抗體(例如單株抗IL-2Rα受體抗體、巴利昔單抗(basiliximab)、達利珠單抗(daclizumab))、多株抗T細胞抗體(例如抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG))。
在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防哮喘及/或鼻炎及/或COPD之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)：β2-腎上腺素受體促效劑(例如沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)及比托特羅(bitolterol))、腎上腺素(吸入或錠劑)、抗膽鹼激導性劑(例如異丙托溴銨(ipratropium bromide))、糖皮質激素(口服或吸入)、長效β2-促效劑(例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、班布特羅(bambuterol)及持續釋放口服沙丁胺醇)、吸入類固醇及長效支氣管擴張劑之組合(例如氟替卡松(fluticasone)/沙美特羅、布地奈德(budesonide)/福莫特羅)、白三烯拮抗劑及合成抑制劑(例如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton))、介體釋放抑制劑(例如色甘酸鹽(cromoglycate)及酮替芬(ketotifen))、IgE反應之生物調節劑(例如奧馬珠單抗(omalizumab))、抗組織胺(例如西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪(cinnarizine)、菲索芬那定(fexofenadine))及血管收縮劑(例如羥甲唑啉(oxymethazoline)、賽洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑林(nafazoline)及曲馬唑啉(tramazoline))。
另外，本發明化合物可與哮喘及/或COPD之緊急療法組合投與，此類療法包括氧氣或氦氧混合氣投與、霧化沙丁胺醇或特布他林(視情況與抗膽鹼激導性劑(例如異丙托銨(ipratropium))組合)、全身性類固醇(經口或靜脈內，例如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、地塞米松或氫皮質酮)、靜脈內沙丁胺醇、非特異性β促效劑、注射或吸入劑(例如，腎上腺素、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素)、抗膽鹼激導性劑(IV或霧化，例如格隆溴銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、異丙托銨)、甲基黃嘌呤(茶鹼、胺茶鹼、苄胺茶鹼(bamiphylline))、具有支氣管擴張效果之吸入麻醉劑(例如，異氟醚(isoflurane)、氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane))、氯胺酮(ketamine)及靜脈內硫酸鎂。
在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防發炎性腸病(IBD)之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素(例如潑尼松、布地奈德)；緩解疾病之合成免疫調節劑(例如甲胺喋呤、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(柳氮磺胺吡啶)、美沙拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤及環孢素)及緩解疾病之生物免疫調節劑(英利昔單抗、阿達木單抗、利妥昔單抗及阿巴西普)。
在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防SLE之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)：人類單株抗體(貝利單抗(belimumab) (Benlysta))；緩解疾病之抗風濕性藥物(DMARD)，諸如抗瘧疾藥(例如氯奎寧(plaquenil)、羥基氯奎)、免疫抑制劑(例如甲胺喋呤及硫唑嘌呤)、環磷醯胺及黴酚酸；免疫抑制性藥物及鎮痛劑，諸如非類固醇消炎藥、鴉片劑(例如右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)及可待醇(co-codamol))、類鴉片(例如氫可酮(hydrocodone)、氧可酮(oxycodone)、美施康定(MS Contin)或美沙酮(methadone))及芬太尼多瑞吉(fentanyl duragesic)經皮貼片。
在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防牛皮癬之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)：局部治療劑，諸如浴溶液、保濕劑、含有柏油之藥用乳膏及軟膏、地蒽酚(dithranol) (蒽三酚(anthralin))；皮質類固醇，如去羥米松(desoximetasone) (Topicort™)、氟西奈德(fluocinonide)、維生素D3類似物(例如鈣泊三醇(calcipotriol))、摩洛哥堅果油(argan oil)及類視黃素(依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)、他紮羅汀(tazarotene))；全身性治療劑，諸如甲胺喋呤、環孢黴素、類視黃素、硫鳥嘌呤、羥基脲、柳氮磺胺吡啶、黴酚酸嗎啉乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、反丁烯二酸酯；或生物製劑，諸如Amevive® 、Enbrel® 、Humira® 、Remicade® 、Raptiva® 及優西努單抗(ustekinumab) (IL-12及IL-23阻斷劑)。另外，本發明化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)光電療法或光電化學療法(例如補骨脂素(psoralen)及紫外線A光電療法(PUVA))。
在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防過敏性反應之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)：抗組織胺(例如西替利嗪、苯海拉明(diphenhydramine)、菲索芬那定、左旋西替利嗪(levocetirizine))、糖皮質激素(例如潑尼松、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、地塞米松)、腎上腺素、茶鹼或抗白三烯劑(例如孟魯司特或紮魯司特)、抗膽鹼激導性劑及解充血劑。
如熟習此項技術者將顯而易見，共同投與包括作為同一治療方案之部分向患者遞送兩種或兩種以上治療劑之任何方式。儘管兩種或兩種以上藥劑可在單個調配物中同時投與(亦即作為單個醫藥組合物)，但此並非必需的。該等藥劑可在不同調配物中且在不同時間投與。 化學合成程序 通用
本發明化合物可使用以下通用方法及程序自容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另有說明，否則在給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。特定官能基之適合保護基以及保護及脫除保護基之適合條件的選擇在此項技術中熟知(Wuts及Greene 2006)。
關於如上文所定義之本發明化合物之製備及比較實例詳細呈現以下方法。本發明化合物可由熟習有機合成技術者已知或市售之起始物質及試劑來製備。
除非另有說明，否則所有試劑均為商品級且未經進一步純化即按原樣使用。在惰性氛圍下進行之反應使用市售無水溶劑。除非另外規定，否則所有其他情況下均使用試劑級溶劑。在矽膠60 (35至70 µm)上或使用Biotage® SNAP KP-NH、Biotage® SNAP Ultra或Interchim® PuriFlash® Si HC急驟層析濾筒進行管柱層析。使用經預塗矽膠F-254板(0.25 mm厚)進行薄層層析。使用Biotage® ISOLUTE® 相位分離器(例如Cat# 120-1907-E)進行水相分離。在Bruker DPX 400 NMR光譜儀(400 MHz)或Bruker Advance 300 NMR光譜儀(300 MHz)上記錄1 H NMR光譜。相對於四甲基矽烷(δ 0.00)或適當殘餘溶劑峰值，亦即CHCl3 (δ 7.27)，以百萬分率(ppm)報告1 H NMR光譜之化學位移(δ)作為內部參考。多重性以單峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及寬峰(br)形式給出。在耦接至UV PDA偵測器及Waters SQD或SQD2質譜儀之Waters Acquity H-Class UPLC系統上獲得電噴霧MS質譜。所用管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID×30/50 mm L；Waters Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm，2.1 mm ID×50/100 mm L；Waters Acquity UPLC CSH PhenylHexyl 1.7 μm，2.1 mm ID×100 mm L；Waters Acquity UPLC HSS PFP 1.8 μm，2.1 mm ID×100 mm L。方法為使用ACN/H2 O或MeOH/水梯度，其在兩個移動相中含0.1%甲酸、在兩個移動相中含0.05% NH3 或在H2 O中含10 mM NH4 HCO3 (用氨氣調節至pH 10)。在Waters AutoPurification系統上藉由UV及MS偵測使用Waters XBRIDGE BEH C18 OBD 30 mm ID×100/150 mm L管柱及在兩個移動相中含0.1%甲酸、在兩個移動相中含0.1%二乙胺、在H2 O中含0.1%甲酸或在H2 O中含10 mM NH4 HCO3 之ACN/H2 O梯度(用氨氣調節至pH 10)進行製備型HPLC。使用Biotage® 引發劑進行微波加熱。 表I.    實驗部分所用之縮寫清單：
Figure 108119121-A0304-0001
 本發明化合物之合成製備 實例1. 通用合成方法  1.1.        合成方法概述通用方法 A ： 醇對 7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶衍生物之 SN Ar 通用方法 B ： 對咪唑吡啶之 3 位之 C-H 活化 通用方法 C ： 硼酸酯與 7- 氟 -3- 碘 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶之鈴木偶合 通用方法 D ：使用 乙醇鹽對三取代苯甲醯胺之氟移位 通用方法 E ： 使用 LiHMDS 之 內醯胺烷基化 通用方法 F ： 使用 BCl3 或 BBr3 對 芳族甲氧基取代基之去甲基化 通用方法 G ： 酚中間物之二氟甲基化 通用方法 H ： 胺烷基化 通用方法 I ： 使用或不使用 Et3 N 的 醛去除保護基及還原胺化 通用方法 J ： 藉由還原胺化使氮雜環丁烷衍生物甲基化 通用方法 J1 ： 藉由還原胺化使胺烷基化 通用方法 K ： 使用 TFA 之 Boc 裂解 通用方法 K1 ： 使用 HCl 之 Boc 裂解 通用方法 L ： 邁克爾加成 通用方法 M ： 甲磺酸酯移位 通用方法 N ： 肽偶合 通用方法 O ： 環氧化物胺解 通用方法 P ： 矽烷基去除保護基 通用方法 Q ： 藉由 Rh 催化之 C-H 活化合成 3,4- 二氫 -1(2H)- 異喹啉酮 1.2.        通用方法  1.2.1.   方法A：醇對7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物之SN Ar
Figure 02_image036
在5℃或RT下向醇(2至10當量)於DMF中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，2至10當量)且攪拌混合物5至20 min。隨後在相同溫度下添加7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(1當量)，且在RT至80℃下攪拌反應混合物1 h至5天。在反應時間期間逐份添加更多醇(0至81當量)及NaH(60%於礦物油中之分散液，0至18當量)。隨後將反應混合物直接提供用於製備型HPLC或處理：將反應混合物濃縮至乾燥並提供用於純化。 替代處理1:將反應混合物濃縮至乾燥，將殘餘物溶解於EtOAc中且過濾。隨後，濃縮濾液。 替代處理2：濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於EtOAc及2N NaOH水溶液中。用EtOAc萃取水相且濃縮合併之有機層。 替代處理3：用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機層直接蒸發或於乾燥劑上乾燥，過濾且蒸發，或用鹽水洗滌，穿過相分離器且濃縮。 替代處理4：用2N NaOH水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。 替代處理5：用DCM及水稀釋反應混合物。用DCM萃取水相且將合併之有機層濃縮，或經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。
所獲得之殘餘物藉由矽膠層析或藉由製備型HPLC或藉由兩種純化方法之組合純化，得到預期化合物。Int 31 之說明性合成
Figure 02_image038
向2,2-二甲氧基乙醇(CAS# 30934-97-5；385 µL，1.27 mmol)於無水DMF(8 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，152 mg，3.81 mmol)，且在RT下攪拌混合物10 min。添加Int 2 (500 mg，1.27 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物1 h。用2N NaOH水溶液使反應混合物水解，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠層析(用10至100% EtOAc/DCM，隨後用2至4% MeOH/DCM溶離)純化，得到預期化合物Int 31 。Cpd 18 之說明性合成
Figure 02_image040
向2-(二甲胺基)乙醇(CAS# 108-01-0；512 mg，5.08 mmol)於無水DMF(6.8 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，122 mg，5.08 mmol)，且在RT下攪拌混合物5 min。添加Int 2 (200 mg，0.51 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過相分離器且濃縮。藉由矽膠層析(用0至10%MeOH/DCM溶離)純化粗物質，得到預期化合物Cpd 18 。 Cpd 71之說明性合成
Figure 02_image042
在5℃下向環丁基甲醇(CAS# 4415-82-1；29 µL，0.31 mmol，4當量)於無水DMF(1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，12 mg，0.31 mmol，4當量)，且在5℃下攪拌混合物10 min。添加Int 1 (30 mg，0.08 mmol，1當量)，且在45℃下攪拌反應混合物2 h。使反應混合物冷卻至RT且用DCM及水稀釋。用DCM萃取水相且濃縮合併之有機層。藉由矽膠層析(用0至3%MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到預期產物Cpd 71 。 1.2.2.   方法B：對咪唑吡啶之3位之C-H活化
將咪唑吡啶衍生物(1當量)、溴衍生物(0.7至1.5當量)及KOAc(2至3當量)懸浮於無水DMAC中，用N2 使混合物脫氣，之後添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM加合物(CAS# 95464-05-4，0.03至0.1當量)，或將該試劑懸浮於無水及脫氣DMAC中，或將所有試劑懸浮於無水DMAC中。在105至120℃下攪拌混合物1 h至20 h。將反應介質濃縮，或使用或不使用EtOAc稀釋，經Celite® 過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化粗殘餘物，得到預期產物。Int 2 之說明性合成
Figure 02_image044
向Int 39 (1.40 g，4.14 mmol)於無水及脫氣DMAC (17mL)中之溶液中添加7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS# 1260903-17-0；620 mg，4.55 mmol)、KOAc (1.0 g，10.35 mmol)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4；237 mg，0.29 mmol)，且在120℃下攪拌混合物3 h。真空濃縮溶劑，且於Biotage® SNAP KP-NH濾筒上藉由急驟層析(用0至100%EtOAc/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到預期化合物。 1.2.3.   方法C：硼酸酯與7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶之鈴木偶合
Figure 02_image046
向7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS# 2089326-83-8，1當量)於二噁烷及水(4/1)之脫氣混合物中之溶液中添加頻哪醇硼酸酯(1.2當量)、Cs2 CO3 (2當量)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (0.1當量)，且在90℃下攪拌反應混合物1 h至2 h。將反應介質冷卻至RT並濃縮。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3 水溶液中且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥且過濾或穿過相分離器。濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期產物。Int 29 之說明性合成
Figure 02_image048
向7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS# 2089326-83-8；264 mg，1.01 mmol，1當量)於二噁烷/水(14.2 mL/3.5 mL)之脫氣混合物中之溶液中添加Int 54 (444 mg，1.21 mmol，1.2當量)、Cs2 CO3 (657 mg，2.02 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (82 mg，0.10 mmol，0.1當量)，且在90℃下攪拌反應混合物1.5 h。將反應混合物冷卻至RT，真空濃縮，且用飽和NaHCO3 水溶液使粗物質水解。用EtOAc萃取水層。使合併之有機層穿過相分離器且減壓濃縮。藉由矽膠層析(用0至80%EtOAc/DCM溶離)純化殘餘物，得到Int 29 。 1.2.4.   方法D：醇鹽對三取代苯甲醯胺之氟移位
Figure 02_image050
向氟衍生物(1當量)於THF或DMF中之溶液中逐滴添加MeONa (25%於MeOH中，1.2當量)或EtONa (25%於EtOH中，1.2當量)，且攪拌懸浮液1.5 h至20 h。可添加更多醇鹽溶液(0至4.8當量)以進一步推進轉化。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物，且真空蒸發有機溶劑。若水相中形成沈澱物，則將沈澱物過濾，用水洗滌且乾燥，得到預期產物。若無沈澱物產生，則用DCM萃取水相，有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到預期化合物。Int 40 之說明性合成
Figure 02_image052
向6-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(CAS# 1242157-15-8；3 g，12.29 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeONa 25 w%於MeOH中之溶液(3.35 mL，14.75 mmol，1.2當量)。在RT下攪拌反應混合物2 h，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，且蒸發THF。過濾剩餘水相中之所得固體，得到所要化合物Int 40 。 1.2.5.   方法E：使用LiHMDS之內醯胺烷基化
在0℃下向內醯胺衍生物(1當量)於THF中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1 M於THF中，1至1.5當量)，且在0℃下攪拌混合物20至45 min。隨後添加適當三氟甲磺酸鹽試劑(1至1.5當量)，且使反應混合物加熱至RT，保持20 h。再添加LiHMDS及三氟甲磺酸鹽試劑直至轉化不再增加為止。隨後用水或飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物，濃縮THF，且用EtOAc萃取水相。合併之有機相經乾燥劑乾燥且過濾，或穿過相分離器。濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期中間物。Int 39 之說明性合成
Figure 02_image054
在0℃下向Int 40 (10 g，39.1 mmol，1當量)於THF (240 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS之溶液(1 N於THF中，59 mL，58.6 mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌所得混合物45 min，且在0℃下逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS# 6226-25-1；8.44 mL，58.6 mmol，1.5當量)。使反應混合物緩慢升溫至RT，且在RT下攪拌22 h。用水及鹽水淬滅反應混合物。蒸發THF，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用DCM/MeOH 100/0至99/1溶離)純化殘餘物，得到Int 39 。 1.2.6.   方法F：使用BCl3 或BBr3 對芳族甲氧基取代基之去甲基化
Figure 02_image056
在0℃下向甲氧基衍生物(1當量)於DCM中之溶液中逐滴添加BCl3 (1 M於DCM中，2.2當量)或BBr3 (1 M於DCM中，2.2當量)，且在0℃下攪拌混合物45 min至3 h。將反應介質倒入0.1N HCl水溶液/冰/DCM混合物中，且用DCM及幾滴MeOH萃取水層。於乾燥劑上乾燥有機相且過濾，或使其穿過相分離器。隨後濃縮濾液，且原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期中間物。Int 56 之說明性合成
Figure 02_image058
在0℃下向Int 53 (400 mg，1.95 mmol)於DCM (26.7 mL)中之溶液中逐滴添加1 M BCl3 /DCM (4.3 mL，4.29 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物3 h。將反應物倒入0.1N HCl水溶液/冰/DCM混合物中。用含若干滴MeOH之DCM萃取水層。使有機層穿過相分離器，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(用0至5%MeOH/DCM之梯度，隨後用0至40%EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 56 。 1.2.7.   方法G：酚中間物之二氟甲基化
Figure 02_image060
在0℃下向酚中間物(1當量)於ACN中之溶液中添加KOH (10當量)於水中之低溫溶液(水/ACN為1/1最終濃度)。在將溫度保持於20℃以下的同時逐滴添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS# 65094-22-6；1.4當量)。在添加結束時處理反應物或在0℃下攪拌30 min。添加水，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥且過濾，或使其穿過相分離器。隨後濃縮濾液至乾燥，且原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期產物。Int 15 之說明性合成
Figure 02_image062
步驟 i ：4-溴-2-氟-6-羥基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
Figure 02_image064
向Int 44 (300 mg，0.94 mmol，1.0當量)於DMSO (459 µL)中之溶液中添加4M NaOH水溶液(521 ，2.36 mmol，2.5當量)。在90℃下攪拌混合物20 h。將反應介質冷卻至RT且添加HCl 2M以達到pH 3。沈澱物產生，且攪拌懸浮液5 min。隨後過濾沈澱物，用水洗滌且減壓乾燥。藉由矽膠急驟層析(用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化固體，得到預期產物。 LCMS：MW (計算值)：316.1; m/z MW (觀測值)：314.0/316.1 (M-H)步驟 ii ： Int 15
Figure 02_image066
在0℃下向4-溴-2-氟-6-羥基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(150 mg，0.47 mmol，1當量)於ACN (750 µL)中之溶液中添加KOH (266 mg，4.75 mmol，10當量)於水(750 µL)中之低溫溶液。在將溫度保持於20℃以下的同時逐滴添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS# 65094-22-6；118 µL，0.66 mmol，1.4當量)。在添加結束時，使反應介質升溫至RT且用水稀釋。用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化粗殘餘物，得到Int 15 。 1.2.8.   方法H：胺烷基化
向胺(1當量)於無水ACN中之溶液中添加溴乙醇(CAS# 540-51-2，1.1當量)及K2 CO3 (1.5當量)，且在RT下攪拌混合物20 h至4天。用水稀釋反應混合物，將pH調節至7，且用DCM萃取混合物。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗物質，得到預期產物。Int 63 之說明性合成
Figure 02_image068
將(3S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(CAS# 136725-53-6；100 mg，0.80 mmol)、2-溴乙醇(CAS# 540-51-2；62.1 µL，0.88 mmol)及K2 CO3 (660.7 mg，4.78 mmol)置於無水ACN (1 mL)中，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。用水稀釋反應介質，將pH調節至7，且用DCM萃取混合物。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至7% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 63 。 1.2.9.   方法I：使用或不使用Et3 N的醛去除保護基及還原胺化
Figure 02_image070
在RT下攪拌經保護醛(1當量)於DCM/TFA 1/1混合物中之溶液4至5 h，之後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯中且將溶劑蒸發至乾燥。隨後將粗殘餘物溶解於DCM中，且添加胺(1.5當量)及NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；1.5當量)。可視情況將Et3 N (1.5當量)添加至混合物中。隨後在RT下攪拌反應混合物2 h至20 h。將反應介質濃縮或用NaOH水溶液(1 N或2 N水溶液)淬滅，用DCM萃取且穿過相分離器。藉由矽膠急驟層析或藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到預期化合物。Cpd 177 之說明性合成(不使用Et3 N)
Figure 02_image072
在RT下攪拌Int 18 (200 mg，0.42 mmol)於DCM (3 mL)及TFA (3 mL)中之溶液5 h，之後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯中且將溶劑蒸發至乾燥。隨後將部分粗殘餘物(50 mg，0.15 mmol，1當量)溶解於DCM (2 mL)中，且添加2,6-二甲基嗎啉(CAS# 141-91-3；19 mg，0.16 mmol，1.5當量)及NaBH(OAc)3 (34 mg，0.16 mmol，1.5當量)。在RT下攪拌混合物隔夜，且隨後用1 N NaOH水溶液進行水解。用DCM萃取水相且使其穿過相分離器。濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到Cpd 177 。Cpd 244 之說明性合成(使用Et3 N)
Figure 02_image074
向Int 31 (150 mg，0.31 mmol)於無水DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)，且在RT下攪拌反應混合物5 h，之後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯中且將溶劑蒸發至乾燥。向之後的中間物(50 mg，0.10 mmol)於無水DCM(2 mL)中之溶液中添加3,3-氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAS# 288315-03-7；13.5 mg，0.16 mmol)、Et3 N (22 ，0.16 mmol)及NaBH(OAc)3 (34 mg，0.16 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。減壓移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到Cpd 244 。Cpd 257 及Cpd 258 之說明性合成(使用Et3 N)
Figure 02_image076
向Int 31 (150 mg，0.31 mmol)於無水DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)，且在RT下攪拌反應混合物5 h，之後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯中且將溶劑蒸發至乾燥。向之後的中間物(75 mg，0.16 mmol，1當量)於無水DCM(3 mL)中之溶液中添加(3S)-3-甲基嗎啉鹽酸鹽(CAS# 1022094-03-6；24 mg，0.23 mmol)、Et3 N (33 µL，0.23 mmol，1.5當量)及NaBH(OAc)3 (49 mg，0.23 mmol，1.5當量)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，且隨後使用1 N NaOH水溶液進行水解。用DCM萃取水相且使其穿過相分離器。濃縮濾液，且於Biotage® SNAP KP-NH濾筒上藉由急驟層析(用0至100% AcOEt/庚烷之梯度，隨後0至4%MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗殘餘物，得到呈反應副產物形式之預期化合物Cpd 257 及Cpd 258 。 1.2.10.        方法J：藉由還原胺化使氮雜環丁烷衍生物甲基化
Figure 02_image078
向氮雜環丁烷衍生物(1當量)於DCM中之溶液中添加甲醛(37%於水中，5.5當量)及NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；1.4當量)。亦可添加Et3 N (1.4當量)。在RT下攪拌混合物20 h，且將溶劑濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到預期產物。Cpd 253 之說明性合成
Figure 02_image080
向Cpd 251 (33 mg，0.7 mmol，1當量)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加甲醛(37%於水中，27 µL，5.5當量)及NaBH(OAc)3 (22 mg，0.10 mmol，1.4當量)及Et3 N (15 µL，0.10 mmol，1.4當量)。在RT下攪拌混合物20 h，且將溶劑濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到Cpd 253 。 1.2.11.        方法J1：藉由還原胺化使胺烷基化
向胺衍生物(1當量)於THF或丙酮中之溶液中添加2滴AcOH。使反應混合物在冰浴及NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；2至5當量)中冷卻，接著添加酮衍生物(2至10當量)。使反應混合物升溫至RT且攪拌2至72 h。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析純化粗殘餘物。Cpd 287 之說明性合成
Figure 02_image082
將Int 99 (100 mg，0.21 mmol，1當量)溶解於無水丙酮(2 mL)中，添加兩滴AcOH。使反應混合物在冰浴中冷卻，且添加NaBH(OAc)3 (89.7 mg，0.42 mmol，2當量)。使反應混合物升溫至RT且攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至30% MeOH/DCM溶離)純化粗殘餘物，得到Cpd 287 。Cpd 288 之說明性合成
Figure 02_image084
將Int 99 (82 mg，0.17 mmol，1當量)溶解於無水THF(2 mL)中，添加兩滴AcOH。使反應混合物在冰浴中冷卻，且添加氧雜環丁-3-酮(CAS# 6704-31-0；125 mg，1.7 mmol，10當量)及NaBH(OAc)3 (73.6 mg，0.34 mmol，2當量)。使反應混合物升溫至RT且攪拌2小時。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至10% MeOH/DCM溶離)純化粗殘餘物，得到Cpd 288 。 1.2.12.        方法K：使用TFA之Boc裂解
Figure 02_image086
向含受Boc保護之胺(1當量)之DCM添加TFA (DCM/TFA 1/1)，在RT下攪拌混合物1.5 h至2 h，且真空蒸發溶劑。直接藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到目標化合物，或將殘餘物溶解於水及1 N NaOH水溶液中且用EtOAc/i-PrOH 混合物萃取。將所獲得之有機相合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。隨後藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到預期產物。Cpd 251 之說明性合成
Figure 02_image088
向Cpd 249 (80 mg，0.14 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，且在RT下攪拌混合物2 h。真空蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到預期化合物。 1.2.13.        方法K1：使用HCl之Boc裂解
向受Boc保護之胺(1當量)添加4N HCl於1,4-二噁烷中。在RT下攪拌混合物2 h。真空蒸發溶劑，得到呈鹽酸鹽形式之預期產物，或進行替代處理：將殘餘物溶解於DCM中，隨後添加水及飽和NaHCO3 水溶液。用DCM萃取混合物。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空蒸發，得到呈游離鹼之預期產物。Int 99 之說明性合成
Figure 02_image090
將3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(282 mg，0.49 mmol，1當量)溶解於含4N HCl之1,4-二噁烷(2 mL)中且在RT下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥，用DCM溶解且轉移至分液漏斗。添加水及飽和NaHCO3 水溶液且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到Int 99 。Cpd 270 之說明性合成
Figure 02_image092
將含4N HCl之1,4-二噁烷(1.84 mL)添加至(1R,5S)-3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯。在RT下攪拌反應混合物。2 h後，減壓蒸發反應混合物，得到Cpd 270 。Cpd 314 之說明性合成
Figure 02_image094
將(3S)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(446 mg，0.78 mmol，1當量)溶解於含4N HCl之1,4-二噁烷(3 mL)中且在RT下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥，用DCM溶解且轉移至分液漏斗。添加水及飽和NaHCO3 水溶液且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到Cpd 314 。 1.2.14.        方法L：邁克爾加成
向胺衍生物(游離鹼或鹽酸鹽，1當量)及丙烯腈衍生物(14.7至20當量)之混合物中添加DIPEA (2至4.8當量)。在RT下攪拌混合物2至18 h。用水稀釋反應介質且用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗產物。Cpd 271 之說明性合成
Figure 02_image096
向Cpd 270 (40 mg，0.075 mmol，1當量)及丙烯腈(CAS# 107-13-1；0.980 mL，1.5 mmol，20當量)之混合物中添加DIPEA (0.064 mL，0.36 mmol，4.8當量)。在RT下攪拌混合物18 h。隨後用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至10% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到預期產物Cpd 271 。 1.2.15.        方法M：甲磺酸酯移位
將甲磺酸根衍生物(1當量)、胺衍生物(1.2至2.0當量)、碘化鉀(1.1至1.3當量)及NaHCO3 (2.2至3.2當量)於DMF中之懸浮液在85℃下攪拌2至5 h。將混合物冷卻至RT，用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化，得到預期產物。Cpd 363 之說明性合成
Figure 02_image098
將Cpd 333 (50 mg，0.093 mmol，1當量)、4-氟哌啶-1-鎓-4-甲酸乙酯氯化物(CAS# 845909-49-1；23.7 mg，0.112 mmol，1.2當量)、碘化鉀(20.3 mg，0.121 mmol，1.3當量)及NaHCO3 (23.5 mg，0.280 mmol，3當量)於無水DMF (0.7 mL)中之懸浮液在85℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至RT，用EtOAc (20 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析(用0至7% MeOH/DCM溶離)純化所得粗產物，得到Cpd 363 。Cpd 324 之說明性合成
Figure 02_image100
將Cpd 333 (45.0 mg，0.0848 mmol，1當量)、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽(CAS# 5052-96-0；27.8 mg，0.144 mmol)、NaHCO3 (22.8 mg，0.271 mmol，3.2當量)及碘化鉀(17.1 mg，0.102 mmol，1.2當量)於無水DMF (1 mL)中之懸浮液在85℃下攪拌5 h。將反應混合物冷卻至RT且用1 mL DCM稀釋並過濾。蒸發濾液，且藉由矽膠急驟層析(用梯度DCM/(DCM/MeOH/NH3 水溶液90/9.5/0.5) 100/0至25/75溶離)純化粗產物。將蒸發後所獲得之殘餘物溶解於1 mL DCM中且濃縮，得到Cpd 324 。Cpd 331 之說明性合成
Figure 02_image102
向Cpd 333 (121 mg，0.226 mmol，1當量)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加硫代嗎啉1,1-二氧化物(CAS# 39093-93-1；35.8 mg，0.259 mmol，1.5當量)、碘化鉀(45.4 mg，0.271 mmol，1.2當量)及NaHCO3 (56.9 mg，0.677 mmol，3當量)。將反應混合物在85℃下攪拌2 h，隨後冷卻至RT，用EtOAc (15 mL)稀釋，且用水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且過濾。蒸發濾液，且藉由矽膠急驟層析(用1至8% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到Cpd 331 。Cpd 286 之說明性合成
Figure 02_image104
將Cpd 333 (100 mg，0.186 mmol，1當量)、氮雜環丁-3-醇(CAS# 45347-82-8；28.7 mg，0.373 mmol)、碘化鉀(34.4 mg，0.205 mmol，1.1當量)及NaHCO3 (34.5 mg，0.410 mmol，2.2當量)於無水DMF (1 mL)中之懸浮液在85℃下攪拌2 h。用1 mL DMF稀釋反應混合物且過濾。自濾液蒸發溶劑，且藉由製備型HPLC純化所得粗產物，得到Cpd 286 。 1.2.16.        方法N：肽偶合
向酸衍生物(1當量於無水DMSO中之溶液中添加HATU (2當量)及DIPEA (3至6當量)。在RT下攪拌混合物5 min，且隨後添加胺衍生物(2.0當量)。在RT下攪拌混合物2至18 h，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到預期產物。Cpd 357 之說明性合成
Figure 02_image106
向Int 94 (43 mg，0.090 mmol，1當量)於無水DMSO (0.5 mL)中之溶液中添加HATU (41 mg，0.179 mmol，2當量)及DIPEA (47 µL，0.269 mmol，3當量)。在RT下攪拌混合物5 min，且隨後添加3-氰基氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAS# 345954-83-8；21 mg，0.178 mmol，2.0當量)。在RT下攪拌混合物2 h，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到Cpd 357 。 1.2.17.        方法O：環氧化物胺解
將環氧化物衍生物溶解於DMSO中，隨後添加水或ACN，接著添加胺衍生物(1.2至5當量)，且當胺衍生物為鹽時視情況添加Et3 N (5當量)。在RT下攪拌反應混合物18至72 h且隨後用EtOAc稀釋。添加水及飽和NaHCO3 水溶液且用DCM萃取。藉由矽膠急驟層析純化，得到預期產物。Cpd 330 之說明性合成
Figure 02_image108
將Int 92 ( 250 mg，0.561 mmol，1當量)溶解於DMSO (10 mL)中且添加水(10 mL)，接著添加嗎啉(CAS# 110-91-8；242 µL，2.81 mmol，5當量)。在RT下攪拌反應混合物隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物且轉移至分液漏斗。添加水及飽和NaHCO3 水溶液且用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用梯度DCM/(DCM/MeOH/NH3 水溶液90/9.5/0.5) 100/0至20/80溶離)純化粗產物，得到Cpd 330 。Cpd 321 之說明性合成
Figure 02_image110
將Int 92 (25 mg，0.056 mmol，1當量)溶解於DMSO (0.5 mL)中且添加水(1 mL)，接著添加哌啶(CAS# 110-89-4；6.65 µL，0.067 mmol，1.2當量)。在RT下攪拌反應混合物48 h。添加另一份哌啶(6.65 µL，0.067 mmol，1.2當量)。在RT下攪拌反應混合物48 h。添加另一份哌啶(6.65 µL，0.067 mmol，1.2當量)。在RT下攪拌反應混合物18 h，用DCM稀釋且轉移至分液漏斗。添加水及飽和NaHCO3 水溶液且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用梯度DCM/(DCM/MeOH/NH3 水溶液90/9.5/0.5) 0至80%溶離)純化粗產物，得到Cpd 321 。 1.2.18.        方法P：矽烷基去除保護基
將矽烷基醚衍生物(1當量)溶解於ACN中，且添加水，接著添加3滴濃HCl。在RT下攪拌反應混合物。30 min後，將反應混合物蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化，得到預期產物。Cpd 340 之說明性合成
Figure 02_image112
將4-[7-[[(3S)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(66 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於ACN (2 mL)中，且添加水(100 µL)，接著添加3滴濃HCl。在RT下攪拌反應混合物。30 min後，將反應混合物蒸發至乾燥，溶解於DMSO (1 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到Cpd 340 。Cpd 370 之說明性合成
Figure 02_image114
將4-[7-[[(3R)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(63 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於ACN (2 mL)中，且添加水(100 µL)，接著添加3滴濃HCl。在RT下攪拌反應混合物。30 min後，將反應混合物蒸發至乾燥，溶解於DMF (1 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到Cpd 370 。 1.2.19.        方法Q：藉由Rh催化之C-H活化合成3,4-二氫-1(2H)-異喹啉酮
Figure 02_image116
1.2.19.1.    步驟i：4-溴-2-甲氧基-苯碳異羥肟酸
將4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS# 139102-34-4；1當量)及羥胺(50 wt%於水中；10當量)之懸浮液在60至63℃下加熱5 h至17 h。隨後將反應混合物冷卻至RT。過濾懸浮液，且用水沖洗固體，得到4-溴-2-甲氧基-苯碳異羥肟酸。 1.2.19.2.    步驟ii：異羥肟酸醯酯
向4-溴-2-甲氧基-苯碳異羥肟酸(1.0 當量)於THF或MTBE中之溶液中添加三乙胺(1.05至1.1當量)。將反應混合物冷卻至10℃，且逐滴添加酸氯化物(例如乙醯氯、2,2-二甲基丙醯氯或苯甲醯氯；1.0至1.1當量)。在20℃下攪拌反應混合物1至3 h。用EtOAc或MTBE稀釋反應混合物。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到所要產物。或者，用庚烷替換溶劑，而不進行水洗滌，部分蒸發溶劑，且沈澱並濾出所要產物。 1.2.19.3.    步驟iii：Int 40
在壓力反應器中添加含氧肟酸醯酯(acyl hydroxamate) (1.0當量)、K2 CO3 (0.3當量)、特戊酸(1當量)、氯化五甲基環戊二烯基銠(III)二聚體(CAS# 12354-85-7；2.5 mol%)之i-PrOH 。將所得混合物置於真空，保持10秒。在3至4巴下充入乙烯氣體，且將反應混合物在20℃下劇烈攪拌12至24 h。藉由矽膠急驟層析或藉由再漿化(水/庚烷)純化粗殘餘物，得到Int 40 。 經由[(4-溴-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]2,2-二甲基丙酸酯進行Int 40 之 說明性合成
Figure 02_image118
步驟i：4-溴-N-羥基-2-甲氧基苯甲醯胺
將4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS# 139102-34-4；4.328 mol，1當量)於羥胺(50 wt%於水中；2859 ml，10當量)中之懸浮液在60至63℃下加熱14 h。將反應混合物冷卻至RT，且過濾懸浮液。將固體用水(10 L)洗滌且在50℃下在真空烘箱中乾燥，得到4-溴-N-羥基-2-甲氧基苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：246.1; m/z MW (觀測值)：246.0/248.0 (M+H) 步驟ii：4-溴-2-甲氧基-N-(特戊醯氧基)苯甲醯胺
在裝有甲基第三丁基醚(10.3 L)之單套處理反應器中添加4-溴-N-羥基-2-甲氧基苯甲醯胺(1030 g，4.186 mol，1.0當量)及Et3 N (613 mL，4.40 mol，1.05當量)。在10℃下冷卻所得懸浮液，且逐滴添加2,2-二甲基丙醯氯(521 mL，4.23 mol，1.01當量)以便將反應溫度維持於20℃以下。在20℃下攪拌反應混合物1 h。用水(2×3 L)萃取反應混合物。用MTBE (1 L)萃取合併之水層。合併所有MTBE層且添加庚烷(4 L)。濃縮有機相直至移除所有MTBE為止，此時獲得懸浮液。過濾固體且乾燥，得到4-溴-2-甲氧基-N -(特戊醯氧基)苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：330.2; m/z MW (觀測值)：330.0/332.0 (M+H) 步驟iii：Int 40
在2 L壓力容器中添加含4-溴-2-甲氧基-N -(特戊醯氧基)苯甲醯胺(200 g，0.606 mol，1.0當量)、K2 CO3 (25.1 g，0.182 mol，0.3當量)、特戊酸(62 g，0.606 mol，1當量)、氯化五甲基環戊二烯基銠(III)二聚體(CAS# 12354-85-7；9.4 g，15.14 mmol，2.5 mol%)之i-PrOH (1 L)。將所得混合物置於真空，保持10秒。在3至4巴下充入乙烯氣體，且將反應混合物在20℃下劇烈攪拌17 h。合併兩份相同反應物以供處理。濃縮合併之反應混合物，添加庚烷(700 mL)及水(700 mL)，且在20℃下攪拌所得混合物1 h。濾出沈澱物且用庚烷(500 mL)洗滌，得到Int 40 。 LCMS：MW (計算值)：256.1; m/z MW (觀測值)：256.1/258.0 (M+H)Cpd 370 之說明性合成
Figure 02_image120
將4-[7-[[(3R)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(63 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於ACN (2 mL)中，且添加水(100 µL)，接著添加3滴濃HCl。在RT下攪拌反應混合物。30 min後，將反應混合物蒸發至乾燥，溶解於DMF (1 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到Cpd 370 。 實例2. 本發明化合物之製備.  2.2.     Int 1
Figure 02_image122
用N2 使7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS# 1260903-17-0；2 g，14.7 mmol)於無水DMAC (40 mL)中之溶液脫氣，且隨後添加Int 11 (6 g，17.6 mmol)、KOAc (4.3 g，44.1 mmol)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4；600 mg，0.73 mmol)。用N2 使混合物脫氣，持續10 min，且隨後在110℃下攪拌4 h。過濾反應介質且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(用0至2% MeOH/EtOAc之梯度溶離)純化粗物質，得到固體，於EtOH中濕磨，得到Int 1 。 2.2.     Int 3
Figure 02_image124
向2-(二甲胺基)乙醇(CAS# 108-01-0；890 µL，8.81 mmol)於無水DMF(8 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，352 mg，8.81 mmol)且在RT下攪拌混合物10 min。添加7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS# 1260903-17-0；200 mg，1.47 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物4.5 h。用水及飽和NaHCO3 水溶液之混合物淬滅反應介質且用EtOAc稀釋。分離各相且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗物質於DCM中濕磨，過濾，用戊烷沖洗，且濃縮濾液，得到Int 3 。 2.3.     Int 4
Figure 02_image126
將Int 88 (1 g，3.62 mmol，1當量)及甲醇鈉(0.23 g，4.35 mmol，1.2當量)於DMSO (5 mL)中之混合物在60℃下加熱24 h。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水(50 mL)中。將所形成之固體過濾，用水洗滌且乾燥，得到Int 4 。 2.4.     Int 5
Figure 02_image128
向Int 40 (300 mg，1.17 mmol)於無水THF ( 6 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，52 mg，1.29 mmol)，且在RT下攪拌混合物45 min。添加碘乙烷（104 µL，1.29 mmol），且在RT下攪拌反應混合物2 h。添加NaH (60%於礦物油中之分散液，25 mg，0.62 mmol)，且在RT下攪拌混合物20 min。添加碘乙烷(104 µL，1.29 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。用水淬滅反應物，濃縮THF，且用EtOAc萃取懸浮液。使合併之有機相穿過相分離器，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(用0至80% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 5 。 2.5.     Int 8
Figure 02_image130
向Int 40 (300 mg，1.17 mmol)於無水THF ( 6 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，70 mg，1.76mmol)，且在RT下攪拌混合物45 min。添加2-溴乙腈(CAS# 590-17-0；123 µL，1.76 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物2 h。用飽和NH4 Cl水溶液及水淬滅反應物。真空移除THF，且用EtOAc萃取懸浮液。使有機相穿過相分離器，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(用0至3% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 8 。 2.6.     Int 10
Figure 02_image132
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(CAS# 896139-85-8；100 mg，0.745 mmol)於無水NMP (3 mL)中之溶液中添加2-氟吡啶(CAS# 372-48-5；218 mg，2.24 mmol)及K2 CO3 (309 mg，2.24 mmol)，且用N2 使混合物脫氣5 min。隨後密封小瓶且在微波照射下於160℃下加熱2 h。用水及飽和NaHCO3 水溶液之混合物淬滅反應介質且用EtOAc萃取。將有機層合併，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用1至3% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗產物，得到Int 10 。 2.7.     Int 11
Figure 02_image134
2.7.1     步驟i：4-溴-N-環丙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image136
在15 L單套處理反應器中，在N2 氛圍下經20 min向Int 42 (1040 g，3.79 mol，1當量)於DMSO (5 V，5200 mL)中之溶液中添加NaOMe (717 g，13.27 mol，3.5當量)。將反應混合物加熱至100℃(夾套溫度經30 min自20℃升至100℃)且以250 rpm攪拌隔夜。
將反應混合物冷卻至20℃(夾套溫度；在45 min內自100℃漸變至10℃)，且在將內部溫度維持於30℃以下的同時在2 h內添加2 N HCl (5.3 L，10.6 mol，0.8當量/NaOMe)。將懸浮液冷卻至20℃，攪拌15 min並過濾。用水(2×2L，2×2 V)洗滌濾餅。在50℃下於真空烘箱中乾燥固體。
在15 L反應器中，將粗固體(1040 g)溶解於丙酮(3 L，3 V)中。在15℃下冷卻溶液(夾套溫度在20 min內自20℃降至10℃)，且經30 min逐漸地添加水(3 L，3 V)。添加800 mL水之後，開始結晶。結束添加時，將懸浮液冷卻至15℃且攪拌15 min。過濾懸浮液，且用水(2×3 L，2×3 V)洗滌濾餅。在50℃下於真空烘箱中乾燥solid，得到4-溴-N -環丙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：286.1; m/z MW (觀測值)：286.3 - 288.2 (M+H) 2.7.2.  步驟ii：Int 11
Figure 02_image138
在15 L單套處理反應器中，將氫氧化鉀(10當量，243 g)添加至4-溴-N -環丙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺(1當量，124 g)於ACN/水(ACN/H2 O 1/1，10 V，1240 mL)中之溶液中。將反應混合物冷卻至5℃(夾套溫度在40 min內自20℃降至0℃)。經1 h將純二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS# 65094-22-6；2當量，154 mL)添加至5℃之溶液中(夾套溫度設定為0℃)，同時將反應溫度保持於18℃以下。結束添加時，使反應混合物升溫至20℃且在20℃下攪拌30 min。
用EtOAc (3×650 mL，3×5 V)萃取水相三次。將有機相合併，且用20% NaCl (5 V，650 mL)洗滌一次並濃縮。
使粗產物在20℃下於MTBE (3 V/理論質量，400 mL)中再漿化30 min。過濾懸浮液且用MTBE (140 mL)洗滌固體。乾燥固體，得到Int 11 。 LCMS：MW (計算值)：275.3; m/z MW (觀測值)：276.3 (M+H) 2.8.     Int 13
Figure 02_image140
在配備有回流冷凝器之燒瓶中，將甲胺鹽酸鹽(CAS# 593-51-1；63 mg，0.93 mmol)及DIPEA (CAS# 7087-68-5；322 µL，1.85 mmol)添加至Int 12 (100 mg，0.31 mmol)於無水DMAC (1.5 mL)中之溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌1 h，且隨後在100℃下攪拌2天。添加甲胺鹽酸鹽(63 mg，0.93 mmol)及DIPEA (322 µL，1.85 mmol)，且在100℃下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物轉移至密封之小瓶中，且在100℃下加熱隔夜。用水淬滅反應物，出現沈澱物，且攪拌懸浮液10 min，之後進行過濾。用水沖洗固體，得到Int 13 。 2.9.     Int 14
Figure 02_image142
2.9.1.  步驟i：6-溴-2-(2,2-二氟乙基)-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-1-酮
Figure 02_image144
6-溴-2-(2,2-二氟乙基)-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-1-酮係使用BBr3 根據通用方法由Int 6 製備。 LCMS：MW (計算值)：306.1; m/z MW (觀測值)：305.9 (M-H) 2.9.2.  步驟ii：Int 14
Figure 02_image146
在0℃下向6-溴-2-(2,2-二氟乙基)-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-1-酮(529 mg，1.73 mmol，1當量)於無水ACN (5 mL)中之溶液中逐滴添加KOH (971 mg，17.3 mmol，10當量)於水(2.65 mL)及二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS# 65094-22-6；430 µL，2.42 mmol，1.4當量)中之低溫溶液。在0℃下攪拌混合物5 min，添加EtOAc，且分離各相。用EtOAc再次萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機相，之後蒸發至乾燥。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到Int 14 。 2.10.   Int 16
Figure 02_image148
2.10.1.     步驟i：4-溴-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-羥基-苯甲醯胺
Figure 02_image150
4-溴-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-羥基-苯甲醯胺係使用BCl3 根據通用方法F由Int 11 製備。 LCMS：MW (計算值)：322.1; m/z MW (觀測值)：322.1/324.1 (M+H) 2.10.2 步驟ii：Int 16
Figure 02_image152
Int 16 係根據通用方法G由4-溴-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-羥基-苯甲醯胺製備。 2.11.   Int 17
Figure 02_image154
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(CAS# 896139-85-8；128 mg，0.955 mmol)於無水NMP (2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (311 mg，0.955 mmol)。用N2 將反應混合物脫氣5 min，且在RT下攪拌45 min。添加氯化銅(I)(CAS# 7758-89-6；10 mg，0.10 mmol)及溴苯(CAS# 108-86-1；100 mg，0.64 mmol)，且在微波照射下將混合物在160℃下攪拌3 h。添加氯化銅(I)(10 mg，0.10 mmol)，且在微波照射下將反應混合物在160℃下加熱1 h。添加咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(86 mg，0.64 mmol)，且在微波照射下將反應混合物在160℃下加熱1 h。用水及飽和NaHCO3 水溶液混合物淬滅反應介質且用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。在氮氣吹掃下移除微量NMP，得到按原樣使用之Int 17 。 2.12.   Int 19
Figure 02_image156
2.12.1 步驟i：4-溴-2-羥基-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
Figure 02_image158
4-溴-2-羥基-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺係使用BCl3 根據通用方法F由Int 47 製備。 LCMS：MW (計算值)：328.1; m/z MW (觀測值)：328.1/330.1 (M+H) 2.12.2 步驟ii：Int 19
Figure 02_image160
Int 19 係根據通用方法G由4-溴-2-羥基-6-甲氧基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺製備。 2.13.   Int 20
Figure 02_image162
2.13.1 步驟i：6-溴-8-(甲胺基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
Figure 02_image164
向6-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(CAS# 1242157 -15-8；200 mg，0.82 mmol)於DMAC (4.0 mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(CAS# 593-51-1；166 mg，2.46 mmol)及DIPEA (856 µL，4.92 mmol)。密封小瓶且在110℃下攪拌混合物2天。用水淬滅反應介質，且發生沈澱。攪拌混合物10 min，且隨後過濾。用水沖洗固體且減壓乾燥隔夜，得到預期之6-溴-8-(甲胺基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮。 LCMS：MW (計算值)：255.1; m/z MW (觀測值)：255.1/257.1 (M+H) 2.13.2 步驟ii：Int 20
Figure 02_image166
Int 20 係根據通用方法E用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯由6-溴-8-(甲胺基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮製備。 2.14.   Int 25
Figure 02_image168
向2-(N-嗎啉基)乙醇(CAS# 622-40-2；1.6 mL，13.2 mmol，6當量)於DMF (22 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液，13.2 mmol，6當量)。在RT下攪拌30 min後，添加7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS# 1260903-17-0，2.2 mmol，1.0當量)，且在RT下攪拌混合物20 h。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應介質，用EtOAc稀釋且在RT下攪拌15 min。過濾固體，且減壓濃縮濾液。向所獲得之殘餘物添加戊烷，隨後用巴斯德吸管移除戊烷。將此操作進行3次。於Biotage® SNAP KP-NH濾筒上藉由急驟層析(用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離)純化剩餘粗物質，得到Int 25 。 2.15.   Int 26
Figure 02_image170
向Int 51 (100 mg，0.39 mmol，1當量)於DMF (0.2 mL)中之溶液中添加1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(CAS# 353-83-3；58 µL，0.59 mmol，1.5當量)及Cs2 CO3 (192 mg，0.59 mmol，1.5當量)，且在50℃下攪拌混合物20 h。隨後，添加1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(19 µL，0.20 mmol，0.5當量)，且再在50℃下攪拌反應物2 h。隨後用EtOAc稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析(用0至5% 甲醇/DCM，隨後用0至40% EtOAc/庚烷溶離)將粗殘餘物純化兩次，得到Int 26 。 2.16.   Int 28
Figure 02_image172
2.16.1 步驟i：6-溴-2-環丙基-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-1-酮
Figure 02_image174
6-溴-2-環丙基-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-1-酮係使用BBr3 根據通用方法F由Int 49 製備。 2.16.2 步驟ii：Int 28
Figure 02_image176
在0℃下向6-溴-2-環丙基-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-1-酮(99 mg，0.35 mmol，1當量)於無水ACN (5 mL)中之溶液中隨後添加KOH (197 mg，3.5 mmol，10當量)於水(5 mL)中之低溫溶液及隨後之二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS# 65094-22-6；131 mg，0.79 mmol，1.4當量)。使混合物緩慢升溫至RT且在RT下攪拌20 h。將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。使有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到Int 28 。 2.17.   Int 33
Figure 02_image178
向5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS# 1142191-66-9，60 mg，0.26 mmol，1.0當量)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (68 µL，0.39 mmol，1.5當量)及HATU (108 mg，0.28 mmol，1.1當量)。在RT下攪拌反應介質1 h，且添加環丙胺(CAS# 765-30-0，22 µL，0.31 mmol，1.2當量)。在RT下攪拌反應介質20 h，之後進行濃縮。將殘餘物用DCM稀釋，用1 N NaOH水溶液洗滌且穿過相分離器。濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 8/2至1/9溶離)純化粗產物，得到Int 33 。 2.18.   Int 34
Figure 02_image180
向5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS# 1142191-66-9，500 mg，2.15 mmol，1.0當量)於無水DMF (8.3 mL)中之溶液中添加DIPEA (563 µL，3.23 mmol，1.5當量)及HATU (901 mg，2.37 mmol，1.1當量)。在RT下攪拌混合物30 min，且添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(CAS# 373-88-6，350 mg，2.59 mmol，1.2當量)。在RT下攪拌反應混合物20 h且隨後蒸發至乾燥。用DCM稀釋殘餘物且形式沈澱物。過濾固體，濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 10/0至1/1溶離)純化殘餘物，得到Int 34 。 2.19.   Int 36
Figure 02_image182
向[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲醇(CAS# 406913-93-7；635 mg，5.38 mmol)於無水DMF (13.4 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，215 mg，5.38 mmol)，且在RT下攪拌混合物10 min。添加7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS# 1260903-17-0；183 mg，1.34 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。添加[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲醇(159 mg，1.34 mmol)及NaH (60%於礦物油中之分散液，54 mg，1.34 mmol)於無水DMF (1 mL)中之混合物，且在RT下攪拌反應混合物3 h。用水及飽和NaHCO3 水溶液之混合物淬滅反應介質且用EtOAc稀釋。分離各相且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 36 。 2.20.   Int 38
Figure 02_image184
2.20.1.     步驟i：5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image186
將5-溴-3-羥基-吡啶-2-甲酸甲酯(CAS# 1242320-57-5；50 mg，0.215 mmol)、氯二氟乙酸鈉(CAS# 1895-39-2；35 mg，0.26 mmol)及K2 CO3 (60 mg，0.63 mmol)混合於ACN (1.5 mL)中，且在回流下攪拌反應混合物2 h。用飽和NaHCO3 水溶及冰液淬滅反應介質。用DCM且隨後用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用EtOAc/庚烷溶離)純化粗物質，得到所要5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯。 LCMS：MW (計算值)：282.0; m/z MW (觀測值)：282.0/284.0 (M+H) 2.20.2.     步驟ii：5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸
Figure 02_image188
向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(30 mg，0.11 mmol)於THF/水(1 mL/1 mL)中之溶液添加LiOH.H2O(14 mg，0.32 mmol)且在RT下攪拌混合物2 h。蒸發THF且用水稀釋懸浮液。用2 N HCl溶液將混合物酸化至pH 2且隨後用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到所要5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸。 LCMS：MW (計算值)：268.0; m/z MW (觀測值)：268.0/270.0 (M+H) 2.20.3.     步驟iii：Int 38
Figure 02_image190
向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸(24 mg，0.09 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加HATU (38 mg，0.10 mmol，1.1當量)及DIPEA (22 µL，0.13 mmol，1.5當量)，且在RT下攪拌混合物15 min。隨後，添加環丙胺(CAS# 765-30-0；6 mg，0.11 mmol，1.2當量)，且在RT下攪拌混合物17 h。用飽和NaHCO3 水溶液使反應物水解且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 9/1至7/3溶離)純化殘餘物，得到Int 38 。 2.21.   Int 39 (替代合成)
Figure 02_image192
在攪拌下，將Int 40 (600 g，2.34 mol，1.0當量)於THF (2.4 L)中之溶液冷卻至15℃.在1 h內逐滴添加LiHMDS (1.3 M於THF中，2001 mL，2.60 mol，1.11當量)以便將反應溫度維持於25℃以下。在20℃下攪拌反應混合物2 h，隨後在10 min內逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS# 6226-25-1；429 mL，2.98 mol，1.27當量)，將反應溫度維持於30℃以下。在65至70℃下加熱反應混合物2 h。將反應混合物冷卻至10 ℃，且在15 min內逐滴添加另一份LiHMDS (1.0 M於THF中，200 mL，0.200 mol，0.085當量)。在20℃下攪拌反應混合物30 min。隨後，一次性添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS# 6226-25-1；30 mL，0.208 mmol，0.09當量)，且在1 h內將反應混合物自20℃加熱至65℃。隨後將反應混合物冷卻至10℃，且逐滴添加1 N HCl水溶液直至達到pH 1為止(約4 L)。在20℃下攪拌懸浮液1 h，且在減壓下完全蒸發THF。過濾所得懸浮液，且用水(1.8 L)洗滌固體兩次。將固體懸浮於MTBE (2 L)中且在RT下攪拌1 h。過濾懸浮液，且將固體用庚烷(2 L)洗滌並乾燥，得到Int 39 。 2.22.   Int 42
Figure 02_image194
在15 L夾套反應器中，向Int 88 (952 g，3.45 mol，1當量)於DMSO (2 V，1.9 L)中之溶液中一次性添加4N NaOH水溶液(2155 mL，8.62 mol，2.5當量)。將懸浮液加熱至90℃(夾套溫度經20 min自50℃升至90℃，隨後保持在90℃下2 h)。
隨後將反應混合物冷卻至25℃(夾套溫度經45 min自90℃升至5℃)且添加2 N HCl (2.7 L，5.4 mol，0.63當量/NaOH)直至達到pH 3為止。在添加HCl (經20 min添加，且夾套溫度設定為5℃)期間，將溫度保持於30℃以下。以200 rpm攪拌懸浮液2 h，同時將溫度降低至20℃(夾套溫度設定為5℃)。隨後過濾懸浮液。用水洗滌濕濾餅(用2 L，2×2 V洗滌兩次)，且於燒結漏斗上乾燥固體隔夜。
在50℃下於真空烘箱中乾燥固體3天，得到Int 42 。 2.23.   Int 44
Figure 02_image196
將4-溴-2,6-二氟苯甲酸(90.5 g，381.86 mmol，1.0當量)添加至SOCl2 (181 mL，2體積，6.5當量)。在回流下攪拌反應混合物。回流6 h後，停止加熱，且將反應混合物冷卻至RT，隨後真空濃縮。用甲苯(181 mL，2體積)稀釋殘餘物並濃縮以去除殘餘亞硫醯氯。
用DCM (453 mL，5體積)稀釋液體殘餘物。在N2 氛圍下將三氟乙胺鹽酸鹽(54.34 g，400.95 mmol，1.05當量)添加至反應混合物，且將反應混合物冷卻至5℃。隨後在將反應混合物之溫度保持在27℃下之情況下逐滴添加Et3 N (117.09 mL，840.08 mmol，2.2當量)。隨後於N2 下將反應混合物在RT下攪拌14 h。用DCM (1000 mL，10體積)稀釋懸浮液。用水(500 mL，5體積)及飽和NaHCO3 (500 mL，5體積)洗滌有機相。有機相經Na2 SO4 (100 g)乾燥，過濾，濃縮且用庚烷(500 mL，6體積)濕磨。過濾懸浮液並用庚烷(500 mL，6體積)洗滌，且減壓乾燥固體，得到Int 44 。 2.24.   Int 47
Figure 02_image198
於N2 下向Int 44 (110.20 g，346.50 mmol，1.0當量)於NMP (551 mL，5體積)中之溶液中添加甲醇鈉(56.15 g，1.04 mol，3當量)。將反應混合物加熱至90℃。在90℃下1.5 h後，將反應混合物冷卻至RT，且添加水(1100 mL，10體積)並發生沈澱。過濾懸浮液且用水(3×1100 mL)洗滌濾餅。在55℃下真空乾燥固體(3天)，得到預期Int 47 。 2.25.   Int 49
Figure 02_image200
2.25.1.     步驟i：6-溴-2-環丙基-8-氟-3,4-二氫異喹啉-1-酮
Figure 02_image202
向6-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(CAS# 1242157-15-8；500 mg，2.05 mmol)於無水THF(20.5 mL)中之溶液中添加Et3 N (1.4 mL，10.2 mmol)、吡啶(1.3 mL，16.4 mmol)、Cu(OAc)2 (818 mg，4.10 mmol)及環丙基硼酸(CAS# 411235-57-9；528 mg，6.15 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。添加環丙基硼酸(176 mg，2.05 mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物2 h。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應介質且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化粗物質兩次，得到預期之6-溴-2-環丙基-8-氟-3,4-二氫異喹啉-1-酮。 LCMS：MW (計算值)：284.1; m/z MW (觀測值)：284.2/286.2 (M+H) 2.25.2.     步驟ii：Int 49
Figure 02_image204
Int 49 係使用MeONa作為試劑根據通用方法D由6-溴-2-環丙基-8-氟-3,4-二氫異喹啉-1-酮製備。 2.26.   Int 52
Figure 02_image206
向Int 53 (400 mg，1.95 mmol，1當量)於脫氣THF (5.9 mL)中之溶液中添加B2 pin2 (CAS# 73183-34-3；1.24 g，4.87 mmol，2.5當量)、[Ir(OMe)(COD)]2 (CAS# 12148-71-9；129 mg，0.20 mmol，0.1當量)及BBBPY (CAS# 72914-19-3；52 mg，0.20 mmol，0.1當量)。在70℃下攪拌反應混合物5 h。添加[Ir(OMe)(COD)]2 (65 mg，0.10 mmol，0.05當量)及BBBPY (26 mg，0.10 mmol，0.05當量)，且在70℃下攪拌反應混合物16 h。隨後添加[Ir(OMe)(COD)]2 (65 mg，0.10 mmol，0.05當量)及BBBPY (26 mg，0.10 mmol，0.05當量)，且在70℃下攪拌反應混合物4 h。真空濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到呈與Int 53 之混合物(70%Int 52 /Int 53) 形式的預期化合物。 2.27.   Int 53
Figure 02_image208
向2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(CAS# 6161-65-5；1.0 g，6.02 mmol)及HATU (CAS# 148893-10-1；2.5 g，6.62 mmol)於無水DMF (37.6 mL)中之溶液中添加DIPEA (CAS# 7087-68-5；3.2 mL，12.04 mmol)，且在RT下攪拌混合物10 min。添加環丙胺(CAS# 765-30-0；503 µL，7.22 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物4 h。將反應混合物濃縮至乾燥，且於Biotage® SNAP KP-NH濾筒上藉由急驟層析(用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 53 。 2.28.   Int 54
Figure 02_image210
2.28.1.     步驟i：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯甲醯胺
Figure 02_image212
將Int 56 (284 mg，1.49 mmol)懸浮於ACN (1.4 mL)/H2 O (1.4 mL)之混合物中。在0℃下逐份添加氫氧化鉀(833 mg，14.85 mmol)。隨後在將溫度保持於20℃以下的同時逐滴添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS# 65094-22-6；528 µL，2.97 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，且隨後使其升溫至RT。用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到按原樣使用之所要化合物N- 環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：241.2; m/z MW (觀測值)：242.3 (M+H) 2.28.2.     步驟ii：Int 54
Figure 02_image214
向N- 環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯甲醯胺(300 mg，1.24 mmol)於脫氣THF (3.77 mL)中之溶液中添加B2 pin2 (CAS# 73183-34-3；632 mg，2.49 mmol)。在70℃下攪拌混合物，隨後添加[Ir(OMe)(COD)]2 (CAS# 12148-71-9；41 mg，0.06 mmol)及BBBPY (CAS# 72914-19-3；17 mg，0.06 mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物2.5 h。真空蒸發溶劑，且藉由矽膠層析(用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到呈與對應硼酸之混合物的所要產物Int 54 。 2.29    Int 57
Figure 02_image216
2.29.1.     步驟i：2-甲氧基-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
Figure 02_image218
向2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(CAS# 6161-65-5；1.0 g，6.02 mmol)及HATU (CAS# 148893-10-1；2.5 g，6.62 mmol)於無水DMF (37.6 mL)中之溶液中添加DIPEA (CAS# 7087-68-5；3.2 mL，12.04 mmol)，且在RT下攪拌混合物10 min。添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(CAS# 373-88-6；979 mg，7.22 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥。用DCM/EtOAc及若干滴MeOH稀釋殘餘物，且形成沈澱物。過濾固體，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗產物，得到預期之2-甲氧基-6-甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：247.2; m/z MW (觀測值)：248.2 (M+H) 2.29.2.     步驟ii：2-羥基-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
Figure 02_image220
2-羥基-6-甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺係使用BCl3 根據通用方法G由2-甲氧基-6-甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺製備。 2.29.3.     步驟iii：2-(二氟甲氧基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺
Figure 02_image222
將2-羥基-6-甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(490 mg，2.10 mmol)懸浮於ACN (2.5 mL)/H2 O (2.5 mL)混合物中。在0℃下逐份添加KOH (1.18 g，21.01 mmol)。隨後在將溫度保持於20℃以下之情況下逐滴添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS# 65094-22-6；747 µL，4.20 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，之後升溫至RT。用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，穿過相分離器且濃縮。藉由矽膠層析(用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化粗物質，得到所要2-(二氟甲氧基)-6-甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：283.2; m/z MW (觀測值)：284.2 (M+H) 2.29.4.     步驟iv：Int 57
Figure 02_image224
向2-(二氟甲氧基)-6-甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺(314 mg，1.11 mmol)於脫氣THF (3.4 mL)中之溶液中添加B2 pin2 (CAS# 73183-34-3；563 mg，2.22 mmol)。在70℃下攪拌混合物，隨後添加[Ir(OMe)(COD)]2 (CAS# 12148-71-9；37 mg，0.055 mmol)及BBBPY (CAS# 72914-19-3；15 mg，0.055 mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物2.5 h。添加[Ir(OMe)(COD)]2 (37 mg，0.055 mmol)及BBBPY (15 mg，0.055 mmol)，且在70℃下再攪拌反應混合物1.5 h。濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(用0至3% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到呈與2-(二氟甲氧基)-6-甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺起始物質之混合物形式的所要產物。 2.30.   Int 65
Figure 02_image226
2.30.1.     步驟i：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-甲基-丙-1-醇
Figure 02_image228
在0℃下向Int 67 (65 mg，0.26 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4 (1 M於THF中，1.04 mL，1.05 mmol)。結束添加時，使混合物緩慢升溫至RT，保持1 h。濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(用0至15% MeOH/EtOAc之梯度溶離)純化粗物質，得到預期之2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-甲基-丙-1-醇。 LCMS：MW (計算值)：206.2; m/z MW (觀測值)：207.1 (M+H) 2.30.2.     步驟ii：Int 65
Figure 02_image230
在0℃下向2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-甲基-丙-1-醇(34 mg，0.16 mmol)於無水THF(2 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，7 mg，0.16 mmol)，且在0℃下攪拌混合物10 min。在0℃下添加碘甲烷(CAS# 74-88-4；10 µL，0.16 mmol)，且在RT下攪拌混合物20 h。用水稀釋反應介質且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至15% MeOH/EtOAc之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 65 。 2.31.   Int 67
Figure 02_image232
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(CAS# 896139-85-8；100 mg，0.745 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液中添加2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(CAS# 600-00-0；444 µL，2.98 mmol)及K2 CO3 (412 mg，2.98 mmol)。在60℃下攪拌混合物6 h。用水稀釋反應介質且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 67 。 2.32.   Int 68
Figure 02_image234
2.32.1.     步驟i：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-甲基-丙醯胺
Figure 02_image236
在0℃下向25%氨水溶液(3 mL)中添加Int 67 (146 mg，1.49 mmol)，且將反應混合物升溫至RT並攪拌隔夜。用水稀釋反應介質且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到所要2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-丙醯胺。 LCMS：MW (計算值)：219.2; m/z MW (觀測值)：220.1 (M+H) 2.32.2.     步驟ii：Int 68
Figure 02_image238
向2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-甲基-丙醯胺(92 mg，0.42 mmol)添加氯磷酸二乙酯(CAS# 814-49-3；72 mg，0.42 mmol)，且在120℃下加熱反應混合物10 min。用水稀釋反應介質且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 68 。 2.33.   Int 71
Figure 02_image240
向2-哌啶基甲醇(CAS# 3433-37-2；200 mg，1.74 mmol)及丙酮(CAS# 67-64-1；1.05 mL，34.73 mmol)於無水DCM(4 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；552 mg，2.60 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物2天。用DCM及10% NaOH水溶液稀釋反應介質。在RT下攪拌混合物2 h。分離各相且用DCM萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至大約0.5 mL。添加環己烷且沈澱固體。過濾固體，且濃縮濾液，得到Int 71 。 2.34.   Int 72
Figure 02_image242
在0℃下向2-哌啶基甲醇(CAS# 3433-37-2；200 mg，1.74 mmol)於無水THF (6 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (848 mg，2.60 mmol)，且在0℃下攪拌混合物20 min。添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(CAS# 74427-22-8；346 µL，2.60 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物2 h。將反應介質濃縮至乾燥，且用DCM及水稀釋殘餘物。分離各相且用DCM萃取水層。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至2% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 72 。 2.35.   Int 73
Figure 02_image244
2.35.1.     步驟i：4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺
向燒瓶中裝入7-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS# 1246184-55-3，2 g，6.19 mmol，1當量)、Int 89 (2.37 g，6.19 mmol，1當量)、Cs2 CO3 (4.04 g，12.39 mmol，2當量)及用N2 脫氣之二噁烷/水溶劑混合物：4/1 (70 mL)。添加Pd(PPh3 )4 (537 mg，0.46 mmol，0.075當量)，且用N2 吹掃系統，隨後攪拌混合物至90℃，保持20 h。蒸發二噁烷，添加水，且用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮直至留下約 100 mL EtOAc為止。過濾沈澱固體，用EtOAc、隨後用Et2 O沖洗，得到預期之溴衍生物。 LCMS：MW (計算值)：452.2; m/z MW (觀測值)：452.1-454.1 (M+H) 2.35.2.     步驟ii：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image246
用Ar使4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N- 環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(1.0 g，2.21 mmol)及KOH (620 mg，11.06 mmol)於二噁烷及水之混合物(10 mL/1.6 mL)中之溶液脫氣10 min。添加tBuBrettPhos Pd G3 (CAS# 1536473-72-9；38 mg，0.044 mmol)，且用N2 使反應介質脫氣5 min。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應介質，將殘餘物溶解於水中，且將pH調節至6。用i-PrOH /DCM混合物萃取水相。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至4% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到所要產物。 LCMS：MW (計算值)：389.4; m/z MW (觀測值)：390.7 (M+H) 2.35.3.     步驟iii：Int 73
Figure 02_image248
向N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(70 mg，0.18 mmol)於無水DMF (1.5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (99 mg，0.72 mmol)及2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(CAS# 600-00-0；105 µL，0.72 mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。濃縮反應介質，且用DCM及水稀釋殘餘物。分離各相且用DCM萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到Int 73 。 2.36.   Int 76
Figure 02_image250
向2-(甲胺基)乙醇(CAS# 109-83-1；49.4 µL，0.67 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加4-溴吡啶鹽酸鹽(CAS# 19524-06-2；156 mg，0.80 mmol)、RuPhos Pd G3 (CAS# 1445085-77-7；25 mg，0.03 mmol)、RuPhos (CAS# 787618-22-8；19 mg，0.04 mmol)及t-BuOK (226 mg，2.35 mmol)。用N2 使反應混合物脫氣，且在90℃下攪拌隔夜。經Celite® 過濾反應介質，且濃縮濾液，得到按原樣使用之Int 76 。 2.37.   Int 77
Figure 02_image252
向2-溴嘧啶(CAS# 4595-60-2；211 mg，1.33 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加2-(甲胺基)乙醇(CAS# 109-83-1；99 µL，1.33 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物1 h。濃縮反應介質，且藉由矽膠層析(用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 77 。 2.38.   Int 78
Figure 02_image254
2.38.1.     步驟i：2-[(2-氯嘧啶-4-基)-甲基-胺基]乙醇
Figure 02_image256
向2,4-二氯嘧啶(CAS# 3934-20-1；992 mg，6.66 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加2-(甲胺基)乙醇(CAS# 109-83-1；494 µL，6.66 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物4.5 h。濃縮反應介質，且將殘餘物溶解於氯仿中。濾出沈澱固體，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離)純化所獲得之殘餘物，得到預期化合物。 LCMS：MW (計算值)：187.6; m/z MW (觀測值)：188.4 (M+H) 2.38.2.     步驟ii：Int 78
Figure 02_image258
向2-[(2-氯嘧啶-4-基)-甲基-胺基]乙醇(400 mg，2.13 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (40 mg，0.23 mmol)，且將反應混合物置於H2 氛圍(1個大氣壓)下4 h。經Celite® 過濾催化劑，且濃縮濾液，得到Int 78 。 2.39.   Int 80
Figure 02_image260
向2-(甲胺基)乙醇(CAS# 109-83-1；49 µL，0.67 mmol，1當量)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加4-溴噠嗪氫溴酸鹽(CAS# 1220039-64-4；240 mg，1.0 mmol，1.5當量)、RuPhos Pd G3 (CAS# 1445085-77-7；25 mg，0.03 mmol，0.05當量)、RuPhos (CAS# 787618-22-8；19 mg，0.04 mmol，0.06當量)及t-BuOK (226 mg，2.35 mmol，3.5當量)。用N2 使混合物脫氣，且在90℃下攪拌4 h。隨後將其冷卻至RT並用鹽水水解。用EtOAc萃取水層，且真空蒸發合併之有機相。將殘餘物溶解於MeOH/Et2 O混合物中，濾出所獲得之沈澱物，且乾燥固體，得到Int 80 。 2.40.   Int 81
Figure 02_image262
2.40.1 步驟i：1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基環戊烷甲酸甲酯
Figure 02_image264
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(CAS# 896139-85-8；35 mg，0.26 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，42 mg，1.04 mmol)，且在RT下攪拌混合物10 min。添加1-溴環戊烷-1-甲酸甲酯(CAS# 51572-54-4；143 µL，1.04 mmol)，且在50℃下加熱混合物20 h。濃縮反應混合物，且用水及DCM稀釋殘餘物。用DCM萃取水相。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到預期化合物。 LCMS：MW (計算值)：260.3; m/z MW (觀測值)：261.6 (M+H) 2.40.2.     步驟ii：1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基環戊烷甲醯胺
Figure 02_image266
向25%氨水溶液(724 µL，4.70 mmol)添加1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基環戊烷甲酸甲酯(80 mg，0.307 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物20 h。添加25%氨水溶液(724 µL，4.70 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。真空移除揮發物，將殘餘物懸浮於MeOH中，且減壓移除溶劑，得到所要產物。 2.40.3.     步驟iii：Int 81
Figure 02_image268
在0℃下向1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基環戊烷甲醯胺(67 mg，0.27 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加POCl3 (56 µL，0.60 mmol)，且在RT下攪拌混合物1 h。將反應混合物緩慢倒入冰水(200 mL)，且用2 N NaOH水溶液將混合物中和至pH 7。用EtOAc萃取水相。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Int 81 。 2.41.   Int 84
Figure 02_image270
2.41.1.     步驟i：N-(6-苯甲氧基嘧啶-4-基)甲醯胺
Figure 02_image272
向苯甲醇(CAS# 100-51-6；800 µL，6.40 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (60%氫化鈉於礦物油中之分散液，400 mg，10.0 mmol)，且在RT下攪拌混合物30 min。添加6-氯嘧啶-4-胺(CAS# 5305-59-9；260 mg，2.0 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，且用DCM及水溶解殘餘物。分離各相。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。於DCM、Et2 O及戊烷中濕磨粗產物，且隨後過濾固體，得到預期化合物。 LCMS：MW (計算值)：229.3; m/z MW (觀測值)：230.2 (M+H) 2.41.2.     步驟ii：6-苯甲氧基嘧啶-4-胺
Figure 02_image274
向N-( 6-苯甲氧基嘧啶-4-基)甲醯胺(320 mg，1.40 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(3 mL)，且在RT下攪拌混合物5 h。濃縮反應混合物，且用DCM及水溶解殘餘物。分離各相。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到所要化合物。 2.41.3.     步驟iii：Int 84
Figure 02_image276
向6-苯甲氧基嘧啶-4-胺(240 mg，1.19 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加2-氯乙醛(CAS# 107-20-0；320 µL，5.95 mmol)及NaHCO3 (450 mg，5.95 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物5 h。添加2-氯乙醛(43 µL，0.595 mmol)及NaHCO3 (50 mg，0.595 mmol)，且在110℃下攪拌反應混合物20 h。添加2-氯乙醛(86 µL，1.19 mmol)及NaHCO3 (100 mg，1.19 mmol)，且在110℃下攪拌混合物6 h。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DCM、水及飽和NH4 Cl水溶液中。分離各相，隨後用2 N NaOH水溶液鹼化水層且用氯仿/i-PrOH 之1/1混合物萃取。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到Int 84 。 2.42.   Int 88
Figure 02_image278
在15 L夾套反應器中，在20℃(夾套溫度)下於N2 流下將4-溴-2,6-二氟苯甲酸(CAS# 183065-68-1；900 g，3.80 mol，1當量)添加至含SOCl2 (5當量，1385 mL，19.07 mol，5當量)之甲苯(2 V，1800 mL)中。隨後將懸浮液加熱至80℃，保持17 h (夾套溫度設定為80℃)。
將反應混合物冷卻至40℃且濃縮(將200 mL甲苯用於洗滌反應器)。將甲苯(1 V，900 mL)添加至殘餘物，且濃縮溶液。
於N2 下將液體殘餘物(940 g)溶解於DCM (5 V，4.5 L)中且置於15 L反應器中。將反應混合物冷卻至13℃(夾套溫度：5℃)，且在將溫度保持於25℃以下之情況下經1.3 h添加Et3 N (582.22 mL，4.18 mol，1.1當量)及環丙胺(CAS# 765-30-0；276.21 mL，3.99 mol，1.1當量)之混合物(夾套溫度在添加期間設定為5℃)。於N2 下將反應混合物在20℃下攪拌14 h。
將水(2.2 V，2 L)添加至懸浮液。攪拌(200 rpm)雙相溶液15 min。隨後依次用5% NaHCO3 (1.1 V，1 L)及20% NaCl溶液(1.1 V，1 L)洗滌有機相。收集DCM層且置於15 L反應器中。
在15 L反應器中進行溶劑交換：向DCM層添加1 L庚烷。逐漸加熱混合物，其中夾套溫度設定為65℃，且介於43℃與50℃之間移除DCM。移除2 L DCM後，添加1 L庚烷。移除總共4 L溶劑後，添加1 L庚烷，且在20 min內將混合物冷卻至20℃。最後添加1 L庚烷(總共添加4 L庚烷)，且在20℃下攪拌混合物45 min。
過濾懸浮液且用1.5 L庚烷洗滌濾餅。
在50℃下真空乾燥固體隔夜，得到Int 88 。 2.43.   Int 89
Figure 02_image280
2.43.1.     步驟i：N-環丙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image282
將6-甲氧基水楊酸(CAS# 3147-64-6；10 g，0.06 mmol，1當量)溶解於DMF (50 mL)中，添加HATU (33.93 g，0.09 mmol，1.5當量)，15 min後添加環丙胺(CAS# 765-30-0；10.18 g，0.18 mmol，3當量)及DIPEA (34.55 g，0.26 mmol，4.5當量)。將反應混合物在RT下攪拌18 h；隨後添加1當量HATU、2當量環丙胺及2當量DIPEA。在RT下攪拌反應混合物68 h。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟層析(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)進行純化。真空濃縮收集之溶離份且用MeOH/Et2 O濕磨兩次。真空濃縮濾液，得到所要產物。 LCMS：MW (計算值)：207.2; m/z MW (觀測值)：208.4 (M+H) 2.43.2.     步驟ii：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image284
在惰性氛圍下，將N- 環丙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺(2.80 g，0.013 mmol，1當量)溶解於ACN (20 mL)中且冷卻至-20℃。添加KOH (7.57 g，0.13 mmol，10當量)於水(20 mL)中之溶液，且攪拌混合物10 min，隨後緩慢添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS# 65094-22-6；10.9 g，0.04 mmol，3.1當量)。將反應混合物在-20℃下攪拌30 min，隨後再在RT下攪拌30 min。添加水，且用EtOAc進行三次萃取。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用梯度庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)純化，得到預期產物。 LCMS：MW (計算值)：257.2; m/z MW (觀測值)：258.4 (M+H) 2.43.3.     步驟iii：Int 89：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺及4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基硼酸之混合物
Figure 02_image286
在惰性氛圍下，將N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(2.80 g，10.89 mmol，1當量)、B2 pin2 (8.30 g，32.68 mmol，3當量)、[Ir(OCH3)(COD)] (360 mg，0.54 mmol，0.05當量)及BBBPY (120 mg，0.45 mmol，0.04當量)溶解於脫氣之THF (70 mL)中。於N2 下將反應混合物在70℃下攪拌3 h，隨後在RT下攪拌隔夜。藉由矽膠急驟層析(用梯度庚烷/EtOAc 100/0至30/70溶離)純化，得到呈與對應硼酸之混合物的預期產物。 2.44.   Int 90
Figure 02_image288
用N2 對7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS# 1260903-17-0；100 mg，0.73 mmol，1當量)、Int 47 (502 mg，1.47 mmol，2當量)、KOAc (216 mg，2.20 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2 .DCM (CAS# 95464-05-4；29 mg，0.04 mmol，0.05當量)於無水DMSO (4 mL)中之溶液充氣，且隨後在110℃下攪拌6h。用飽和NH4 Cl水溶液稀釋反應介質，且過濾所獲得之沈澱物。隨後將水相用飽和NaHCO3 水溶液鹼化且用AcOEt萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至3% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到預期產物Int 90 。 2.45.   Int 91
Figure 02_image290
2.45.1.     步驟i：6-溴-8-(三氘化甲氧基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
Figure 02_image292
在0℃下向CD3 OD (CAS# 811-98-3；3.1 mL，76.2 mmol，6當量)於THF (31 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液，366 mg，15.24 mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌反應混合物20 min，且一次性添加6-溴-8-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(CAS# 1242157-15-8，3.1 g，12.7 mmol，1當量)。在RT下攪拌反應物1.5 h，且添加NaH (60%於礦物油中之分散液，60 mg，2.5 mmol，0.2當量)。在RT下攪拌反應混合物18 h。用飽和NH4 Cl溶液淬滅反應混合物。蒸發THF，且將水(31 mL)添加至懸浮液。在RT下攪拌懸浮液1 h且隨後過濾。將固體用水沖洗，且真空乾燥，得到預期產物。 2.45.2.     步驟ii：Int 91
Figure 02_image294
在10℃下向6-溴-8-(三氘化甲氧基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(3.28 g，12.66 mmol，1當量)於THF (32.8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中，13.3 mL，13.3 mmol，1.05當量之溶液。在RT下攪拌所得混合物20 min。在15℃下逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS# 6226-25-1；2.19 mL，15.19 mmol，1.2當量)。在65℃下加熱反應混合物3.5 h。將反應混合物冷卻至15℃，且添加LiHMDS (1 M於THF中，0.53 mL，0.53 mmol，0.04當量)，接著在10 min後添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS# 6226-25-1；0.087 mL，0.60 mmol，0.05當量)。在65℃下加熱反應混合物30 min，隨後冷卻至10℃，且添加1 N HCl水溶液直至達到pH 1為止。在減壓下完全蒸發THF。過濾所得懸浮液，且用水洗滌固體兩次。將固體懸浮於MTBE (10 mL)中且在RT下攪拌1 h。過濾懸浮液，且將固體用庚烷洗滌並乾燥，得到Int 91 。 2.46.   Int 92
Figure 02_image296
2.46.1.     步驟i：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image298
在5℃下將2,2-二甲氧基乙醇(CAS# 30934-97-5；2.5 g，0.024 mol，5當量)添加至含60% NaH之礦物油(952 mg，0.0238 mol，5當量)於無水DMF中之懸浮液中。10 min後，將Int 1 (1.92 g，4.76 mmol，1當量)添加至反應混合物。使反應混合物升溫至RT且攪拌隔夜。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至6% MeOH/DCM之梯度溶離)純化殘餘物，得到N- 環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺。 2.46.2.     步驟ii：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-側氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺
Figure 02_image300
將N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺(100 mg，0.186 mmol，1當量)溶解於無水DCM中，且添加TFA (2 mL，0.0269 mmol，64.3當量)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，隨後減壓蒸發至乾燥。添加甲苯(2 mL)，將反應混合物蒸發至乾燥，得到N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-側氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺。 246.3. 步驟iii：Int 92
Figure 02_image302
將碘化三甲基氧化鋶(CAS# 1774-47-6；81.1 mg，0.369 mmol，1當量)溶解於無水DMSO (2 mL)中，且添加含60%NaH之礦物油(29.5 mg，7.37 mmol，2當量)。在RT下攪拌反應混合物1 h。隨後添加N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-側氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺(159 mg，0.369 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物4 h。隨後用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且減壓蒸發。藉由急驟層析(用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離)純化殘餘物，得到Int 92 。 2.47.   Int 93
Figure 02_image304
2.47.1.     步驟i：3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image306
在5℃下將NaH (60%於礦物油中；81.8 mg，2.04 mmol，4.0當量)添加至3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS# 142253-56-3；402 mg，2.15 mmol，4.2當量)於無水DMF (5 mL)中之溶液中。10 min後，將Int 1 (200 mg，0.51 mmol，1.0當量)添加至反應混合物，且將反應物在RT下攪拌18 h。用EtOAc (35 mL)稀釋反應物，添加水(5 mL)，且將混合物轉移至分液漏斗。移除水層，且將用飽和NaHCO3 水溶液(5×20 mL)洗滌並經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。藉由急驟層析(用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗產物，得到3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。 2.47.2.     步驟ii：Int 93
Figure 02_image308
在RT下於攪拌下將TFA (572 μL，7.47 mmol，15當量)添加至3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(278 mg，0.498 mmol，1.0當量於無水DCM (4 mL)中之溶液中。在RT下攪拌反應混合物2.5 h且蒸發至乾燥。將粗產物溶解於1 mL水中且用飽和NaHCO3 水溶液將pH調節至7.5。用i-PrOH /DCM (5×10 mL)混合物萃取水溶液。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，得到Int 93 。 2.48.   Int 94
Figure 02_image310
2.48.1.     步驟i：4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯
Figure 02_image312
向4-溴-2,6-二氟-苯甲酸第三丁酯(CAS# 955887-09-9；19 g，65 mmol，1.0當量)於THF (320 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(15 g，260 mmol，4.0當量)。在RT下攪拌反應物隔夜。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅混合物，用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯。 LCMS：MW (計算值)：305.1; m/z MW (觀測值)：305.3-307.2 (M+H) 2.48.2.     步驟ii：4-溴-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯
Figure 02_image314
在N2 氛圍下，在0℃下向2-(甲基磺醯基)乙醇(CAS# 15205-66-0；16 g，120 mmol，1.5當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，9 g，230 mmol，2.7當量)。在0 ℃下攪拌反應混合物10 min，且添加4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯(25 g，82 mmol，1.0當量)於DMF (60 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌至0℃，且使其升溫至RT隔夜。藉由添加2 N HCl (170 mL，4.0當量)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2×)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到4-溴-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯。 LCMS：MW (計算值)：303.1; m/z MW (觀測值)：301.1-303.2 (M-H) 2.48.3.     步驟iii：4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯
Figure 02_image316
在-35℃下於N2 下經5 min向4-溴-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯(19 g，53.79 mmol，0.65當量)於ACN (78.3 g，100 mL，1910 mmol，當量)中之溶液中逐滴添加氫氧化鉀(46 g，820 mmol，10當量)於水(100 mL)中之低溫溶液。在-35℃下攪拌反應混合物15 min，且隨後在將溫度保持於-35℃的情況下經5 min逐滴添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS# 65094-22-6，45 g，30 mL，160 mmol，2.0當量)。經1.5 h使反應混合物升溫至RT。用水淬滅反應混合物。用EtOAc (3×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至10% EtOAc/庚烷溶離)純化粗產物，得到4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯。LCMS：MW (計算值)：353.1; m/z MW (觀測值)：353.1-355.1 (M+H) 2.48.4.     步驟iv：2-(二氟甲氧基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯
Figure 02_image318
通用方法B用於以7-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS# 1260903-17-0)及4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯為起始物質獲得2-(二氟甲氧基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯。 LCMS：MW (計算值)：408.1; m/z MW (觀測值)：407.3 (M-H) 2.48.5.     步驟v：2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸第三丁酯
Figure 02_image320
在0℃下向1-哌啶丙醇(CAS# 104-58-5；0.440 mL，2.91 mmol，2.2當量)於無水DMF (4.7 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液，125 mg，3.12 mmol，2.4當量)。在0℃下攪拌反應混合物15 min，且隨後添加2-(二氟甲氧基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯(540 mg，1.32 mmol，1當量)。攪拌反應混合物4 h，隨後用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至5% MeOH/EtOAc溶離)純化粗產物，得到2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸第三丁酯。 LCMS：MW (計算值)：531.2; m/z MW (觀測值)：532.5 (M+H) 2.48.6.     步驟vi：Int 94
Figure 02_image322
向2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸第三丁酯(332 mg，0.627 mmol，1當量)於DCM (26 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)，且在RT下攪拌反應混合物18 h。添加甲苯(10 mL)，且將反應混合物濃縮至乾燥，得到Int 94 。 2.49.   Int 95
Figure 02_image324
2.49.1.     步驟i：1-苯甲基-4-羥基-哌啶-3-甲酸乙酯
Figure 02_image326
在0℃下向1-苯甲基-4-側氧基-3-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(CAS# 1454-53-1；500 mg，1.646 mmol，1當量)於無水MeOH (10 mL)中之溶液中添加Et3 N (0.241 mL，1.728 mmol，1.05當量)。在0℃下攪拌反應混合物10 min，且隨後逐份添加NaBH4 (187 mg，4.937 mmol，3當量)。在0℃下攪拌反應混合物2 h，且添加4M HCl以達到pH 3。部分真空移除溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液中和並用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至60% EtOAc/環己烷溶離)純化粗產物，得到1-苯甲基-4-羥基-哌啶-3-甲酸乙酯。 LCMS：MW (計算值)：263.2; m/z MW (觀測值)：264.2 (M+H) 2.49.2.     步驟ii：(3S,4S)-1-苯甲基-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-哌啶-3-甲酸乙酯/(3R,4R)-1-苯甲基-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-哌啶-3-甲酸乙酯混合物
Figure 02_image328
向1-苯甲基-4-羥基-哌啶-3-甲酸乙酯(320 mg，1.191 mmol，1當量)於無水DMF(8 mL)中之懸浮液中添加咪唑(45 mg，0.655 mmol，0.55當量)及第三丁基二甲基氯矽烷(90 mg，0.595 mmol，0.5當量)。在RT下攪拌反應混合物隔夜。添加另一份第三丁基二甲基氯矽烷(90 mg，0.595 mmol，0.5當量)，且在RT下攪拌反應混合物5 h。將反應混合物倒入冰於水中之混合物中且用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至60% EtOAc/環己烷溶離)純化粗產物，得到呈緩慢溶離化合物形式之(3S,4S)-1-苯甲基-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基氧基-哌啶-3-甲酸乙酯(外消旋混合物)及呈快速溶離化合物形式之(3S,4S)-1-苯甲基-4-羥基哌啶-3-甲酸乙酯(外消旋混合物)。 LCMS：MW (計算值)：377.2; m/z MW (觀測值)：378.2 (M+H) 2.49.3.     步驟iii：Int 95
Figure 02_image330
向(3S,4S)-1-苯甲基-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-哌啶-3-甲酸乙酯(124 mg，0.328 mmol，1當量)於無水THF (10 mL)中之懸浮液中添加LiBH4 (14 mg，0.657 mmol，2當量)。使反應混合物回流24 h，且隨後冷卻至RT。緩慢添加飽和NaHSO4 水溶液，且用DCM萃取反應混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至30% EtOAc/環己烷溶離)純化粗產物，得到Int 95 (外消旋混合物)。 2.50.   Int 96
Figure 02_image332
將Cpd 68 (1.22 g，2.45 mmol，1當量)懸浮於水(20 mL)中且添加濃HCl (20 mL)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。用水稀釋反應混合物，用40% NaOH水溶液將其pH調節至約9，且用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用梯度DCM/(DCM-MeOH-NH3 水溶液80/19/1) 100/0至20/80溶離)純化粗產物，得到Int 96 。 2.51.   Int 97
Figure 02_image334
將2-碘丙烷(323 μL，3.31 mmol)添加至2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)乙醇(CAS# 13349-82-1；550 mg，3.16 mmol)及K2 CO3 (567 mg，4.10 mmol)於ACN (10.0 mL)中之懸浮液，且在RT下攪拌反應混合物18 h。將反應混合物蒸發至乾燥，懸浮於DCM中，且過濾。將DCM溶液蒸發至乾燥。藉由矽膠急驟層析(用0至20% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到Int 97 。 2.52.   Int 98
Figure 02_image336
將Cpd 30 (873 mg，1.76 mmol，1.0當量)溶解於無水DCM (20 mL)中，且添加Et3 N (335 µL，2.40 mmol，1.36當量)及甲磺醯氯(173 µL，2.23 mmol，1.26當量)。將混合物保持在RT下攪拌2 h。用DCM (50 mL)稀釋混合物且用水(2×20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠急驟層析(用0至7% MeOH/DCM溶離)純化所得粗產物，得到Int 98 。 2.53.   Int 99
Figure 02_image338
2.53.1.     步驟i：3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image340
將3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS# 114214-69-6；103 mg，0.5 mmol，2當量)溶解於無水DMF中，在冰浴中冷卻，且逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液，40.9 mg，1 mmol，2當量)。攪拌反應混合物10 min，且隨後添加Int 1 (200 mg，0.5 mmol，1當量)。在攪拌下使反應混合物緩慢升溫至RT，且保持攪拌隔夜。添加另一份3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(51.5 mg，0.25 mmol，1當量)及NaH (60%於礦物油中之分散液，20.4 mg，0.5 mmol，1當量)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水稀釋，且用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至10% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。 2.53.2.     步驟ii：Int 99
Figure 02_image342
2.54.   將3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(282 mg，0.49 mmol，1當量)溶解於含4N HCl之1,4-二噁烷(2 mL)中且在RT下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥，用DCM溶解且轉移至分液漏斗。添加水及飽和NaHCO3 溶液且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到Int 99。Cpd 4
Figure 02_image344
在RT下向四氫哌喃-4-醇(CAS# 2081-44-9；31 µL，0.30 mmol，4當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，12 mg，0.30 mmol，4當量)，且攪拌混合物10 min。隨後添加Int 90 (30 mg，0.08 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物20 h。添加四氫哌喃-4-醇(31 µL，0.30 mmol，4當量)及NaH (60%於礦物油中之分散液，12 mg，0.30 mmol，4當量)，且在RT下攪拌反應物72 h。將溶劑蒸發至乾燥，且將殘餘物溶解於飽和NaHCO3 水溶液/DCM混合物中，隨後使其穿過相分離器。濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析(用0至3% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到Cpd 4 。 2.55.   Cpd 5
Figure 02_image346
在RT下向1-甲基哌啶-3-醇(CAS# 3554-74-3；35 µL，0.30 mmol，4當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，12 mg，0.30 mmol，4當量)且攪拌混合物10 min。隨後添加Int 90 (30 mg，0.08 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物20 h。添加1-甲基哌啶-3-醇(35 µL，0.30 mmol，4當量)及NaH (於礦物油中之分散液，12 mg，0.30 mmol，4當量)，且在RT下攪拌反應物72 h。將溶劑蒸發至乾燥，且將殘餘物溶解於飽和NaHCO3 水溶液/DCM混合物中，隨後使其穿過相分離器。濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析(用0至10% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到Cpd 5 。 2.56.   Cpd 6
Figure 02_image348
向2-(二甲胺基)乙醇(CAS# 108-01-0；27 mg，0.306 mmol)於無水DMF(1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，13 mg，0.306 mmol)且在RT下攪拌混合物10 min。添加Int 1 (30 mg，0.076 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。減壓移除溶劑，將殘餘物溶解於水及DCM中。於相分離器上分離各相，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(用5至10% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Cpd 6 。 2.57.   Cpd 13
Figure 02_image350
在RT下向3-(二甲胺基)丙-1-醇(CAS# 3179-63-3；117 µL，1.0 mmol，10當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，16 mg，0.41 mmol，4當量)，且攪拌混合物10 min。隨後添加Int 1 (40 mg，0.10 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物72 h。將反應混合物濃縮至乾燥，且藉由矽膠急驟層析(用0至10% MeOH/DCM，隨後用含1% Et3 N之DCM/MeOH 90/10溶離)純化粗物質。隨後將所獲得之殘餘物溶解於水及2N NaOH水溶液中，用EtOAc萃取，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到Cpd 13 。 2.58.   Cpd 14
Figure 02_image352
在RT下向(1-甲基氮雜環丁-3-基)甲醇(CAS# 1499172-23-4；115 µL，1.0 mmol，10當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，16 mg，0.41 mmol，4當量)，且攪拌混合物10 min。隨後添加Int 1 (40 mg，0.10 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物72 h。將反應混合物濃縮至乾燥，且藉由矽膠急驟層析(用0至10% MeOH/DCM，隨後用含1% Et3 N之DCM/MeOH 90/10溶離)純化粗物質。隨後將所獲得之殘餘物溶解於水及2N NaOH水溶液中，用EtOAc萃取，且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到Cpd 14 。 2.59.   Cpd 56
Figure 02_image354
向Cpd 51 (27 mg，0.065 mmol，1當量)於2-乙氧基乙醇(0.5 mL)中之溶液中添加tBuOK (22 mg，0.20 mmol，3當量)，且在80℃下攪拌混合物20 h。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用水淬滅。使溶液穿過相分離器，且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(用0至4% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到Cpd 56 。 2.60.   Cpd 86
Figure 02_image356
在0℃下向[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲醇(CAS# 406913-93-7；6.00 g，50.84 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液，2.00 g，50.84 mmol)，且在RT下攪拌混合物20 min。將混合物冷卻至0℃，且一次性添加Int 2 (5.00 g，12.71 mmol)。添加無水DMF (100 mL)，且在RT下攪拌反應混合物3 h。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。用固體NaCl使水層飽和，且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(用1至10% MeOH/EtOAc之梯度溶離)純化粗殘餘物。於Et2 O中濕磨所獲得之物質，過濾且乾燥，得到Cpd 86 。 2.61.   Cpd 88
Figure 02_image358
在0℃下向2-(N-嗎啉基)乙醇(CAS# 622-40-2；7.80 mL，69.55 mmol)於無水DMF (200 mL)中之溶液中一次性添加NaH (60%於礦物油中之分散液，2.00 g，50.84 mmol)，且在0℃下攪拌混合物10 min。在此溫度下，添加Int 2 (5.00 g，12.71 mmol)，且使反應混合物升溫至RT並攪拌3 h。將反應混合物冷卻至0℃且用飽和NaHCO3 水溶液及水淬滅。用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至2% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗殘餘物。將所獲得之物質溶解於DCM中且用2N NaOH水溶液洗滌兩次。使各相穿過相分離器，且濃縮濾液。在回流溫度下將殘餘物溶解於EtOAc (7.5 V)中，且使溶液冷卻至RT。過濾沈澱物，用冷EtOAc沖洗並乾燥，得到Cpd 88 。
向Cpd 88 (20.6 g，40.83 mmol)於MeOH (250 mL)中之溶液中添加1.25 M HCl於MeOH中之溶液(130 mL)，且在RT下攪拌混合物45 min。減壓移除溶劑，且於Et2 O中濕磨殘餘物並過濾。在40℃下減壓乾燥固體2天，得到呈二鹽酸鹽形式之標題化合物。 LCMS：MW (計算值)：504.5 m/z MW (觀測值)：505.3 (M+H)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.45 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 4.76 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 4.37 (q,J = 9.6 Hz, 2H), 3.95 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.01 (t,J = 6.1 Hz, 2H)。 2.62.   Cpd 88 (替代合成)
Figure 02_image360
在N2 氛圍下向Int 39 (597 g，1.764 mol，1.13當量)於1,4-二噁烷(3 L)中之溶液中添加呈游離鹼及二HCl鹽之混合物形式的Int 25 (500 g，1.561 mol，1當量)。在攪拌下，將K2 CO3 (755 g，5.463 mol，3.5當量)、特戊酸(CAS# 75-98-9，159 g，1.561 mol，1當量)及1,4-二噁烷(1 L)添加至反應混合物。添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4；63.7 g，0.078 mol，0.05當量)及1,4-二噁烷(1 L)。在100℃下加熱反應混合物14 h。將反應混合物冷卻至20℃且經由頂部為濾紙之DicaliteTM 墊過濾。用DCM (2 L)沖洗濾餅。減壓蒸發濾液，且將所得粗產物懸浮於甲苯(1.1 L)及EtOAc (1.1 L)之混合物中。在回流下加熱懸浮液45 min，冷卻至RT且過濾。用EtOAc (1.1 L)沖洗固體。將固體溶解於DCM (3.3 L)中，且添加結合二氧化矽之2,4,6-三巰基三嗪(SiliaMetS® DMT，SiliCycle Inc. Cat# R79030B；371 g)。在35℃下加熱懸浮液1 h，冷卻至20℃且於燒結漏斗上過濾。用DCM (1.4 L)沖洗濾餅，且減壓蒸發濾液。在RT下將殘餘物於EtOAc (0.8 L)再漿化2 h。過濾懸浮液，且用EtOAc (0.8 L)洗滌固體並乾燥，得到呈游離鹼形式之Cpd 88 。
在15℃下向Cpd 88 (592 g)於EtOH (1.2 L)中之溶液中緩慢添加4N HCl於1,4-二噁烷中之溶液(1.2 L)。在15℃下攪拌懸浮液45 min且升溫至RT。過濾懸浮液，且用丙酮(1.5 L)洗滌固體，在45℃下在真空烘箱中乾燥，得到呈二鹽酸鹽形式之標題化合物。
LCMS：MW (計算值)：504.5 m/z MW (觀測值)：505.2 (M+H) 2.63.   Cpd 101
Figure 02_image362
在RT下向(1-甲基咪唑-4-基)甲醇(CAS# 17289-25-7；43 mg，0.38 mmol，5當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，16 mg，0.38 mmol，5當量)，且攪拌混合物10 min。隨後添加Int 1 (30 mg，0.08 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物20 h。將反應混合物濃縮至乾燥，且藉由矽膠急驟層析(用0至7% MeOH/DCM溶離)純化粗物質。隨後將所獲得之殘餘物溶解於DCM中，用2N NaOH水溶液洗滌有機相，且隨後使其穿過相分離器。濃縮濾液，得到Cpd 101 。 2.64.   Cpd 109
Figure 02_image364
向Cpd 87 (14 mg，0.025 mmol，1當量)於DCM (0.2 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)，且在RT下攪拌混合物1 h。濃縮溶劑。將殘餘物溶解於水中，用DCM洗滌水相且用1 N NaOH水溶液鹼化至pH 10。形成沈澱物，在RT下攪拌混合物10 min且過濾。用水洗滌固體兩次且乾燥以獲得Cpd 109 。 2.65.   Cpd 113
Figure 02_image366
在RT下向3-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(CAS# 473923-56-7；278 mg，1.28 mmol，5當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，51 mg，1.28 mmol，5當量)，且攪拌混合物20 min。隨後添加Int 1 (100 mg，0.26 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物20 h。添加3-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(278 mg，1.28 mmol，5當量)及NaH (60%於礦物油中之分散液，51 mg，1.28 mmol，5當量)，且在RT下攪拌反應物20 h。用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物Cpd 113 。 2.66.   Cpd 122
Figure 02_image368
在RT下向2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙醇(CAS# 67004-64-2； 63 µL，0.46 mmol，6當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，18 mg，0.46 mmol，6當量)，且攪拌混合物10 min。隨後添加Int 2 (30 mg，0.08 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物20 h。添加2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙醇(63 µL，0.46 mmol，6當量)及NaH (60%於礦物油中之分散液，18 mg，0.46 mmol，6當量)，且在RT下攪拌混合物5 h。濃縮反應介質，將殘餘物溶解於EtOAc中且過濾。濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化粗物質。將所獲得之殘餘物溶解於EtOAc中，用1 N NaOH水溶液洗滌且用EtOAc萃取水相兩次。使合併之有機相穿過相分離器，且濃縮，得到Cpd 122 。 2.67.   Cpd 129
Figure 02_image370
向Cpd 119 (30 mg，0.06 mmol，1當量)及Et3 N (13 µL，0.09 mmol，1.5當量)於DCM (0.6 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(4 µL，0.05 mmol，0.9當量)，且在RT下攪拌反應混合物2 h。用DCM稀釋後，用水洗滌有機相，且使各層穿過相分離器。將濾液濃縮至乾燥，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到Cpd 129 。 2.68.   Cpd 130
Figure 02_image372
向Cpd 119 (30 mg，0.06 mmol，1當量)及Et3 N (13 µL，0.09 mmol，1.5當量)於DCM (0.6 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(4 µL，0.05 mmol，0.9當量)，且在RT下攪拌反應混合物2 h。用DCM稀釋後，用水洗滌有機相，且使各層穿過相分離器。將濾液濃縮至乾燥，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到Cpd 130 。 2.69.   Cpd 141
Figure 02_image374
向Cpd 119 (30 mg，0.06 mmol，1當量)及Et3 N (13 µL，0.09 mmol，1.5當量)於DCM (0.6 mL)中之溶液中添加乙醯氯(4 µL，0.05 mmol，0.9當量)，且在RT下攪拌反應混合物2 h。用DCM稀釋後，用水洗滌有機相，且使各層穿過相分離器。將濾液濃縮至乾燥，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到Cpd 141 。 2.70.   Cpd 150
Figure 02_image376
將Int 3 (50 mg，0.24 mmol，1當量)、Int 14 (58 mg，0.16 mmol，0.7當量)、KOAc (47 mg，0.48 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4，7 mg，0.008 mmol，0.05當量)懸浮於無水及脫氣DMAC (1.5 mL)中。在110℃下攪拌混合物2.5 h。用EtOAc稀釋反應介質，經Celite® 過濾，且真空濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到油狀固體，將其溶解於最少量DCM中。添加Et2 O，且濕磨所獲得之膠狀固體直至獲得粉末為止。過濾，得到呈甲酸鹽形式之Cpd 150 。 2.71.   Cpd 153
Figure 02_image378
向2-甲基-2-(甲胺基)丙-1-醇(CAS# 27646-80-6；25 mg，0.24 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，9.6 mg，0.24 mmol)，且在RT下攪拌混合物10 min。添加Int 1 (30 mg，0.08 mmol)，且在45℃下攪拌反應混合物4 h。在水/MeOH混合物中稀釋反應介質，且藉由製備型HPLC純化。將所得產物溶解於DCM/水混合物中，且用氨溶液將水層鹼化至pH 9。分離各相，且濃縮有機層，得到Cpd 153 。 2.72.   Cpd 154
Figure 02_image380
向吡咯啶-2-基甲醇(CAS#  498-63-5；242.8 mg，2.40 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，96 mg，2.40 mmol)，且在RT下攪拌混合物10 min。添加Int 1 (300 mg，0.80 mmol)，且在45℃下攪拌反應混合物5.5 h。用DCM稀釋反應介質，且用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。分離各相，濃縮有機層，且藉由矽膠層析(用含0.5%氨氣的0至1% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質。於DCM/i- Pr2 O中濕磨所得產物，過濾固體且乾燥，得到Cpd 154 。 2.73.   Cpd 159
Figure 02_image382
向Int 84 (65 mg，0.31 mmol)於無水DMAC (3 mL)中之溶液中添加Int 11 (150 mg，0.45 mmol)、KOAc (150 mg，1.53 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (CAS# 72287-26-4；30 mg，0.04 mmol)。在110℃下攪拌混合物4 h。將反應物冷卻至RT，濃縮，且將殘餘物溶解於DCM及水中。分離各相。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至100% EtOAc/庚烷之梯度，隨後用EtOAc/(DCM/MeOH：95/5)：1/1溶離，且隨後用EtOAc(DCM/MeOH：9/1)：1/1溶離)純化粗物質，得到Cpd 159 。 2.74.   Cpd 160
Figure 02_image384
在5℃下向NaH (60%於礦物油中之分散液，6 mg，0.15 mmol)於無水DMF (50 µL)中之懸浮液中添加Int 63 (20 mg，0.15 mmol)，且在5℃下攪拌混合物10 min。添加Int 1 (15.0 mg，0.038 mmol)，且在45℃下攪拌反應混合物2 h。用DCM稀釋反應混合物且用水淬滅。分離各相，濃縮有機層，且藉由矽膠層析(用0至30% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質。將所獲得之殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3 水溶液及水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到Cpd 160 。 2.75.   Cpd 165
Figure 02_image386
向Cpd 155 (50 mg，0.10 mmol)於DMAC (497 µL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(CAS# 593-51-1；21 mg，0.31 mmol)及DIPEA (107 µL，0.61 mmol)，且在100℃下於密封小瓶中攪拌反應混合物6 h。添加甲胺鹽酸鹽(21 mg，0.31 mmol)及DIPEA (107 ，0.61 mmol)，且在120℃下加熱反應混合物隔夜。添加甲胺鹽酸鹽(21 mg，0.31 mmol)及DIPEA (107 µL，0.61 mmol)，隨後將反應混合物在120℃下攪拌2 h且在100℃下攪拌2天。用水淬滅反應物，攪拌混合物10 min且用DCM萃取。使有機層穿過相分離器，且濃縮濾液。於Biotage® SNAP KP-NH濾筒上藉由急驟層析(用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Cpd 165 。 2.76.   Cpd 173
Figure 02_image388
在RT下向(1-乙基咪唑-2-基)甲醇(CAS# 63634-44-6；97 mg，0.77 mmol，10當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，31 mg，0.77 mmol，10當量)，且攪拌混合物10 min。隨後添加Int 1 (30 mg，0.08 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物20 h。將反應混合物濃縮至乾燥，且將粗物質溶解於EtOAc及DCM中。添加2 N NaOH水溶液且用EtOAc萃取混合物。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到Cpd 173 。 2.77.   Cpd 181
Figure 02_image390
在5℃下向NaH (60%於礦物油中之分散液，12 mg，0.31 mmol)於無水DMF (50 µL)中之懸浮液中添加Int 64 (51 mg，0.31 mmol)，且在5℃下攪拌混合物10 min。添加Int 1 (30.0 mg，0.077 mmol)，且在45℃下攪拌反應混合物4 h。用DCM稀釋反應混合物且用水淬滅。分離各相，濃縮有機層，且藉由矽膠層析(用0至40% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3 水溶液及水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到Cpd 181 。 2.78.   Cpd 182
Figure 02_image392
在裝配有水冷凝器之烘箱乾燥燒瓶中，在Ar下將Cpd 119 (50 mg，0.10 mmol)溶解於無水THF (3 mL)中。在70℃下加熱反應介質，且緊接著藉由微量注射器添加苯基矽烷(CAS# 694-53-1；25 µL，0.20 mmol)，接著添加TFA (14 µL，0.18 mmol)。在回流下攪拌反應混合物3 h。添加苯基矽烷(100 µL，0.80 mmol)及TFA (100 µL)，且在回流下加熱反應混合物隔夜。濃縮反應介質，且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到Cpd 182 。 2.79.   Cpd 183
Figure 02_image394
向Cpd 117 (40 mg，0.09 mmol)於無水THF (600 µL)中之溶液中添加2-溴吡啶(CAS# 109-04-6；14 mg，0.09 mmol)、RuPhos Pd G3 (CAS# 1445085-77-7；3 mg，0.004 mmol)、RuPhos (CAS# 787618-22-8；2 mg，0.005 mmol)及t-BuOK (26 mg，0.27 mmol)。用N2 使反應混合物脫氣，且隨後在90℃下攪拌隔夜。用鹽水稀釋反應介質且用DCM萃取。濃縮合併之有機層，得到Cpd 183 。 2.80.   Cpd 184
Figure 02_image396
向Cpd 117 (40 mg，0.09 mmol)於無水THF (600 µL)中之溶液中添加溴苯(CAS# 108-86-1；22 mg，0.14 mmol)、RuPhos Pd G3 (CAS# 1445085-77-7；3.4 mg，0.004 mmol)、RuPhos (CAS# 787618-22-8；2.3 mg，0.005 mmol)及t-BuOK (31 mg，0.32 mmol)。用N2 使反應混合物脫氣，且隨後在90℃下攪拌隔夜。用鹽水稀釋反應介質且用DCM萃取。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到Cpd 184 。 2.81.   Cpd 187
Figure 02_image398
在RT下向3-氟-3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS# 1126650-66-5；157 mg，0.77 mmol，5當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，31 mg，0.77 mmol，5當量)，且攪拌混合物10 min。隨後添加Int 1 (60 mg，0.15 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物20 h。用水淬滅反應物，且形成沈澱物。過濾固體，乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到Cpd 187 。 2.82.   Cpd 188
Figure 02_image400
在RT下向3-(羥甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(CAS# 1363382-91-5；154 mg，0.77 mmol，5當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，31 mg，0.77 mmol，5當量)，且攪拌混合物10 min。隨後添加Int 1 (60 mg，0.15 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物20 h。用水淬滅反應物，且形成沈澱物。過濾固體，用2 N NaOH水溶液使濾液鹼化，且用DCM萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至2% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到Cpd 188 。 2.83.   Cpd 189
Figure 02_image402
在RT下向[(2S)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(CAS# 1408057-44-2；115 mg，0.77 mmol，10當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，31 mg，0.77 mmol，10當量)，且攪拌混合物10 min。隨後添加Int 1 (30 mg，0.08 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物20 h。用水及1 N NaOH水溶液淬滅反應物。形成沈澱物，且過濾固體。用水及戊烷洗滌固體，且隨後藉由矽膠急驟層析純化，得到Cpd 189 。 2.84.   Cpd 197
Figure 02_image404
向2-(N-嗎啉基)乙醇(CAS# 622-40-2；95 µL，0.78 mmol)於無水DMF (2.1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，19 mg，0.78 mmol)，且在RT下攪拌混合物5 min。添加Int 21 (55.0 mg，0.16 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物3 h。添加2-(N-嗎啉基)乙醇(95 µL，0.78 mmol)及NaH (60%於礦物油中之分散液，19 mg，0.78 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物2 h。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質。將所獲得之殘餘物溶解於DCM中且用1 N NaOH水溶液洗滌。使有機層穿過相分離器，且濃縮，得到Cpd 197 。 2.85.   Cpd 209
Figure 02_image406
在0℃下向Int 73 (70 mg，0.139 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加含1 M LiAlH4 於THF中之溶液(550 µL，0.55 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物1 h。用10% NaOH水溶液及水淬滅反應介質，且在RT下攪拌所得混合物20 min。經由Celite® 墊過濾懸浮液且用EtOAc洗滌。經由相分離器過濾濾液且濃縮。藉由矽膠層析(用含1.5%氨氣之0至9% MeOH/DCM之梯度溶離)純化粗物質，得到Cpd 209 。 2.86.   Cpd 217
Figure 02_image408
在RT下向2-(N-嗎啉基)乙醇(195 µM，1.61 mmol，10當量)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，38 mg，0.96 mmol，6當量)，且攪拌混合物15 min。隨後添加Int 23 (50 mg，0.16 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物96 h。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於EtOAc及DCM中且過濾。濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析(用0至10% MeOH/DCM溶離)純化粗物質。用最少量EtOAc溶解所獲得之殘餘物，添加Et2 O，且音波處理混合物。過濾所獲得之沈澱物，溶解於DCM中且用1 N NaOH水溶液洗滌3次。使有機層穿過相分離器。蒸發濾液，得到Cpd 217 。 2.87.   Cpd 221
Figure 02_image410
將Int 25 (29 mg，0.12 mmol，1當量)、Int 26 (30 mg，0.09 mmol，0.77當量)、KOAc (18 mg，0.18 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4，4 mg，0.004 mmol，0.05當量)懸浮於無水及脫氣DMAC (0.9 mL)中。在120℃下攪拌混合物2 h。真空濃縮反應介質。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到固體，將其溶解於EtOAc中。用飽和NaHCO3 水溶液洗滌有機相且經MgSO4 乾燥。過濾且濃縮，得到Cpd 221 。 2.88.   Cpd 224
Figure 02_image412
將Int 25 (39 mg，0.16 mmol，1當量)、Int 28 (40 mg，0.12 mmol，0.77當量)、KOAc (24 mg，0.24 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4，5 mg，0.006 mmol，0.05當量)懸浮於無水及脫氣DMAC (1.2 mL)中。在120℃下攪拌混合物2 h。真空濃縮反應介質。藉由矽膠急驟層析、接著製備型HPLC純化粗物質。將所獲得之殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌有機相且使其穿過相分離器。濃縮濾液，得到Cpd 224 。 2.89.   Cpd 247
Figure 02_image414
向2-(N-嗎啉基)乙醇(CAS# 622-40-2；24 µL，0.19 mmol)於無水DMF (900 µL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，8 mg，0.19 mmol)，且在RT下攪拌混合物10 min。添加Int 32 (40 mg，0.10 mmol)，且在RT下攪拌反應混合物4 h。添加2-(N-嗎啉基)乙醇(12 µL，0.10 mmol)及NaH (60%於礦物油中之分散液，4 mg，0.10 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。添加2-(N-嗎啉基)乙醇(12 µL，0.10 mmol)及NaH (60%於礦物油中之分散液，4 mg，0.10 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液，且在RT下攪拌反應混合物1 h。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應介質且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離)及藉由製備型HPLC純化粗物質，得到Cpd 247 。 2.90.   Cpd 255
Figure 02_image416
將Int 81 (15 mg，0.07 mmol，1當量)、Int 11 (33 mg，0.10 mmol，1.5當量)及KOAc (19 mg，0.20 mmol，3當量)懸浮於無水DMAC (1 mL)中，且用N2 使混合物脫氣。隨後添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4，3 mg，0.003 mmol，0.05當量)，且在110℃下攪拌反應混合物4 h。用水稀釋反應介質且用DCM萃取。有機層隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗物質，得到Cpd 255 。 2.91.   Cpd 256
Figure 02_image418
在RT下向2-(N-嗎啉基)乙醇(6 mL，49.6 mmol，5當量)於DMF (140 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，1.6 mg，39.7 mmol，4當量)，且攪拌混合物10 min。隨後將反應介質冷卻至0℃，且添加含 Int 2 (3.9 g，9.92 mmol，1當量，含有0.4莫耳當量%之MeOH)之DMF (20 mL)，且在RT下攪拌混合物2 h。Cpd 256 作為反應副產物形成。藉由飽和NaHCO3 水溶液及水使反應混合物水解，且用EtOAc萃取水相。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於DCM中且用2 N NaOH水溶液洗滌。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至8% MeOH/DCM溶離)純化粗物質，收集含有Cpd 256 之 溶離份且蒸發。於Et2 O中濕磨所獲得之殘餘物，得到256 。 2.92.   Cpd 260
Figure 02_image420
將Int 65 (18 mg，0.08 mmol，1當量)、Int 11 (30 mg，0.09 mmol，1.1當量)、KOAc (24 mg，0.25 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4，7 mg，0.008 mmol，0.1當量)懸浮於無水DMAC (1 mL)中。在100℃下攪拌混合物2 h。用水稀釋反應介質且用EtOAc萃取。有機層隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗物質，得到Cpd 260 。 2.93.   Cpd 263
Figure 02_image422
將Int 68 (64 mg，0.32 mmol，1當量)、Int 11 (118 mg，0.35 mmol，1.1當量)、KOAc (94 mg，0.95 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4，26 mg，0.03 mmol，0.1當量)懸浮於無水DMAC (3 mL)中。在100℃下攪拌混合物20 h。用水稀釋反應介質且用EtOAc萃取。有機層隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗物質，得到Cpd 263 。 2.94.   Cpd 264
Figure 02_image424
向[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲醇(CAS# 406913-93-7；5.80 g，49.1 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，1.96 g，49.1 mmol)，且在RT下攪拌混合物20 min。添加Int 2 (4.83 g，12.3 mmol)，且添加無水DMF (100 mL)。在RT下攪拌反應混合物3 h。在冰冷卻下用飽和NaHCO3 水溶液及水淬滅反應混合物。用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(用0至10% MeOH/EtOAc之梯度溶離)純化粗產物，且濃縮對應於6-(7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮之溶離份。藉由製備型HPLC純化所獲得之殘餘物，得到Cpd 264 。 2.95.   Cpd 266
Figure 02_image426
將Int 25 (34 mg，0.14 mmol，1當量)、Int 37 (41 mg，0.14 mmol，1當量)、KOAc (27 mg，0.28 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4，11 mg，0.014 mmol，0.1當量)懸浮於無水及脫氣DMAC (1.3 mL)中。在110℃下攪拌混合物2 h。真空濃縮反應介質。藉由矽膠急驟層析純化粗物質。於MeOH中濕磨所獲得之殘餘物，且過濾，得到Cpd 266 。 2.96.   Cpd 268
Figure 02_image428
將2-碘乙酸乙酯(CAS# 623-48-3，15.2 μL，0.128 mmol，1.0當量)添加至Int 96 (50.0 mg，0.128 mmol，1當量)及Cs2 CO3 (50.2 mg，0.154 mmol，1.2當量)於無水DMF (1.0 mL)中之懸浮液，且在RT下攪拌反應物。1 h後，用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物且用水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到Cpd 268 。 2.97.   Cpd 270
Figure 02_image430
2.97.1.     步驟i：(1R,5S)-3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
Figure 02_image432
將(1R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(CAS# 478837-18-2；232 mg，1 mmol，4當量)溶解於無水DMF (2 mL)中，且添加NaH (60%於礦物油中之分散液，40.9 mg，1 mmol，4當量)。在RT下攪拌反應混合物10 min，且添加Int 1 (100 mg，0.25 mmol，1.0當量)。在RT下攪拌反應混合物隔夜。在RT下於攪拌下添加另一份NaH (40.9 mg，1.0 mmol，4當量)及(1R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(232 mg，1 mmol，4當量)。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至10% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到(1R,5S)-3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯。 LCMS：MW (計算值)：598.3; m/z MW (觀測值)：599.4 (M+H) 2.97.2.     步驟ii：Cpd 270
Figure 02_image434
將含4 N HCl之1,4-二噁烷(1.84 mL)添加至(1R,5S)-3- [3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(57 mg，0.085 mmol，1.0當量)。在RT下攪拌反應混合物2 h，隨後減壓蒸發，得到呈鹽酸鹽形式之Cpd 270 。 2.98.   Cpd 279
Figure 02_image436
2.98.1.     步驟i：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺
Figure 02_image438
將1-哌嗪丙醇(CAS# 5317-32-8；147 mg，1.02 mmol，2當量)溶解於無水DMF (2 mL)中，在冰浴中冷卻，且逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液，40.9 mg，1 mmol，2當量)。攪拌反應混合物10 min，且隨後添加Int 1 (200 mg，0.5 mmol，1當量)。在攪拌下使反應混合物緩慢升溫至RT隔夜。添加另一份1-哌嗪丙醇(147 mg，1 mmol，2當量)及NaH (40.9 mg，1 mmol，2當量)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水稀釋，且用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至25% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：515.2; m/z MW (觀測值)：516.1 (M+H) 2.98.2.     步驟ii：Cpd 279
Figure 02_image440
將N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺(100 mg，0.2 mmol，1當量)溶解於無水丙酮(2 mL)中。添加兩滴AcOH。使反應混合物在冰浴中冷卻，且添加NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；82.2 mg，0.4 mmol，2當量)。使反應混合物升溫至RT，保持3 h，且隨後用水稀釋並用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至25% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到Cpd 279 。 2.99.   Cpd 282
Figure 02_image442
向於3 Å分子篩上乾燥的丙烷-1,3-二醇(373 μL，5.06 mmol，4.0當量)於DMF中之冷卻(0℃)溶液(2.5 mL)添加NaH (60%於礦物油中之分散液，96.1 mg，2.40 mmol，1.9當量)。使混合物升溫至RT且攪拌30 min。隨後一次性添加Int 1 (500 mg，1.26 mmol，1.0當量)。在RT下攪拌混合物16 h，隨後倒入50 mL飽和NaHCO3 水溶液中且用3×40 mL EtAOc萃取。將收集之有機層用30 mL飽和NaHCO3 水溶液洗滌，接著用30 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在40℃下蒸發至乾燥。藉由矽膠急驟層析(用0至4% MeOH/DCM溶離)純化所得粗產物，得到Cpd 282 。 2.100. Cpd 287
Figure 02_image444
將Int 99 (100 mg，0.21 mmol，1當量)溶解於無水丙酮(2 mL)中。添加兩滴AcOH。使反應混合物在冰浴中冷卻，且添加NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；89.7 mg，0.42 mmol，2當量)。使反應混合物升溫至RT。2 h之後，用水稀釋反應物且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至30% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到Cpd 287 。 2.101. Cpd 288
Figure 02_image446
將Int 99 (82 mg，0.17 mmol，1當量)溶解於無水THF (2 mL)中。添加兩滴AcOH。使反應混合物在冰浴中冷卻，且添加NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；89.7 mg，0.42 mmol，2當量)。使反應混合物升溫至RT。2 h之後，用水稀釋反應物且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至30% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到Cpd 287 。 2.102. Cpd 314
Figure 02_image448
2.102.1.   步驟i：(3S)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image450
將(3S)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS# 199174-24-8；360 mg，1.8 mmol，2當量)溶解於無水DMF (3.5 mL)中，在冰浴中冷卻，且逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液，71.5 mg，1.8 mmol，2當量)。攪拌反應混合物10 min，且隨後添加Int 1 (350 mg，0.9 mmol，1當量)。在攪拌下將反應混合物緩慢升溫至RT，且保持攪拌隔夜。添加另一份(3S)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(360 mg，1.8 mmol，2當量)及NaH (71.5 mg，1.8 mmol，2當量)。在RT下攪拌反應混合物2.5天。添加另一份(3S)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.9 mmol，1當量)及NaH (35.7 mg，0.9 mmol，1當量)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水稀釋，且用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至6% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到(3S)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。 LCMS：MW (計算值)：572.2; m/z MW (觀測值)：573.1 (M+H) 2.102.2.   步驟ii：Cpd 314
Figure 02_image452
將(3S)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(446 mg，0.78 mmol，1當量)溶解於含4 N HCl之1,4-二噁烷(3 mL)中，且在RT下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥，用DCM溶解且轉移至分液漏斗。添加水及飽和NaHCO3 水溶液且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到Cpd 314 。 2.103. Cpd 315
Figure 02_image454
2.103.1.   步驟i：(3S)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image456
將(3S)-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS# 140695-84-7；385 mg，1.8 mmol，2當量)溶解於無水DMF (3.5 mL)中，在冰浴中冷卻，且逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液，71.5 mg，1.8 mmol，2當量)。攪拌反應混合物10 min，且隨後添加Int 1 (350 mg，0.9 mmol，1當量)。在攪拌下將反應混合物緩慢升溫至RT，且保持攪拌隔夜。添加另一份(3S)-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(385 mg，1.8 mmol，2當量)及NaH (71.5 mg，1.8 mmol，2當量)。在RT下攪拌反應混合物2.5天。添加另一份(3S)-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(192.5 mg，0.9 mmol，1當量)及NaH (35.7 mg，0.9 mmol，1當量)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水稀釋，且用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至6% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到(3S)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。 LCMS：MW (計算值)：586.3; m/z MW (觀測值)：587.2 (M+H) 2.103.2.   步驟ii：Cpd 315
Figure 02_image458
將(3S)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(522 mg，0.89 mmol，1當量)溶解於含4 N HCl之1,4-二噁烷(3 mL)中且在RT下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥，用DCM溶解且轉移至分液漏斗。添加水及飽和NaHCO3 水溶液且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到Cpd 315 。 2.104. Cpd 322
Figure 02_image460
2.104.1.   步驟i：2-[3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基]乙腈
Figure 02_image462
將2-溴乙腈(CAS# 590-17-0，178 μL，2.55 mmol，1.05當量)添加至氮雜環丁-3-基甲醇鹽酸鹽(CAS# 928038-44-2，300 mg，2.43 mmol，1當量)及K2 CO3 (772 mg，5.58 mmol，2.3當量)於ACN (10.0 mL)中之懸浮液。在RT下攪拌反應混合物隔夜，隨後過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠急驟層析(用0至8% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到2-[3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基]乙腈。 2.104.2.   步驟ii：Cpd 322
Figure 02_image464
在5℃下經10 min將NaH (60%於礦物油中之分散液，20.4 mg，0.511 mmol，4當量)添加至2-[3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基]乙腈(67.7 mg，0.537 mmol，4.2當量)於無水DMF (2 mL)中之溶液中。將Int 1 (50.0 mg，0.128 mmol，1當量)添加至反應混合物，且在RT下攪拌反應物隔夜。用EtOAc (15 mL)稀釋反應物，隨後添加水(1 mL)，且分離各層。用飽和NaHCO3 水溶液(3×20 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至5% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到Cpd 322 。 2.105. Cpd 323
Figure 02_image466
2.105.1.   步驟i：3-[3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基]丙腈
Figure 02_image468
將3-溴丙腈(CAS# 19481-82-4，211 μL，2.55 mmol，1.05當量)添加至氮雜環丁-3-基甲醇鹽酸鹽(CAS# 928038-44-2，300 mg，2.43 mmol，1當量)及K2 CO3 (772 mg，5.58 mmol，2.3當量)於ACN (10.0 mL)中之懸浮液。在RT下攪拌反應混合物隔夜，隨後過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠急驟層析(用0至8% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到3-[3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基]丙腈。 2.105.2.   步驟ii：Cpd 322
Figure 02_image470
在5℃下經10 min將NaH (60%於礦物油中之分散液，20.4 mg，0.511 mmol，4當量)添加至3-[3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基]丙腈(75.2 mg，0.537 mmol，4.2當量)於無水DMF (1 mL)中之溶液中。將Int 1 (50.0 mg，0.128 mmol，1當量)添加至反應混合物，且在RT下攪拌反應物隔夜。用EtOAc (15 mL)稀釋反應物，隨後添加水(1 mL)，且分離各層。用飽和NaHCO3 水溶液(3×20 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至5% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到Cpd 323 。 2.106. Cpd 333
Figure 02_image472
在0℃下向丙烷-1,3-二醇(CAS# 504-63-2；1.31 mL，17.7 mmol，10當量)於無水DMF (3.50 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，156 mg，3.90 mmol，2.2當量)。使反應混合物升溫至RT且攪拌1 h。添加Int 1 (700 mg，1.77 mmol，1當量)，且在RT下攪拌混合物64 h。將反應混合物倒入120 mLNaHCO3 水溶液中，用2×100 mL DCM萃取。將收集之有機層用100 mL飽和NaHCO3 水溶液洗滌，隨後用100 mL鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且真空蒸發。將殘餘物懸浮於無水DCM (45.0 mL)中。添加Et3 N (561 μL，3.98 mmol，2.25當量)，接著添加甲磺醯氯(CAS# 124-63-0；186 μL，2.39 mmol，1.35當量)。在RT下攪拌混合物30 min，隨後用100 mL DCM稀釋，用2×100 mL飽和NaHCO3 水溶液洗滌，接著用70 mL鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥並過濾後，蒸發溶劑，且藉由急驟層析(用0至2% MeOH/DCM之梯度溶離)純化所得粗產物，得到Cpd 333 。 2.107. Cpd 334
Figure 02_image474
2.107.1.   步驟i：(3R)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image476
將(3R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(CAS# 138108-72-2；360 mg，1.8 mmol，3.6當量)溶解於無水DMF (2 mL)中，於冰浴中冷卻，且逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液，40.9 mg，1.0 mmol，2當量)。攪拌反應混合物10 min，且隨後添加Int 1 (200 mg，0.5 mmol，1當量)。在攪拌下將反應混合物緩慢升溫至RT，且保持攪拌隔夜。添加另一份(3R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.9 mmol，1.8當量)及NaH (20.5 mg，0.5 mmol，1當量)。在RT下攪拌反應混合物2.5天，隨後用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至6% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到(3R)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。 LCMS：MW (計算值)：572.2; m/z MW (觀測值)：573.1 (M+H) 2.107.2.   步驟ii：Cpd 334
Figure 02_image478
將(3R)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(271 mg，0.47 mmol，1當量)溶解於含4 N HCl之1,4-二噁烷(2 mL)中且在RT下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥，用DCM溶解且轉移至分液漏斗。添加水及飽和NaHCO3 水溶液且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到Cpd 334 。 2.108. Cpd 335
Figure 02_image480
2.108.1.   步驟i：(3R)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image482
將(3R)-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(CAS# 140695-85-8，385 mg，1.79 mmol，3.5當量)溶解於無水DMF (3.5 mL)中，於冰浴中冷卻，且逐份添加NaH (60%於礦物油中之分散液，40.9 mg，1.02 mmol，2當量)。攪拌反應混合物10 min，且隨後添加Int 1 (200 mg，0.51 mmol，1當量)。在攪拌下將反應混合物緩慢升溫至RT，且保持攪拌隔夜。添加另一份(3R)-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(192.5 mg，0.89 mmol，1當量)及NaH (20.5 mg，0.5 mmol，1當量)。在RT下攪拌反應混合物2.5天，隨後用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。藉由矽膠急驟層析(用0至8% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到(3R)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。 LCMS：MW (計算值)：586.3; m/z MW (觀測值)：587.2 (M+H) 2.108.2.   步驟ii：Cpd 335
Figure 02_image484
將(3R)-3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(221 mg，0.37 mmol，1當量)溶解於含4 N HCl之1,4-二噁烷(2 mL)中且在RT下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥，用DCM溶解且轉移至分液漏斗。添加水及飽和NaHCO3 水溶液且用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到Cpd 335 。 2.109. Cpd 340
Figure 02_image486
2.109.1.   步驟i：4-[7-[[(3S)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image488
將Cpd 315 (50 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於無水THF (2 mL)中。添加兩滴AcOH。於冰浴中冷卻反應混合物，且添加2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙醛(CAS# 102191-92-4；39.2 µL，0.2 mmol，2當量)，接著添加NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；109 mg，0.5 mmol，5當量)。將反應混合物升溫至RT，保持2 h，隨後儲存於-16℃下2.5天。將反應混合物升溫至RT，用水及飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且隨後用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到4-[7-[[(3S)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：644.3; m/z MW (觀測值)：645.2 (M+H) 2.109.2.   步驟ii：Cpd 340
Figure 02_image490
將4-[7-[[(3S)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(66 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於ACN (2 mL)中，且添加水(100 µL)，接著添加3滴濃HCl。在RT下攪拌反應混合物。30 min後，將反應混合物蒸發至乾燥，溶解於DMSO (1 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到Cpd 340 。 2.110. Cpd 341
Figure 02_image492
2.110.1.   步驟i：4-[7-[[(3S)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image494
將Cpd 314 (50 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於無水THF (2 mL)中。添加兩滴AcOH。於冰浴中冷卻反應混合物，且添加2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙醛(CAS# 102191-92-4；39.3 µL，0.2 mmol，2當量)，接著添加NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；112 mg，0.5 mmol，5當量)。將反應混合物升溫至RT，保持2 h，隨後儲存於-16℃下2.5天。將反應混合物升溫至RT，用水及飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且隨後用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到4-[7-[[(3S)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：630.3; m/z MW (觀測值)：631.2 (M+H) 2.110.2.   步驟ii：Cpd 341
Figure 02_image496
將4-[7-[[(3S)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(62 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於ACN (2 mL)中，且添加水(100 µL)，接著添加3滴濃HCl。在RT下攪拌反應混合物。30 min後，將反應混合物蒸發至乾燥，溶解於DMSO (1 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到Cpd 341 。 2.111. Cpd 342
Figure 02_image498
向Int 93 (50 mg，0.109 mmol，1當量)及K2 CO3 (15 mg，0.109 mmol，1當量)於無水ACN (1 mL)中之懸浮液中添加1,1-二甲基環氧乙烷(CAS# 558-30-5；16 mg，0.218 mmol，2當量)。在RT下攪拌反應混合物7天，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化所獲得之殘餘物，得到Cpd 342 。 2.112. Cpd 343
Figure 02_image500
2.112.1.   步驟i：4-[7-[[1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]氮雜環丁-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image502
向Int 93 (50 mg，0.109 mmol，1當量)及(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(CAS# 102191-92-4；42 µL，0.218 mmol，2當量)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加2滴AcOH。在0℃下添加NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；116 mg，0.545 mmol，5當量)，且將反應混合物緩慢升溫至RT並在RT下攪拌24 h。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至5% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到預期化合物。 2.112.2.   步驟ii：Cpd 343
Figure 02_image504
向4-[7-[[1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]氮雜環丁-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(30 mg，0.048 mmol，1當量)於ACN (0.5 mL)中之溶液中添加氯三甲基矽烷(1.2 µL，0.009 mmol，2 mol%)及水(0.876 µL，0.048 mmol，1當量)。在RT下攪拌反應混合物24 h。添加3滴濃HCl，且在RT下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物濃縮至乾燥，且藉由製備型HPLC純化所獲得之殘餘物，得到Cpd 343 。 2.113. Cpd 349
Figure 02_image506
2.113.1.   步驟i：4-[7-[[(3R)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image508
將Cpd 334 (50 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於無水THF (2 mL)中。添加兩滴AcOH。於冰浴中冷卻反應混合物，且添加2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙醛(CAS# 102191-92-4；36 mg，0.2 mmol，2當量)，接著添加NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；112 mg，0.5 mmol，5當量)。將反應混合物升溫至RT，保持2 h，隨後用水及飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且隨後用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到4-[7-[[(3R)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：630.3; m/z MW (觀測值)：631.1 (M+H) 2.113.2.   步驟ii：Cpd 349
Figure 02_image510
將4-[7-[[(3R)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]吡咯啶-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(66 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於ACN (2 mL)中，且添加水(100 µL)，接著添加3滴濃HCl。在RT下攪拌反應混合物。30 min後，將反應混合物蒸發至乾燥，溶解於DMSO (1 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到Cpd 349 。 2.114. Cpd 361
Figure 02_image512
在RT下將NH4 OH (25%於水中；505 μL，3.24 mmol)添加至Cpd 363 (50.0 mg，0.0810 mmol)於MeOH (1.0 mL)中之溶液中。將反應物保持攪拌3 h，隨後蒸發至乾燥。將粗產物溶解於0.7 mL DMSO中，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到Cpd 361 。 2.115. Cpd 363
Figure 02_image514
將Cpd 333 (50 mg，0.093 mmol，1當量)、4-氟哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(CAS# 845909-49-1；23.7 mg，0.112 mmol，1.2當量)、碘化鉀(20.3 mg，0.121 mmol，1.3當量)及NaHCO3 (23.5 mg，0.280 mmol，3當量)於無水DMF (0.7 mL)中之懸浮液在85℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至RT，用EtOAc (20 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮至乾燥，得到Cpd 363 。 2.116. Cpd 365
Figure 02_image516
向Cpd 364 (40 mg，0.08 mmol，1當量)於無水DCM (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (15.6 µL，0.09 mmol，1.1當量)及氯甲酸甲酯(6.3 µL，0.08 mmol，1當量)。將反應混合物保持在RT下攪拌3 h，用15 mL飽和NaHCO3 水溶液淬滅，且用3×15 mL DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且將溶劑蒸發至乾燥，得到粗產物。添加少量DCM。傾析並移除溶劑，且乾燥所獲得之固體，得到Cpd 365 。 2.117. Cpd 366
Figure 02_image518
將LiOH (5.19 mg，0.217 mmol，3當量)於水(1 mL)中之溶液添加至Cpd 363 (50.2 mg，0.072 mmol，1當量)於THF (2 mL)中之溶液中，且在RT下攪拌反應物隔夜。過濾混合物，蒸發濾液，且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到Cpd 366 。 2.118. Cpd 370
Figure 02_image520
2.118.1.   步驟i：4-[7-[[(3R)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image522
將Cpd 335 (50 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於無水THF (2 mL)中。添加兩滴AcOH。於冰浴中冷卻反應混合物，且添加2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙醛(CAS# 102191-92-4；39 µL，0.2 mmol，2當量)，接著添加NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；110 mg，0.5 mmol，5當量)。使反應混合物升溫至RT。2 h後，用水及飽和NaHCO3 水溶液稀釋反應混合物，且隨後用DCM萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發，得到4-[7-[[(3R)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：644.3; m/z MW (觀測值)：645.0 (M+H) 2.118.2.   步驟ii：Cpd 370
Figure 02_image524
將4-[7-[[(3R)-1-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(63 mg，0.1 mmol，1當量)溶解於ACN (2 mL)中，且添加水(100 µL)，接著添加3滴濃HCl。在RT下攪拌反應混合物。30 min後，將反應混合物蒸發至乾燥，溶解於DMF (1 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到Cpd 370 。 2.119. Cpd 371
Figure 02_image526
2.119.1.   步驟i：4-[7-(2-胺基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯甲醯胺
Figure 02_image528
在0℃下向2-胺基乙醇(31 µL，0.511 mmol，4當量)於無水DMF(1 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，21 mg，0.511 mmol，4當量)，且在0℃下攪拌混合物10 min。添加Int 1 (50 mg，0.128 mmol，1當量)，且將反應混合物在RT下攪拌隔夜，隨後在40℃下攪拌48 h。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至25% (MeOH+1% NH3 )/DCM溶離)純化粗殘餘物，得到4-[7-(2-胺基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：432.2; m/z MW (觀測值)：433.0 (M+H) 2.119.2.   步驟ii：Cpd 371
Figure 02_image530
向二氟乙酸(2.9 µL，0.0462 mmol，1.1當量)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加無水DMF (20 µL)及乙二醯氯(4.14 µL，0.0483 mmol，1.15當量)。在RT下攪拌反應混合物2 h，且濃縮至乾燥。將粗殘餘物溶解於無水DCM (5 mL)中，且添加DIPEA (11 µL，0.063 mmol，1.5當量)及4-[7-(2-胺基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯甲醯胺(18.9 mg，0.420 mmol，1當量)。在RT下攪拌反應混合物隔夜，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至25% (MeOH+1% NH3 )/DCM溶離)純化粗產物，得到Cpd 371 。 2.120. Cpd 372
Figure 02_image532
2.120.1.   步驟i：3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image534
向Int 96 (24 mg，0.061 mmol，1當量)於無水DMF (0.6 mL)中之溶液中添加1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(CAS # 301226-25-5；13 mg，0.061 mmol，1當量)及Cs2 CO3 (22 mg，0.067 mmol，1.1當量)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜，用水稀釋，且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至70% (DCM/MeOH/NH3 水溶液90/9.5/0.5)/DCM溶離)純化粗產物，得到3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。 LCMS：MW (計算值)：588.2; m/z MW (觀測值)：589.2 (M+H) 2.120.2.   步驟ii：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-羥基吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺
Figure 02_image536
將3-[[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(32 mg，0.054 mmol，1當量)溶解於含4 N HCl之1,4-二噁烷(1 mL)中。在RT下攪拌反應混合物2 h，用水稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，且用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮至乾燥，得到N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-羥基吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：488.2; m/z MW (觀測值)：489.1 (M+H) 2.120.3.   步驟iii：Cpd 372
Figure 02_image538
向N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-羥基吡咯啶-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺(25 mg，0.045 mmol，1當量)於無水THF (0.9 mL)中之溶液中添加2滴AcOH。將反應混合物冷卻至0℃，且添加丙酮(6.6 µL，0.089 mmol，2當量)及NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；19 mg，0.089 mmol，2當量)。在RT下攪拌混合物2 h，用水稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，且用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至70% (DCM/MeOH/NH3 水溶液80/19/1)/DCM溶離)純化粗產物，得到Cpd 372 。 2.121. Cpd 373
Figure 02_image540
2.121.1.   步驟i：4-[7-[[(3R,4S)-1-苯甲基-4-羥基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺/4-[7-[[(3S,4R)-1-苯甲基-4-羥基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺混合物
Figure 02_image542
在0℃下向Int 95 (33 mg，0.0754 mmol，1當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，6 mg，0.151 mmol，2當量)，且攪拌混合物10 min。添加Int 1 (30 mg，0.0754 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物48 h。添加NaH (60%於礦物油中之分散液，6 mg，0.151 mmol，2當量)，且在RT下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至25% (MeOH+1%NH3 )/DCM溶離)純化粗產物，得到4-[7-[[(3R,4S)-1-苯甲基-4-羥基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺4-[7-[[(3S,4R)-1-苯甲基-4-羥基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺外消旋混合物。 2.121.2.   步驟ii：Cpd 373
Figure 02_image544
於氬氣氛圍中向4-[7-[[(3R,4S)-1-苯甲基-4-羥基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(26 mg，0.0439 mmol，1當量)於無水異丙醇(2 mL)中之溶液中添加甲酸銨(14 mg，0.219 mmol，5當量)及10% Pd/C (14 mg，0.0133 mmol，0.3當量)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。於氬氣氛圍中添加甲酸銨(14 mg，0.219 mmol，5當量)及10% Pd/C (14 mg，0.0133 mmol，0.3當量)，且在70℃下攪拌反應混合物7 h。經棉花墊過濾反應混合物，且濃縮至乾燥。使用製備型TLC板(用10% MeOH+0.5% NH3 /DCM溶離)純化粗產物，得到Cpd 373 (外消旋混合物)。 2.122. Cpd 396
Figure 02_image546
將LiOH (36.3 mg，1.51 mmol)於水(1.0 mL)中之溶液添加至Cpd 268 (180 mg，0.379 mmol)於THF (1.0 mL)中之懸浮液，且在RT下攪拌反應物2 h。濃縮反應混合物，用水(4 mL)稀釋且用6 N HCl將pH調節至7。過濾所獲得之沈澱物且乾燥，得到Cpd 396 。 2.123. Cpd 386及Cpd 387
於MeOH (2 mL)中稀釋Cpd 330 (50 mg)，且藉由對掌性製備型SFC (Chiralpak IG管柱，10 mm ID×250 mm L，5 µm粒徑)，用含50% EtOH在液體CO2 溶離來進行分離，得到呈快速溶離化合物之Cpd 386 及呈緩慢溶離化合物之Cpd 387 。 2.124. Cpd 397
Figure 02_image548
2.124.1.   步驟i：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺
Figure 02_image550
在在0℃下向2-哌啶甲醇(CAS# 3433-37-2；177 mg，1.5 mmol，2當量)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液，61 mg，1.5 mmol，2當量)，且攪拌混合物10 min。添加Int 1 (300 mg，0.77 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。添加NaH (60%於礦物油中之分散液，30 mg，0.77 mmol，1當量)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜，用水淬滅並用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至15% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺。 LCMS：MW (計算值)：486.2; m/z MW (觀測值)：487.6 (M+H) 2.124.2.   步驟ii：Cpd 397
Figure 02_image552
向N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺(50 mg，0.0997 mmol，1當量)及乙醛酸乙酯(CAS# 924-44-7；20 µL，0.199 mmol，2當量)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加2滴AcOH。在0℃下添加NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7；106 mg，0.498 mmol，5當量)，且在RT下攪拌反應混合物隔夜。用水淬滅反應混合物且用DCM萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(用0至20% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到Cpd 397 。 2.125. Cpd 398
Figure 02_image554
在N2 氛圍下向Int 91 (3.165 g，9.28 mmol，1.13當量)於1,4-二噁烷(26 mL)中之溶液中添加Int 25 二HCl鹽(2.63 g，8.21 mmol，1當量)、K2 CO3 (3.972 g，28.74 mmol，3.5當量)及特戊酸(CAS# 75-98-9；839 mg，8.2 mmol，1當量)。添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (CAS# 95464-05-4；335 mg，0.41 mmol，0.05當量)，且在100℃加熱反應混合物8 h。將反應混合物冷卻至20℃且經由DicaliteTM 墊過濾。減壓蒸發濾液。將所得粗產物懸浮於EtOAc且在RT下攪拌30 min。過濾固體且用庚烷沖洗。將固體溶解於EtOH (9 mL)中，且逐滴添加4 N HCl於1,4-二噁烷中之溶液(9 mL)。在RT下攪拌懸浮液隔夜。過濾固體，用丙酮沖洗，且真空乾燥，得到呈二HCl鹽形式之預期產物。 表II.   針對本發明化合物使用之中間物 SM = 起始物質，Mtd = 方法，MS Mes'd = 所量測質量，NA = 未測得
Figure 108119121-A0304-0002
 表III.  本發明之說明性化合物. SM = 起始物質，         Mtd = 方法，      MS Mes'd = 所量測質量
Figure AA3
Figure AA3-1
Figure AA3-2
Figure AA3-3
Figure AA3-4
Figure AA3-5
Figure AA3-6
Figure AA3-7
Figure AA3-8
Figure AA3-9
Figure AA3-10
Figure AA3-11
Figure AA3-12
Figure AA3-13
Figure AA3-14
Figure AA3-15
Figure AA3-16
Figure AA3-17
Figure AA3-18
Figure AA3-19
Figure AA3-20
Figure AA3-21
Figure AA3-22
Figure AA3-23
Figure AA3-24
Figure AA3-25
Figure AA3-26
Figure AA3-27
Figure AA3-28
Figure AA3-29
Figure AA3-30
Figure AA3-31
Figure AA3-32
Figure AA3-33
Figure AA3-34
Figure AA3-35
Figure AA3-36
Figure AA3-37
Figure AA3-38
Figure AA3-39
Figure AA3-40
Figure AA3-41
Figure AA3-42
Figure AA3-43
Figure AA3-44
Figure AA3-45
Figure AA3-46
Figure AA3-47
Figure AA3-48
Figure AA3-49
Figure AA3-50
Figure AA3-51
Figure AA3-52
Figure AA3-53
Figure AA3-54
Figure AA3-55
Figure AA3-56
Figure AA3-57
Figure AA3-58
Figure AA3-59
Figure AA3-60
Figure AA3-61
Figure AA3-62
Figure AA3-63
Figure AA3-64
Figure AA3-65
Figure AA3-66
Figure AA3-67
Figure AA3-68
Figure AA3-69
Figure AA3-70
Figure AA3-71
Figure AA3-72
Figure AA3-73
Figure AA3-74
Figure AA3-75
Figure AA3-76
Figure AA3-77
Figure AA3-78
Figure AA3-79
Figure AA3-80
Figure AA3-81
Figure AA3-82
Figure AA3-83
Figure AA3-84
 表IV.   本發明之說明性化合物之NMR資料.
Figure 108119121-A0304-0004
 生物實例實例 3. 活體外分析  3.1.     生物化學分析  3.1.1.  ADP-GloTM 激酶分析  3.1.1.1.    概述
ADP-GloTM 激酶分析為量測自激酶反應形成之ADP的發光技術分析。在此研究中，激酶反應由AMARA肽受質(SignalChem，Cat# A11-58)藉由SIK1 (Carna Biosciences，Cat# 02-131)、SIK2 (ThermoFisher Scientific，Cat# PV4792)或SIK3 (SignalChem，Cat# S12-11G-100)之磷酸化組成。在第二步驟中，激酶反應結束，且耗盡所有剩餘ATP。在最終步驟中，ADP轉化成ATP，且藉由使用螢光素酶/螢光素反應來量測此新合成之ATP。使用Envision酶標儀來量測產生之光，其中所獲得之發光信號與激酶活性正相關。 3.1.1.2.    方案
自2 mM最高濃度開始，於水中進行1/20稀釋，用1/5稀釋步驟以100% DMSO將測試化合物製備為10分劑量反應之連續稀釋液，且將1 µL轉移至分析板(PerkinElmer Inc.，Cat# 6007290)。
將1% DMSO及10 µM星形孢菌素最終濃縮物用作陰性對照及陽性對照。
將2 µL酶-受質混合物添加至分析板。
藉由添加2 µL經稀釋之ATP於分析板上來使反應開始。將板以1000 rpm離心數秒，且輕緩地振盪2 min，接著在RT下培育120 min。
反應停止，且藉由將5 µL ADP-Glo試劑(Promega，Cat# V912B)添加至反應來耗盡未消耗之ATP。將板在1000 rpm下離心數秒並在RT培育45 min (ATP耗盡)。
ADP轉化成ATP，且藉由將10 µL激酶偵測試劑(Promega，Cat# V913B+V914B)添加至反應來引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。將板在1000 rpm下離心數秒並在RT培育30 min (ATP偵測)。
於Envision酶標儀(PerkinElmer Inc.)上量測螢光。 表V.    人類SIK激酶ADP-GloTM 分析之條件
Figure 108119121-A0304-0005
 3.1.1.3.    資料分析及結果
原始數據在對TopCount進行讀取後產生，經繪製以產生劑量反應曲線一遍計算下表中報導之各SIK同源物之抑制百分比(PIN)及平均IC50 。 表VI.  本發明之說明性化合物之ADP-GloTM SIK激酶分析IC50 .
Figure 108119121-A0304-0006
Figure 108119121-A0304-0007
 3.2.     細胞分析  3.2.1.  MdM分析：LPS觸發之TNFα/IL-10 (ELISA)  3.2.1.1.    概述
在LPS觸發之單核球衍生巨噬細胞(MdM)及樹突狀細胞(MdDC)中，SIK抑制抑制了TNFα且增加了IL-10釋放(Clark等人2012；Sundberg等人2014；Ozanne等人2015)。此分析評估本發明之說明性化合物對單核球衍生巨噬細胞中LPS誘發之TNFα及LPS觸發之IL-10分泌的抑制。 3.2.1.2.    方案
自人類血液樣本(白血球層)分離PBMC。將白血球層無菌轉移至50 mL Falcon試管中且於PBS中進行1/2稀釋。Falcon試管填充有20 mL Lymphoprep™，在其頂部謹慎地添加25 mL白血球層，將試管於控溫離心機中在25℃下於不制動的情況下以400 g離心35 min。自樣本與Lymphoprep™之間的白色界面層抽吸PBMC。在PBS中洗滌PBMC五次。將細胞再懸浮於補充有10% FBS，1% P/S之RPMI 1640完全培養基中，且使用血液分析器(Sysmex XS-500i)測定細胞密度。
將PBMC以300×g離心10 min，且以1.0×107 個細胞/80 µL Miltenyi緩衝液(PBS，pH 7.4，1% FBS，2 mM EDTA)之密度再懸浮。 3.2.1.2.1  CD14+單核球之陽性標記.
自方案之此刻起，於冰上進行所有步驟。每1.0×107 個細胞添加20 µL CD14+微珠，將試管混合且在冰箱中於4℃下培育15 min。使用Miltenyi緩衝液將細胞懸浮液體積調節至100 mL之總體積，輕緩地混合且隨後以300×g離心10 min。捨棄上清液，且將細胞集結粒再懸浮於12 mL Miltenyi緩衝液中。 3.2.1.2.2  磁性細胞分選
將四個LS管柱置於來自Miltenyi Biotec之MACS分離器(磁體)中，且藉由每根管柱用3 mL MACS緩衝液沖洗來預先潤濕。將3 mL細胞懸浮液添加至管柱(最大1×108 個經標記細胞/管柱)上，且隨後用3 mL Miltenyi緩衝液將管柱洗滌3次。
自磁體移除管柱，且將5 mL Miltenyi緩衝液添加至管柱以藉由將柱塞推至管柱中來排出CD14+溶離份。將排出之溶離份收集於新的50 mL Falcon中，且使用Miltenyi緩衝液將體積調節至30 mL，以300×g將細胞離心10 min。將所獲得之細胞集結粒再懸浮於10 mL RPMI w/o FBS中，且使用血液分析器(Sysmex XS-500i)測定細胞密度。於96孔培養盤之每孔中接種100 000個細胞以供於補充有10% FBS，1% P/S及100 ng/mL rhM-CSF之RPMI 1640培養基中分化成MdM。在第5天，用補充有10% FBS，1% P/S及100 ng/mL rhM-CSF之100 µL RPMI 1640培養基再新培養基。
在第10天，觸發MdM，且添加化合物。
藉由3倍稀釋10 mM儲備溶液來於100% DMSO中製備化合物稀釋培養盤。藉由於RPMI培養基中將化合物稀釋培養盤稀釋50倍來製備中間物稀釋培養盤(10×最終濃度)。
使用多注式吸液管謹慎地自細胞培養盤移除培養基且用80 µL新鮮培養基替換。將10 µL 10×最終濃度化合物添加至細胞且在37℃下培育1小時，之後添加觸發劑。無觸發劑條件/觸發劑條件附加相等最終DMSO濃度之0.2% DMSO。將10 µL之10×LPS (最終濃度200 ng/mL)溶液添加至所有孔，除添加10 µL培養基之「無觸發劑孔」以外。在LPS觸發2 h之後(IL-10測定)及20 h之後(TNFα測定)收集上清液。 3.2.1.2.3  TNFα ELISA
Lumitrac 600 Greiner 384孔培養盤塗佈有40 µL捕捉抗體(BD Pharmingen，Cat# 551220)，於1×PBS中達到1 µg /mL之最終濃度，且儲存在4℃下隔夜。
隨後將培養盤用PBST (PBS+0.05% Tween20)洗滌一次，且用PBS洗滌一次，之後添加100 µL阻斷緩衝液(1%牛血清白蛋白(BSA)-5%蔗糖)，且密封培養盤並在RT下培育至少4 h。將培養盤用PBST洗滌一次及用PBS洗滌一次之後，添加40 µL標準物或樣本(自16000 pg/mL開始使用1/2連續稀釋製備TNFα標準曲線；於稀釋緩衝液(PBS+1% BSA)中進行稀釋)。將培養盤用PBST洗滌兩次並用PBS洗滌一次，之後添加35 µL偵測抗體(於稀釋緩衝液中經稀釋之最終濃度為0.25 µg /mL)，且在RT下將培養盤培育至少2 h。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次，之後添加35 µL鏈黴素-HRP結合物(於稀釋緩衝液中經稀釋之最終濃度為0.5 µg /mL)。在暗處在RT下培育培養盤至少45 min但不超過1小時。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次。此後，將50 µL魯米諾受質添加至各孔(根據製造商的說明製備)，且在RT下避光培育5 min。於Envision 2104上量測化學發光。 3.21.2.1   IL-10 ELISA
將Immulon 2HB 96孔培養盤(Thermo Electron Co.，Cat# 3455)塗佈有40 µL捕捉抗體(於Tris緩衝液(50 mM Tris；150 mM NaCl；pH 9(用HCl調節)中經稀釋之最終濃度為2 µg /mL)且儲存在4℃下隔夜。次日，用PBST洗滌培養盤三次，且隨後添加200 µL阻斷緩衝液(1% BSA+5%蔗糖於PBS-T中)。在37℃下培育30 min後，用PBST洗滌培養盤三次，且添加100 µL標準物或樣本(自1000 pg/mL開始使用1/2連續稀釋製備IL-10標準曲線樣本；於稀釋緩衝液：PBS + 1% BSA中進行稀釋)。在37℃下培育1小時後，用PBST洗滌培養盤三次，其後添加100 µL偵測抗體(BD Pharmingen，Cat# 554499) (於Tris緩衝液中經稀釋之最終濃度為0.25 µg/mL)，且在RT下培育培養盤至少2 h。用PBST洗滌培養盤三次，之後添加100 µL鏈黴素-HRP結合物(於稀釋緩衝液中經稀釋之最終濃度為0.5 µg /mL)。在暗處於37℃下培育培養盤30 min。用PBST洗滌培養盤三次。製備受質溶液，總體積20 mL，混合18 mL H2 O、2 mL檸檬酸酯乙酸酯緩衝液、200 µL TMB混合物(四甲基聯苯胺(TMB) 101 mg，儲存於4℃下之DMSO 10 mL)、2.5 µL 30% H2 O2 。將100 µL受質溶液添加至各孔且培育直至產生亮藍色為止。藉由添加50 µL 1 M H2 SO4 停止反應，其後於SpectraMax i3分子裝置上於450 nm下量測吸光度。 3.2.1.3     資料分析及結果  3.2.1.3.1  TNFα抑制計算
為量測LPS誘發之TNFα之抑制，針對所有測試濃度相較於對照計算抑制百分比(PIN)值。將未刺激之樣本(無觸發劑/媒劑(0.2% DMSO))用作陰性對照(100%抑制)。作為陽性對照(抑制)，使用經刺激樣本(觸發劑/媒劑)}。
Figure 02_image1506
其中RLU=相對化學發光光單位(背景減除)，且下標p及n分別係指陽性及陰性對照之平均值。
標繪在濃度反應中之PIN值且使用GraphPad Prism軟體，應用4參數非線形回歸(S形)曲線擬合導出EC50 值。由於未獲得清晰底部平穩段，曲線之底部受限等於0。 3.2.1.3.2  IL-10誘發計算
基於SIK抑制誘發IL-10。為對此等誘發進行定量，針對各所測試濃度計算相較於「僅LPS」之倍數變化(FC)，且計算最高FC(IL-10Fcmax)：
Figure 02_image1508
其中ABS = 450 nm下量測之吸光度。
報導兩個或更多個分析中測試化合物之中位最高FC(IL-10FC最高中位值)。 3.2.1.3.3  結果及最終結果
提供本發明之說明性化合物時所獲得之資料描述於下表中。 表VII. 本發明之說明性化合物之MdM TNFα抑制及IL-10誘發.
Figure 108119121-A0304-0008
Figure 108119121-A0304-0009
 3.2.2.  單核球分析：LPS觸發TNFα/IL-10 (ELISA)  3.2.2.1.    概述
在LPS觸發之單核球衍生巨噬細胞(MdM)及樹突狀細胞(MdDC)中，SIK抑制抑制了TNFα且增加了IL-10釋放(Clark等人2012；Sundberg等人2014；Ozanne等人2015)。此分析評估本發明之說明性化合物對單核球中LPS誘發之TNFα及LPS觸發之IL-10分泌的抑制。 3.2.2.2.    方案
自人類血液樣本(白血球層)分離PBMC。將白血球層無菌轉移至50 mL Falcon試管中且於PBS中進行1/2稀釋。Falcon試管填充有20 mL Lymphoprep™，在其頂部謹慎地添加25 mL白血球層，將試管於控溫離心機中在25℃下於不制動的情況下以400 g離心35 min。自樣本與Lymphoprep™之間的白色界面層抽吸PBMC。在PBS中洗滌PBMC五次。將細胞再懸浮於補充有10% FBS，1% P/S之RPMI 1640完全培養基中，且使用血液分析器(Sysmex XS-500i)測定細胞密度。
將PBMC以300×g離心10 min，且以1.0×107 個細胞/80 µL Miltenyi緩衝液(PBS，pH 7.4，1% FBS，2 mM EDTA)之密度再懸浮。 3.2.2.2.1  CD14+單核球之陽性標記.
自方案之此刻起，於冰上進行所有步驟。每1.0×107 個細胞添加20 µL CD14+微珠，將試管混合且在冰箱中於4℃下培育15 min。使用Miltenyi緩衝液將細胞懸浮液體積調節至100 mL之總體積，輕緩地混合且隨後以300×g離心10 min。捨棄上清液，且將細胞集結粒再懸浮於12 mL Miltenyi緩衝液中。 3.2.2.2.2  磁性細胞分選
將四個LS管柱置於來自Miltenyi Biotec之MACS分離器(磁體)中，且藉由每根管柱用3 mL MACS緩衝液沖洗來預先潤濕。將3 mL細胞懸浮液添加至管柱(最大1×108 個經標記細胞/管柱)上，且隨後用3 mL Miltenyi緩衝液將管柱洗滌3次。
自磁體移除管柱，且將5 mL Miltenyi緩衝液添加至管柱以藉由將柱塞推至管柱中來排出CD14+溶離份。將排出之溶離份收集於新的50 mL Falcon中，且使用Miltenyi緩衝液將體積調節至30 mL，以300×g將細胞離心10 min。將所獲得之細胞集結粒再懸浮於10 mL RPMI w/o FBS中，且使用血液分析器(Sysmex XS-500i)測定細胞密度。於補充有10% FBS，1% P/S之RPMI 1640培養基中，在96孔培養盤中以每孔80 µL接種100 000個細胞。
藉由3倍稀釋10 mM儲備溶液來於100% DMSO中製備化合物稀釋培養盤。藉由於RPMI培養基中將化合物稀釋培養盤稀釋50倍來製備中間物稀釋培養盤(10×最終濃度)。
將10 µL 10×最終濃度化合物添加至細胞且在37℃下培育1 h，之後添加觸發劑。無觸發劑條件/觸發劑條件附加相等最終DMSO濃度之0.2% DMSO。將10 µL之10×LPS (最終濃度200 ng/mL)溶液添加至所有孔，除添加10 µL培養基之「無觸發劑孔」以外。在LPS觸發4 h之後收集上清液。 3.2.2.2.3  TNFα ELISA
Lumitrac 600 Greiner 384孔培養盤塗佈有40 µL捕捉抗體(BD Pharmingen，Cat# 551220)，於1×PBS中達到1 µg /mL之最終濃度，且儲存在4℃下隔夜。
隨後將培養盤用PBST (PBS+0.05% Tween20)洗滌一次，且用PBS洗滌一次，之後添加100 µL阻斷緩衝液(1%牛血清白蛋白(BSA)-5%蔗糖)，且密封培養盤並在RT下培育至少4 h。將培養盤用PBST洗滌一次及用PBS洗滌一次之後，添加100 µL阻斷緩衝液(1% BSA -5%蔗糖)，且密封培養盤並在RT下培育至少4 h。將培養盤用PBST洗滌兩次並用PBS洗滌一次，之後添加35 µL偵測抗體(於稀釋緩衝液中經稀釋之最終濃度為0.25 µg /mL)，且在RT下將培養盤培育至少2 h。用PBST洗滌培養盤兩次並用PBS洗滌一次，之後添加35 µL鏈黴素-HRP結合物(於稀釋緩衝液中經稀釋之最終濃度為0.5 µg /mL)。在暗處在RT下培育培養盤至少45 min但不超過1 h。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次。此後，將50 µL魯米諾受質添加至各孔(根據製造商的說明製備)，且在RT下避光培育5 min。於Envision 2104上量測化學發光。 3.2.2.2.4  IL-10 ELISA
Lumitrac 600 Greiner 384孔培養盤塗佈有40 µL捕捉抗體(於1×PBS中之最終濃度為1 µg /mL)且儲存在4℃下隔夜。次日，將培養盤用PBST (PBS + 0.05% Tween20)洗滌三次且用PBS洗滌一次，接著添加100 µL阻斷緩衝液(1% BSA -5%蔗糖)，且密封培養盤並在RT下培育至少4 h。將培養盤用PBST洗滌一次及用PBS洗滌一次之後，添加40 µL標準物或樣本(自2000 pg/mL開始使用1/2連續稀釋製備IL-10標準曲線；於稀釋緩衝液(PBS+1% BSA)中進行稀釋)。將培養盤用PBST洗滌兩次並用PBS洗滌一次，之後添加35 µL偵測抗體(於稀釋緩衝液中經稀釋之最終濃度為0.143 µg /mL)，且在RT下將培養盤培育至少2 h。用PBST洗滌培養盤兩次並用PBS洗滌一次，之後添加35 µL鏈黴素-HRP結合物(於稀釋緩衝液中經稀釋之最終濃度為0.5 µg /mL)。在暗處在RT下培育培養盤至少45 min但不超過1 h。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次。此後，將50 µL魯米諾受質添加至各孔(根據製造商的說明製備)，且在RT下避光培育5 min。於Envision 2104上量測化學發光。 3.2.2.3.    資料分析及結果  3.2.2.3.1  TNFα抑制計算
為量測LPS誘發之TNFα之抑制，針對所有測試濃度相較於對照計算抑制百分比(PIN)值。將未刺激之樣本(無觸發劑/媒劑(0.2% DMSO))用作陰性對照(100%抑制)。作為陽性對照(0%抑制)，使用經刺激樣本(觸發劑/媒劑)}。
Figure 02_image1510
其中RLU=相對化學發光光單位(背景減除)，且下標p及n分別係指陽性及陰性對照之平均值。
標繪在濃度反應中之PIN值且使用GraphPad Prism軟體，應用4參數非線形回歸(S形)曲線擬合導出EC50 值。當未獲得清晰底部平穩段時，曲線之底部受限等於0。 3.2.2.3.2  IL-10誘發計算
LPS誘發之IL-10基於SIK增加。為對此等增加進行定量，針對各所測試濃度計算相較於「僅LPS」之倍數變化(FC)，且計算最高FC(IL-10 FCmax)：
Figure 02_image1512
報導兩個或更多個操作中測試化合物之中位最高FC (IL-10FC最高中位值)。 3.2.2.3.3  結果及最終結果
提供本發明之說明性化合物時所獲得之資料描述於下表中。 表VIII.    本發明之說明性化合物之單核球TNFα抑制及IL-10誘發.
Figure 108119121-A0304-0010
Figure 108119121-A0304-0011
 實例 4. 活體內分析 4.1.     發炎性腸病   4.1.1.  DSS模型(小鼠)
小鼠慢性DSS誘發發炎性腸病模型(IBD)為用於發炎性腸病之充分經驗證疾病模式(Wirtz等人2007；Sina等人2009)。
為引發慢性結腸炎，用含有4%葡聚糖硫酸鈉(DSS)之飲用水喂飼雌性BALB/C小鼠4天，之後用常規飲用水喂飼3天。重複此循環直至在第12或18天處死為止。將動物劃分成若干組： a.  無變化的水；僅媒劑，n=10}， b. 患病(DSS；僅媒劑，n=10)， c.  用作參考之柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(DSS；20毫克/公斤/天，經口，n=10)及 d. 所測試化合物(DSS；例如1、3、10、30毫克/公斤/天，經口，n=10)。
每隔一天量測臨床參數。疾病活性指數(DAI)為合併關於重量減輕、糞便堅實度及糞便中之血液存在度之個別評分的複合量度。根據Sina等人(2009)引入的方案處死小鼠(Sina等人2009)。處死時，取出完整之結腸並用無菌PBS沖洗。將末端結腸切段用於組織學分析、基因表現及蛋白含量量測。 4.2.     CIA模型  4.2.1.  材料
完全弗氏佐劑(CFA)及不完全弗氏佐劑(IFA)購自Difco。牛II型膠原蛋白(CII)、脂多醣(LPS)及Enbrel® (依那西普)分別獲自Chondrex (L'Isle d'Abeau, France)；Sigma (P4252, L'Isle d'Abeau, France)、Whyet (25 mg可注射注射器，France)。所用其他全部試劑為試劑級且全部溶劑為分析級。 4.2.2.  動物
DBA1/J小鼠(雄性，7-8週齡)係自Charles River實驗室(Écully，法國)獲得。將小鼠保持於12 h光/暗循環。溫度維持在22℃下，且任意提供食物及水。 4.2.3.  膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)
在實驗前一天，用0.05 M乙酸製備CII溶液(2 mg/mL)且在4℃下儲存。僅在免疫之前，在冰水浴中在預先冷卻之玻璃瓶中藉由均質機混合相同體積之佐劑(IFA)及CII。若未形成乳液，可能需要額外佐劑及延長均質化。在第1天，在各小鼠之尾根部皮內注射0.2 mL乳液，在第9天進行第二輔助劑皮內注射(含2 mg/mL CII溶液之CFA 0.1 mL鹽水)。此免疫方法自公開方法(Jou等人, 2005；Sims等人, 2004)修改而來。 4.2.4.  研究設計
在小鼠CIA模型中測試化合物之治療效果。將小鼠隨機分成相同組且每組含有10隻小鼠。所有小鼠在第1天經免疫且在第21天增強免疫。陰性對照組用媒劑(MC 0.5%)處理且陽性對照組用Enbrel® (10 mg/kg，3×週，皮下)處理。相關化合物通常在3個口服劑量下加以測試(經口)。在第32天，關於臨床評分進行各組之間的隨機分組，且考慮其組而在治療上對動物進行處理，直至第47天。一週至少記錄體重及臨床評分兩次。 4.2.5.  關節炎之臨床評估
根據Khachigian 2006、Lin等人2007及Nishida等人2004之方法對關節炎進行評分(Khachigian 2006；Lin等人2007；Nishida等人2004)。四個腳爪中之每一者的腫脹用如下關節炎評分分級：0-無症狀；1-一種類型之關節(諸如踝或腕)的輕度、但確實發紅及腫脹，或限於個別足趾之明顯發紅及腫脹，與患病足趾之數目無關；2-兩種或兩種以上類型之關節的中度發紅及腫脹；3-整個腳爪(包括足趾)之重度發紅及腫脹；4-涉及多個關節之最大限度地發炎肢體(每一動物最大累積臨床關節炎評分為16) (Nishida等人, 2004)。 4.2.5.1.    在關節炎發作後體重之變化(%)
臨床上，體重減輕與關節炎相關聯(Argilés及López-Soriano 1998；Rall及Roubenoff, 2004；Shelton等人, 2005；Walsmith等人, 2004)。因此，在關節炎發作後之體重變化可用作非特異性評估指標以評估治療劑在小鼠模型中之效果。在關節炎發作後之體重變化(%)計算如下： 小鼠：
Figure 02_image1514
4.2.5.2.    放射學
獲取各個別動物之後腳爪之X射線像片。將隨機盲法標識號分配於每一像片，且骨侵蝕之嚴重度由兩個獨立評分者使用如下放射學拉森評分系統(radiological Larsen's score system)加以分級：0-正常，具有完整骨輪廓及正常關節空間；1-輕微異常，其中任一或兩個外蹠骨展示輕微骨侵蝕；2-確定早期異常，其中任意三至五個外蹠骨展示骨侵蝕；3-中度破壞性異常，其中全部外蹠骨以及任一或兩個內蹠骨展示確定骨侵蝕；4-重度破壞性異常，其中全部蹠骨展示確定骨侵蝕且至少一個內蹠骨關節完全侵蝕，部分保留一些骨關節輪廓；5-毀形性異常，無骨輪廓。此評分系統係自Salvemini等人，2001；Bush等人，2002；Sims等人，2004；Jou等人，2005修改而來(Bush等人2002；Jou等人2005；Salvemini等人2001；Sims等人2004)。 4.2.5.3.    穩態PK
在第7天，使用肝素鋰作為抗凝劑在如下時間點收集在後眼眶竇處的血液樣本：給藥前、1小時、3小時及6小時。離心全血樣本，且將所得血漿樣本儲存在-20℃下以待分析。各測試化合物之血漿濃度係藉由LC-MS/MS方法加以測定，其中質譜儀以正電噴霧模式加以操作。 4.2.6.  結果
當以此方案測試時，獲得以下資料： 表IX.  CIA臨床評分
Figure 108119121-A0304-0012
 ns：無意義|p值：*** (＜0.001) - ** (＜0.01) - * (＜0.05)，對疾病媒劑組，使用ANOVA及鄧尼特氏測試(Dunnett's test) 4.3.     藉由局部施用咪喹莫特(imiquimod)，一種TLR7/8促效劑誘發之牛皮癬樣表皮增生的鼠類模型.  4.3.1.  材料
Aldara® 5%咪喹莫特乳膏係自MEDA獲得。
抗小鼠IL 12/IL 23 p40經純化抗體(C17.8) (Cat# 16 7123 85)係自eBioscience (Frankfurt，Germany)獲得。 4.3.2.  動物
Balb/cJ小鼠(雌性，18-20 g重)係自Janvier實驗室(Le Genest-Saint-Isle，France)獲得。將小鼠保持於12 h光/暗循環。溫度維持在22±2℃下，任意提供食物及水。 4.3.3.  研究設計
研究之設計係根據Van der Fits L.等人(van der Fits等人2009)改寫。
在第一天，在輕度麻醉下對小鼠之兩個耳朵周圍刮毛。
將30 mg市售咪喹莫特乳膏(Aldara® 5%乳膏)施用於每個耳朵之內表面及外表面上，持續4個連續日，對應於1.5 mg活性化合物之每日劑量。對照動物接受相同量之凡士林。
第1天至第5天，用10或30 mg/kg測試化合物於甲基纖維素0.5%中一天兩次地經口對小鼠給藥，之後施用咪喹莫特(在第5天，僅對小鼠給藥一次，2 h之後安樂死)。
在陽性參考組中，動物在第1天及第1天之3天前接受10 mg/kg抗小鼠IL-12/IL-23 p40抗體之兩次腹膜內注射。 4.3.4.  疾病評估
每日使用厚度量規(Mitutoyo，Absolute Digimatic，547 321)量測兩隻耳朵之厚度。在實驗開始及處死時評估體重。在第5天，最後給藥後2 h，處死小鼠。切割耳殼，不包括軟骨。稱量耳殼且隨後浸入含有1 mL RNAlater ® 溶液之小瓶中以評估基因表現。
結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA接著鄧尼特氏事後測試(Dunnett's post hoc test)對咪喹莫特媒劑組進行統計學分析。 4.3.5.  基因表現分析
自RNAlater ® 溶液取出耳朵並在用1.4 mm陶瓷珠粒於Precellys® 裝置中破碎之後置於Trizol® 中。隨後使用NucleoSpin® RNA套組純化總RNA。製備cDNA，且使用SYBR Green技術於ViiA7 即時PCR系統(Applied Biosystems)中藉由來自Qiagen之基因特異性引子進行定量PCR。相對於親環蛋白A管家基因表現量計算各基因之表現量。資料表述為相對量之平均值±SEM。使用之統計測試為ANOVA變異數分析與對咪喹莫特媒劑組之鄧尼特氏事後測試。 4.4.     藉由皮內注射IL-23誘發之牛皮癬樣表皮增生的鼠類模型.  4.4.1.  材料
不含載劑之小鼠重組IL-23(Cat# 14-8231)係由e-Bioscience (Frankfurt，Germany)提供。 4.4.2.  動物
Balb/c小鼠(雌性，18-20 g重)係自Janvier實驗室(Le Genest-Saint-Isle，France)獲得。將小鼠保持於12 h光/暗循環。溫度維持在22℃下，任意提供食物及水。 4.4.3.  研究設計
研究之設計係根據Rizzo HL.等人(Rizzo等人2011)改寫。在第一天(D1)，對小鼠之兩個耳朵周圍刮毛。對於4個連續日(D1至D4)，小鼠在麻醉下在右耳廓接受每日皮內劑量之小鼠重組IL-23 (1 µg/20 µL於PBS中/0.1% BSA)且在左耳廓接受20 µL PBS/0.1% BSA。
D1至D5，在IL-23注射前1 h，用測試化合物或媒劑對小鼠給藥。 4.4.4.  疾病評估
每日使用自動測徑規量測兩隻耳朵之厚度。在開始及處死時評估體重。在第五天，最後給藥後2 h，處死小鼠。切割耳殼，不包括軟骨。將耳殼置於含有1 mL RNAlater ® 溶液之小瓶中。
在D4，同樣僅在給藥(T0)之前及給藥後1 h、3 h、6 h自後眼眶竇處收集血液樣本用於PK剖析。
每組有8隻小鼠。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA接著鄧尼特氏事後測試對IL-23媒劑組進行統計學分析。 4.4.5.  基因表現分析
自RNAlater® 溶液取出一半耳朵並在用1.4 mm陶瓷珠粒於Precellys® 裝置中破碎之後置於Trizol® 中。隨後使用NucleoSpin® RNA套組純化總RNA。製備cDNA，且使用SYBR Green技術於ViiA7 即時PCR系統(Applied Biosystems)中藉由來自Qiagen之基因特異性引子進行定量PCR。相對於親環蛋白A管家基因表現量計算各基因之表現量。資料表述為相對量之平均值±SEM。使用之統計測試為ANOVA變異數分析與對IL-23媒劑組之鄧尼特氏事後測試。 4.4.6.  結果
在進行此方案時，以10 mg/kg一天兩次經口給藥之Cpd 88顯示耳朵厚度相較於IL-23媒劑組之統計學上顯著之減小。 4.5.     藉由上表皮施用咪喹莫特誘發之全身性紅斑狼瘡之鼠類模型  4.5.1.  材料
Aldara® 5%咪喹莫特乳膏係自MEDA獲得。
小鼠抗雙股DNA抗體ELISA套組係自Alpha Diagnostic International獲得(Cat# 5120)。小鼠尿白蛋白ELISA套組係自Abcam獲得(Cat# ab108792)。尿肌酐分析套組係自Abnova獲得(Cat# KA4344)。 4.5.2.  動物
BALB/cJ小鼠(雌性，18-20 g重)係自Janvier實驗室(Le Genest-Saint-Isle，France)獲得。將小鼠保持於12 h光/暗循環。溫度維持在22±2℃下，任意提供食物及水。 4.5.3.  研究設計
研究之設計係根據Yokogawa M.等人(Yokogawa等人2014)改寫。
在第一天(D1)，對小鼠之右耳周圍刮毛。
小鼠每週三次於右耳廓上接受上表皮施用1.25 mg咪喹莫特，持續12個連續週(D1至D86)。對照組接受相同量之凡士林。
D1至D86，用測試化合物(30 mg/kg，經口，每日一次，於甲基纖維素0.5%中)或用媒劑(10 mL/kg)對小鼠給藥。 4.5.4.  疾病評估
一週一次使用自動量規(Mitutoyo，Absolute Digimatic，547-321)量測耳朵之厚度。
在開始且一週一次評估體重直至處死為止。屍體解剖時，亦量測脾臟重量。最後給藥後2 h，處死小鼠。
在不同時間點(例如在第D28天、D56天及D84天)，將小鼠個別地置於代謝籠中，以進行尿分析並評估蛋白尿(白蛋白與肌酐比)。
在不同時間點(例如在D28、D56及D86)收集血清以評估抗雙股DNA IgG含量。
在D13，同樣僅在給藥(T0)之前及給藥後1 h、3 h及6 h自後眼眶竇處收集血液樣本用於PK剖析。
每組有8至19隻小鼠。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA接著鄧尼特氏事後測試對咪喹莫特媒劑組進行統計學分析。 4.5.5.  血漿中化合物含量之定量
藉由LC-MS/MS方法測定各測試化合物之血漿濃度，其中質譜儀以正離子電噴霧模式或負離子電噴霧模式操作。 4.5.5.1.    組織病理學
在各腎小球中，將包括系膜增生、毛細血管內增生、系膜基質擴增及節段性硬化之4種不同讀取結果係按照0至2之等級分級，且隨後加總。對於各腎臟，對約50個腎小球進行評分，且隨後求平均，得到一個腎小球病變評分(Yokogawa等人2014)。資料表述為平均值±SEM，且使用克拉斯卡-瓦立斯測試(Kruskal-Wallis test)接著鄧尼特氏事後測試對咪喹莫特媒劑組進行統計學分析。 4.5.5.2.    細胞定量
對於各細胞類型，以×20之放大率使用影像分析(CaloPix軟體，TRIBVN Healthcare)對完整組織切片進行免疫組織化學分析。資料表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA接著鄧尼特氏事後測試對咪喹莫特媒劑組進行統計學分析。 4.5.5.3.    基因表現分析
處死時，將左腎之第二部分置於含有1.4 mm陶瓷珠粒之試管中，且用Bertin Instruments Precellys® 均質機於1% DTT RLT裂解緩衝液(Qiagen，Cat# 79216)中破碎。隨後使用RNeasy® 96 QIAcube® HT套組(Qiagen，Cat# 74171)藉由QIAcube純化總RNA。製備cDNA，且使用SYBR Green技術於ViiA 7 即時PCR系統(Applied Biosystems)中藉由來自Qiagen基因特異性引子進行定量PCR。相對於親環蛋白、GAPDH及β-肌動蛋白管家基因表現量計算各相關基因(GOI = CD3、CD68、CD20、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11及Usp18)之表現量。
處死時，將脾臟之三分之一置於含有1.4 mm陶瓷珠粒之試管中，且使用Bertin Instruments Precellys® 均質機於Trizol® 中破碎。使用酚/氯仿處理萃取總RNA，且隨後使用Rneasy® 96 QIAcube® HT套組(Qiagen，Cat# 74171)藉由QIAcube純化。製備cDNA，且使用SYBR Green技術於ViiA 7 即時PCR系統(Applied Biosystems)中藉由來自Qiagen基因特異性引子進行定量PCR。相對於親環蛋白、GAPDH及β-肌動蛋白管家基因表現量計算各相關基因之表現量。 4.6.     藉由過度表現IL-23誘發之牛皮癬性關節炎的鼠類模型.  4.6.1.  材料
小鼠IL-23增強之游離型表現載體(EEV)係自System Biosciences獲得(Cat# EEV651A-1)。小鼠IL-23 Quantikine ELISA套組係自R&D Systems獲得(Cat# M2300)。ProSense® 680及OsteoSense® 750EX係自PerkinElmer獲得(Cat# NEV10003及NEV10053EX)。RNAlater ® 係自Ambion獲得(Cat# AM7021)。Imalgene® 1000 (Merial)及Rompun® 2% (Bayer)係自Centravet獲得(Cat# IMA004-6827812及ROM001-6835444)。 4.6.2.  動物
B10.RIII小鼠(雄性，8週齡)係自Charles River(Écully，法國)獲得。將小鼠保持於12 h光/暗循環。溫度維持在22±2℃下，任意提供食物及水。 4.6.3.  研究設計
研究之設計係根據Sherlock JP.等人(Sherlock等人2012)改寫。
在第一天(D1)，使小鼠經歷Ringer或含IL-23 EEV之Ringer至尾部靜脈之流體動力學注射。
截至D5，一週兩次對小鼠之臨床症狀評分直至實驗結束為止。
在D5，藉由在頜下靜脈中穿刺收集血液以評估血清IL-23濃度。
在D9，所有組中之小鼠接受ProSense® 680探針(0.8 nmol/10 g，腹膜內)。在D10，麻醉小鼠。隨後使用活體內分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系統)來量測顆粒球浸潤。
在D11，根據ProSense® 680分子成像及評分進行隨機分組。
截至D12，用測試化合物或媒劑對小鼠給藥。
在D19，在最後給藥之後的時間T0、T1h、T3h及T6h對血液進行取樣。將血漿分離並保持在20℃下直至生物分析為止。
在D36，在最後投與化合物之後2 h，處死所有組中之小鼠。
將全血收集於血清試管中並藉由輕微倒轉8至10次進行混合。凝結後，以1800×g將血液樣本離心10 min。離心後，將血清儲存於-80℃下。 4.6.4.  疾病評估
在研究開始、隨後一週兩次及在處死時評估體重。
每週兩次，對發炎之臨床症狀評分：正常腳爪為0；一個足趾腫脹為1；兩個或兩個以上足趾腫脹為2；整個腳爪腫脹為3。總計所有肢體之評分以產生總評分。
在D32，所有組中之小鼠接受ProSense® 680探針(0.8 nmol/10 g，腹膜內)及OsteoSense® 750EX探針(0.8 nmol/10 g，腹膜內)。在D33，麻醉小鼠，且使用活體內分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系統)來量測顆粒球浸潤及骨重塑。
每組有10隻小鼠。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA接著鄧尼特氏事後測試對患病媒劑組進行統計學分析，以供針對體重對假媒劑組進行評分及成像分析。 4.7.     鼠類膠原蛋白抗體誘發之關節炎模型(CAIA)   4.7.1.  材料
用於誘導關節炎之ArthritoMabTM 抗體混合液及來自大腸桿菌血清型O55:B5之脂多醣(LPS)係購自MD Biosciences (Oakdale，MN，USA，Cat# CIA-MAB-50)；PBS 1× (GIBCO，Cat# 140190-086)係自ThermoFisher Scientific獲得，且Enbrel® (依那西普)係購自Chondrex (L'Isle d'Abeau，France，Cat# 3771910)。 4.7.2.  動物
五至七週齡BALBc雌性小鼠係自Janvier實驗室(Le Genest-Saint-Isle，France)獲得。將小鼠保持於12 h光/暗循環。溫度維持在22℃下，任意提供食物及水。 4.7.3.  研究設計
於小鼠CAIA模型中測試本發明化合物之治療效果(MD Biosciences 2008；Nandakumar等人2003)。在第1天(D1)，將小鼠隨機分成相同組且每組含有10隻小鼠。用ArthritoMabTM 混合液(100 mg/kg，靜脈內，200 µL/小鼠)使包括媒劑組、除非處理組以外之所有小鼠免疫且用化合物或起始媒劑處理。除週末以外每日評估各小鼠之體重及臨床評分，直至研究結束為止。在D4，除非處理組以外之所有小鼠接受LPS攻毒(2.5 mg/kg，腹膜內)。在D11，處死所有小鼠，且於血清試管上取樣血液。離心後，收集血清且於-80℃冷凍以待分析(例如細胞介素含量、基因表現、化合物含量)。對於組織學讀取，將右後腳爪及左後腳爪個別地收集於填充有4%緩衝甲醛之小瓶(最小5 mL)中，在RT下保持最少24 h至最多4天。 4.7.4.  關節炎之臨床評估
根據Khachigian 2006、Lin等人2007及Nishida等人2004之方法對關節炎進行評分(Khachigian 2006；Lin等人2007；Nishida等人2004)。如下使用關節炎評分對四個腳爪中之每一個之腫脹分級：
Figure 108119121-A0304-0013
最終臨床評分為四個腳爪之累計評分(每個動物之最大累計臨床關節炎評分為16) (Nishida等人2004)。繪製各組之累計臨床評分之曲線，且計算曲線下面積。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA接著鄧尼特氏事後測試對媒劑組進行統計學分析。 4.7.5.  結果
在進行此方案時，以60 mg/kg一天兩次經口給藥之Cpd 88顯示媒劑組之臨床評分之曲線下面積(AUC)之在統計學上顯著的降低。 4.8.     藉由局部施用MC903誘發之異位性皮炎之鼠類治療模型  4.8.1.  材料
甲基纖維素0.5% (Cat# AX021233)係自VWR獲得。MC903 (鈣泊三醇，Cat# 2700/50)係自Tocris Bioscience (Bristol, UK)獲得。ProSense® 680 (Cat# NEV10003)係自PerkinElmer (Massachusetts，USA)獲得。RNAlater ® (Cat# AM7021)係自Ambion (California，USA)獲得。 4.8.2.  動物
BALB/cN小鼠(雌性，18-20 g體重)或CD1/Swiss小鼠(雌性，24-26 g體重)係自Janvier實驗室(Le Genest-Saint-Isle，France)獲得。將小鼠保持於12 h光/暗循環。溫度維持在22±2℃下，任意提供食物及水。 4.8.3.  研究設計
研究之設計係根據Li M.等人(Li等人2006)改寫。. 在第一天(D1)，麻醉小鼠且對其兩個耳朵周圍刮毛。截至D1，將20 µL EtOH或2 nmol MC903 (於20 µL EtOH中)局部施用於小鼠之每隻耳朵上，直至D9、D11或D15 (除週末期間以外)。
自D5，用測試化合物(15或30 mg/kg，經口，一天兩次於甲基纖維素0.5%中)或地塞米松(5 mg/kg，經口，每日一次於甲基纖維素0.5%中)，或用媒劑對小鼠給藥，直至D10、D12或D16為止。 4.8.4.  血漿中化合物含量之定量
藉由LC-MS/MS方法測定各測試化合物之血漿濃度，其中質譜儀以正離子電噴霧模式或負離子電噴霧模式操作。 4.8.5.  藥物動力學參數之測定
使用Phoenix® WinNonlin® (Pharsight® ，USA)計算藥物動力學參數。 4.8.6.  疾病評估
使用厚度量規(Mitutoyo，Absolute Digimatic，Cat# 547-321)在即將第一次施用MC903之前(基線)、一週三次及在處死時量測每隻耳朵之厚度。
在即將第一次施用EtOH之前(基線)、一週三次及在處死時評定體重。
在D8、D10或D11，所有組中之小鼠接受ProSense® 680探針(0.8 nmol/10 g，腹膜內)。次日(D9、D11或D12)，麻醉小鼠。隨後使用活體內分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系統，激勵波長：630 nm，發射波長：700 nm，採集時間：5秒)來量測。
在D10、D12或D16，在最後給藥之後2 h，處死小鼠，將全血收集於經EDTA塗佈試管中，且冷凍血漿以供進一步量測(包括循環化合物)。
收集耳殼。將一隻耳朵縱向切割成兩半。將一半固定於甲醛緩衝液3.7%中以供用於組織學；另一半浸入RNAlater ® 中以評估基因表現。
每組有8隻小鼠。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA、接著針對耳朵厚度及重量對MC903媒劑組(僅用媒劑給藥之經MC903處理小鼠)及/或針對體重對EtOH媒劑組(僅用媒劑給藥之經EtOH處理小鼠)進行的鄧尼特氏事後測試來進行統計學分析。 4.8.7.  組織學
在處死後，收集一半耳朵且固定於3.7%甲醛中，之後包埋於石蠟中。藉由免疫組織化學用抗CD3抗體對4 µm厚之切片進行免疫染色。藉由影像分析(CaloPix軟體，TRIBVN Healthcare，France)來量測每隻小鼠的整個切片的經免疫染色細胞面積。資料表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA接著鄧尼特氏事後測試對MC903媒劑組進行統計學分析。 4.8.8.  基因表現分析
自RNAlater ® 溶液取出耳朵並在用1.4 mm陶瓷珠粒於Bertin InstrumentsPrecellys® 均質機中破碎之後置於Trizol® 中。隨後使用酚/氯仿方案萃取總RNA，且使用RNeasy® 96 QIAcube® HT套組(Qiagen，Cat# 74171)藉由QIAcube純化。製備cDNA，且使用SYBR Green技術於ViiA 7 即時PCR系統(Applied Biosystems)中藉由來自Qiagen基因特異性引子進行定量PCR。相對於管家基因表現量(HPRT、GAPDH及β-肌動蛋白)計算各相關基因(GOI = IL4、IL5、IL13、TSLP、IL33、ST2、IL25、IL31、IFNγ、IL6、IL10、LCN2、S100A8及S100A9)之表現量。 所有qPCR資料表述為根據以下步驟計算的標準化相對量(NRQ)之平均值±SEM： 1-計算每一組動物的NRQ之幾何平均值
Figure 02_image1516
2-計算相較於MC903媒劑組調整之NRQ
Figure 02_image1518
使用之統計測試為ANOVA變異數分析與對EtOH媒劑組及/或MC903媒劑組之鄧尼特氏事後測試。 4.9.     小鼠LPS誘發之內毒素休克
注射脂多醣(LPS)誘發可溶性腫瘤壞死因子(TNFα)至周邊之迅速釋放。此模型用於活體內評估TNFα釋放之有前景阻斷劑。 4.9.1.  材料
來自大腸桿菌血清型O111:B4之脂多醣(LPS)係自Sigma Aldrich獲得(Cat# L2630)。 4.9.2.  動物
BALB/cAnNCrl小鼠(雌性，18至20 g重)係自Charles River(Calco，Italy)獲得。將小鼠保持於12 h光/暗循環。溫度維持在22±2℃下，任意提供食物及水。 4.9.3.  研究設計
用所測試化合物於適當媒劑中藉由經口(口服)或皮下(sc)途徑對小鼠進行一次給藥。
以化合物之Tmax，將100 µg LPS (於H2 O中)腹膜內注射至小鼠。包括對照組，包含投與媒劑而不進行LPS攻毒。
在LPS攻毒後90 min處死小鼠，且將血液收集於肝素化試管中。藉由在+4℃下以2000×g離心15 min獲得血漿，且冷凍在-80℃下，之後進行細胞介素分析。 4.9.4.  疾病評估
分別藉由自PerkinElmer (Massachusetts，USA)獲得之AlphaLISA偵測套組Cat# AL505C及AL502C於血漿中對TNFα及IL-10進行定量。
使用ANOVA變異數分析與對LPS組之鄧尼特氏事後測試藉由Prism 5.03軟體(GraphPad)進行統計。
確定活性化合物在有或無IL-10之統計學上顯著之誘發的情況下展示TNFα之統計學上顯著對減少。
Figure 108119121-A0304-0014
Figure 108119121-A0304-0015
 4.10.   多重抗藥性-1a-消除(MDRa1)模型(小鼠)  4.10.1.     分析原理
缺乏Abcb1a之小鼠 (MDRa1) 罹患可由於感染肝螺桿菌(Helicobacter bilis) 而加劇之自發性結腸炎。此模型用於評估化合物治療或預防結腸炎之能力(Maxwell等人2015)。 4.10.2.     材料
無菌PBS (Gibco，Cat# 20012027)係自ThermoFisher Scientific (Massachusetts，USA)獲得；布魯氏菌瓊脂(Cat# 211086)係自Becton Dickinson (New Jersy，USA)獲得；布魯氏菌肉湯基劑(Cat# B3051-500g)係自Sigma Aldrich (Missouri，USA)獲得。去纖維蛋白綿羊血(Cat# SR0051)及微需氧菌(Campygen) (Cat# CN0025)係自ThermoFisher Scientific (Massachusetts，USA)獲得。肝螺桿菌ATCC 51360係自LGC Standards (Molsheim，France)獲得，且Combur testE (Cat# 11896857)係自Roche Diagnostics (Basel，Switzerland)獲得。 4.10.3.     動物
七至九週齡MDR1a (FVB.129P2- Abcb1atm1Bor N7)雌性小鼠係自Taconic (Rensselaer，NY，USA)獲得，且七至九週齡FVB雌性小鼠係自Janvier實驗室(Le Genest-Saint-Isle，France)獲得。將小鼠保持於12 h光/暗循環。溫度維持在22℃下，任意提供食物及水。 4.10.4.     肝螺桿菌接種物製備
將冷凍之肝螺桿菌小瓶解凍，置於布魯氏菌肉湯中並在37℃下在微需氧下於含有5%去纖維蛋白綿羊血之布魯氏菌瓊脂斜面中培育4至5天。在D1，僅在投與之前，將一部分肝螺桿菌培養物於PBS中稀釋，以便獲得107 個菌落形成單位/小鼠，且將第二部分置於新鮮布魯氏菌肉湯中並如先前培育7天。D8，僅在投與之前，將肝螺桿菌培養物於PBS中稀釋，以便獲得107 個菌落形成單位/小鼠。 4.10.5.     研究設計
在10天之適應期後，測定各MDR1a小鼠之疾病活性指數以便關於各組之DAI評分組成同質組。隨後藉由經口途徑對除假處理組以外之所有小鼠(每組10隻小鼠)(n=10)投與肝螺桿菌接種物(107 菌落形成單位/小鼠)，且根據方案開始處理，持續六週。開始處理後七天，進行肝螺桿菌之第二次投與。在整個處理期期間，一週兩次測定疾病活性指數。開始處理後六週，處死小鼠，對是取樣，且收集完整結腸並用無菌PBS沖洗。量測及稱量收集之結腸以便測定結腸重量/長度比，且對樣本進行組織學分析、基因表現、蛋白質含量量測及/或FACs免疫表型分析。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA接著鄧尼特氏事後測試對媒劑組進行統計學分析。 4.10.6.     疾病活性指數(DAI)測定
在整個處理期期間監測各小鼠之DAI評分(重量減輕、糞便堅實度及直腸出血之評分總和)，且獲得DAI評分進展曲線。
Figure 108119121-A0304-0016
 *將一小塊糞便放置於含有1 mL D-PBS之小瓶並均質化，放置於測試條帶(Combur TestE)上，根據糞便中之血液密度顯現色彩，根據此密度給出0至4分的評分。 4.11.   放射線誘發之纖維化小鼠模型  4.11.1.     研究概述
肺炎及肺纖維化為胸部放射線療法後之主要放射線誘發之併發症，胸部放射線療法為肺癌及乳癌、淋巴瘤及造血移植調理之主要治療之一。此模型之目標為評估本發明化合物在小鼠之由放射線誘發之肺纖維化中，詳言之對肺功能性(Flexivent)及纖維化標記物(膠原蛋白I)的效果(Favaudon等人2014)。 4.11.2.     動物
將來自Charles River(Écully，France，批號S1672)之7週齡(18-22 gr)雌性C57BL/6J小鼠維持在22℃下之12 h光/暗循環下，任意取用自來水及食物。 4.11.3.     材料
在使用前使測試化合物溶解/懸浮於適當媒劑中，且保持無光，處於攪動下，處於RT。
在T0 (製備之日)冷凍調配物之等分試樣(大約200 µL)且檢查(每天)所有調配物之任何態樣改變。
投與之劑量體積為10 mL/kg且根據組之平均體重(BW)如下調整體積：若平均BW ＜22.5 g，則為200 µL；若平均BW ≥22.5 g，則為250 µL；若平均BW ＞27.5 g，則為300 µL。 4.11.4.     活體內實驗程序
在第1週第1天，在異氟醚麻醉下，將動物胸部暴露於17戈雷照射劑量。
在放射(D1)後第18週開始時，將動物隨機分為6個研究組(每組15個個體)：1}假(媒劑：甲基纖維素(MC)0.5%)，2}患病(媒劑：甲基纖維素(MC)0.5%)，3}陽性對照(於0.1% NatrosolTM 中給藥尼達尼布60 mg/kg)，及4}3組測試化合物(60 mg/kg於0.5%甲基纖維素(MC)中)，且一天兩次經口給藥直至D23為止(第21週)。
一週一次記錄體重，且在D23，對於所有組(每組6次成功量測)，在處死之前，藉由Flexivent (Devos等人2017)實現麻醉下之肺功能量測。
將肺收集並固定於4%甲醛中達24 h，之後包埋於石蠟中。用抗膠原蛋白I抗體(LSBio，2401 Fourth Avenue Suite 900，Seattle WA 98121，USA，Cat# LS-343921)對4 µm厚之切片進行免疫染色。對切片去石蠟且藉由熱抗原修復進行處理，之後用初級抗體培育一小時。偵測抗膠原蛋白I抗體並藉由ImmPress套組(Vector Laboratories, 3, Accent Park, Bakewell Road, Orton Southgate, Peterborough, PE2 6XS, United Kingdom, Cat# MP-7401)擴增。隨後對經免疫染色切片進行掃描(Nanozoomer，Hamamatsu)，之後藉由影像分析(CaloPix軟體，TRIBVN Healthcare)定量。資料表述為肺組織單位面積之膠原蛋白I面積百分比。
對同一組之所有小鼠之值求平均。資料表述為平均值±sem，且基於對數變換資料及鄧尼特氏事後測試與單向ANOVA進行比較。顯著性位準對比經照射對照組定義為* (p＜0.05)、** (p＜0.01)或*** (p＜0.001)。 4.11.5.     結果
當進行此方案時，以60 mg/kg一天兩次經口給藥之Cpd 88顯示ColI (膠原蛋白I)程度對比媒劑組之統計學上顯著的降低。 4.12.   小鼠中博萊黴素誘發之肺纖維化  4.12.1.     研究概述
研究之目標為測試在小鼠中之博萊黴素誘發之肺纖維化之14天模型中，三種不同劑量之測試化合物之功效。 4.12.2.     動物
對Charles River (Calco，Italy)提供之C527BL/6N雄性小鼠進行此研究，其在維持於22℃、55%相對濕度之環境中適應至少5天，其中在12 h之光循環下每小時進行15-20次換氣。對小鼠任意提供粒化食物及水。
在實驗開始之前至少一天，將所有動物隨機分配成如下表所指示之組。 表X.    研究組
Figure 108119121-A0304-0017
 4.12.3.     材料
測試溶液之溶劑藉由在不加熱之情況下經磁性攪拌器連續攪拌5 h將0.5 g羥基乙基纖維素(NatrosolTM )添加至500 mL淺綠色餾出物(0.1%)中來製備。
為製備用於鼻內(i.n.)攻毒之溶液，將0.8 mg/mL博萊黴素儲備溶液(Cat# BML-AP302-0010，Enzo Life Sciences,Inc.，USA)解凍且稀釋於330 µL鹽水中。
在鼻內投與之前，腹膜內麻醉小鼠。
每天用0.1% NatrosolTM 調配物將新鮮吡非尼酮調配物製備為最終濃度5 mg/mL。在給藥之前，稱量動物且根據個體重量將投與之吡非尼酮量調整至與10毫升/公斤體重對應，每天兩次經口投與，兩次投與之間具有7.5 h時間間隔。
最後，測試化合物溶液如下來製備，將適合量之該測試化合物溶解於PEG 400 (最終體積之20%)，隨後溶解於 MC 0.5% (最終體積之80%)中以達到最終濃度為1 mg/mL、0.3 mg/mL及0.1 mg/mL，因此得到劑量10 mg/kg、3 mg/kg及1 mg/kg之化合物。在給藥之前，稱量動物且根據個體重量調節投與量。
測試劑量之施用體積對應於10毫升/千克體重，且測試化合物每日兩次經口投與，兩次投與之間具有7.5 h時間間隔。 4.12.4.     研究
每日兩次對動物進行臨床檢查，且記錄臨床症狀及參數。自第0天開始每天稱量動物。
在第14天，用媒劑、吡非尼酮或測試化合物給藥後2 h，處死小鼠。
切下肺且個別地進行稱量。對於所有組：將整個右肺上葉置放於含有二氧化矽珠粒之Precellys® 試管中，且用液氮即刻快速冷凍且進行基因表現分析。
將所有剩餘肺置放於含有10%經緩衝福馬林之經標記瓶子中以進行進一步組織病理學評估。 4.13.   治療性博萊黴素誘發之肺纖維化21天小鼠模型
研究之目標為測試在小鼠中之博萊黴素誘發之肺纖維化之21天模型中，三種不同劑量之測試化合物之功效。 4.13.1.     動物
對Charles River (Calco，Italy)提供之C57BL/6N雄性小鼠進行此研究，其在維持於22℃、55%相對濕度之環境中適應至少5天，其中在12 h之光循環下每小時進行15-20次換氣。對小鼠任意提供粒化食物及水。
在實驗開始之前至少一天，將所有動物隨機分配成如下表所指示之組。 表XI.  研究組
Figure 108119121-A0304-0018
 4.13.2.     材料
測試溶液之溶劑藉由在不加熱之情況下經磁性攪拌器連續攪拌5 h將0.5 g羥基乙基纖維素(NatrosolTM )添加至500 mL淺綠色餾出物(0.1%)中來製備。
為製備用於鼻內(i.n.)攻毒之溶液，將0.8 mg/mL博萊黴素儲備溶液(Cat# BML-AP302-0010，Enzo Life Sciences,Inc.，USA)解凍且稀釋於330 µL鹽水中。在鼻內投與之前，腹膜內麻醉小鼠。
每天用0.1% NatrosolTM 調配物將新鮮尼達尼布調配物製備為最終濃度5 mg/mL。在給藥之前，將動物稱重且將投與之尼達尼布量相應地調整至與10毫升/公斤體重對應之個別重量，每天一次經口投與。
最後，測試化合物溶液如下來製備，將適合量之該測試化合物溶解於PEG 400 (最終體積之20%)，隨後溶解於 MC 0.5% (最終體積之80%)中以達到最終濃度為1 mg/mL、0.3 mg/mL及0.1 mg/mL，因此得到劑量10 mg/kg、3 mg/kg及1 mg/kg之化合物。在給藥之前，稱量動物且根據個體重量調節投與量。
測試劑量之施用體積對應於10毫升/千克體重，且測試化合物每日兩次經口投與，兩次投與之間具有7.5 h時間間隔。 4.13.3.     研究
每天兩次對動物進行臨床檢查。臨床症狀及參數之清單示於人類評估指標表中。自第0天開始每天稱量動物。
在第21天，用媒劑、尼達尼布或測試化合物給藥後2 h，處死小鼠。
切下肺且個別地進行稱量。對於所有組：將整個右肺上葉置放於含有二氧化矽珠粒之Precellys® 試管中，且用液氮即刻快速冷凍且進行基因表現分析。
將所有剩餘肺置放於含有10%經緩衝福馬林之經標記瓶子中以進行進一步組織病理學評估。 4.13.4.     樣本分析、資料處理及統計學評估
體重資料及肺重量資料使用MS Excel處理。統計學分析及圖形呈現使用GraphPad Prism軟體進行。對於肺重量使用單向ANOVA或曼惠特尼測試(Mann-Whitney test)。對於體重變化使用雙向ANOVA。
當p＜0.05時，各組之間的差異將視為統計學上顯著的。
對於組織病理學評估，將整個肺(除取樣之右上肺外)包埋於石蠟中且用馬洛里三色染色法(Mallory's trichrome)染色。
肺部組織學變化使用阿希克夫評分之馬特蘇塞修改(Matsuse modification of Ashcroft score)評估(Ashcroft等人1988；Matsuse等人1999)。統計學分析及圖形呈現使用GraphPad Prism軟體進行。採用曼-惠特尼檢驗。
當p＜0.05時，各組之間的差異視為統計學上顯著的。
Figure 108119121-A0304-0019
 4.13.5.     PK分析 - 第7組  4. 13.5.1.  方案
對於PK研究僅包括第7組中之動物(n=10)，且不進行臨床症狀評分。
此等動物在第0天(D0)在處理開始時誘發疾病且在D7依序在第一次投與測試化合物之後1 h、3 h、6 h、8 h、24 h處死。
各時間點自尾部靜脈收集血液樣本(50 µL)至Li-肝素抗凝劑試管中且保持於冰上直至分離。在收集之後最長30 min內，在4℃下以2000×g離心血液樣本10 min，且將所得血漿樣本等分至聚丙烯試管(1×25 µL)中。將樣本冷凍儲存在-20℃下直至分析為止。
在血液取樣之後處死時收集各動物之肺組織，隨後進行稱量且置於聚丙烯試管中，之後冷凍。將樣本冷凍儲存在-80℃下直至分析為止。 4.13.5.2.  血漿濃度及藥物動力學分析  血漿及肺濃度經由LC-MS/MS量測。經由蛋白質沈澱製備用於LC-MS/MS分析之樣本。經量測低於定量下限(LLOQ)之血漿濃度報導為低於定量限(BLQ)。血漿測試化合物濃度以ng/mL表示。計算平均血漿濃度。對於平均值計算，低於LLOQ之濃度設定為零。因此，平均值可為BLQ。當至少三個血漿濃度值高於LLOQ時，將標準偏差(SD)、平均值之標準誤差(SE)及差異係數（CV，%）製成表。
使用PhoenixTM WinNonlin® 6.3 (Pharsight公司)對個別血漿濃度進行非房室分析(non-compartmental analysis)以至少確定以下藥物動力學參數： -   對應時間tmax (h)之最大血漿濃度Cmax (µg/mL)， -   根據線性上升/對數下降梯形規則，計算達至最後可定量濃度AUC0-t 或達至24 h AUC0-24h (µg.h/mL) (在化合物給藥後24 h可定量之情況下)及/或達至無窮AUC0-∞ (µg.h/mL)的血漿濃度對時間曲線下之面積。若必要，可計算部分AUC。將低於定量限度(BLQ)之濃度設定為零。若可定量時間點少於三個，則不計算AUC。若%AUCextra ＜ 20%，則考慮AUC0-∞， -   若將不包括tmax之三個或更多個時間點用於線性回歸，且若經調節R²＞0.80，則僅報導表觀末端消除半衰期t1/2 (h)。 -   標準化AUC及Cmax劑量。 -   計算平均藥物動力學參數。若可獲得至少三個值，則將標準偏差(SD)及差異係數(CV，%)製成表。 4.14.   T細胞轉移模型(小鼠)   4.14.1.     材料
DynaMag (Cat# 12321D及123203D)係自Life Technologies Invitrogen (California，USA)獲得；DynabeadsFlowComp小鼠CD4+CD25-Treg細胞(Cat# 11463D)係自Life Technologies Invitrogen (California，USA)獲得，胎牛血清(GIBCO) (Cat# 10270-106)、RPMI (Gibco) (Cat# 32404-014)及無CaCl2 無MgCl2 之D-PBS 1×(GIBCO) (Cat# 14190-086)係自ThermoFisher Scientific (Massachusetts，USA)獲得。紅細胞(RBC)裂解緩衝液10×(Cat# BLE420301)係自Ozyme (Montigny-le-Bretonneux，France)獲得。細胞過濾器(70 µm網格) (Cat# 352350)係自Corning (New York，USA)獲得。牛血清白蛋白(BSA) (Cat# A9647-50g)及EDTA (Cat# EDS-100g)係自Sigma Aldrich (Missouri，USA)獲得，且Combur testE (Cat# 11896857)係自Roche Diagnostics (Basel，Switzerland)獲得。 4.14.2.     動物
五至七週齡BALBc/N雌性小鼠及五至七週齡SCID雌性小鼠係自Janvier實驗室(Le Genest-Saint-Isle，France)獲得。將小鼠保持於12 h光/暗循環。溫度維持在22℃下，任意提供食物及水。 4.14.3.     研究設計
於小鼠T細胞轉移模型(Lindebo Holm等人2012)中測試化合物之治療效果。在7天之適應期後，處死BALBc/N小鼠，取出脾臟，均質化，用D-PBS沖洗並離心。將細胞集結粒再懸浮於RBC裂解隔離緩衝液(D-PBS，EDTA，BSA，1/1/1)中並離心，隨後再懸浮於隔離緩衝液中並根據DynabeadsFlowComp小鼠CD4+CD25- Treg細胞Dynabeads套組方案處理。將所獲得之細胞再懸浮於RPMI中，且藉由腹膜內注射將0.2 mL注射至SCID小鼠。假處理組之小鼠僅接受RPMI。
細胞注射後十四天，在麻醉條件下於各小鼠上取樣100 µL血液以便測定CD4含量。處理基於疾病活性指數(DAI)之水準在細胞注射後兩週開始。一週測定疾病活性指數兩次。在處理開始後四至六週，處死小鼠，對血液取樣，且取出完整結腸並用無菌PBS沖洗，對其進行量測及稱量以便測定結腸重量/長度比。將結腸切段以供用於組織學分析、基因表現、蛋白質含量量測及/或藉由FAC全部取樣用於免疫表型分析。
每組有12隻小鼠。結果表述為平均值±SEM，且使用非參數克拉斯卡-瓦立斯測試與鄧尼特氏多重比較測試對媒劑組進行統計學分析。 4.14.4.     疾病活性指數(DAI)測定
在整個處理期期間監測各小鼠之DAI評分(重量減輕、糞便堅實度及直腸出血之評分總和)，且獲得DAI評分進展曲線。
Figure 108119121-A0304-0020
 *將一小塊糞便放置於含有1 mL D-PBS之小瓶並均質化，放置於測試條帶(Combur TestE)上，根據糞便中之血液密度顯現色彩，根據此密度給出0至4分的評分。 4.14.5.     結果
當以30 mg/kg一天兩次經口進行此方案時，說明性Cpd 88對比媒劑組在統計學上顯著降低DAI之AUC。 4.15.   骨關節炎之內半月板(DMM)小鼠模型之手術去穩定
實驗評估化合物之預防性處理抑制OA之結構性疾病進展及同時理想地改善症狀及/或功能的骨關節炎疾病調節藥物(DMOAD)效果。
對10週齡雄性C57BL/6小鼠之右膝進行DMM手術。對於預防性研究，在手術時開始全身性(經口)治療。手術後8週處死小鼠，且手術後12週處死另一組。採集膝部用於詳細組織病理學評估(Glasson等人2007)。因此，DMM模型唯一地捕捉OA之慢性進展性質及相關敏感及疼痛有關特性。收集膝部以根據標準方法(Miller等人2016)用於組織學。 4.16.   切除卵巢的(OVX)小鼠模型
OVX模型廣泛地用於研究與絕經後骨質流失相關之問題，一種骨質疏鬆之主要風險因素。
對12週齡之C57Bl6雌性小鼠群體進行假手術或進行OVX。飼養動物達8週之時段，在此時間期間形成性腺低能性骨質流失。隨後，在20週齡時(假手術或OVX手術後8週)，每日對OVX小鼠進行一次治療，歷經4週之時程(Dempster等人2013)。
在4週治療期結束時使用以下針對骨骼之評估指標：股骨及L5脊椎之µ-CT以評估骨質及微架構。 最終批註
熟習此項技術者將瞭解，上文之描述本質上為例示性及說明性的，且欲說明本發明及其較佳實施例。藉由常規實驗，技術人員將瞭解可作出明顯修改及變化而不背離本發明之精神。在隨附申請專利範圍之範疇內的所有此類修正欲包括於其中。因此，本發明意欲並非由上述描述，而是由以下申請專利範圍及其等效物定義。
本說明書中所引用之所有公開案(包括但不限於專利及專利申請案)均以引用的方式併入本文中，如同各個別公開案特定地且個別地經指出如同經充分闡述一般以引用之方式併入本文中。
應理解，諸如不同化合物之分化細胞滲透能力之因素可造成活體外生物化學分析及細胞分析中化合物活性之間的差異。
本申請案中給出及闡述的本發明化合物的至少一些化學名稱可能已藉由使用市售化學命名軟體程式自動產生，且尚未獨立驗證。執行此功能之代表性程式包括Open Eye Software, Inc.出售之Lexichem命名工具及MDL, Inc.出售之Autonom軟體工具。在所指示化學名稱與所描繪結構存在差異的情形中，以所描述結構為準。 參考文獻 Argilés JM, López-Soriano FJ. 1998. Catabolic proinflammatory cytokines.Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 1 , 245-251. Ashcroft T, Simpson JM, Timbrell V. 1988. Simple method of estimating severity of pulmonary fibrosis on a numerical scale.J. Clin. Pathol. 41 , 467-470. Ashour Ahmed A等人 2010. SIK2 is a centrosome kinase required for bipolar mitotic spindle formation that provides a potential target for therapy in ovarian cancer.Cancer Cell 18 , 109-121. Bundgaard H. 1985.Design of prodrugs , Elsevier. Bush KA等人2002. Reduction of joint inflammation and bone erosion in rat adjuvant arthritis by treatment with interleukin-17 receptor IgG1 Fc fusion protein.Arthritis Rheum. 46 , 802-805. Charoenfuprasert S等人 2011. Identification of salt-inducible kinase 3 as a novel tumor antigen associated with tumorigenesis of ovarian cancer.Oncogene 30 , 3570-3584. Clark K 等人2012. Phosphorylation of CRTC3 by the salt-inducible kinases controls the interconversion of classically activated and regulatory macrophages.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 109 , 16986-16991. Darling NJ等人2017. Inhibition of SIK2 and SIK3 during differentiation enhances the anti-inflammatory phenotype of macrophages.Biochem. J. 474 , 521-537. Dempster DW等人 2013. Standardized nomenclature, symbols, and units for bone histomorphometry：a 2012 update of the report of the ASBMR Histomorphometry Nomenclature Committee.J. Bone Miner. Res. Off. J. Am. Soc. Bone Miner. Res. 28 , 2-17. Devos FC等人2017. Forced expiration measurements in mouse models of obstructive and restrictive lung diseases.Respir. Res. 18 , 123. Favaudon V等人2014. Ultrahigh dose-rate FLASH irradiation increases the differential response between normal and tumor tissue in mice.Sci. Transl. Med. 6 , 245ra93. van der Fits L等人 2009. Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis.J. Immunol. 182 , 5836-5845. Glasson SS, Blanchet TJ, Morris EA. 2007. The surgical destabilization of the medial meniscus (DMM) model of osteoarthritis in the 129/SvEv mouse.Osteoarthritis Cartilage 15 , 1061-1069. Jou I-M等人 2005. Thrombospondin 1 as an effective gene therapeutic strategy in collagen-induced arthritis.Arthritis Rheum. 52 , 339-344. Katoh Y 等人2004. Salt-inducible kinase (SIK) isoforms：their involvement in steroidogenesis and adipogenesis.Mol. Cell. Endocrinol. 217 , 109-112. Khachigian LM. 2006. Collagen antibody-induced arthritis.Nat. Protoc. 1 , 2512-2516. Kumagai A 等人 2011. A Potent Inhibitor of SIK2, 3, 3', 7-Trihydroxy-4'-Methoxyflavon (4'-O-Methylfisetin), Promotes Melanogenesis in B16F10 Melanoma Cells.PLoS ONE 6 . Li M 等人2006. Topical vitamin D3 and low-calcemic analogs induce thymic stromal lymphopoietin in mouse keratinocytes and trigger an atopic dermatitis.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103 , 11736-11741. Lin H-S 等人 2007. Anti-rheumatic activities of histone deacetylase (HDAC) inhibitors in vivo in collagen-induced arthritis in rodents.Br. J. Pharmacol. 150 , 862-872. Lindebo Holm T 等人 2012. Pharmacological Evaluation of the SCID T Cell Transfer Model of Colitis：As a Model of Crohn's Disease.Int. J. Inflamm. 2012 , 412178. Liu JZ等人 2013. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis.Nat. Genet. 45 , 670-675. Matsuse T等人 1999. ICAM-1 mediates lung leukocyte recruitment but not pulmonary fibrosis in a murine model of bleomycin-induced lung injury.Eur. Respir. J. 13 , 71-77. Maxwell JR等人 2015. Differential Roles for Interleukin-23 and Interleukin-17 in Intestinal Immunoregulation.Immunity 43 , 739-750. MD Biosciences Inc. 2008. Monoclonal Antibody Induced Arthritis：a shorter, more synchronized alternative to the classic CIA model.BioTechniques 44 , 279-280. Miller RE 等人 2016. Therapeutic effects of an anti-ADAMTS-5 antibody on joint damage and mechanical allodynia in a murine model of osteoarthritis.Osteoarthritis Cartilage 24 , 299-306. Nandakumar KS, Svensson L, Holmdahl R. 2003. Collagen Type II-Specific Monoclonal Antibody-Induced Arthritis in Mice.Am. J. Pathol. 163 , 1827-1837. Nishida K 等人 2004. Histone deacetylase inhibitor suppression of autoantibody-mediated arthritis in mice via regulation of p16INK4a and p21WAF1/Cip1 expression.Arthritis Rheum. 50 , 3365-3376. Nixon M 等人 2016. Skeletal muscle salt inducible kinase 1 promotes insulin resistance in obesity.Mol. Metab. 5 , 34-46. Ozanne J, Prescott AR, Clark K. 2015. The clinically approved drugs dasatinib and bosutinib induce anti-inflammatory macrophages by inhibiting the salt-inducible kinases.Biochem. J. 465 , 271-279. Rall LC, Roubenoff R. 2004. Rheumatoid cachexia：metabolic abnormalities, mechanisms and interventions.Rheumatology 43 , 1219-1223. Remington JP. 1985. Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture. in Gennaro AR, (Ed.)Remington ' s Pharmaceutical Sciences . Mack Pub. Co., Easton, PA 18042. Rizzo HL 等人2011. IL-23-Mediated Psoriasis-Like Epidermal Hyperplasia Is Dependent on IL-17A.J. Immunol. 186 , 1495-1502. Salvemini D 等人 2001. Amelioration of joint disease in a rat model of collagen-induced arthritis by M40403, a superoxide dismutase mimetic.Arthritis Rheum. 44 , 2909-2921. Sasaki T 等人 2011. SIK2 Is a Key Regulator for Neuronal Survival after Ischemia via TORC1-CREB.Neuron 69 , 106-119. Shelton DL 等人 2005. Nerve growth factor mediates hyperalgesia and cachexia in auto-immune arthritis.Pain 116 , 8-16. Sherlock JP等人 2012. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-γt+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells.Nat. Med. 18 , 1069-1076. Sims NA等人 2004. Targeting osteoclasts with zoledronic acid prevents bone destruction in collagen-induced arthritis.Arthritis Rheum. 50 , 2338-2346. Sina C 等人2009. G Protein-Coupled Receptor 43 Is Essential for Neutrophil Recruitment during Intestinal Inflammation.J. Immunol. 183 , 7514-7522. Sundberg TB 等人 2014. Small-molecule screening identifies inhibition of salt-inducible kinases as a therapeutic strategy to enhance immunoregulatory functions of dendritic cells.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111 , 12468-12473. Walsmith J 等人 2004. Tumor necrosis factor-alpha production is associated with less body cell mass in women with rheumatoid arthritis.J. Rheumatol. 31 , 23-29. Wein MN 等人 2016. SIKs control osteocyte responses to parathyroid hormone.Nat. Commun. 7 , 13176. Wirtz S等人 2007. Chemically induced mouse models of intestinal inflammation.Nat. Protoc. 2 , 541-546. Wuts PGM, Greene TW. 2006.Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis 第四版, Wiley-Interscience. Yao C 等人2013. Prostaglandin E2 promotes Th1 differentiation via synergistic amplification of IL-12 signalling by cAMP and PI3-kinase.Nat. Commun. 4 , 1685. Yokogawa M等人2014. Epicutaneous Application of Toll-like Receptor 7 Agonists Leads to Systemic Autoimmunity in Wild-Type Mice：A New Model of Systemic Lupus Erythematosus.Arthritis Rheumatol. 66 , 694-706. Yu J等人2013. Salt-inducible kinase 1 is involved in high glucose-induced mesangial cell proliferation mediated by the ALK5 signaling pathway.Int. J. Mol. Med. 32 , 151-157.
圖 1 係關於實例4.2且展示關於媒劑(填充菱形)、Enbrel® (填充正方形)、以10 mg/kg投配一天兩次之Cpd 88 (叉號)、以30 mg/kg投配一天兩次之Cpd 88 (三角形)及以60 mg/kg投配一天兩次之Cpd 88 (星號)，CIA小鼠模型中之臨床評分之變化。
Figure 108119121-A0101-11-0003-3

Claims (16)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image1520
    其中， X為N或CH； Y為或CR2b ； Z為： -NHR3a ，N 鍵聯4員至7員雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子且視情況經一或多個獨立選擇之R15 基團取代，或 -NR3b -，其中該N原子及R2a 與其上連接之原子一起形成包含一個或兩個雙鍵之稠合5員至6員雜環烯基； R1 為： C1-8 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R4 基團取代， 苯基， C3-8 單環或橋連多環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R5 基團取代， 4員至8員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，該一或多個獨立選擇之C1-4 烷基視情況經一或多個獨立選擇之-CN或-C(=O)-C1-4 烷氧基取代，或 5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R2a 及R2b 係獨立地選自： 鹵基， C1-4 烷基， C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代，及 -NR6a R6b ； R3a 為： C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代，或 C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-OH取代； R3b 係選自H、C3-7 環烷基及視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-6 烷基； 各R4 係獨立地選自： 鹵基， -OH， -CN， 苯基， -C(=O)OH， -O-C(=O)-C1-4 烷基， -O-S(=O)2 -C1-4 烷基， C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之以下各者取代： -OH， C1-4 烷氧基， 4員至8員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，或 -NR7a R7b ，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基， C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代， 包含一個或兩個N原子之5員至6員單環雜環烷基，其與包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員至6員單環雜芳基稠合，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代， 5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代， 4員至11員單環、螺環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R10 取代， -NR11a R11b ， -C(=O)-C1-4 烷氧基，及 -C(=O)-NR12a R12b ； 各R5 係選自： 鹵素， -CN，及 -NR13a R13b ； 各R6a 及R6b 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 各R10 係選自： -OH， 苯基， =NH， 鹵基， 側氧基， -CN， -C(=O)H， -C(=O)NH2 ， -C(=O)OH， -NR14a R14b ， C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4 烷氧基或C1-4 烷氧基取代， C3-7 環烷基， 4員至6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子， -C(=O)-C1-4 烷基， -S(=O)2 -C1-4 烷基，及 -C(=O)-C1-6 烷氧基； 各R11a 、R11b 係獨立地選自： H， 苯基， C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代， C3-7 環烷基， -C(=O)-C1-4 烷氧基， -C(=O)-C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代，及 5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； 各R8a 、R8b 、R9a 、R9b 、R12a 、R12b 、R13a 及R13b 係獨立地選自H及C1-4 烷基； 各R14a 及R14b 係獨立地選自H、C1-4 烷基及-S(=O)2 -C1-4 烷基；且 各R15 係獨立地選自-OH、-CN及視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C1-4 烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Z為： -NHR3a ，或 -NR3b -，其中該N原子及R2a 與其上連接之該等原子一起形成包含一個或兩個雙鍵之稠合5員至6員雜環烯基； R1 為： C1-8 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R4 基團取代， 苯基， C3-8 單環或橋連多環環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R5 基團取代， 4員至8員單環或螺環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基取代，或 5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R3a 為： C1-6 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代，或 C3-7 環烷基； 各R4 係獨立地選自： 鹵基， -OH， -CN， 苯基， C1-4 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH、C1-4 烷氧基或-NR7a R7b 取代，其中各R7a 及R7b 係獨立地選自H及C1-4 烷基， C3-7 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-C(=O)-C1-4 烷氧基、-NR8a R8b 或視情況經一或多個獨立選擇之-NR9a R9b 取代之C1-4 烷基取代， 5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C1-4 烷基或C3-7 環烷基取代， 4員至8員單環或橋連多環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R10 取代， -NR11a R11b ，及 -C(=O)-NR12a R12b ； 各R10 係選自： 鹵基， 側氧基， -CN， -C(=O)H， -NR14a R14b ， C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或C1-4 烷氧基取代， C3-7 環烷基， -C(=O)-C1-4 烷基， -S(=O)2 -C1-4 烷基，及 -C(=O)-C1-6 烷氧基； 各R11a 、R11b 係獨立地選自： H， 苯基， C1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH、-CN或C1-4 烷氧基取代， C3-7 環烷基， -C(=O)-C1-4 烷基，及 5員至6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子；且 各R14a 及R14b 係獨立地選自H及C1-4 烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH。
  4. 2或3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR2b ，且R2b 為C1-4 烷氧基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代之-O-CH3 。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NR3b -，其中該N原子及R2a 與其上連接之該等原子一起形成稠合1,2,3,6-四氫吡啶。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IIIa至式IIIc中之任一者：
    Figure 03_image1522
    。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-CH3 或-CH2 CH3 ，其中之每一者經一個R4 基團取代。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IVa至式IVf中之任一者：
    Figure 03_image1524
    。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為-NH-CH3 、-N(CH3 )2 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH2 CH3 )2 、-N(CH(CH3 )2 )2 或-N(CH3 )-CH2 CHF2 。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、二噁烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。
  12. 如請求項1至9及11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為嗎啉基。
  13. 如請求項1至9及11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為二噁烷基。
  14. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學有效量之如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項14之醫藥組合物，其用於藥物中。
  16. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項14之醫藥組合物，其用於預防及/或治療以下病症：發炎性疾病，自體發炎性疾病，自體免疫性疾病，增生性疾病，纖維化疾病，移植排斥，涉及軟骨轉換障礙之疾病，先天性軟骨畸形，涉及骨骼轉換障礙之疾病，與IL-6分泌過多相關之疾病，與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病，呼吸道疾病，內分泌及/或代謝疾病，心血管疾病，皮膚病，及/或與異常血管生成相關疾病。
TW108119121A 2018-06-15 2019-06-03 用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物 TW202015677A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1809836.8 2018-06-15
GBGB1809836.8A GB201809836D0 (en) 2018-06-15 2018-06-15 Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
GBGB1817344.3A GB201817344D0 (en) 2018-10-25 2018-10-25 Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
GB1817344.3 2018-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202015677A true TW202015677A (zh) 2020-05-01

Family

ID=66810768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108119121A TW202015677A (zh) 2018-06-15 2019-06-03 用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20220402911A1 (zh)
EP (1) EP3806853A1 (zh)
JP (1) JP7399116B2 (zh)
KR (1) KR20210022055A (zh)
CN (2) CN118359612A (zh)
AU (1) AU2019286162A1 (zh)
BR (1) BR112020025202A2 (zh)
CA (1) CA3103304A1 (zh)
CO (1) CO2021000159A2 (zh)
IL (1) IL279397B2 (zh)
MA (1) MA52873A (zh)
MX (1) MX2020013275A (zh)
PH (1) PH12020552160A1 (zh)
SG (1) SG11202012458RA (zh)
TW (1) TW202015677A (zh)
WO (1) WO2019238424A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201907616D0 (en) 2019-05-29 2019-07-10 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositons thereof for the treatment of diseases
GB201907558D0 (en) * 2019-05-29 2019-07-10 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
US10702525B1 (en) * 2019-09-04 2020-07-07 United Arab Emirates University Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents
WO2022174253A1 (en) * 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2023239941A1 (en) * 2022-06-10 2023-12-14 Interline Therapeutics Inc. Imidazo(1,2-a)pyridine derivatives as ripk2 inhibitors
US20240124450A1 (en) * 2022-09-21 2024-04-18 Pfizer Inc. Novel SIK Inhibitors
WO2024104441A1 (en) * 2022-11-17 2024-05-23 Insilico Medicine Ip Limited Salt-inducible kinases (sik) inhibitors and methods of uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011047319A2 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CN109641906B (zh) * 2015-06-24 2021-10-01 百时美施贵宝公司 杂芳基取代的氨基吡啶化合物
CN106496222A (zh) * 2016-09-07 2017-03-15 华东师范大学 一种咪唑并[1,2‑a]吡啶化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN112292129A (zh) 2021-01-29
PH12020552160A1 (en) 2021-06-28
IL279397A (en) 2021-01-31
JP7399116B2 (ja) 2023-12-15
CN112292129B (zh) 2024-04-19
IL279397B1 (en) 2023-11-01
EP3806853A1 (en) 2021-04-21
KR20210022055A (ko) 2021-03-02
US20220402911A1 (en) 2022-12-22
JP2021527106A (ja) 2021-10-11
WO2019238424A1 (en) 2019-12-19
MX2020013275A (es) 2021-02-18
CA3103304A1 (en) 2019-12-19
MA52873A (fr) 2021-04-21
SG11202012458RA (en) 2021-01-28
AU2019286162A1 (en) 2021-02-04
CO2021000159A2 (es) 2021-01-18
BR112020025202A2 (pt) 2021-03-09
CN118359612A (zh) 2024-07-19
IL279397B2 (en) 2024-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12065443B2 (en) Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
CN112292129B (zh) 用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物
JP7550174B2 (ja) 新規化合物及び疾患の治療のためのその医薬組成物
TW202411229A (zh) 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物
TW202110840A (zh) 用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物
JP2020507612A (ja) Ｉｒａｋ阻害剤及びｊａｋ阻害剤を含む抗炎症組成物
KR102720958B1 (ko) 질병의 치료를 위한 신규 화합물 및 그의 약학 조성물
WO2021032323A1 (en) Fused pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrotic diseases