KR20210022055A - 질병의 치료를 위한 신규 화합물 및 그의 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물을 개시한다:
화학식 I
여기에서, R1, R2a, X, Y, 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 화합물, 그의 생성 방법, 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물의 투여에 의한 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한, 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
여기에서, R1, R2a, X, Y, 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 화합물, 그의 생성 방법, 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물의 투여에 의한 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한, 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화합물, 본 발명의 화합물의 생성 방법, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 본 발명의 화합물의 투여에 의한, 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 용도 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 염-유도 키나제('SIK' 키나제)를 억제할 수 있다.
단백질 키나제는 광범위하게 다양한 세포 신호 전달 과정의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 패밀리에 속한다. 특히, 상기 키나제는 예를 들어 증식, 대사 및 세포사멸을 포함한 세포 기능에서 핵심적인 조절제인 것으로 입증되었다. 결과적으로, 조절되지 않은 신호전달에 이르는 단백질 인산화의 결함성 조절은, 예를 들어 염증, 알러지, 암, 자가면역 질병, CNS 질환, 및 혈관형성을 포함한 다수의 질병에 관련된다.
건강한 개인에서 염증은 자기-제한적이며, 해소는 음의 피드백 고리의 부분으로서 생성되는 "억제성" 또는 "조절성" 세포에 의해 생성되는 소염성 매개체 및 사이토카인, 예를 들어 인터류킨-10(IL-10)의 방출에 의해 조절된다.
실제로, 신체에서 염증의 정상적인 과정에서, 초기 염증-전 반응에 이어서 해소-전 반응이 이어지며, 상기 반응은 손상이 해소된 후에 염증을 끄고, 이에 의해 IL-10 및 TGF-β와 같은 소염성 사이토카인의 증가된 수준과 결합된, TNFα 및 IL-12와 같은 염증전 사이토카인의 감소를 유도하여, 소위 면역관용성 환경의 발생을 생성시킨다.
아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK)는 단백질 키나제 패밀리에 속하며, 상기 패밀리는 신체에서 광범위하게 발현되고 특히 세포 에너지 항상성에 관련된 세린/쓰레오닌 키나제의 한 패밀리인 염-유도 키나제(SIK)를 포함한다. SIK1(또한 SNFI-형 키나제(SNF1LK) 또는 심근 SnfI-형 키나제(MSK)), SIK2(SNF1LK2 또는 KIAA0781) 및 SIK3(KIAA0999)이라 명명하는 3개의 SIK 동형이 동정되었다(Katoh et al. 2004).
SIK는 상이한 세포 유형에서 다수의 역할을 수행한다. 상기는 CREB-반응성 전사 보조-활성제(CRTC) 단백질 및 히스톤 데-아세틸라제(HDAC) 단백질을 포함한 다수의 기질을 인산화하고, 이에 의해 다수의 상이한 유전자의 전사를 조절하는 것으로 밝혀졌다. CRTC 신호전달의 역할 중 하나는 대식세포의 표현형의 조절, 특히 감소된 염증전 사이토카인 IL-12 분비 및 수반되는 증가된 해소-전 사이토카인 IL-10 분비에 의해 측정되는 바와 같은 CRTC3의 인산화를 통한 대식세포의 분극과 관련된다(Clark et al. 2012; Ozanne et al. 2015).
SIK1은 최근에 비만한 마우스에서 골격근 감도에 관련됨이 입증되었으며, II형 당뇨병(Nixon et al. 2016) 및 당뇨성 신장병증(Yu et al. 2013)을 예방하는데 흥미로운 표적일 수 있다.
SIK1에 의한 ALK5의 조절(Yu et al. 2013) 및 원발 경화성 담관염에 대한 위험 유전자좌로서 SIK2 유전자의 식별(Liu et al. 2013)은 섬유증성 질병에서 SIK 단백질에 대한 역할을 제시한다.
SIK2 및 SIK3는 최근에 높은 수준의 소염성 사이토카인, 특히 인터류킨-10(IL-10) 및 매우 낮은 수준의 염증전 사이토카인, 예를 들어 TNF-α의 분비를 통해 염증에서 한 역할을 하는 것이 식별되었다(Darling et al. 2017).
T 헬퍼(Th) 1 세포 분화에서 SIK2의 역할이 최근에 IFNγ 및 IL-12 신호전달의 조절을 통해 기재되었으며, 이는 SIK2가 염증성 질병의 흥미로운 표적일 수 있음을 암시한다(Yao et al. 2013).
최근에, PTH 처럼, 소분자 SIK 억제제가 HDAC4/5 및 CRTC2의 감소된 인산화 및 증가된 핵 전좌를 야기함이 입증되었다. 소분자 SIK 억제제 YKL-05-099에 의한 치료는 마우스에서 골 형성 및 골 질량을 증가시켰으며(Wein et al. 2016), 이는 골 턴오버 질병의 치료에서 SIK 억제의 관련성을 입증하였다.
더욱 또한, 산소-글루코스 박탈후 SIK2의 억제가 뉴런 생존을 증대시키거나(Sasaki et al. 2011) 또는 흑색종 세포에서 멜라닌형성을 촉진함(Kumagai et al. 2011)이 입증되었다. 이러한 상황에서, 예를 들어 조직의 허혈 중 및 재관류 후, 심장 재건의 만성기에서, 당뇨병 및 신경퇴행성 상태에서 스트레스성 세포 반응을 조절하기 위해 치료학적 전략이 필요하기 때문에, 여러 종류의 스트레스 후에 SIK 단백질의 빠른 활성화 또는 저하는 SIK 단백질을 염증, 심장 또는 대사성 질병 및 신경퇴행성 질환에 흥미로운 표적이 되게 한다. SIK 억제를 또한 미용학 또는 색소침착-관련된 질병에서 멜라닌형성을 유도하기 위해 적용할 수도 있다.
SIK1에 의한 ALK5의 조절(Yu et al. 2013) 및 원발 경화성 담관염에 대한 위험 유전자좌로서 SIK2 유전자의 식별(Liu et al. 2013)은 섬유증성 질병에서 SIK 단백질에 대한 역할을 제시한다.
세포 에너지 항상성에서 중심이 되는 기능 외에, SIK 단백질은 또한 세포주기의 조절에 관련되었다. SIK2의 보다 높은 발현은 고분화 장액성 난소암이 있는 환자에서 불량한 생존과 현저하게 상관되었으며(Ashour Ahmed et al. 2010), 더욱이 SIK3의 발현은 난소암, 특히 장액성 하위유형 및 말기 단계에서 상승되었다(Charoenfuprasert et al. 2011). 따라서 SIK 억제는 암 치료에 유용할 수 있다.
항-TNFα와 같은 염증전 사이토카인을 표적화하는 항체에 기반한, 자가면역 질환에 걸린 환자의 치료에 있어서 과거 20년에 걸친 대단한 진보에도 불구하고, 상당한 비율의 환자는 상기 요법에 반응하지 않거나 또는 기회 감염과 같은 심각한 부작용을 경험한다. 따라서, 이들 질병의 치료에 대해 충족되지 않은 큰 의학적 요구가 여전히 존재하며, 상기 언급된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 신규 작용제가 요구된다.
본 발명은 신규 화합물의 식별, 및 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도를 기본으로 한다. 특히, 본 발명의 화합물은 SIK 억제제, 및 보다 특히 SIK1, SIK2 및/또는 SIK3 억제제일 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 생성 방법, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물의 투여에 의한 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 태양에서, 하기 화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CR2b이고;
Z는
- -NHR3a,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 또한 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬, 또는
- -NR3b-, 여기에서 N 원자 및 R2a는 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 축합된 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성한다
이고;
R1은
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1-8 알킬,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN 또는 -C(=O)-C1-4 알콕시로 임의로 치환된 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다; 또는
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
이고;
R2a 및 R2b는
- 할로,
- C1-4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 및
- -NR6aR6b
중에서 독립적으로 선택되고;
R3a는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -OH로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
이고;
R3b는 H, C3-7 사이클로알킬, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬 중에서 선택되고;
각각의 R4는
- 할로,
- -OH,
- -CN,
- 페닐,
- -C(=O)OH,
- -O-C(=O)-C1-4 알킬,
- -O-S(=O)2-C1-4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된
○ -OH,
○ C1-4 알콕시,
○ N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다, 또는
○ -NR7aR7b, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다
로 임의로 치환된 C1-4 알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 임의로 치환된다;
- -NR11aR11b,
- -C(=O)-C1-4 알콕시, 및
- -C(=O)-NR12aR12b
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는
- 할로,
- -CN, 및
- -NR13aR13b
중에서 선택되고;
각각의 R6a 및 R6b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은
- -OH,
- 페닐,
- =NH,
- 할로,
- 옥소,
- -CN,
- -C(=O)H,
- -C(=O)NH2,
- -C(=O)OH,
- -NR14aR14b,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -OH, -C(=O)-C1-4 알콕시, 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알킬,
- -S(=O)2-C1-4 알킬, 및
- -C(=O)-C1-6 알콕시
중에서 선택되고,
각각의 R11a, R11b는
- H,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 임의로 치환된 -C(=O)-C1-4 알킬, 및
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R8a, R8b, R9a, R9b, R12a, R12b R13a, 및 R13b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R14a 및 R14b는 H, C1-4 알킬, 및 -S(=O)2-C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
각각의 R15는 -OH, -CN, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
특정한 태양에서, 본 발명의 화합물은 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위해 제공된다.
더욱 또한, 뜻밖에도 본 발명의 화합물은 면역관용 요법(즉 IL-10 및 TGF-β와 같은 소염성 사이토카인의 증가된 수준과 결합된, TNFα 및 IL-12와 같은 염증전 사이토카인의 감소)을 생성시킬 수 있는, SIK, 특히 SIK1, SIK2 및/또는 SIK3, 보다 특히 SIK2 및/또는 SIK3에 대한 효능을 나타냄이 또한 입증되었다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 약학 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 태양에서, 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 추가의 치료학적 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 보다 특정한 태양에서, 추가의 치료학적 활성 성분은 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 치료를 위한 작용제이다.
더욱이, 본 명세서에 개시된 약학 조성물 및 치료 방법에 유용한 본 발명의 화합물은 제조 및 사용시 약학적으로 허용 가능하다.
본 발명의 추가의 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는, 본 명세서에 나열된 상태 중에서 선택된 상태, 및 특히 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병에 걸린 포유동물, 특히 인간의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약물에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물, 및 적합한 약학 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 태양에서, 약학 조성물은 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 나중에 본 명세서에 개시되는 전형적인 합성 프로토콜 및 경로에 의해 본 발명의 조성물을 합성하는 방법을 제공한다.
다른 목적 및 이점은 이어지는 상세한 설명을 고려하여 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물은 대사되어 생물학적으로 활성인 대사산물을 생성시킬 수 있음을 알 것이다.
도 1은 실시예 4.2에 관한 것이며 CIA 마우스 모델에서 비히클(색칠된 다이아몬드), 엔브렐®(색칠된 사각형), 10 ㎎/㎏ bid로 투여된 Cpd 88(십자표), 30 ㎎/㎏ bid로 투여된 Cpd 88(삼각형) 및 60 ㎎/㎏ bid로 투여된 Cpd 88(별표)에 대한 임상 점수의 전개를 도시한다.
정의
하기의 용어는 하기에 함께 제공된 의미를 갖고자 하며 본 발명의 개시 및 의도된 범위를 이해하는데 유용하다.
화합물, 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기와 같은 화합물 및 조성물의 사용 방법을 포함할 수 있는 본 발명을 개시할 때, 하기의 용어(존재하는 경우)는 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미를 갖는다. 본 발명에 개시될 때 이후 하기에 정의되는 부분 중 임의의 부분은 다양한 치환체로 치환될 수 있으며, 각각의 정의가 하기에 설명되는 바와 같은 그의 범위내에 상기와 같은 치환된 부분을 포함하고자 함은 또한 물론이다. 달리 서술되지 않는 한, "치환된"이란 용어는 하기에 설명되는 바와 같이 정의되어야 한다. "기" 및 "라디칼"이란 용어는 본 발명에서 사용시 호환 가능한 것으로 간주될 수 있음도 또한 물론이다.
'하나의'란 관사는 본 발명에서 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나보다 많은(즉 적어도 하나)을 지칭하는데 사용될 수 있다. 예로서 '하나의 유사체'는 하나의 유사체 또는 하나보다 많은 유사체를 의미한다.
'알킬'은 명시된 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다. 특정한 알킬기는 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4를 갖는다. 분지된은 하나 이상의 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬쇄에 부착됨을 의미한다. 특정한 알킬기는 메틸(-CH3), 에틸(-CH2-CH3), n-프로필(-CH2-CH2-CH3), 이소프로필(-CH(CH3)2), n-부틸(-CH2-CH2-CH2-CH3), 3급-부틸(-C(CH3)3), 2급-부틸(-CH(CH3)-CH2CH3), 이소부틸(-CH2-CH(CH3)2), n-펜틸(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3), n-헥실(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3), 및 1,2-디메틸부틸(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)이다. 특정한 알킬기는 탄소수 1 내지 4를 갖는다.
'알케닐'은 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 1가 올레핀형(불포화) 탄화수소기를 지칭한다. 특정한 알케닐은 직쇄 또는 분지될 수 있는 탄소수 2 내지 8, 및 보다 특히 탄소수 2 내지 6을 가지며 하나 이상 및 특히 1 내지 2개의 올레핀 불포화 부위를 갖는다. 특정한 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐(-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
'알킬렌'은 명시된 탄소 원자의 수를 갖는, 특히 탄소수 1 내지 6 및 보다 특히 탄소수 1 내지 4를 갖는, 직쇄이거나 분지될 수 있는 2가 알켄 라디칼기를 지칭한다. 용어는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-) 또는 -CH(CH3)- 등과 같은 기에 의해 예시된다.
'알키닐렌'은 명시된 탄소 원자의 수 및 삼중 결합의 수를 갖는, 특히 탄소수 2 내지 6 및 보다 특히 탄소수 2 내지 4를 갖는, 직쇄이거나 분지될 수 있는 2가 알킨 라디칼기를 지칭한다. 용어는 -C≡C-, -CH2-C≡C-, 및 -C(CH3)H-C≡CH-와 같은 기에 의해 예시된다.
'알콕시'는 O-알킬기를 지칭하며, 이때 알킬기는 명시된 수의 탄소 원자를 갖다. 특히 용어는 -O-C1-6 알킬기를 지칭한다. 특정한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-디메틸부톡시이다. 특정한 알콕시기는 저급 알콕시, 즉 탄소수 1 내지 6을 갖는 알콕시다. 추가의 특정한 알콕시기는 탄소수 1 내지 4를 갖는다.
'아미노'는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
'아릴'은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 특히 아릴은 명시된 고리 원자의 수를 갖는, 모노사이클릭 또는 축합된 폴리사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 구체적으로, 용어는 6 내지 10개의 고리 구성원을 포함하는 기를 포함한다. 특히 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
'사이클로알킬'은 명시된 고리 원자의 수를 갖는, 모노사이클릭, 축합된 폴리사이클릭, 가교된 폴리사이클릭, 또는 스피로사이클릭 비-방향족 하이드로카빌 고리 구조를 지칭한다. 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 12, 특히 3 내지 10, 및 보다 특히 탄소수 3 내지 7을 가질 수 있다. 상기와 같은 사이클로알킬기는 예로서 단일 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
'시아노'는 라디칼 -CN을 지칭한다.
'할로' 또는 '할로겐'은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다. 특정한 할로기는 플루오로 또는 클로로이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, '폴리사이클릭'이란 용어는 원자의 다수개의 폐쇄된 고리를 특징으로 하는 화학기를 지칭한다. 특히, 상기는 원자의 2, 3 또는 4개의 고리, 보다 특히 원자의 2 또는 3개의 고리, 가장 특히 원자의 2개의 고리를 특징으로 하는 기를 지칭한다.
'헤테로'는 화합물 또는 화합물상에 존재하는 기를 기재하는데 사용될 때 화합물 또는 기 중의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의해 치환되었음을 의미한다. 헤테로를 상술한 하이드로카빌기 중 어느 하나, 예를 들어 1 내지 4, 및 특히 1 내지 3개의 헤테로원자, 보다 전형적으로는 1 또는 2개의 헤테로원자, 예를 들어 단일 헤테로원자를 갖는 알킬, 예를 들어 헤테로알킬, 사이클로알킬, 예를 들어 헤테로사이클로알킬, 아릴, 예를 들어 헤테로아릴 등에 적용할 수 있다.
'헤테로아릴'은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및 명시된 고리 원자의 수를 포함하는, 모노사이클릭 또는 축합된 폴리사이클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 특히, 방향족 고리 구조는 5 내지 9개의 고리원을 가질 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들어 축합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 축합된 6원 고리, 또는 추가의 예로서 2개의 축합된 5원 고리로부터 형성되는 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 축합된 비사이클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 상기 헤테로아릴 고리는 4개 이하, 보다 전형적으로는 3개 이하, 보다 대개는 2개 이하의 헤테로원자, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리 중 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 필수적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 헤테로아릴기 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 고리의 임의의 아미노기 치환체를 포함하여, 5 미만일 것이다.
5원 모노사이클릭 헤테로아릴기의 예는 비제한적으로 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 퓨라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴기를 포함한다.
6원 모노사이클릭 헤테로아릴기의 예는 비제한적으로 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함한다.
또 다른 5원 고리에 축합된 5원 고리를 함유하는 비사이클릭 헤테로아릴기의 특정한 예는 비제한적으로 이미다조티아졸릴 및 이미다조이미다졸릴을 포함한다.
5원 고리에 축합된 6원 고리를 함유하는 비사이클릭 헤테로아릴기의 특정한 예는 비제한적으로 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 퓨리닐(예를 들어 아데닌, 구아닌), 인다졸릴, 피라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 및 피라졸로피리디닐기를 포함한다.
2개의 축합된 6원 고리를 함유하는 비사이클릭 헤테로아릴기의 특정한 예는 비제한적으로 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐기를 포함한다. 특정한 헤테로아릴기는 티오페닐, 피롤릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐로부터 유도된 것들이다.
전형적인 헤테로아릴의 예는 하기를 포함한다:
상기에서, 각각의 Y는 >C=O, NH, O 및 S 중에서 선택된다.
'헤테로사이클로알킬'은 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및 명시된 고리 원자의 수를 포함하는, 모노사이클릭, 축합된 폴리사이클릭, 스피로사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭의 완전히 포화된 비-방향족 고리 구조를 의미한다. 헤테로사이클로알킬 고리 구조는 4 내지 12개의 고리 구성원, 특히 4 내지 10개의 고리 구성원, 및 보다 특히 4 내지 7개의 고리 구성원을 가질 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로 헤테로사이클로알킬 고리는 4개 이하의 헤테로원자, 보다 전형적으로는 3개 이하의 헤테로원자, 보다 대개는 2개 이상, 예를 들어 단일의 헤테로원자를 함유할 것이다. 헤테로사이클릭 고리의 예는 비제한적으로 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐(예를 들어 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 테트라하이드로퓨라닐(예를 들어 1-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로퓨라닐 및 3-테트라하이드로퓨라닐), 테트라하이드로티오페닐(예를 들어 1-테트라하이드로티오페닐, 2-테트라하이드로티오페닐 및 3-테트라하이드로티오페닐), 피페리디닐(예를 들어 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 테트라하이드로피라닐(예를 들어 4-테트라하이드로피라닐), 테트라하이드로티오피라닐(예를 들어 4-테트라하이드로티오피라닐), 모폴리닐, 티오모폴리닐, 디옥사닐, 또는 피페라지닐을 포함한다.
본 명세서에 '헤테로사이클로알케닐'이란 용어는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 '헤테로사이클로알킬'을 의미한다. 헤테로사이클로알케닐기의 특정한 예는 하기 예시적인 예로 나타낸다:
상기에서, 각각의 W는 CH2, NH, O 및 S 중에서 선택되고; 각각의 Y는 NH, O, C(=O), SO2 및 S 중에서 선택되고; 각각의 Z는 N 또는 CH 중에서 선택된다.
모노사이클릭 고리의 특정한 예는 하기의 예시적인 예들로 나타낸다:
상기에서, 각각의 W 및 Y는 독립적으로 -CH2-, -NH-, -O- 및 -S- 중에서 선택된다.
축합된 비사이클릭 고리의 특정한 예는 하기의 예시적인 예들로 나타낸다:
상기에서, 각각의 W 및 Y는 독립적으로 -CH2-, -NH-, -O- 및 -S- 중에서 선택된다.
가교된 비사이클릭 고리의 특정한 예는 하기의 예시적인 예들로 나타낸다:
상기에서, 각각의 W 및 Y는 독립적으로 -CH2-, -NH-, -O- 및 -S- 중에서 선택된다.
스피로사이클릭 고리의 특정한 예는 하기의 예시적인 예들로 나타낸다:
상기에서, 각각의 Y는 -CH2-, -NH-, -O- 및 -S- 중에서 선택된다.
'하이드록실'은 라디칼 -OH를 지칭한다.
'옥소'는 라디칼 =O를 지칭한다.
'치환된'은 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 치환체(들)로 각각 독립적으로 치환된 기를 지칭한다.
'설포' 또는 '설폰산'은 -SO3H와 같은 라디칼을 지칭한다.
'티올'은 -SH 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, '하나 이상으로 치환된'이란 용어는 1 내지 4개의 치환체를 지칭한다. 특히, 상기는 1 내지 3개의 치환체를 지칭한다. 보다 특히, 상기는 1 또는 2개의 치환체를 지칭한다. 가장 특히, 상기는 하나의 치환체를 지칭한다.
유기 합성 분야의 통상적인 숙련가는 안정한, 화학적으로 가능한 헤테로사이클릭 고리 중의 헤테로원자의 최대수는, 상기가 방향족이든 비방향족이든 간에, 고리의 크기, 불포화도 및 헤테로원자의 원자가에 의해 결정됨을 알 것이다. 일반적으로, 헤테로사이클릭 고리는 헤테로방향족 고리가 화학적으로 가능하고 안정한 한 1 내지 4개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
'약학적으로 허용 가능한'은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 당국에 의해 승인되거나 승인 가능함, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에의 사용에 대해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열됨을 의미한다.
'약학적으로 허용 가능한 염'은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 상기와 같은 염은 무독성이며 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 상기와 같은 염은 (1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성된 산 부가염; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성된 염을 포함한다. 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. '약학적으로 허용 가능한 양이온'이란 용어는 산성 작용기의 허용 가능한 양이온성 대이온을 지칭한다. 상기와 같은 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등에 의해 예시된다.
'약학적으로 허용 가능한 비히클'은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
'전구약물'은, 절단 가능한 기를 가지며 가용매분해에 의해서 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는, 본 발명 화합물의 유도체를 포함한 화합물을 지칭한다. 상기와 같은 예는 비제한적으로 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모폴린 에스테르 등을 포함한다.
'용매화물'은 용매와, 대개는 가용매분해 반응에 의해 회합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, EtOH, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 예를 들어 결정성 형태로 제조할 수 있으며 용매화 또는 수화시킬 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하며, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물을 모두 추가로 포함한다. 몇몇 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 중에 통합된 경우 단리될 수 있을 것이다. '용매화물'은 용액-상 및 단리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 전형적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
'피실험자'는 인간을 포함한다. '인간', '환자' 및 '피실험자'란 용어는 본 명세서에서 호환적으로 사용된다.
'유효량'은 질병의 치료를 위해 환자에게 투여 시, 질병에 대해 상기와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명 화합물의 양을 의미한다. '유효량'은 화합물, 질병 및 그의 중증도, 및 치료하려는 환자의 연령, 체중 등에 따라 변할 수 있다.
'예방하는' 또는 '예방'은 질병 또는 질환을 얻거나 상기가 발병할 위험을 감소시킴(즉 질병 유발제에 노출되거나 또는 질병 개시에 앞서 질병의 소인이 있을 수 있는 환자에게서 질병의 임상적인 증상들 중 하나 이상이 발생하지 않게 함)을 지칭한다.
'예방학'이란 용어는 '예방'과 관련되며, 질병의 치료 또는 치유보다는 예방을 목적으로 하는 조치 또는 시술을 지칭한다. 예방학적 조치의 비제한적인 예는 백신의 투여; 예를 들어 고정화에 기인하여 혈전증의 위험이 있는 입원 환자에 대한 저 분자량 헤파린의 투여; 및 말라리아가 풍토병이거나 또는 말라리아와 접촉할 위험성이 높은 지리학적 지역의 방문에 앞서 항-말라리아제, 예를 들어 클로로퀸의 투여를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 임의의 질병 또는 질환을 '치료하는' 또는 '치료'는 질병 또는 질환을 개선시킴(즉 질병을 억제하거나 질병의 임상적 증상들 중 하나 이상의 징후, 정도 또는 중증도를 감소시킴)을 지칭한다. 또 다른 구현예에서 '치료하는' 또는 '치료'는 환자가 알아차릴 수 없는 하나 이상의 물리적 매개변수의 개선을 지칭한다. 더욱 또 다른 구현예에서, '치료하는' 또는 '치료'는 질병 또는 질환을 물리적으로(예를 들어 알아차릴 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어 물리적 매개변수의 안정화), 또는 이들 둘 다에 의해 완화시킴을 지칭한다. 추가의 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병의 진행을 늦춤에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '염증성 질병(들)'이란 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염), 내독소-구동된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태), 및 연골 관련된 질병, 예를 들어 관절 질병을 포함하는 상태의 그룹을 지칭한다. 특히 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식), 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질병을 지칭한다. 보다 특히 용어는 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질환을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '자가염증성 질병(들)'이란 용어는 크리오피린-관련 주기적 증후군(CAPS), 가족성 지중해열(FMF) 및 종양 괴사인자 수용체-관련 주기적 증후군(TRAPS), 베체트병, 전신-발병 소아 특발성 관절염(SJIA) 또는 스틸병을 포함하는 질병의 그룹을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 '자가면역 질병(들)'은 COPD와 같은 상태를 포함한 폐쇄성 기도 질병, 천식(예를 들어 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 소아 천식), 특히 만성 또는 고질성 천식(예를 들어 말기 천식 및 기도 과민반응), 기관지 천식을 포함한 기관지염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 피부 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 피부근염, 자가면역 간 질환(예를 들어 자가면역 간염, 원발 경화성 담관염, 및 원발 담즙성 담관염), 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 건선, 안구건조증, I형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증, 아토피성 습진(아토피성 피부염), 갑상선염(하시모토 및 자가면역 갑상선염), 접촉 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 염증성 장 질병(예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염), 죽상동맥경화증 및 근위축성 측삭 경화증을 포함한 질병의 그룹을 지칭한다. 특히 용어는 COPD, 천식, 전신 홍반성 루푸스, I형 당뇨병, 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, '증식성 질병(들)'이란 용어는 암(예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선암), 골수증식성 질환(예를 들어 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 골수섬유증), 백혈병(예를 들어 급성 골수성 백혈병, 급성 및 만성 림프모구성 백혈병), 다발성 골수종, 건선, 재협착증, 피부경화증 또는 섬유증과 같은 상태를 지칭한다. 특히 용어는 암, 백혈병, 다발성 골수종 및 건선을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, '암'이란 용어는 피부 또는 신체 기관, 예를 들어 비제한적으로 유방, 전립선, 폐, 신장, 췌장, 위 또는 장 중 세포의 악성 또는 양성 증식을 지칭한다. 암은 인접 조직내로 침윤하여 먼 기관, 예를 들어 뼈, 간, 폐 또는 뇌로 확산(전이)하는 경향이 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 암이란 용어는 전이성 종양 세포 유형(예를 들어 비제한적으로 흑색종, 림프종, 백혈병, 섬유육종, 횡문근육종, 및 비만세포종) 및 조직 암종의 유형(예를 들어 비제한적으로 결장직장암, 전립선암, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암, 유방암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 교모세포종, 원발성 간암, 난소암, 및 자궁 평활근육종)을 모두 포함한다. 특히, '암'이란 용어는 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성백혈병, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 비정형 유기형/간상 종양, 기저세포 암종, 담즙관암, 방광암, 골암(골육종 및 악성 섬유성 조직구증), 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개암종, 피부 T-세포 림프종, 배아성 종양, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 상의세포종, 식도암, 유잉 육종 계열 종양, 눈암, 망막모세포종, 담낭암, 위장(위)암, 위장관 유암종, 위장간질종양(GIST), 위장기질세포 종양, 생식세포 종양, 신경교종, 털세포 백혈병, 두경부암, 간세포(간)암, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 털세포 백혈병, 간암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 피부 T-세포림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트롬 고글로불린혈증, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 중피종, 구강암, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 신경모세포종, 구부암, 구강인두암, 골육종, 뼈의 악성 섬유성 조직구증, 난소암, 난소상피암, 난소생식세포 종양, 난소 저 악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 및 천막상 원시신경외배엽성 종양, 뇌하수체 종양, 혈장세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐모세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포(신장)암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 유잉 육종 계열 종양, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 위(위장)암, 천막상 원시신경세포외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁육종, 질암, 음문암, 및 빌름 종양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '백혈병'이란 용어는 혈액 및 혈액 형성 기관의 신생물 질병을 지칭한다. 상기와 같은 질병은 골수 및 면역계 기능장애를 야기할 수 있으며, 이는 숙주를 감염 및 출혈에 매우 민감하게 한다. 특히 백혈병이란 용어는 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 및 만성 림프모구성 백혈병(CLL)을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, '섬유증성 질병'이란 용어는 세포외 기질의 과도한 생성, 침착 및 수축으로 인한 과도한 흉터를 특징으로 하는 질병을 지칭하며, 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적 및/또는 증가된 섬유아세포 점증과 관련있고, 비제한적으로 개별적인 기관 또는 조직, 예를 들어 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 늑막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 포함한다. 특히, 섬유증성 질병이란 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF); 낭포성 섬유증, 의원성 약물-유발된 섬유증을 포함한 상이한 병인의 다른 미만성 실질 폐 질병, 직업 및/또는 환경 유발된 섬유증, 육아종성 질병(사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질병, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전성 질병(헤르만스키-푸드락 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사 축적병, 가족성 간질성 폐 질병); 방사선 유발된 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질병; 피부경화증; 블레오마이신 유발된 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발된 폐 섬유증; 급성 호흡장애 증후군(ARDS); 신장 섬유증; 요세관간질 섬유증; 사구체 신염; 당뇨병성 신장병증, 국소 분절성 사구체 경화증; IgA 신장병증; 고혈압; 알포트 증후군; 장 섬유증; 간 섬유증; 간경화; 알콜 유발된 간 섬유증; 독성/약물 유발된 간 섬유증; 혈색소증; 비알콜성 지방간염(NASH); 담관 손상; 원발성 담즙성 간경화; 감염 유발된 간 섬유증; 바이러스 유발된 간 섬유증; 및 자가면역 간염; 각막 흉터; 비후 흉터; 뒤피트랑병, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경화증; 전신 경화증, 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 뒤시엔느 근이영양증(DMD) 관련된 근골격 섬유증, 혈관 재협착; 죽상동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니병, 또는 만성 림프구성을 포함한다. 보다 특히, '섬유증성 질병'이란 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), 뒤피트랑병, 비알콜성 지방간염(NASH), 전신 경화증, 신장 섬유증, 및 피부 섬유증을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '이식 거부'란 용어는 예를 들어 췌장섬, 줄기세포, 골수, 피부, 근육, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도의 세포, 조직 또는 고형 기관 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 이식편 대 숙주병을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병'이란 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 동통 영양장애, 티체 증후군 또는 늑골 연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 골관절염 변형 풍토병과 같은 관절염의 풍토성 형태, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행과 같은 상태를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '선천성 연골 기형(들)'이란 용어는 유전성 연골용해, 연골형성장애 및 의사연골형성장애, 특히 비제한적으로 소이증, 무이증, 골간단 연골형성장애, 및 관련 질환과 같은 상태를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '골 턴오버의 장애를 수반하는 질병'이란 용어는 골다공증(폐경후 골다공증, 남성 골다공증, 글루코코르티코스테로이드 유도된 골다공증 및 소아 골다공증), 신생물 골수 질환을 통해 유발된 골다공증, 골감소증, 호르몬 결핍(비타민 D 결핍, 남성 및 여성 성선기능저하증), 호르몬 과잉(고프로락틴혈증, 과잉 글루코코르티코이드, 갑상선기능항진증, 부갑상선기능항진증), 파제트병, 골관절염, 신장 골 질병, 골형성부전증, 저인산증과 같은 상태를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 'IL-6의 과다분비와 관련된 질병(들)'이란 용어는 캐슬만병, 다발성 골수종, 건선, 카포시육종 및/또는 사구체간질증식 사구체신염과 같은 상태를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 'TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병(들)'이란 용어는 전신 및 피부 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 건선, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 삼중염색체 21, 궤양성 대장염, 및/또는 크론병과 같은 상태를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, '호흡기 질병(들)'이란 용어는 호흡에 관련된 장기, 예를 들어 코, 목, 인후, 후두, 유스타키오관, 기관, 기관지, 폐, 관련된 근육(예를 들어, 횡경막 및 늑간), 및 신경을 침범하는 질병(들)을 지칭한다. 특히, 호흡기 질병의 예는 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알러지성(외인성) 천식, 비-알러지성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발된 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유발된 천식, 동탄산 과호흡 증후군, 아동 발병 천식, 성인-발병 천식, 기침-이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-유발된 천식, 계절성 천식, 계절성 알러지성 비염, 만성 알러지성 비염, 만성 기관지염 또는 폐기종을 포함한 만성 폐쇄성 폐 질병, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증, 낭성 섬유증, 및 저산소증을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '내분비 및/또는 대사성 질병(들)'이란 용어는 신체의 몇몇 호르몬의 과잉- 또는 저-생산을 수반하는 상태의 그룹을 지칭하는 반면, 대사성 질환은 몇몇 영양소 및 비타민을 처리하는 신체의 능력에 영향을 미친다. 내분비 질환은 특히 갑상선기능저하증, 선천성 부신과형성, 부갑상선의 질병, 당뇨병, 부신의 질병(쿠싱 증후군 및 애디슨병), 및 난소 기능장애(다낭성 난소 증후군)를 포함한다. 대사성 질환의 일부 예는 낭성 섬유증, 페닐케톤뇨증(PKU), 당뇨병, 고지질혈증, 통풍 및 구루병을 포함한다. 대사성 질환의 특정한 예는 비만 및/또는 II형 당뇨병이다.
본 발명에 사용되는 바와 같이 '심혈관 질병(들)'이란 용어는 심장 또는 혈관 또는 이 둘 모두에 영향을 미치는 질병을 지칭한다. 특히, 심혈관 질병은 부정맥(심방 또는 심실 또는 이 둘 모두); 죽상동맥경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심박장애; 심근허혈; 심근경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 뇌졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 뇌, 심장, 신장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈에 따른 재관류 손상; 내독소, 수술 또는 외상 쇼크; 고혈압, 심장판막증, 심부전, 이상 혈압; 혈관수축(편두통과 관련된 것 포함); 단일 기관 또는 조직으로 제한된 혈관 이상, 염증, 또는 부전을 포함한다. 보다 특히, 심혈관 질병은 죽상동맥경화증을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '피부과적 질병(들)'이란 용어는 피부 질환을 지칭한다. 특히, 피부과적 질환은 피부의 증식성 또는 염증성 질환, 예를 들어 아토피성 피부염, 수포성 질환, 콜라겐증, 건선, 건선성 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 백반증, 소양증, 피부경화증, 상처 치유, 반흔, 비후성 반흔, 켈로이드증, 카와사키병, 주사, 쇼그렌-라르손 증후군, 또는 두드러기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 '이상 혈관형성 관련 질병(들)'이란 용어는 혈관형성을 매개하는 과정의 조절이상에 의해 유발된 질병을 지칭한다. 특히, 이상 혈관형성 관련 질병은 죽상동맥경화증, 고혈압, 종양 성장, 염증, 류마티스성 관절염, 습성 황반변성, 맥락막 혈관신생, 망막 혈관신생, 및 당뇨성 망막병증을 지칭한다.
'본 발명의 화합물(들)' 및 동등한 표현은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식(들)의 화합물을 포함함을 의미하며, 상기 표현은 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물, 및 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물(문맥상 그렇게 허용되는 경우)을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 중간체 자체의 청구 여부에 관계 없이, 중간체의 염, 용매화물(문맥상 그렇게 허용되는 경우)을 포함함을 의미한다.
본 명세서에서 범위를 언급하는 경우, 예를 들어 비제한적으로 C1-8 알킬의 경우, 범위의 인용은 상기 범위의 각 구성원들을 나타내는 것으로 간주해야 한다.
본 발명 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 모두의 활성을 갖지만, 산 민감성 형태로 종종, 포유동물 유기체에 대한 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(Bundgaard 1985). 전구약물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 매달린 산성 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물이 특히 유용한 전구약물이다. 일부의 경우에 이중 에스테르 유형의 전구약물, 예를 들어(아실옥시)알킬 에스테르 또는((알콕시카보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 특정한 상기와 같은 전구약물은 본 발명 화합물의 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C6-10 임의로 치환된 아릴, 및(C6-10 아릴)-(C1-4 알킬) 에스테르이다.
본 개시는 (i) 주어진 원자번호의 모든 원자가 자연에서 우세한 질량수(또는 질량수의 혼합물)를 갖는 형태(본 명세서에서 '천연 동위원소 형태'로서 지칭된다)든, 또는 (ii) 하나 이상의 원자가, 동일한 원자번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자의 질량수와 상이한 질량수를 갖는 원자에 의해 교체된 형태(본 명세서에서 '비천연 변형 동위원소 형태'로서 지칭된다)간에, 본 명세서에 제공된 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 형태를 포함한다. 원자는 자연적으로는 질량수의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. "비천연 변형 동위원소 형태"란 용어는 또한 자연 중에 덜 통상적으로 발견되는 질량수를 갖는 주어진 원자번호의 원자(본 명세서에서 "통상적이지 않은 동위원소"로서 지칭된다)의 비율이 천연인 경우에 비해, 상기 원자 번호의 원자의 수에 의해, 예를 들어 >20%, >50%, >75%, >90%, >95% 또는 > 99%의 수준까지 증가된 구현예를 포함한다(후자의 구현예는 "동위원소 풍부 변형 형태"로서 지칭된다). "비천연 변형 동위원소 형태"란 용어는 또한 통상적이지 않은 동위원소의 비율이 천연인 경우에 비해 감소된 구현예를 포함한다. 동위원소 형태는 방사성 형태(즉 방사성동위원소를 포함한다) 및 비-방사성 형태를 포함할 수 있다. 방사성 형태는 전형적으로 동위원소 풍부한 변형 형태일 것이다.
따라서 화합물의 비천연 변형 동위원소 형태는 하나 이상의 원자 중에 하나 이상의 인공적인 또는 통상적이지 않은 동위원소, 예를 들어 중수소(2H 또는 D), 탄소-11(11C), 탄소-13(13C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 질소-15(15N), 산소-15(15O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 인-32(32P), 황-35(35S), 염소-36(36Cl), 염소-37(37Cl), 불소-18(18F) 요오드-123(123I), 요오드-125(125I)를 함유하거나 또는 하나 이상의 원자 중에, 자연에서 우세한 비율에 비해 증가된 비율의 상기 동위원소를 함유할 수 있다.
방사성동위원소를 포함하는 비천연 변형 동위원소 형태는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중소수, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 그들의 통합 용이성 및 편리한 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소, 즉 2H 또는 D를 포함하는 비천연 변형 동위원소 형태는 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성되는 몇몇 치료학적 장점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 더욱이, 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N이 통합된 비천연 변형 동위원소 형태를 제조할 수 있으며, 이는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 것이다.
동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합 성질 또는 순서 또는 상기 원자들의 공간 배열이 상이한 화합물을 '이성질체'라 칭함을 또한 알아야 한다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체를 '입체이성질체'라 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 '부분입체이성질체'라 칭하며 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 이성질체를 '거울상 이성질체'라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4 개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 이는 칸과 프레로그(Cahn and Prelog)의 R- 및 S-서열화 법칙에 의해서 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 개시되고 우회전성 또는 좌회전성(즉 각각(+) 또는(-)-이성질체)으로 표시된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 '라세미 혼합물'이라 칭한다.
'토오토머'는 특정한 화합물 구조의 상호전환 가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 치환이 다양한 화합물을 지칭한다. 따라서, 2 개의 구조는 π 전자 및 원자(대개는 H)의 이동을 통해 평형으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 에놀과 케톤은 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 신속하게 상호전환되기 때문에 토오토머이다. 토오토머화의 또 다른 예는 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 마찬가지로 형성되는 페닐니트로메탄의 산- 및 질소-형태이다.
토오토머 형태는 관심 화합물의 최적의 화학 반응성 및 생물 활성의 획득에 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 상기와 같은 화합물은 개별적인(R)- 또는(S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 기술 또는 명칭은 개별적인 거울상 이성질체 및 이들의 라세미 또는 다른 혼합물 모두를 포함함을 의미한다. 입체이성질체의 입체화학의 결정 및 분리를 위한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물이 대사되어 생물학적으로 활성인 대사산물을 제공할 수 있음을 알 것이다.
본 발명
본 발명은 신규 화합물의 식별, 및 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도를 기본으로 한다. 특히, 본 발명의 화합물은 SIK 억제제, 보다 특히 SIK1, SIK2 및/또는 SIK3 억제제일 수 있다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 생성 방법, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물의 투여에 의한 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 태양에서, 하기 화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CR2b이고;
Z는
- -NHR3a,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 또한 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬, 또는
- -NR3b-, 여기에서 N 원자 및 R2a는 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 축합된 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성한다
이고;
R1은
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1-8 알킬,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN 또는 -C(=O)-C1-4 알콕시로 임의로 치환된 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다; 또는
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
이고;
R2a 및 R2b는
- 할로,
- C1-4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 및
- -NR6aR6b
중에서 독립적으로 선택되고;
R3a는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -OH로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
이고;
R3b는 H, C3-7 사이클로알킬, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬 중에서 선택되고;
각각의 R4는
- 할로,
- -OH,
- -CN,
- 페닐,
- -C(=O)OH,
- -O-C(=O)-C1-4 알킬,
- -O-S(=O)2-C1-4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된
○ -OH,
○ C1-4 알콕시,
○ N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다, 또는
○ -NR7aR7b, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다
로 임의로 치환된 C1-4 알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 임의로 치환된다;
- -NR11aR11b,
- -C(=O)-C1-4 알콕시, 및
- -C(=O)-NR12aR12b
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는
- 할로,
- -CN, 및
- -NR13aR13b
중에서 선택되고;
각각의 R6a 및 R6b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은
- -OH,
- 페닐,
- =NH,
- 할로,
- 옥소,
- -CN,
- -C(=O)H,
- -C(=O)NH2,
- -C(=O)OH,
- -NR14aR14b,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -OH, -C(=O)-C1-4 알콕시, 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알킬,
- -S(=O)2-C1-4 알킬, 및
- -C(=O)-C1-6 알콕시
중에서 선택되고,
각각의 R11a, R11b는
- H,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 임의로 치환된 -C(=O)-C1-4 알킬, 및
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R8a, R8b, R9a, R9b, R12a, R12b R13a, 및 R13b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R14a 및 R14b는 H, C1-4 알킬, 및 -S(=O)2-C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
각각의 R15는 -OH, -CN, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은
Z가
- -NHR3, 또는
- -NR3b-, 여기에서 N 원자 및 R2a는 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 축합된 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성한다
이고;
R1이
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1-8 알킬,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다; 또는
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
이고;
R3a가
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
- C3-7 사이클로알킬
이고;
각각의 R4가
- 할로,
- -OH,
- -CN,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 임의로 치환된다;
- -NR11aR11b, 및
- -C(=O)-NR12aR12b
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R10이
- 할로,
- 옥소,
- -CN,
- -C(=O)H,
- -NR14aR14b,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알킬,
- -S(=O)2-C1-4 알킬, 및
- -C(=O)-C1-6 알콕시
중에서 선택되고,
각각의 R11a, R11b가
- H,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알킬, 및
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R14a 및 R14b가 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는
화학식 I에 따른다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 N인 화학식 I에 따른다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 X가 CH인 화학식 I에 따른다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R2a가 할로인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R2a는 F, Cl 또는 Br이다. 보다 특정한 구현예에서, R2a는 F이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R2a가 C1-4 알킬인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R2a는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R2a는 -CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R2a가 C1-4 알콕시인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R2a는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R2a는 -O-CH3 또는 -O-CH2CH3이다. 가장 특정한 구현예에서, R2a는 -O-CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R2a가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알콕시인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R2a는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R2a는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알콕시이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R2a는 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br, -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2.로 치환된 C1-4 알콕시이다. 보다 특정한 구현예에서, R2a는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R2a는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br, -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2로 치환된 C1-4 알콕시이다. 추가의 보다 특정한 구현예에서, R2a는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 -O-CH3이다. 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, R2a는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된 -O-CH2CH3이다. 가장 특정한 구현예에서, R2a는 -O-CHF2 또는 -O-CH2CH2-O-CH2CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R2a가 -NR6aR6b이고, R6a 및 R6b가 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b는 둘 다 H이다. 또 다른 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b는 둘 다 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 가장 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 -NR3b-이고, N 원자 및 R2a가 이들의 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 축합된 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성하고, R3b가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, Z는 -NR3b-이고, N 원자 및 R2a는 이들의 부착된 원자와 함께 축합된 3-피롤린, 1,2-디하이드로피리딘, 또는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 형성한다. 보다 특정한 구현예에서, Z는 -NR3b-이고, N 원자 및 R2a는 이들의 부착된 원자와 함께 축합된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 형성한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa, IIb 또는 IIc에 따른다:
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
[화학식 IIc]
상기 식들에서, R1, R3b 및 Y는 상술한 바와 같다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R3b가 H인 화학식 I-IIc 중 어느 하나에 따른다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R3b가 C3-7 사이클로알킬인 화학식 I-IIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R3b는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 보다 특정한 구현예에서, R3b는 사이클로프로필이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R3b가 C1-6 알킬인 화학식 I-IIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R3b는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이다. 보다 특정한 구현예에서, R3b는 -CH2CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R3b가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I-IIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R3b는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이며, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R3b는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R3b는 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R3b는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R3b는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R3b는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -CN으로 치환된다. 추가의 보다 특정한 구현예에서, R3b는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -CN으로 치환된다. 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, R3b는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이고, 이들은 각각 하나 이상의 F 또는 -CN으로 치환된다. 더욱 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, R3b는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 가장 특정한 구현예에서, R3b는 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 -CH2CH3이다. 또 다른 가장 특정한 구현에에서, R3b는 -CH2-CN이다. 더욱 가장 특정한 구현예에서, R3b는 -CH2CF3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 추가로 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, Z는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐이다. 보다 특정한 구현예에서, Z는 아제티디닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 추가로 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, Z는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된다. 또 다른 특정한 구현에에서, Z는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 추가로 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, Z는 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된 아제티디닐이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, Z는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, Z는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 추가로 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬이다. 추가의 보다 특정한 구현예에서, Z는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된 아제티디닐이다. 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, Z는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, Z는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 추가로 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬이고, R15가 -OH, -CN 또는 C1-4 알킬인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R15는 OH, -CN, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R15는 -OH 또는 -CN이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 추가로 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬이고, R15가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된 C1-4 알킬인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R15는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R15는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R15는 하나 이상의 F, Cl, Br 또는 -CN으로 치환된 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R15는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된 -CH3이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R15는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R15는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br 또는 -CN으로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R15는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br 또는 -CN으로 치환된 C1-4 알킬이다. 더욱 더 특정한 구현예에서, R15는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된 -CH3이다. 또 다른 더욱 더 특정한 구현예에서, R15는 하나 이상, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br 또는 -CN으로 치환된 -CH3이다. 가장 특정한 구현예에서, R15는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F 또는 -CN으로 치환된 -CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 -NHR3a이고, R3a가 C1-6 알킬인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, 또는 -CH(CH3)CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -CH2CH(CH3)2이다. 가장 특정한 구현예에서, R3a는 -CH2CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 -NHR3a이고, R3a가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R3a은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R3a은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R3a는 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R3a은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R3a은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R3a은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -CN으로 치환된다. 추가의 더욱 특정한 구현예에서, R3a은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -CN으로 치환된다. 또 다른 추가의 더욱 특정한 구현예에서, R3a은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이고, 이들은 각각 하나 이상의 F 또는 -CN으로 치환된다. 더욱 또 다른 추가의 더욱 특정한 구현예에서, R3a은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 가장 특정한 구현예에서, R3a은 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 -CH2CH3이다. 또 다른 가장 특정한 구현예에서, R3a는 -CH2-CN이다. 추가의 가장 특정한 구현예에서, R3a은 -CH2CF3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 -NHR3a이고, R3a가 C3-7 사이클로알킬인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R3a은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이다. 보다 특정한 구현에에서, R3a는 사이클로프로필이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Z가 -NHR3a이고, R3a가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -OH로 치환된 C3-7 사이클로알킬인 화학식 I에 따른다. 특정한 구현예에서, R3a은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -OH로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R3a은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 -OH로 치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R3a은 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -OH로 치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 더욱 특정한 구현예에서, R3a은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 -OH로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R3a은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -OH로 치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R3a은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -OH로 치환된다. 추가의 보다 특정한 구현예에서, R3a은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl 또는 -OH로 치환된다. 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, R3a은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이고, 이들은 각각 하나 이상의 F 또는 -OH로 치환된다. 더욱 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, R3a은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F 또는 -OH로 치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 가장 특정한 구현예에서, R3a은 이다. 추가의 가장 특정한 구현예에서, R3a은 이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Y가 N인 화학식 I-IIc 중 어느 하나에 따른다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Y가 CR2b이고 R2b가 할로인 화학식 I-II 중 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R2b는 F, Cl 또는 Br이다. 보다 특정한 구현예에서, R2b는 F이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Y가 CR2b이고 R2b가 C1-4 알킬인 화학식 I-IIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R2b는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R2b는 -CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Y가 CR2b이고 R2b가 C1-4 알콕시인 화학식 I-IIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R2b는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R2b는 -O-CH3 또는 -O-CH2CH3이다. 가장 특정한 구현예에서, R2b는 -O-CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Y가 CR2b이고 R2b가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알콕시인 화학식 I-IIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R2b는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2,이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R2b는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알콕시이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R2b는 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br, -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2로 치환된 C1-4 알콕시이다. 보다 특정한 구현예에서, R2b는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R2b는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br, -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2로 치환된 C1-4 알콕시이다. 추가의 보다 특정한 구현예에서, R2b는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 -O-CH3이다. 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, R2b는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된 -O-CH2CH3이다. 가장 특정한 구현예에서, R2b는 -O-CHF2 또는 -O-CH2CH2-O-CH2CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Y가 CR2b이고, R2b가 -NR6aR6b이고, R6a 및 R6b가 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 화학식 I-IIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b는 둘 다 H이다. 또 다른 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b는 둘 다 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 가장 특정한 구현예에서, R6a 및 R6b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa, IIIb 또는 IIIc에 따른다:
[화학식 IIIa]
[화학식 IIIb]
[화학식 IIIc]
상기 식들에서, R1은 상술한 바와 같다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 C1-8 알킬인 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R1은 CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, 또는 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3이다. 보다 특정한 구현예에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, 또는 -CH2CH2CH2CH(CH3)2이다. 가장 특정한 구현에에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2C(CH3)3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된 C1-8 알킬인 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, 또는 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R1은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된 C1-8 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, 또는 -CH2CH2CH2CH(CH3)2,이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, 또는 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R1은 하나의 R4 기로 치환된 C1-8 알킬이다. 추가의 보다 특정한 구현예에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, 또는 -CH2CH2CH2CH(CH3)2이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된다. 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, 또는 -CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3이고, 이들은 각각 하나의 R4 기로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R1은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, 또는 -CH2CH2CH2CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나의 R4 기로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 페닐인 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 또는 비사이클로[2.2.2]옥타닐이다. 보다 특정한 구현예에서, R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 비사이클로[2.2.1]헵타닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 또는 비사이클로[2.2.2]옥타닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R1은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 또는 비사이클로[2.2.2]옥타닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R1은 하나의 R5 기로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬이다. 더욱 더 특정한 구현예에서, R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된다. 또 다른 더욱 더 특정한 구현예에서, R1은사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 또는 비사이클로[2.2.2]옥타닐이고, 이들은 각각 하나의 R5 기로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 하나의 R5 기로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭, 스피로사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 6-티아스피로[3.4]옥타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-티아비사이클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-oxa-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐이다. 보다 특정한 구현예에서, R1은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 또는 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 또는 6-티아스피로[3.4]옥타닐이다. 보다 특정한 구현예에서, R1은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 2-옥사스피로[3.3]헵타닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭, 스피로사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN 또는 -C(=O)-C1-4 알콕시로 임의로 치환된 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환되는 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 6-티아스피로[3.4]옥타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-티아비사이클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN 또는 -C(=O)-C1-4 알콕시로 임의로 치환된 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환된다. 보다 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 6-티아스피로[3.4]옥타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-티아비사이클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 치환되고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CN, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, 또는 -C(=O)-O-CH(CH3)2로 임의로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN 또는 -C(=O)-C1-4 알콕시로 임의로 치환된 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환된다. 더욱 더 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 치환되고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CN, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, 또는 -C(=O)-O-CH(CH3)2로 임의로 치환된다. 또 다른 더욱 더 특정한 구현에에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 6-티아스피로[3.4]옥타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-티아비사이클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2-CH2-CN, 또는 -CH2-C(=O)-O-CH2CH3로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들은 각각 하나의 -CH3, -CH2-CH2-CN, 또는 -CH2-C(=O)-O-CH2CH3로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환되는 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 또는 6-티아스피로[3.4]옥타닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환된다. 보다 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 또는 6-티아스피로[3.4]옥타닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현에에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환된다. 더욱 더 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 치환된다. 또 다른 더욱 더 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 또는 6-티아스피로[3.4]옥타닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 -CH3로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고, 이들은 각각 하나의 -CH3로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R1은 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 퓨라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이다. 보다 특정한 구현예에서, R1은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이다. 가장 특정한 구현예에서, R1은 피리디닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R5이 할로 또는 -CN인 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현에에서, R5는 F, Cl, Br, 또는 -CN이다. 보다 특정한 구현예에서, R5는 F 또는 -CN이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R5가 -NR13aR13b이고, R13a 및 R13b가 각각 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I-IIIc 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R13a 및 R13b는 둘 다 H이다. 또 다른 특정한 구현예에서, R13a 및 R13b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R13a 및 R13b는 둘 다 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R13a 및 R13b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R13a 및 R13b는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 가장 특정한 구현예에서, R5는 -NH-CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, 또는 IVf에 따른다:
[화학식 IVa]
[화학식 IVb]
[화학식 IVc]
[화학식 IVd]
[화학식 IVe]
[화학식 IVf]
상기 식들에서, R4는 상술한 바와 같다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 할로, -OH, -CN, 페닐, 또는 -C(=O)OH인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 F, Cl, Br, -OH, -CN, 페닐, 또는 -C(=O)OH이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 F, -OH, -CN, 페닐, 또는 -C(=O)OH이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 할로, -OH, -CN, 또는 페닐인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 F, Cl, Br, -OH, -CN, 또는 페닐이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 F, -OH, -CN, 또는 페닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -O-C(=O)-C1-4 알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH2CH3, 또는 -O-C(=O)-CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 -O-C(=O)-CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -O-S(=O)2-C1-4 알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 -O-S(=O)2-CH3, -O-S(=O)2-CH2CH3, 또는 -O-S(=O)2-CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R4 는 -O-S(=O)2-CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 C1-4 알콕시인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3 또는 -O-CH2CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 독립적으로 선택된 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알콕시이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환되는 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 독립적으로 선택된 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 하나의 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알콕시이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 독립적으로 선택된 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 또는 피페라지닐(이들은 각각 1, 2 또는 3개의 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다)로 치환된 C1-4 알콕시이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 독립적으로 선택된 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 -O-CH2CH3이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 하나의 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 또는 피페라지닐로 치환되고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 하나의 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 또는 피페라지닐(이들은 각각 1, 2 또는 3개의 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다)로 치환된 C1-4 알콕시이다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 독립적으로 선택된 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐(이들은 각각 하나의 -CH(CH3)2로 치환된다)로 치환된 C1-4 알콕시이다. 추가의 보다 특정한 구현예에서, R4는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 하나의 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 -O-CH2CH3이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다. 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 독립적으로 선택된 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 또는 피페라지닐(이들은 각각 1, 2 또는 3개의 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다)로 치환된 -O-CH2CH3이다. 더욱 또 다른 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 하나의 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐(이들은 각각 하나의 -CH(CH3)2로 치환된다)로 치환된 C1-4 알콕시이다. 더욱 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나의 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 또는 피페라지닐로 치환되고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다. 더욱 또 다른 추가의 보다 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐로 치환되고, 이들은 각각 하나의 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다. 훨씬 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 하나의 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 또는 피페라지닐(이들은 각각 1, 2 또는 3개의 CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다)로 치환된 -OCH2CH3이다. 또 다른 훨씬 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 독립적으로 선택된 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐(이들은 각각 하나의 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다)로 치환된 -O-CH2CH3이다. 더욱 또 다른 훨씬 더 보다 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나의 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로 치환되고, 이들은 각각 하나의 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R4는 하나의 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐(이들은 각각 하나의 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다)로 치환된 -O-CH2CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 치환된 C1-4 알콕시이고, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b가 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 치환되고, 여기에서 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 치환된 C1-4 알콕시이고, 여기에서 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, 또는 -N(CH(CH3)2)2로 치환된 C1-4 알콕시이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 치환된 -O-CH2CH3이고, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 치환되고, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, 또는 -N(CH(CH3)2)2로 치환된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 하나의 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 치환된 C1-4 알콕시이고, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, 또는 -N(CH(CH3)2)2.로 치환된 C1-4 알콕시이다. 더욱 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2.로 치환된 C1-4 알콕시이다. 추가의 보다 특정한 구현예에서, R4는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b,로 치환된 -O-CH2CH3이고, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, 또는 -N(CH(CH3)2)2로 치환된 -O-CH2CH3이다. 또 다른 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2 이고, 이들은 각각 하나의 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 치환되고, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, 또는 -N(CH(CH3)2)2로 치환된다. 또 다른 보다 더 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나 이상의 -OH, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2로 치환된다. 또 다른 보다 더 특정한 구현예에서, R4는 하나의 -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, 또는 -N(CH(CH3)2)2로 치환된 C1-4 알콕시이다. 또 다른 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 1, 2 또는 3개의 -OH, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2로 치환된 C1-4 알콕시이다. 훨씬 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 하나의 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 치환된 -O-CH2CH3이고, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 또 다른 훨씬 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 1, 2 또는 3개의 -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, 또는 -N(CH(CH3)2)2로 치환된 -O-CH2CH3이다. 더욱 또 다른 훨씬 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 -OH, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2로 치환된 -O-CH2CH3이다. 더욱 또 다른 훨씬 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나의 -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, 또는 -N(CH(CH3)2)2로 치환된다. 더욱 또 다른 훨씬 더욱 더 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 -OH, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2로 치환된다. 가장 더 특정한 구현예에서, R4는 하나의 -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, 또는 -N(CH(CH3)2)2로 치환된 -O-CH2CH3이다. 또 다른 가장 더 특정한 구현예에서, R4는 1, 2 또는 3개의 -OH, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2로 치환된 -O-CH2CH3이다. 더욱 또 다른 가장 더 특정한 구현예에서, R4는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나의 -OH, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R4는 하나의 -OH, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2로 치환된 -O-CH2CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 C3-7 사이클로알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 치환된 C3-7 사이클로알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -NR8aR8b, 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH3, 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH2CH3, 또는 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH(CH3)2로 치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -NR8aR8b, 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH3, 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH2CH3, 또는 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH(CH3)2로 치환된다. 더욱 또 다른 더욱 특정한 구현예에서, R4는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -NR8aR8b, 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH3, 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH2CH3, 또는 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH(CH3)2로 치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 더욱 또 다른 더욱 특정한 구현예에서, R4는 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3, 또는 -CH2-NR9aR9b로 치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 더욱 보다 특정한 구현예에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -NR8aR8b, 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH3, 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH2CH3, 또는 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH(CH3)2로 치환된다. 더욱 또 다른 추가의 더욱 특정한 구현예에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3, 또는 -CH2-NR9aR9b로 치환된다. 더욱 또 다른 더욱 보다 특정한 구현예에서, R4는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3, 또는 -CH2-NR9aR9b로 치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 훨씬 더욱 보다 특정한 구현예에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3, 또는 -CH2-NR9aR9b로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 F로 치환된다. 또 다른 가장 특정한 구현예에서, R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 하나의 -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3, 또는 -CH2-NR9aR9b로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR8aR8b로 치환된 C3-7 사이클로알킬이고, R8a 및 R8b가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R8a 및 R8b는 둘 다 H이다. 또 다른 특정한 구현예에서, R8a 및 R8b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R8a 및 R8b는 둘 다 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R8a 및 R8b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R8a 및 R8b는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 치환된 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환된 C3-7 사이클로알킬이고, R9a 및 R9b가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R9a 및 R9b는 둘 다 H이다. 또 다른 특정한 구현예에서, R9a 및 R9b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R9a 및 R9b는 둘 다 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R9a 및 R9b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R9a 및 R9b는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며, 이들은 각각 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합된다. 또 다른 구현예에서, R4는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 이들은 각각 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘에 축합된다. 가장 특정한 구현예에서, R4는 1H,2H,3H,4H-피롤로[1,2-a]피라지닐, 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라지닐, 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐, 또는 5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미디닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환되는 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며, 이들은 각각 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합되고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R4는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘(이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2에 축합된다)에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 이들은 각각 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘(이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2에 축합된다)에 축합된다. 가장 특정한 구현예에서, R4는 하나의 -CH3로 치환된 이미다졸에 축합된 피페리디닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화학식 I-IVf 중의 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 치환되는 화학식 I-IVf 중의 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 치환된다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환된다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 또는 옥사디아졸릴이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 이들은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 치환된다. 훨씬 더 특정한 구현예에서, R4는 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 또는 옥사디아졸릴이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 치환된다. 또 다른 훨씬 더 특정한 구현예에서, R4는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R4는 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 또는 옥사디아졸릴이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 사이클로프로필로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭, 스피로사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-티아-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 6-티아스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-티아-5-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-티아-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-옥사-6-아자스피로[3.5]노나닐, 1-티아-6-아자스피로[3.5]노나닐, 2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-8-티아-5-아자스피로[3.5]노나닐, 2-티아-6-아자스피로[3.5]노나닐, 5-옥사-8-아자스피로[3.5]노나닐, 5-티아-8-아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 8-티아-5-아자스피로[3.5]노나닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 1-옥사-7-아자스피로[4.5]데카닐, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1-티아-7-아자스피로[4.5]데카닐, 1-티아-8-아자스피로[4.5]데카닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-6-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-7-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 2-티아-6-아자스피로[4.5]데카닐, 2-티아-7-아자스피로[4.5]데카닐, 2-티아-8-아자스피로[4.5]데카닐, 6-아자스피로[4.5]데카닐, 6-옥사-2-아자스피로[4.5]데카닐, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데카닐, 6-티아-2-아자스피로[4.5]데카닐, 6-티아-9-아자스피로[4.5]데카닐, 7-아자스피로[4.5]데카닐, 7-옥사-1-아자스피로[4.5]데카닐, 7-옥사-2-아자스피로[4.5]데카닐, 7-티아-1-아자스피로[4.5]데카닐, 7-티아-2-아자스피로[4.5]데카닐, 8-아자스피로[4.5]데카닐, 8-옥사-1-아자스피로[4.5]데카닐, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데카닐, 8-티아-1-아자스피로[4.5]데카닐, 8-티아-2-아자스피로[4.5]데카닐, 9-옥사-6-아자스피로[4.5]데카닐, 9-티아-6-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되는 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-티아-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-티아-5-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-티아-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-옥사-6-아자스피로[3.5]노나닐, 1-티아-6-아자스피로[3.5]노나닐, 2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-8-티아-5-아자스피로[3.5]노나닐, 2-티아-6-아자스피로[3.5]노나닐, 5-옥사-8-아자스피로[3.5]노나닐, 5-티아-8-아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 8-티아-5-아자스피로[3.5]노나닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 1-옥사-7-아자스피로[4.5]데카닐, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1-티아-3,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 1-티아-7-아자스피로[4.5]데카닐, 1-티아-8-아자스피로[4.5]데카닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-6-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-7-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 2-티아-6-아자스피로[4.5]데카닐, 2-티아-7-아자스피로[4.5]데카닐, 2-티아-8-아자스피로[4.5]데카닐, 6-아자스피로[4.5]데카닐, 6-옥사-2-아자스피로[4.5]데카닐, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데카닐, 6-티아-2-아자스피로[4.5]데카닐, 6-티아-9-아자스피로[4.5]데카닐, 7-아자스피로[4.5]데카닐, 7-옥사-1-아자스피로[4.5]데카닐, 7-옥사-2-아자스피로[4.5]데카닐, 7-티아-1-아자스피로[4.5]데카닐, 7-티아-2-아자스피로[4.5]데카닐, 8-아자스피로[4.5]데카닐, 8-옥사-1-아자스피로[4.5]데카닐, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데카닐, 8-티아-1-아자스피로[4.5]데카닐, 8-티아-2-아자스피로[4.5]데카닐, 9-옥사-6-아자스피로[4.5]데카닐, 9-티아-6-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10으로 치환된다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데카닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-티아-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-티아-5-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-티아-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-옥사-6-아자스피로[3.5]노나닐, 1-티아-6-아자스피로[3.5]노나닐, 2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-8-티아-5-아자스피로[3.5]노나닐, 2-티아-6-아자스피로[3.5]노나닐, 5-옥사-8-아자스피로[3.5]노나닐, 5-티아-8-아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 8-티아-5-아자스피로[3.5]노나닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 1-옥사-7-아자스피로[4.5]데카닐, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1-티아-3,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 1-티아-7-아자스피로[4.5]데카닐, 1-티아-8-아자스피로[4.5]데카닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-6-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-7-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 2-티아-6-아자스피로[4.5]데카닐, 2-티아-7-아자스피로[4.5]데카닐, 2-티아-8-아자스피로[4.5]데카닐, 6-아자스피로[4.5]데카닐, 6-옥사-2-아자스피로[4.5]데카닐, 6-옥사-9-아자스피로[4.5]데카닐, 6-티아-2-아자스피로[4.5]데카닐, 6-티아-9-아자스피로[4.5]데카닐, 7-아자스피로[4.5]데카닐, 7-옥사-1-아자스피로[4.5]데카닐, 7-옥사-2-아자스피로[4.5]데카닐, 7-티아-1-아자스피로[4.5]데카닐, 7-티아-2-아자스피로[4.5]데카닐, 8-아자스피로[4.5]데카닐, 8-옥사-1-아자스피로[4.5]데카닐, 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데카닐, 8-티아-1-아자스피로[4.5]데카닐, 8-티아-2-아자스피로[4.5]데카닐, 9-옥사-6-아자스피로[4.5]데카닐, 9-티아-6-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10으로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데카닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10으로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되는 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R4는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10으로 치환된다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환된다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10으로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R4는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10으로 치환된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되는 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R10은 -OH, 페닐, =NH, 할로, 옥소, -CN, -C(=O)H, -C(=O)NH2, -C(=O)OH, -NR14aR14b, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -OH, -C(=O)-C1-4 알콕시 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬, 또는 -C(=O)-C1-6 알콕시이다. 보다 특정한 구현예에서, R10은 -OH, 페닐, =NH, F, Cl, Br, 옥소, -CN, -C(=O)H, -C(=O)NH2, -C(=O)OH, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH2-CH2-CN, -CH(CH3)-CN, -C(CH3)2-CN, -CH(CH3)-CH2-CN, -CH2-C(CH3)2-CN, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH(CH3)-OH, -C(CH3)2-OH, -CH(CH3)-CH2-OH, -CH2-C(CH3)2-OH, -CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH(CH3)-C(=O)-O-CH3, -CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3, -C(CH3)2-C(=O)-O-CH3, -C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3, -CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2CH2-O-CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, 또는 -C(=O)-O-C(CH3)3이다. 가장 특정한 구현예에서, R10은 -OH, 페닐, =NH, F, 옥소, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH2-CH2-CN, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-C(CH3)2-OH, -CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-O-CH3, 사이클로프로필, 옥세타닐, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, 또는 -C(=O)-O-C(CH3)3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되고, R10이 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R10은 할로, 옥소, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬, 또는 -C(=O)-C1-6 알콕시이다. 보다 특정한 구현예에서, R10은 F, Cl, Br, 옥소, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-O-CH3, -CH2CH2-O-CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, 또는 -C(=O)-O-C(CH3)3이다. 가장 특정한 구현예에서, R10은 F, 옥소, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-O-CH3, 사이클로프로필, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-CH3, 또는 -C(=O)-O-C(CH3)3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되고, R10이 -NR14aR14b이고, R14a 및 R14b가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R14a 및 R14b는 둘 다 H이다. 또 다른 특정한 구현예에서, R14a 및 R14b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬 또는 -S(=O)2-C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R14a 및 R14b는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 -S(=O)2-C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R14a 및 R14b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -S(=O)2-CH3이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R14a 및 R14b는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -S(=O)2-CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되고, R10이 -NR14aR14b이고, R14a 및 R14b가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R14a 및 R14b는 둘 다 H이다. 또 다른 특정한 구현예에서, R14a 및 R14b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R14a 및 R14b는 둘 다 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R14a 및 R14b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R14a 및 R14b는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR11aR11b이고, R11a 및 R11b가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R11a는 H이다. 또 다른 특정한 구현예에서, R11a는 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN, 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R11a은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -CH2CHF2이다. 가장 특정한 구현예에서, R11a은 -CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR11aR11b이고, R11a이 앞서 기재된 바와 같고, R11b이 H 또는 페닐인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 가장 특정한 구현예에서, R4는 -NH2이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR11aR11b이고, R11a가 앞서 기재된 바와 같고, R11b가 C1-4 알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R11b는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 또는 -N(CH3)-CH2CHF2이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR11aR11b이고, R11a가 앞서 기재된 바와 같고, R11b이 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R11b는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN, 또는 C1-4 알콕시로 치환된다. 또 다른 특정한 구현예에서, R11b은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R11b은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN, -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2로 치환된 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R11b은 -CH3, 또는 -CH2CH3이고, 이들은 각각 하나의 F, -OH, -CN, 또는 -O-CH3로 치환된다. 가장 특정한 구현예에서, R11b는 -CH2-CN, -CH2CH2-OH, 또는 -CH2CH2-O-CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR11aR11b이고, R11a가 앞서 기재된 바와 같고, R11b가 C3-7 사이클로알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R11b은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 보다 특정한 구현예에서, R11b은 사이클로프로필이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR11aR11b이고, R11a이 앞서 기재된 바와 같고, R11b가 -C(=O)-C1-4 알콕시인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R11b는 -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, 또는 -C(=O)-O-CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R11b는 -C(=O)-O-CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR11aR11b이고, R11a이 앞서 기재된 바와 같고, R11b가 -C(=O)-C1-4 알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R11b는 -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, 또는 -C(=O)-CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R11b는 -C(=O)-CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR11aR11b이고, R11a이 앞서 기재된 바와 같고, R11b가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 -C(=O)-C1-4 알킬인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R11b는 -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, 또는 -C(=O)-CH(CH3)2이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 F, Cl, 또는 Br로 치환된다. 보다 특정한 구현예에서, R11b는 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 -C(=O)-CH3이다. 가장 특정한 구현예에서, R11b는 -C(=O)-CHF2이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -NR11aR11b이고, R11a이 앞서 기재된 바와 같고, R11b가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R11b는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 퓨라자닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이다. 보다 특정한 구현예에서, R11b는 피리디닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -C(=O)-C1-4 알콕시인 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R4는 -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, 또는 -C(=O)-O-CH(CH3)2이다. 보다 특정한 구현예에서, R4는 -C(=O)-O-CH2CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 R4가 -C(=O)-NR12aR12b이고, 각각의 R12a 및 R12b가 앞서 기재된 바와 같은 화학식 I-IVf 중 어느 하나에 따른다. 특정한 구현예에서, R12a 및 R12b는 둘 다 H이다. 또 다른 특정한 구현예에서, R12a 및 R12b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 더욱 또 다른 특정한 구현예에서, R12a 및 R12b는 둘 다 C1-4 알킬이다. 보다 특정한 구현예에서, R12a 및 R12b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 각각의 R12a 및 R12b는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 가장 특정한 구현예에서, R12a 및 R12b는 -CH3이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I에 따르며, 여기에서 화합물은 하기 중에서 선택된다:
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3급-부틸 2-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]아제티딘-1-카복실레이트,
8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-(2,2-디플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(피리미딘-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(티아졸-5-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-(사이클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(1,4-디옥산-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸이미다졸-4-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(4-피리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)-2-메틸-프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-(디에틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(3-아미노사이클로부틸)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(아제티딘-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸이미다졸-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(2R)-1-메틸-2-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(모르폴린-3-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(3-아미노프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[[1-(아미노메틸)사이클로부틸]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피페리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-3-메틸-부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-(옥세탄-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-(옥사졸-5-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[(4-메틸모르폴린-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-[2-(디에틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸설포닐-2-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
메틸 2-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트,
4-[7-(2-아미노부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(2S)-2-아미노-4-메틸-펜톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(2S)-2-아미노-2-사이클로헥실-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-2-테트라하이드로퓨란-3-일-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-2-테트라하이드로피란-4-일-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-2-테트라하이드로퓨란-2-일-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-2-사이클로프로필-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(2S)-1-메틸-2-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
6-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-에톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
4-[7-[(1-아세틸-2-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-포르밀-3-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(3-피페리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피리딜옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-플루오로-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-(메틸아미노)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-이소프로필-2-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[[1-(2,2-디플루오로에틸)-2-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(디플루오로메톡시)-6-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
4-[7-(사이클로부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(옥세탄-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-메틸-2-(메틸아미노)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(피롤리딘-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-플루오로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2,6-비스(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-(7-페녹시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-(7-벤질옥시이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(메틸아미노)사이클로부톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-(7-테트라하이드로퓨란-3-일옥시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤즈아미드,
4-[7-(3-시아노사이클로부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-(메틸아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
6-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-(메틸아미노)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-[(1-아미노사이클로헥실)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(3-아미노옥세탄-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(1-아미노사이클로프로필)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(2-메틸-2-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-에틸이미다졸-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(1-아미노사이클로부틸)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-이소프로필이미다졸-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[2-(3-시아노모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[메틸(2-피리딜)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(N-메틸아닐리노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-[2-(메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]-3-플루오로-아제티딘-1-카복실레이트,
3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]-3-메틸-아제티딘-1-카복실레이트,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(2S)-4,4-디플루오로-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-[[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(3,3-디메틸모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-(2-사이클로프로필모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
2-사이클로프로필-8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸피라졸-4-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸피라졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(4-메틸모르폴린-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)부톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(1-메틸피라졸-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(3-메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(3,3-디플루오로-1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(3-플루오로-1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[2-(2-시아노모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(2-메틸모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-[2-[시아노메틸(메틸)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[2-(3-시아노-1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(2,2-디플루오로에틸)-8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
2-(2,2-디플루오로에틸)-6-[7-[[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1,3-디메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-메톡시-6-메틸-4-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[메틸(4-피리딜)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
2-사이클로프로필-8-(디플루오로메톡시)-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-[[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(피리다진-3-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(3-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-[사이클로프로필(2,2-디플루오로에틸)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-[2,2-디플루오로에틸(메틸)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-[2,2-디플루오로에틸(2-메톡시에틸)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[메틸(피리미딘-2-일)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[메틸(피리미딘-4-일)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[메틸(피리다진-4-일)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-4-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
6-[7-[[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-4-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
6-[7-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[2-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(디플루오로메톡시)-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
3급-부틸 3-플루오로-3-[[3-[8-메톡시-1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-6-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]아제티딘-1-카복실레이트,
3급-부틸 3-[[3-[8-메톡시-1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-6-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]-3-메틸-아제티딘-1-카복실레이트,
6-[7-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[(3-메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-[(3-플루오로-1-메틸-아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-[(1,3-디메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-3-메톡시-5-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리딘-2-카복스아미드,
4-[7-(1-시아노사이클로펜톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[2-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-(2-하이드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-메톡시-1,1-디메틸-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
3-메톡시-5-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카복스아미드,
3-메톡시-5-[7-[(2-메틸피라졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카복스아미드,
4-[7-(1-시아노-1-메틸-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
6-(7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
5-[7-[[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카복스아미드,
3-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온,
N-사이클로프로필-3-(디플루오로메톡시)-5-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리딘-2-카복스아미드,
에틸 2-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시아세테이트,
4-[7-[[1-(시아노메틸)-2-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[[(1S,5R)-8-(2-시아노에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
에틸 2-[(1R,5S)-3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]아세테이트,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-[3-(아제티딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(4-하이드록시-1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(4-이소프로필피페라진-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-이소프로필-3-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(8-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-5-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필 아세테이트,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(4-이소프로필모르폴린-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(2,6-디메틸-1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(2,6-디메틸-1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-이소프로필피롤리딘-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노난-5-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)에톡시]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
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4-[7-[3-(1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(2-옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
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N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(1-메틸-6,7-디하이드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(3,4-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
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N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(3S)-피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
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N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(3S)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
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N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(2-메틸-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-하이드록시-3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[[1-(시아노메틸)아제티딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[[1-(2-시아노에틸)아제티딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(3-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-[4-[메틸(메틸설포닐)아미노]-1-피페리딜]프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(1-이미노-1-옥소-1,4-티아지난-4-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(3-하이드록시-1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(3S)-1-이소프로필-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2-하이드록시-3-모르폴리노-프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(1,1-디옥소-1≫^{6}-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필 메탄설포네이트,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(3R)-피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(3R)-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(3R)-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(3R)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(3R)-1-이소프로필-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(3R)-1-(옥세탄-3-일)-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(3S)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)아제티딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[1-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[3-(4,4-디플루오로-3-하이드록시-1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[3-(3,3-디플루오로-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[3-(3-시아노-1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(4-메틸설포닐-1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[[(3S)-1-(2-시아노에틸)피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[[(3S)-1-(2-시아노에틸)-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-[(2R,6S)-2,6-디메틸-1-피페리딜]프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-N-[(1S,2R)-2-하이드록시사이클로부틸]-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-N-[(1R,2S)-2-하이드록시사이클로부틸]-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
[2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]페닐]-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논,
2-[1-[2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤조일]-3-하이드록시-아제티딘-3-일]아세토니트릴,
N-(시아노메틸)-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
1-[2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤조일]아제티딘-3-카보니트릴,
[2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]페닐]-[3-(디플루오로메틸)-3-하이드록시-아제티딘-1-일]메타논,
2-(디플루오로메톡시)-N-[(1R,2R)-2-하이드록시사이클로부틸]-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-N-[(1S,2S)-2-하이드록시사이클로부틸]-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-[4-플루오로-4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜]프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필]-4-플루오로-피페리딘-4-카복스아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
에틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필]-4-플루오로-피페리딘-4-카복실레이트,
4-[7-(3-아미노-2,2-디플루오로-프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
메틸 N-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-2,2-디플루오로-프로필]카바메이트,
1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필]-4-플루오로-피페리딘-4-카복실산,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(2-피리딜아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(피리미딘-2-일아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(피리미딘-4-일아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(3R)-1-(2-하이드록시에틸)-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-[(2,2-디플루오로아세틸)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(3-하이드록시-1-이소프로필-피롤리딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(3R,4S)-4-하이드록시-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(3S,4R)-4-하이드록시-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)-2-하이드록시-프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-하이드록시-3-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-하이드록시-3-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
에틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필]피페리딘-4-카복실레이트,
에틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필]-4-페닐-피페리딘-4-카복실레이트,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-하이드록시-3-(4-하이드록시-1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
에틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필]-4-메틸-피페리딘-4-카복실레이트,
에틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필]-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실레이트,
에틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-2-하이드록시-프로필]-4-메틸-피페리딘-4-카복실레이트,
에틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-2-하이드록시-프로필]-4-하이드록시-피페리딘-4-카복실레이트,
에틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-2-하이드록시-프로필]-4-플루오로-피페리딘-4-카복실레이트,
에틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필]-3-메틸-아제티딘-3-카복실레이트,
메틸 (2S)-4-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-2-하이드록시-프로필]모르폴린-2-카복실레이트,
메틸 (2S)-4-[2-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시에틸]모르폴린-2-카복실레이트,
에틸 1-[2-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시에틸]-4-플루오로-피페리딘-4-카복실레이트,
3급-부틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필]아제티딘-3-카복실레이트,
에틸 1-[2-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시에틸]피페리딘-3-카복실레이트,
메틸 1-[2-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시에틸]아제티딘-3-카복실레이트,
3급-부틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-2-하이드록시-프로필]아제티딘-3-카복실레이트,
에틸 1-[3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시프로필]피페리딘-3-카복실레이트,
2-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시아세트산, 및
에틸 2-[2-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]-1-피페리딜]아세테이트.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I에 따르며, 여기에서 화합물은 하기 중에서 선택된다:
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-(7-테트라하이드로피란-4-일옥시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸-3-피페리딜)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-메톡시-2-메틸-프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
2,6-디메톡시-4-(7-테트라하이드로피란-4-일옥시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
2,6-디메톡시-4-[7-[(1-메틸-3-피페리딜)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-메틸-2-모르폴리노-프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(1-메틸-2-모르폴리노-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
6-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(3-메틸이미다졸-4-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(3-모르폴리노프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸-2-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(1-메틸-2-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸-4-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-(2-아세트아미도에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2-하이드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-시아노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(옥사졸-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(옥사졸-5-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-(2-시아노-2-메틸-프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(옥세탄-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2-플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(에틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-[(1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[2-(1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-[2-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-4-[7-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(3-피리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(2-메틸피라졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(티아졸-4-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(티아졸-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(테트라하이드로피란-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-플루오로-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
6-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-에틸-8-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
2-(2,2-디플루오로에틸)-6-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-(3-모르폴리노프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2-에톡시에톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
메틸 1-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]사이클로프로판카복실레이트,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-(7-노르보난-2-일옥시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(테트라하이드로피란-3-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(옥사졸-4-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-(사이클로펜틸메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-(3,3-디플루오로사이클로펜톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-테트라하이드로피란-4-일에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2,2-디메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
2-[6-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2-일]아세토니트릴,
4-(7-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(사이클로헥실메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-(사이클로부틸메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2-에톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[(3,3-디플루오로사이클로펜틸)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-(4,4-디플루오로사이클로헥속시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디이소프로필아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(4-메틸모르폴린-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-에틸-2-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-[(2-메틸피라졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[(3-메틸이미다졸-4-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-[[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
3급-부틸 2-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]아제티딘-1-카복실레이트,
8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-(2,2-디플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(피리미딘-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(티아졸-5-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-(사이클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸사이클로프로필)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(1,4-디옥산-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸이미다졸-4-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(4-피리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)-2-메틸-프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-(디에틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(3-아미노사이클로부틸)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(아제티딘-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸이미다졸-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(2R)-1-메틸-2-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(모르폴린-3-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(3-아미노프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[[1-(아미노메틸)사이클로부틸]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피페리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-3-메틸-부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-(옥세탄-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-(옥사졸-5-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[(4-메틸모르폴린-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-[2-(디에틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸설포닐-2-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
메틸 2-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트,
4-[7-(2-아미노부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(2S)-2-아미노-4-메틸-펜톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(2S)-2-아미노-2-사이클로헥실-에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-2-테트라하이드로퓨란-3-일-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-2-테트라하이드로피란-4-일-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-2-테트라하이드로퓨란-2-일-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노-2-사이클로프로필-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-(2-아미노프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[(2S)-1-메틸-2-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
6-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-에톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
4-[7-[(1-아세틸-2-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-포르밀-3-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(3-피페리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피리딜옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-플루오로-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-(메틸아미노)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-이소프로필-2-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[[1-(2,2-디플루오로에틸)-2-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(디플루오로메톡시)-6-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
4-[7-(사이클로부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(옥세탄-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-메틸-2-(메틸아미노)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(피롤리딘-2-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-플루오로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2,6-비스(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-(7-페녹시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-(7-벤질옥시이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일)-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(메틸아미노)사이클로부톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-(7-테트라하이드로퓨란-3-일옥시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤즈아미드,
4-[7-(3-시아노사이클로부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-(메틸아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
6-[7-[2-(디메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-(메틸아미노)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-[(1-아미노사이클로헥실)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(3-아미노옥세탄-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(1-아미노사이클로프로필)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(2-메틸-2-피페리딜)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-에틸이미다졸-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(1-아미노사이클로부틸)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1-이소프로필이미다졸-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[(3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[2-(3-시아노모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[2-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(4,4-디플루오로-1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[메틸(2-피리딜)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(N-메틸아닐리노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-[2-(메틸아미노)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]-3-플루오로-아제티딘-1-카복실레이트,
3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]-3-메틸-아제티딘-1-카복실레이트,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[[(2S)-4,4-디플루오로-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-[[(2R)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[[(2S)-4-메틸모르폴린-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(3,3-디메틸모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-(2-사이클로프로필모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
2-사이클로프로필-8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸피라졸-4-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(1-메틸피라졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(4-메틸모르폴린-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(디메틸아미노)부톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(1-메틸피라졸-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(3-메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2H-이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(3,3-디플루오로-1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[2-(3-플루오로-1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[2-(2-시아노모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(2-메틸모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
4-[7-[2-[시아노메틸(메틸)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
4-[7-[2-(3-시아노-1-피페리딜)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(2,2-디플루오로에틸)-8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
2-(2,2-디플루오로에틸)-6-[7-[[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(1,3-디메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-메톡시-6-메틸-4-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[메틸(4-피리딜)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
2-사이클로프로필-8-(디플루오로메톡시)-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-[[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(피리다진-3-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(3-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-[사이클로프로필(2,2-디플루오로에틸)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-[2,2-디플루오로에틸(메틸)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-4-[7-[2-[2,2-디플루오로에틸(2-메톡시에틸)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[메틸(피리미딘-2-일)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[메틸(피리미딘-4-일)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[2-[메틸(피리다진-4-일)아미노]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-4-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
6-[7-[[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온,
2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-4-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
6-[7-[2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[2-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(디플루오로메톡시)-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
3급-부틸 3-플루오로-3-[[3-[8-메톡시-1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-6-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]아제티딘-1-카복실레이트,
3급-부틸 3-[[3-[8-메톡시-1-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-6-일]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]-3-메틸-아제티딘-1-카복실레이트,
6-[7-[(3-플루오로아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[(3-메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-[(3-플루오로-1-메틸-아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-[(1,3-디메틸아제티딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-3-메톡시-5-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리딘-2-카복스아미드,
4-[7-(1-시아노사이클로펜톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
8-메톡시-6-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[2-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
6-[7-(2-하이드록시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
8-메톡시-6-[7-[2-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-메톡시-1,1-디메틸-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드,
3-메톡시-5-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카복스아미드,
3-메톡시-5-[7-[(2-메틸피라졸-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카복스아미드,
4-[7-(1-시아노-1-메틸-에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
6-(7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온,
5-[7-[[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-카복스아미드,
3-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온, 및
N-사이클로프로필-3-(디플루오로메톡시)-5-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리딘-2-카복스아미드.
하나의 구현예에서, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 하기 중에서 선택된다:
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2,2-디메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드,
6-[7-(2,2-디메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온
에틸 2-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-2-메틸-프로파노에이트,
4-[7-(아제티딘-3-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드,
2-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시에틸 메탄설포네이트,
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(피롤리딘-3-일메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드, 및
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피롤리딘-2-일에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I에 따르며, 여기에서 화합물은 8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I에 따르며, 여기에서 화합물은 8-메톡시-6-[7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온이 아니다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I에 따르며, 여기에서 화합물은 6-[7-[[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I에 따르며, 여기에서 화합물은 6-[7-[[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온이 아니다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 동위원소 변체가 아니다.
하나의 태양에서 본 명세서에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 유리 염기로서 존재한다.
하나의 태양에서 본 명세서에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
하나의 태양에서 본 명세서에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 화합물의 용매화물이다.
하나의 태양에서 본 명세서에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
각 구현예의 명시된 그룹들을 별도로 상기에 일반적으로 나열하였지만, 본 발명의 화합물은 상기 화학식뿐만 아니라 본 발명에 제공된 다른 화학식의 다수의 또는 각각의 구현예가 각각의 변수에 대해서 각각 나타낸 특정한 구성원 또는 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된 것이다. 따라서, 본 발명은 그의 범위내에 상기와 같은 구현예의 모든 조합을 포함하고자 한다.
각 구현예에 대해 명시된 그룹들을 상기에 별도로 일반적으로 나열하였지만, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 변수(예를 들어 R 기)가 상기 나열된 화학식(들) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 구현예 중에서 선택된 것일 수 있다. 따라서, 본 발명은 그의 범위내에 개시된 구현예 중 어느 하나로부터의 변수의 모든 조합을 포함하고자 한다.
한편으로, 그룹 또는 구현예로부터의 명시된 변수 중 하나 이상, 또는 이들의 조합의 제외도 또한 본 발명에 의해 고려된다.
몇몇 태양에서, 본 발명은 상기 화학식에 따른 화합물의 전구약물 및 유도체를 제공한다. 전구약물은 대사적으로 절단가능한 그룹을 가지며 용매분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 화합물로 되는, 생체내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 유도체이다. 상기와 같은 예는 비제한적으로 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모폴린 에스테르 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 유도체는 상기 화합물의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 갖지만, 종종 산 민감성 형태가 용해도, 조직 적합성, 또는 포유동물 유기체에서 지연된 방출의 이점을 제공한다(Bundgaard 1985). 전구약물은 당해 분야의 전문가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 대해 펜던트인 산성 기로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물이 바람직한 전구약물이다. 일부의 경우에 이중 에스테르 유형의 전구약물, 예를 들어(아실옥시)알킬 에스테르 또는((알콕시카보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 C1 내지 C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 특히 유용하다.
조항
하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 용매화물의 염:
화학식 I
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CR2b이고;
Z는
- -NHR3a,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 또한 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬, 또는
- -NR3b-, 여기에서 N 원자 및 R2a는 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 축합된 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성한다
이고;
R1은
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1-8 알킬,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN 또는 -C(=O)-C1-4 알콕시로 임의로 치환된 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다; 또는
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
이고;
R2a 및 R2b는
- 할로,
- C1-4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 및
- -NR6aR6b
중에서 독립적으로 선택되고;
R3a는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -OH로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
이고;
R3b는 H, C3-7 사이클로알킬, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬 중에서 선택되고;
각각의 R4는
- 할로,
- -OH,
- -CN,
- 페닐,
- -C(=O)OH,
- -O-C(=O)-C1-4 알킬,
- -O-S(=O)2-C1-4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된
○ -OH,
○ C1-4 알콕시,
○ N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다, 또는
○ -NR7aR7b, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다
로 임의로 치환된 C1-4 알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 임의로 치환된다;
- -NR11aR11b,
- -C(=O)-C1-4 알콕시, 및
- -C(=O)-NR12aR12b
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는
- 할로,
- -CN, 및
- -NR13aR13b
중에서 선택되고;
각각의 R6a 및 R6b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은
- -OH,
- 페닐,
- =NH,
- 할로,
- 옥소,
- -CN,
- -C(=O)H,
- -C(=O)NH2,
- -C(=O)OH,
- -NR14aR14b,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -OH, -C(=O)-C1-4 알콕시, 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알킬,
- -S(=O)2-C1-4 알킬, 및
- -C(=O)-C1-6 알콕시
중에서 선택되고,
각각의 R11a, R11b는
- H,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 임의로 치환된 -C(=O)-C1-4 알킬, 및
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R8a, R8b, R9a, R9b, R12a, R12b R13a, 및 R13b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R14a 및 R14b는 H, C1-4 알킬, 및 -S(=O)2-C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
각각의 R15는 -OH, -CN, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
2. 1항에 따른 하나의 구현예에서,
Z가
- -NHR3, 또는
- -NR3b-, 여기에서 N 원자 및 R2a는 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 축합된 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성한다
이고;
R1이
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1-8 알킬,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다; 또는
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
이고;
R3a가
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
- C3-7 사이클로알킬
이고;
각각의 R4가
- 할로,
- -OH,
- -CN,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 임의로 치환된다;
- -NR11aR11b, 및
- -C(=O)-NR12aR12b
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R10이
- 할로,
- 옥소,
- -CN,
- -C(=O)H,
- -NR14aR14b,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알킬,
- -S(=O)2-C1-4 알킬, 및
- -C(=O)-C1-6 알콕시
중에서 선택되고,
각각의 R11a, R11b가
- H,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알킬, 및
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R14a 및 R14b가 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
3. 1항 또는 2항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
4. 1항 또는 2항에 있어서, X가 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
5. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 F, Cl 또는 Br인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
6. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 F인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
7. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
8. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
9. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
10. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -O-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
11. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
12. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된 -O-CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
13. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -O-CH2CH2-O-CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
14. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 -O-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
15. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -O-CHF2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
16. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -NR6aR6b이고, R6a 및 R6b가 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
17. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -NR6aR6b이고, R6a 및 R6b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
18. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -NH-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
19. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NR3b-이고, N 원자 및 R2a가 이들의 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 축합된 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
20. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NR3b-이고, N 원자 및 R2a가 이들의 부착된 원자와 함께 축합된 3-피롤린, 1,2-디하이드로피리딘, 또는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
21. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NR3b-이고, N 원자 및 R2a가 이들의 부착된 원자와 함께 축합된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
22. 1항에 있어서, 하기 화학식 IIa-IIc 중 어느 하나에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IIa
화학식 IIb
화학식 IIc
23. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
24. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 C3-7 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
25. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
26. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 사이클로프로필인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
27. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
28. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
29. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 -CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
30. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
31. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이며, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
32. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 -CH2-CN인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
33. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 -CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
34. 1항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3b가 -CH2CF3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
35. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 추가로 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
36. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
37. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 추가로 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
38. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들은 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
39. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 치환된 아제티디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
40. 37항 내지 39항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 -OH, -CN, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
41. 37항 내지 39항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
42. 37항 내지 39항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br 또는 -CN으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
43. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 하나 이상, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br 또는 -CN으로 치환된 -CH3이다인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
44. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
45. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
46. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 -CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
47. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
48. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -C(CH3)3이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
49. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 -CH2-CN인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
50. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 -CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
51. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 -CH2CF3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
52. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 C3-7 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
53. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
54. 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHR3a이고, R3a가 사이클로프로필인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
55. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
56. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 할로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
57. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 F인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
58. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
59. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b는 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
60. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 -CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
61. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
62. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
63. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 -O-CH3 또는 -O-CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
64. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 -O-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
65. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
66. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
67. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 -O-CHF2 또는 -O-CH2CH2-O-CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
68. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 -O-CHF2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
69. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 -NR6aR6b이고, R6a 및 R6b가 둘 다 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
70. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 -NR6aR6b이고, R6a 및 R6b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
71. 1항 내지 54항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR2b이고 R2b가 -NH-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
72. 1항에 있어서, 하기 화학식 IIIa-IIIc 중 어느 하나에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IIIa
화학식 IIIb
화학식 IIIc
73. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-8 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
74. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, 또는 -CH2CH2CH2CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
75. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2C(CH3)3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
76. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환된 C1-8 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
77. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, 또는 -CH2CH2CH2CH(CH3)2,이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R4 기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
78. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, 또는 -CH2CH2CH2CH(CH3)2이고, 이들이 하나의 R4 기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
79. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
80. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
81. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 또는 비사이클로[2.2.2]옥타닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
82. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 비사이클로[2.2.1]헵타닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
83. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
84. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 또는 비사이클로[2.2.2]옥타닐이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R5 기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
85. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이들이 각각 하나의 R5 기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
86. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭, 스피로사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
87. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 6-티아스피로[3.4]옥타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-티아비사이클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-oxa-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
88. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 또는 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
89. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
90. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 또는 6-티아스피로[3.4]옥타닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
91. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 2-옥사스피로[3.3]헵타닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
92. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭, 스피로사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN 또는 -C(=O)-C1-4 알콕시로 임의로 치환된 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
93. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 6-티아스피로[3.4]옥타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-티아비사이클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN 또는 -C(=O)-C1-4 알콕시로 임의로 치환된 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
94. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 6-티아스피로[3.4]옥타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥타닐, 2-티아비사이클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-oxa-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 치환되고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CN, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, 또는 -C(=O)-O-CH(CH3)2로 임의로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
95. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들이 각각 하나의 -CH3, -CH2-CH2-CN, 또는 -CH2-C(=O)-O-CH2CH3로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
96. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
97. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 1-옥사스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 1-티아스피로[3.3]헵타닐, 2-티아스피로[3.3]헵타닐, 1-옥사스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사스피로[3.4]옥타닐, 5-옥사스피로[3.4]옥타닐, 6-옥사스피로[3.4]옥타닐, 1-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.4]옥타닐, 5-아자스피로[3.4]옥타닐, 6-아자스피로[3.4]옥타닐, 1-티아스피로[3.4]옥타닐, 2-티아스피로[3.4]옥타닐, 5-티아스피로[3.4]옥타닐, 또는 6-티아스피로[3.4]옥타닐이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
98. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
99. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이고, 이들이 각각 하나의 -CH3로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
100. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
101. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
102. 1항 내지 72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 피리디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
103. 1항 내지 72항 및 83항 내지 85항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로 또는 -CN인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
104. 1항 내지 72항 및 83항 내지 85항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 F, Cl, Br, 또는 -CN인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
105. 1항 내지 72항 및 83항 내지 85항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 F 또는 -CN인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
106. 1항 내지 72항 및 83항 내지 85항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NR13aR13b이고, R13a 및 R13b가 둘 다 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
107. 1항 내지 72항 및 83항 내지 85항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NR13aR13b이고, R13a 및 R13b가 둘 다 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
108. 1항 내지 72항 및 83항 내지 85항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NR13aR13b이고, R13a 및 R13b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
109. 1항 내지 72항 및 83항 내지 85항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NH-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
110. 1항에 있어서, 하기 화학식 IVa-IVf 중 어느 하나에 따르는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 IVa
화학식 IVb
화학식 IVc
화학식 IVd
화학식 IVe
화학식 IVf
111. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로, -OH, -CN, 페닐, 또는 -C(=O)OH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
112. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 F, -OH, -CN, 페닐, 또는 -C(=O)OH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
113. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로, -OH, -CN, 또는 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
114. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 F, Cl, Br, -OH, -CN, 또는 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
115. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 F, -OH, -CN, 또는 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
116. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH2CH3, 또는 -O-C(=O)-CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
117. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-C(=O)-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
118. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-S(=O)2-CH3, -O-S(=O)2-CH2CH3, 또는 -O-S(=O)2-CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
119. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-S(=O)2-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
120. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
121. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
122. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-CH3 또는 -O-CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
123. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 독립적으로 선택된 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알콕시이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
124. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들이 각각 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 독립적으로 선택된 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
125. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의 독립적으로 선택된 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 또는 피페라지닐(이들은 각각 1, 2 또는 3개의 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다)로 치환된 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
126. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 또는 피페라지닐로 치환되고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로 임의로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
127. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나의 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐(이들은 각각 하나의 -CH(CH3)2로 임의로 치환된다)로 치환된 -O-CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
128. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 치환되는 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
129. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
130. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, 또는 -N(CH(CH3)2)2로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
131. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -O-CH3, -O-CH2CH3, 또는 -O-CH(CH3)2이고, 이들이 각각 하나의 -OH, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
132. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나의 -OH, -O-CH3, 또는 -N(CH3)2로 치환된 -O-CH2CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
133. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C3-7 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
134. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
135. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 치환된 C3-7 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
136. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
137. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -NR8aR8b, 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH3, 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH2CH3, 또는 하나의 -NR9aR9b로 임의로 치환된 -CH(CH3)2로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
138. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 F, -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3, 또는 -CH2-NR9aR9b로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
139. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들이 각각 하나의 -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3, 또는 -CH2-NR9aR9b로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
140. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 135항 내지 139항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b가 둘 다 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
141. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 135항 내지 139항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
142. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 135항 내지 139항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
143. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 135항 내지 139항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b가 둘 다 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
144. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 135항 내지 139항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b가 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
145. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 135항 내지 139항 중 어느 한 항에 있어서, R9a 및 R9b가 둘 다 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
146. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 135항 내지 139항 중 어느 한 항에 있어서, R9a 및 R9b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
147. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 135항 내지 139항 중 어느 한 항에 있어서, R9a 및 R9b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
148. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 135항 내지 139항 중 어느 한 항에 있어서, R9a 및 R9b가 둘 다 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
149. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 135항 내지 139항 중 어느 한 항에 있어서, R9a 및 R9b가 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
150. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 F로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
151. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
152. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이며, 이들이 각각 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
153. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
154. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 1H,2H,3H,4H-피롤로[1,2-a]피라지닐, 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라지닐, 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐, 또는 5H,6H,7H,8H-피리도[4,3-d]피리미디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
155. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
156. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘(이들은 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2에 축합된다)에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
157. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나의 -CH3로 치환된 이미다졸에 축합된 피페리디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
158. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
159. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
160. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
161. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
162. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
163. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
164. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 또는 옥사디아졸릴이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 사이클로프로필로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
165. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭, 스피로사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
166. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 2,8-디옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노나닐, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
167. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
168. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
169. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
170. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
171. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데카닐이고, 이들이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
172. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데카닐이고, 이들이 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
173. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
174. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-옥사비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-아자비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 5-티아비사이클로[2.1.1]헥사닐, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 7-티아비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 6-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-옥사-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-티아-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-티아-3-아자비사이클로[3.1.1]헵타닐, 2-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-티아-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-티아-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-티아-6-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
175. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐이고, 이들이 각각 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10으로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
176. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 -OH, 페닐, =NH, 할로, 옥소, -CN, -C(=O)H, -C(=O)NH2, -C(=O)OH, -NR14aR14b, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -OH, -C(=O)-C1-4 알콕시 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬, 또는 -C(=O)-C1-6 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
177. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 -OH, 페닐, =NH, F, Cl, Br, 옥소, -CN, -C(=O)H, -C(=O)NH2, -C(=O)OH, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH2-CH2-CN, -CH(CH3)-CN, -C(CH3)2-CN, -CH(CH3)-CH2-CN, -CH2-C(CH3)2-CN, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH(CH3)-OH, -C(CH3)2-OH, -CH(CH3)-CH2-OH, -CH2-C(CH3)2-OH, -CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH(CH3)-C(=O)-O-CH3, -CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3, -C(CH3)2-C(=O)-O-CH3, -C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3, -CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2CH2-O-CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, 또는 -C(=O)-O-C(CH3)3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
178. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 -OH, 페닐, =NH, F, 옥소, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH2-CH2-CN, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-C(CH3)2-OH, -CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-O-CH3, 사이클로프로필, 옥세타닐, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, 또는 -C(=O)-O-C(CH3)3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
179. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 할로, 옥소, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C3-7 사이클로알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬, 또는 -C(=O)-C1-6 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
180. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 F, Cl, Br, 옥소, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-O-CH3, -CH2CH2-O-CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, 또는 -C(=O)-O-C(CH3)3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
181. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 F, 옥소, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-O-CH3, 사이클로프로필, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-CH3, 또는 -C(=O)-O-C(CH3)3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
182. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 -NR14aR14b이고, R14a 및 R14b가 둘 다 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
183. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 -NR14aR14b이고, R14a 및 R14b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 C1-4 알킬 또는 -S(=O)2-C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
184. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 -NR14aR14b이고, R14a 및 R14b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -S(=O)2-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
185. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 -NR14aR14b이고, R14a 및 R14b가 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -S(=O)2-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
186. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R14a 및 R14b가 둘 다 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
187. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R14a 및 R14b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
188. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R14a 및 R14b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
189. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R14a 및 R14b가 둘 다 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
190. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항, 및 170항 내지 175항 중 어느 한 항에 있어서, R14a 및 R14b가 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
191. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -NR11aR11b인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
192. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 중 어느 한 항에 있어서, R11a가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
193. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 중 어느 한 항에 있어서, R11a가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN, 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
194. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 중 어느 한 항에 있어서, R11a가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -CH2CHF2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
195. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 중 어느 한 항에 있어서, R11a가 -CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
196. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 H 또는 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
197. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -NH2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
198. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
199. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
200. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 또는 -N(CH3)-CH2CHF2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
201. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항, 및 144항 내지 148항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN 또는 C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
202. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이고, 이들이 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN, 또는 C1-4 알콕시로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
203. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -CH3, 또는 -CH2CH3이고, 이들이 각각 하나의 F, -OH, -CN, 또는 -O-CH3로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
204. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -CH2-CN, -CH2CH2-OH, 또는 -CH2CH2-O-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
205. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 C3-7 사이클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
206. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
207. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 사이클로프로필인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
208. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -C(=O)-C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
209. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, 또는 -C(=O)-O-CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
210. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -C(=O)-O-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
211. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -C(=O)-C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
212. 1항 내지 62항, 66항 내지 68항, 93항 및 144항 내지 148항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, 또는 -C(=O)-CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
213. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -C(=O)-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
214. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 -C(=O)-C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
215. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 -C(=O)-CHF2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
216. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
217. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 퓨라자닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
218. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 191항 내지 195항 중 어느 한 항에 있어서, R11b가 피리디닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
219. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, 또는 -C(=O)-O-CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
220. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 및 110항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -C(=O)-NR12aR12b인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
221. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 220항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 둘 다 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
222. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 220항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b 중 하나가 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
223. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 220항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b 중 하나가 H이고, 다른 하나가 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
224. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 220항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 둘 다 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
225. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 220항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12a 및 R12b가 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
226. 1항 내지 72항, 76항 내지 78항, 110항 및 220항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 -CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
227. 1항에 있어서, 표 III 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
228. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 약학적으로 유효한 양의 1항 내지 227항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
229. 추가의 치료제를 포함하는 228항에 따른 약학 조성물.
230. 약물에서의 용도를 위한, 1항 내지 227항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 228항 또는 229항에 따른 약학 조성물.
231. 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, TNFα, 인터페론, IL-6, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 1항 내지 227항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 228항 또는 229항에 따른 약학 조성물.
232. 1항 내지 227항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 228항 또는 229항에 따른 약학 조성물에서, 추가의 치료제와 함께 투여되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학 조성물.
233. 229항에 따른 약학 조성물 또는 232항에 따른 용도에서, 추가의 치료제는 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제이다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 때, 전형적으로는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 상기와 같은 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있으며 하나 이상의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로는 의사에 의해, 관련된 상황, 예를 들어 치료하려는 질환, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물, 개인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등에 비추어 결정될 것이다.
본 발명의 약학 조성물을 경구, 직장, 경피, 피하, 관절-내, 정맥 내, 근육 내 및 비 내를 포함한 다양한 경로에 의해 투여할 수 있다. 의도하는 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 주사성 또는 경구 조성물로서 또는 연고로서, 로션으로서 또는 모든 경피 투여의 경우 패치로서 제형화한다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물을 단위 투여형으로 제공하여 정확한 투여를 용이하게 한다. '단위 투여형'이란 용어는 인간 환자 및 다른 포유동물에 대해 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을, 적합한 약학 부형제, 비히클 또는 담체와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 미리 충전되거나, 미리 측정된 앰풀 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 상기와 같은 조성물에서, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 대개 소량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여형의 형성에 도움이 되는 가공 보조제이다.
경구 투여용으로 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 착색제, 풍미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기의 성분들 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모젤(Primojel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 활주제, 예를 들어 콜로이드성 이산화 규소; 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 또는 오렌지향.
주사성 조성물은 전형적으로는 주사성 멸균 염수 또는 포스페이트-완충된 염수 또는 당해 분야에 공지된 다른 주사성 담체를 기본으로 한다. 이전과 같이, 상기와 같은 조성물 중의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물은 전형적으로는 소량 성분(종종 약 0.05 내지 10 중량%)이며, 나머지는 주사성 담체 등이다.
경피 조성물을 전형적으로는 활성 성분(들)을 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화한다. 연고로서 제형화 시, 활성 성분을 전형적으로는 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 베이스와 배합할 것이다. 한편으로, 활성 성분을 예를 들어 수중 유적형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수도 있다. 상기와 같은 경피 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 일반적으로는 활성 성분 또는 제형의 피부 침투 또는 안정성을 증대시키기 위해서 추가적인 성분들을 포함한다. 모든 상기와 같은 공지된 경피 제형 및 성분들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 또한 경피 장치에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 경피 투여를 수용조 또는 다공성 막 유형, 또는 고체 기질 잡동사니의 패치를 사용하여 수행할 수 있다.
경구 투여성, 주사성 또는 국소 투여성 조성물에 대한 상술한 성분들은 단지 예시적인 것이다. 다른 물질들뿐만 아니라 가공 기법 등이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Part 8 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 나열되어 있다.
본 발명의 화합물을 또한 서방성 형태로 또는 서방성 약물 전달 시스템으로부터 투여할 수 있다. 전형적인 서방성 물질에 대한 명세를 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다. (Remington 1985)
하기의 제형예는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 전형적인 약학 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명을 하기의 약학 조성물로 제한하지 않는다.
제형 1 - 정제
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수도 있다. 혼합물을 정제 프레스에서 240 내지 270 ㎎ 정제(정제당 80 내지 90 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물)로 형성시킬 수 있다.
제형 2 - 캡슐
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:1 중량비로 전분 희석제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 혼합물을 250 ㎎ 캡슐에 충전할 수 있다(캡슐당 125 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물).
제형 3 - 액체
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물(125 ㎎)을 슈크로스(1.75 g) 및 잔탄 검(4 ㎎)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 블렌딩하고, 10번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이어서 앞서 제조된 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11:89, 50 ㎎)의 수중 용액과 혼합할 수 있다. 나트륨 벤조에이트(10 ㎎), 풍미제 및 착색제를 물로 희석하고, 교반하면서 첨가할 수도 있다. 이어서 충분한 물을 교반하면서 가할 수 있다. 이어서 충분한 물을 가하여 총 5 ㎖의 부피를 생성시킬 수 있다.
제형 4 - 정제
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수 있다. 혼합물을 정제 프레스에서 450 내지 900 ㎎ 정제(150 내지 300 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물)로 형성시킨다.
제형 5 - 주사액
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 5 ㎎/㎖의 농도로 완충된 멸균 염수 주사성 수성 매질에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.
제형 6 - 국소용
스테아릴 알콜(250 g) 및 백색 바셀린(250 g)을 약 75 ℃에서 용융시키고 이어서 수(약 370 g) 중에 용해된 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물(50 g), 메틸파라벤(0.25 g), 프로필파라벤(0.15 g), 나트륨 라우릴 설페이트(10 g), 및 프로필렌 글리콜(120 g)의 혼합물을 가하고, 생성되는 혼합물을 응결시까지 교반할 수 있다.
치료 방법
하나의 구현예에서, 본 발명은 약물에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 염증성 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 염증성 질병이란 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식), 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질병(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 염증성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 염증성 질병이란 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식), 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질병(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 염증성 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 염증성 질병이란 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식), 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질병(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 염증성 질병 치료제이다. 특히, 염증성 질병이란 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식), 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질병(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD) 및 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 자가염증성 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 자가염증성 질병이란 용어는 크리오피린-관련 주기적 증후군(CAPS), 가족성 지중해열(FMF) 및 종양 괴사인자 수용체-관련 주기적 증후군(TRAPS), 베체트병, 전신-발병 소아 특발성 관절염(SJIA) 또는 스틸병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 CAPS, FMF, TRAPS 및 스틸병을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 자가염증성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 자가염증성 질병이란 용어는 크리오피린-관련 주기적 증후군(CAPS), 가족성 지중해열(FMF) 및 종양 괴사인자 수용체-관련 주기적 증후군(TRAPS), 베체트병, 전신-발병 소아 특발성 관절염(SJIA) 또는 스틸병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 CAPS, FMF, TRAPS 및 스틸병을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 자가염증성 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 자가염증성 질병이란 용어는 크리오피린-관련 주기적 증후군(CAPS), 가족성 지중해열(FMF) 및 종양 괴사인자 수용체-관련 주기적 증후군(TRAPS), 베체트병, 전신-발병 소아 특발성 관절염(SJIA) 또는 스틸병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 CAPS, FMF, TRAPS 및 스틸병을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 자가염증성 질병 치료제이다. 특히, 자가염증성 질병이란 용어는 크리오피린-관련 주기적 증후군(CAPS), 가족성 지중해열(FMF) 및 종양 괴사인자 수용체-관련 주기적 증후군(TRAPS), 베체트병, 전신-발병 소아 특발성 관절염(SJIA) 또는 스틸병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 CAPS, FMF, TRAPS 및 스틸병을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 자가면역 질병이란 용어는 COPD, 천식, 기관지염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 피부 홍반 루푸스(CLE), 루푸스 신염, 피부근염, 자가면역 간염, 원발 경화성 담관염, 원발 담즙성 담관염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 건선, 안구건조증, I형 당뇨병, 아토피성 피부염, 갑상선염, 접촉 피부염, 습진성 피부염, 염증성 장 질병(예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염), 죽상동맥경화증 및 근위축성 측삭 경화증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 COPD, 천식, 전신 홍반성 루푸스, I형 당뇨병, 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 자가면역 질병이란 용어는 COPD, 천식, 기관지염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 피부 홍반 루푸스(CLE), 루푸스 신염, 피부근염, 자가면역 간염, 원발 경화성 담관염, 원발 담즙성 담관염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 건선, 안구건조증, I형 당뇨병, 아토피성 피부염, 갑상선염, 접촉 피부염, 습진성 피부염, 염증성 장 질병(예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염), 죽상동맥경화증 및 근위축성 측삭 경화증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 COPD, 천식, 전신 홍반성 루푸스, I형 당뇨병, 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 자가면역 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 자가면역 질병이란 용어는 COPD, 천식, 기관지염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 피부 홍반 루푸스(CLE), 루푸스 신염, 피부근염, 자가면역 간염, 원발 경화성 담관염, 원발 담즙성 담관염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 건선, 안구건조증, I형 당뇨병, 아토피성 피부염, 갑상선염, 접촉 피부염, 습진성 피부염, 염증성 장 질병(예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염), 죽상동맥경화증 및 근위축성 측삭 경화증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 COPD, 천식, 전신 홍반성 루푸스, I형 당뇨병, 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 자가면역 질병 치료제이다. 특히, 자가면역 질병이란 용어는 COPD, 천식, 기관지염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 피부 홍반 루푸스(CLE), 루푸스 신염, 피부근염, 자가면역 간염, 원발 경화성 담관염, 원발 담즙성 담관염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 건선, 안구건조증, I형 당뇨병, 아토피성 피부염, 갑상선염, 접촉 피부염, 습진성 피부염, 염증성 장 질병(예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염), 죽상동맥경화증 및 근위축성 측삭 경화증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 COPD, 천식, 전신 홍반성 루푸스, I형 당뇨병, 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 증식성 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 증식성 질병이란 용어는 암, 골수증식성 질환, 백혈병, 다발성 골수종, 건선, 재협착증, 피부경화증 또는 섬유증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 암, 백혈병, 다발성 골수종 및 건선을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 증식성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 증식성 질병이란 용어는 암, 골수증식성 질환, 백혈병, 다발성 골수종, 건선, 재협착증, 피부경화증 또는 섬유증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 암, 백혈병, 다발성 골수종 및 건선을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 증식성 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 증식성 질병이란 용어는 암, 골수증식성 질환, 백혈병, 다발성 골수종, 건선, 재협착증, 피부경화증 또는 섬유증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 암, 백혈병, 다발성 골수종 및 건선을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 증식성 질병 치료제이다. 특히, 증식성 질병이란 용어는 암, 골수증식성 질환, 백혈병, 다발성 골수종, 건선, 재협착증, 피부경화증 또는 섬유증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 암, 백혈병, 다발성 골수종 및 건선을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 섬유증성 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 섬유증성 질병이란 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), 뒤피트랑병, 비알콜성 지방간염(NASH), 전신 경화증, 신장 섬유증, 및 피부 섬유증을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 섬유증성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 섬유증성 질병이란 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), 뒤피트랑병, 비알콜성 지방간염(NASH), 전신 경화증, 신장 섬유증, 및 피부 섬유증을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 섬유증성 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 섬유증성 질병이란 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), 뒤피트랑병, 비알콜성 지방간염(NASH), 전신 경화증, 신장 섬유증, 및 피부 섬유증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 섬유증성 질병 치료제이다. 특히, 섬유증성 질병이란 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), 뒤피트랑병, 비알콜성 지방간염(NASH), 전신 경화증, 신장 섬유증, 및 피부 섬유증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 이식 거부의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 이식 거부란 용어는 예를 들어 췌장섬, 줄기세포, 골수, 피부, 근육, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도의 세포, 조직 또는 고형 기관 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 이식편 대 숙주병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 이식편 대 숙주병을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 이식 거부의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 이식 거부란 용어는 예를 들어 췌장섬, 줄기세포, 골수, 피부, 근육, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도의 세포, 조직 또는 고형 기관 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 이식편 대 숙주병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 이식편 대 숙주병을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 이식 거부에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 이식 거부란 용어는 예를 들어 췌장섬, 줄기세포, 골수, 피부, 근육, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도의 세포, 조직 또는 고형 기관 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 이식편 대 숙주병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 이식편 대 숙주병을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 이식 거부 치료제이다. 특히, 이식 거부란 용어는 예를 들어 췌장섬, 줄기세포, 골수, 피부, 근육, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 복합 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도의 세포, 조직 또는 고형 기관 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 이식편 대 숙주병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 이식편 대 숙주병을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병이란 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 동통 영양장애, 티체 증후군 또는 늑골 연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 골관절염 변형 풍토병과 같은 관절염의 풍토성 형태, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증 및 강직성 척추염을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병이란 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 동통 영양장애, 티체 증후군 또는 늑골 연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 골관절염 변형 풍토병과 같은 관절염의 풍토성 형태, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증 및 강직성 척추염을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병이란 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 동통 영양장애, 티체 증후군 또는 늑골 연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 골관절염 변형 풍토병과 같은 관절염의 풍토성 형태, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증 및 강직성 척추염을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병 치료제이다. 특히, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병이란 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 동통 영양장애, 티체 증후군 또는 늑골 연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 골관절염 변형 풍토병과 같은 관절염의 풍토성 형태, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증 및 강직성 척추염을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 선천성 연골 기형의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 선천성 연골 기형이란 용어는 유전성 연골용해, 연골형성장애 및 의사연골형성장애, 소이증, 무이증, 골간단 연골형성장애를 지칭한다. 보다 특히, 용어는 소이증, 무이증, 골간단 연골형성장애를 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 선천성 연골 기형의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 선천성 연골 기형이란 용어는 유전성 연골용해, 연골형성장애 및 의사연골형성장애, 소이증, 무이증, 골간단 연골형성장애를 지칭한다. 보다 특히, 용어는 소이증, 무이증, 골간단 연골형성장애를 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 선천성 연골 기형에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 선천성 연골 기형이란 용어는 유전성 연골용해, 연골형성장애 및 의사연골형성장애, 소이증, 무이증, 골간단 연골형성장애를 지칭한다. 보다 특히, 용어는 소이증, 무이증, 골간단 연골형성장애를 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 선천성 연골 기형 치료제이다. 특히, 선천성 연골 기형이란 용어는 유전성 연골용해, 연골형성장애 및 의사연골형성장애, 소이증, 무이증, 골간단 연골형성장애를 지칭한다. 보다 특히, 용어는 소이증, 무이증, 골간단 연골형성장애를 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병이란 용어는 골다공증, 골감소증, 호르몬 결핍, 호르몬 과잉, 파제트병, 골관절염, 신장 골 질병, 골형성부전증, 및 저인산증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 골다공증을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병이란 용어는 골다공증, 골감소증, 호르몬 결핍, 호르몬 과잉, 파제트병, 골관절염, 신장 골 질병, 골형성부전증, 및 저인산증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 골다공증을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병이란 용어는 골다공증, 골감소증, 호르몬 결핍, 호르몬 과잉, 파제트병, 골관절염, 신장 골 질병, 골형성부전증, 및 저인산증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 골다공증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병 치료제이다. 특히, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병이란 용어는 골다공증, 골감소증, 호르몬 결핍, 호르몬 과잉, 파제트병, 골관절염, 신장 골 질병, 골형성부전증, 및 저인산증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 골다공증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 IL-6의 과다분비와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, IL-6의 과다분비와 관련된 질병이란 용어는 캐슬만병, 다발성 골수종, 건선, 카포시육종 및/또는 사구체간질증식 사구체신염을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 IL-6의 과다분비와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, IL-6의 과다분비와 관련된 질병이란 용어는 캐슬만병, 다발성 골수종, 건선, 카포시육종 및/또는 사구체간질증식 사구체신염을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 IL-6의 과다분비와 관련된 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, IL-6의 과다분비와 관련된 질병이란 용어는 캐슬만병, 다발성 골수종, 건선, 카포시육종 및/또는 사구체간질증식 사구체신염을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 IL-6의 과다분비와 관련된 질병 치료제이다. 특히, IL-6의 과다분비와 관련된 질병이란 용어는 캐슬만병, 다발성 골수종, 건선, 카포시육종 및/또는 사구체간질증식 사구체신염을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병이란 용어는 전신 및 피부 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 건선, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 삼중염색체 21, 궤양성 대장염, 및/또는 크론병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 쇼그렌 증후군, 건선, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 삼중염색체 21, 궤양성 대장염 및/또는 크론병을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병이란 용어는 전신 및 피부 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 건선, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 삼중염색체 21, 궤양성 대장염, 및/또는 크론병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 쇼그렌 증후군, 건선, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 삼중염색체 21, 궤양성 대장염 및/또는 크론병을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병이란 용어는 전신 및 피부 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 건선, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 삼중염색체 21, 궤양성 대장염, 및/또는 크론병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 쇼그렌 증후군, 건선, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 삼중염색체 21, 궤양성 대장염 및/또는 크론병을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병 치료제이다. 특히, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병이란 용어는 전신 및 피부 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 건선, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 삼중염색체 21, 궤양성 대장염, 및/또는 크론병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 쇼그렌 증후군, 건선, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 삼중염색체 21, 궤양성 대장염 및/또는 크론병을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 호흡기 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 호흡기 질병이란 용어는 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 동탄산 과호흡 증후군, 계절성 천식, 계절성 알러지성 비염, 만성 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질병, 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 또는 저산소증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 폐 고혈압 또는 간질성 폐 섬유증을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 호흡기 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 호흡기 질병이란 용어는 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 동탄산 과호흡 증후군, 계절성 천식, 계절성 알러지성 비염, 만성 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질병, 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 또는 저산소증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 폐 고혈압 또는 간질성 폐 섬유증을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 호흡기 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 호흡기 질병이란 용어는 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 동탄산 과호흡 증후군, 계절성 천식, 계절성 알러지성 비염, 만성 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질병, 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 또는 저산소증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 폐 고혈압 또는 간질성 폐 섬유증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 호흡기 질병 치료제이다. 특히, 호흡기 질병이란 용어는 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 동탄산 과호흡 증후군, 계절성 천식, 계절성 알러지성 비염, 만성 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질병, 폐기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 또는 저산소증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 폐 고혈압 또는 간질성 폐 섬유증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 내분비 및/또는 대사성 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 내분비 및/또는 대사성 질병이란 용어는 갑상선기능저하증, 선천성 부신과형성, 부갑상선의 질병, 당뇨병, 부신의 질병, 쿠싱 증후군 및 애디슨병, 및 난소 기능장애 다낭성 난소 증후군, 낭성 섬유증, 페닐케톤뇨증(PKU), 당뇨병, 고지질혈증, 통풍 및 구루병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 비만 및/또는 II형 당뇨병을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 내분비 및/또는 대사성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 내분비 및/또는 대사성 질병이란 용어는 갑상선기능저하증, 선천성 부신과형성, 부갑상선의 질병, 당뇨병, 부신의 질병, 쿠싱 증후군 및 애디슨병, 및 난소 기능장애 다낭성 난소 증후군, 낭성 섬유증, 페닐케톤뇨증(PKU), 당뇨병, 고지질혈증, 통풍 및 구루병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 비만 및/또는 II형 당뇨병을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 내분비 및/또는 대사성 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 내분비 및/또는 대사성 질병이란 용어는 갑상선기능저하증, 선천성 부신과형성, 부갑상선의 질병, 당뇨병, 부신의 질병, 쿠싱 증후군 및 애디슨병, 및 난소 기능장애 다낭성 난소 증후군, 낭성 섬유증, 페닐케톤뇨증(PKU), 당뇨병, 고지질혈증, 통풍 및 구루병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 비만 및/또는 II형 당뇨병을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 내분비 및/또는 대사성 질병 치료제이다. 특히, 내분비 및/또는 대사성 질병이란 용어는 갑상선기능저하증, 선천성 부신과형성, 부갑상선의 질병, 당뇨병, 부신의 질병, 쿠싱 증후군 및 애디슨병, 및 난소 기능장애 다낭성 난소 증후군, 낭성 섬유증, 페닐케톤뇨증(PKU), 당뇨병, 고지질혈증, 통풍 및 구루병을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 비만 및/또는 II형 당뇨병을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 심혈관 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 심혈관 질병이란 용어는 부정맥(심방 또는 심실 또는 이 둘 모두); 죽상동맥경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심박장애; 심근허혈; 심근경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 뇌졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 뇌, 심장, 신장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈에 따른 재관류 손상; 내독소, 수술 또는 외상 쇼크; 고혈압, 심장판막증, 심부전, 이상 혈압; 쇼크; 혈관수축(편두통과 관련된 것 포함); 단일 기관 또는 조직으로 제한된 혈관 이상, 염증, 또는 부전을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 죽상동맥경화증을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 심혈관 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 심혈관 질병이란 용어는 부정맥(심방 또는 심실 또는 이 둘 모두); 죽상동맥경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심박장애; 심근허혈; 심근경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 뇌졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 뇌, 심장, 신장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈에 따른 재관류 손상; 내독소, 수술 또는 외상 쇼크; 고혈압, 심장판막증, 심부전, 이상 혈압; 쇼크; 혈관수축(편두통과 관련된 것 포함); 단일 기관 또는 조직으로 제한된 혈관 이상, 염증, 또는 부전을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 죽상동맥경화증을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 심혈관 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 심혈관 질병이란 용어는 부정맥(심방 또는 심실 또는 이 둘 모두); 죽상동맥경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심박장애; 심근허혈; 심근경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 뇌졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 뇌, 심장, 신장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈에 따른 재관류 손상; 내독소, 수술 또는 외상 쇼크; 고혈압, 심장판막증, 심부전, 이상 혈압; 쇼크; 혈관수축(편두통과 관련된 것 포함); 단일 기관 또는 조직으로 제한된 혈관 이상, 염증, 또는 부전을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 죽상동맥경화증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 심혈관 질병 치료제이다. 특히, 심혈관 질병이란 용어는 부정맥(심방 또는 심실 또는 이 둘 모두); 죽상동맥경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심박장애; 심근허혈; 심근경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염, 뇌졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 뇌, 심장, 신장 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈에 따른 재관류 손상; 내독소, 수술 또는 외상 쇼크; 고혈압, 심장판막증, 심부전, 이상 혈압; 쇼크; 혈관수축(편두통과 관련된 것 포함); 단일 기관 또는 조직으로 제한된 혈관 이상, 염증, 또는 부전을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 죽상동맥경화증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 피부과적 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 피부과적 질병이란 용어는 아토피성 피부염, 수포성 질환, 콜라겐증, 건선, 건선성 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 백반증, 소양증, 피부경화증, 상처 치유, 반흔, 비후성 반흔, 켈로이드증, 카와사키병, 주사, 쇼그렌-라르손 증후군, 또는 두드러기를 지칭한다. 보다 특히, 용어는 아토피성 피부염, 피부경화증, 쇼그렌-라르손 증후군 또는 두드러기를 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 피부과적 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 피부과적 질병이란 용어는 아토피성 피부염, 수포성 질환, 콜라겐증, 건선, 건선성 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 백반증, 소양증, 피부경화증, 상처 치유, 반흔, 비후성 반흔, 켈로이드증, 카와사키병, 주사, 쇼그렌-라르손 증후군, 또는 두드러기를 지칭한다. 보다 특히, 용어는 아토피성 피부염, 피부경화증, 쇼그렌-라르손 증후군 또는 두드러기를 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 피부과적 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 피부과적 질병이란 용어는 아토피성 피부염, 수포성 질환, 콜라겐증, 건선, 건선성 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 백반증, 소양증, 피부경화증, 상처 치유, 반흔, 비후성 반흔, 켈로이드증, 카와사키병, 주사, 쇼그렌-라르손 증후군, 또는 두드러기를 지칭한다. 보다 특히, 용어는 아토피성 피부염, 피부경화증, 쇼그렌-라르손 증후군 또는 두드러기를 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 피부과적 질병 치료제이다. 특히, 피부과적 질병이란 용어는 아토피성 피부염, 수포성 질환, 콜라겐증, 건선, 건선성 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 백반증, 소양증, 피부경화증, 상처 치유, 반흔, 비후성 반흔, 켈로이드증, 카와사키병, 주사, 쇼그렌-라르손 증후군, 또는 두드러기를 지칭한다. 보다 특히, 용어는 아토피성 피부염, 피부경화증, 쇼그렌-라르손 증후군 또는 두드러기를 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 이상 혈관형성 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 이상 혈관형성 관련된 질병이란 용어는 죽상동맥경화증, 고혈압, 종양 성장, 염증, 류마티스성 관절염, 습성 황반변성, 맥락막 혈관신생, 망막 혈관신생, 및 당뇨성 망막병증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 죽상동맥경화증, 고혈압 또는 당뇨성 망막병증을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 이상 혈관형성 관련된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 이상 혈관형성 관련된 질병이란 용어는 죽상동맥경화증, 고혈압, 종양 성장, 염증, 류마티스성 관절염, 습성 황반변성, 맥락막 혈관신생, 망막 혈관신생, 및 당뇨성 망막병증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 죽상동맥경화증, 고혈압 또는 당뇨성 망막병증을 지칭한다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 이상 혈관형성 관련된 질병에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 상기 상태의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특히, 이상 혈관형성 관련된 질병이란 용어는 죽상동맥경화증, 고혈압, 종양 성장, 염증, 류마티스성 관절염, 습성 황반변성, 맥락막 혈관신생, 망막 혈관신생, 및 당뇨성 망막병증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 죽상동맥경화증, 고혈압 또는 당뇨성 망막병증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 이상 혈관형성 관련된 질병 치료제이다. 특히, 이상 혈관형성 관련된 질병이란 용어는 죽상동맥경화증, 고혈압, 종양 성장, 염증, 류마티스성 관절염, 습성 황반변성, 맥락막 혈관신생, 망막 혈관신생, 및 당뇨성 망막병증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 죽상동맥경화증, 고혈압 또는 당뇨성 망막병증을 지칭한다.
주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120h 및 특히 24 내지 96h 동안 약 0.1 ㎎/㎏/h 내지 적어도 10 ㎎/㎏/h의 범위이다. 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 이상의 프리로딩 일시주사를 또한 투여하여 적합한 정상 상태 수준을 성취할 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 ㎏ 인간 환자의 경우 약 1 g/일을 초과하지 않을 것으로 예상된다.
장기적인 상태, 예를 들어 퇴행 상태의 예방 및/또는 치료를 위해서, 치료 섭생을 대개는 수개월 또는 수년에 걸쳐 늘릴 수 있으며 따라서 경구 투여가 환자의 편의성 및 허용성을 위해 바람직하다. 경구 투여의 경우, 매일 1 내지 4 회의 정규 용량, 특히 매일 1 내지 3회의 정규 용량, 전형적으로는 매일 1 내지 2회의 정규 용량, 및 가장 전형적으로는 매일 1회의 정규 용량이 전형적인 섭생이다. 한편으로, 장기간 지속 효과의 약물의 경우, 경구 투여에 의해, 2주마다 1회, 매주 1회, 및 하루에 1회가 전형적인 섭생이다. 특히, 투여량 섭생은 1 내지 14일마다, 보다 특히 1 내지 10일마다, 훨씬 더 특히 1 내지 7일마다, 및 가장 특히는 1 내지 3일마다일 수 있다.
이러한 투여 패턴을 사용하는 경우, 각각의 용량은 약 1 내지 약 1000 ㎎의 본 발명의 화합물을 제공하며, 특히 각각의 용량은 약 10 내지 약 500 ㎎ 및 특히 약 30 내지 약 250 ㎎을 제공한다.
경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여 성취되는 것과 유사하거나 더 낮은 혈중 수준을 제공하도록 선택된다.
질환의 발병을 예방하기 위해 사용될 때, 본 발명의 화합물을 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게, 전형적으로는 의사의 충고 및 감독 하에서, 상술한 투여량 수준으로 투여할 것이다. 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자는 일반적으로 질환의 가족력이 있는 환자 또는 상기 질환의 발병에 특히 민감한 것으로 유전자 시험 또는 선별에 의해 확인된 환자를 포함한다.
본 발명의 화합물을 단독 활성제로서 투여하거나 또는 다른 치료제, 예를 들어 동일하거나 유사한 치료 활성을 나타내고 병행 투여에 대해 안전하고 효능 있는 것으로 결정된 본 발명의 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다. 특정한 구현예에서, 2개(이상)의 작용제의 동시 투여는 각각 현저하게 더 낮은 용량의 사용을 허용하며, 이에 의해 나타나는 부작용이 감소된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 약제로서 투여한다. 특정 구현예에서, 상기 약학 조성물은 추가의 활성 성분을 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 염증을 수반하는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 면역조절제, 예를 들어 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론 또는 덱사메타손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 뮤로모냅-CD3(OKT3, 예를 들어 오르쏘클론(Orthoclone)®), ATG, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 및 피록시캄을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 관절염(예를 들어 류마티스성 관절염)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 진통제, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDS), 스테로이드, 합성 DMARDS(예를 들어 비제한적으로 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 아우라노핀, 나트륨 아우로티오말레이트, 페니실라민, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 토파시티니브, 바리시티니브, 포스타마티니브, 및 사이클로스포린), 및 생물학적 DMARDS(예를 들어 비제한적으로 인플릭시맵, 에타너셉트, 아달리뮤맵, 리툭시맵, 및 아바타셉트)를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 메토트렉세이트, 류코보린, 아드리아마이신, 프레니손, 블레오마이신, 사이클로포스파미드, 5-플루오로유라실, 패클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 독소루비신, 타목시펜, 토레미펜, 메제스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 고세렐린, 항-HER2 단클론 항체(예를 들어 허셉틴(Herceptin)®), 카페시타빈, 랄록시펜 하이드로클로라이드, EGFR 억제제(예를 들어 이레사(Iressa)®, 타세바(Tarceva)®, 에르비툭스(Erbitux)®), VEGF 억제제(예를 들어 아바스틴(Avastin)®), 프로테오솜 억제제(예를 들어 벨케이드(Velcade)®), 글리벡(Glivec)® 및 hsp90 억제제(예를 들어 17-AAG)를 포함한다. 추가로, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 다른 요법, 예를 들어 비제한적으로 방사선요법 또는 수술과 함께 투여할 수 있다. 특정 구현예에서 증식성 질환은 암, 골수증식성 질병 또는 백혈병 중에서 선택된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 자가면역 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 글루코코르티코이드, 세포성장 억제제(예를 들어 퓨린 유사체), 알킬화제(예를 들어 질소 머스터드(사이클로포스파미드), 니트로소유레아, 본 발명의 백금 화합물 등), 대사길항물질(예를 들어 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 머캅토퓨린), 세포독성 항생제(예를 들어 닥티노마이신 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 및 미트라마이신), 항체(예를 들어 항-CD20, 항-CD25, 또는 항-CD3(OTK3) 단클론 항체, 아트감(Atgam)® 및 티모글로불린(Thymoglobulin)®), 사이클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신(시로리무스), 인터페론(예를 들어 INF-β), TNF 결합 단백질(예를 들어 인플릭시맵, 에타너셉트 또는 아달리뮤맵), 마이코페놀레이트, 핑고리모드 및 미리오신을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 이식 거부의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 칼시뉴린 억제제(예를 들어 사이클로스포린 또는 타크로리무스(FK506)), mTOR 억제제(예를 들어 시로리무스, 에베로리무스), 증식-방지제(예를 들어 아자티오프린, 마이코페놀산), 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론, 하이드로코르티손), 항체(예를 들어 단클론 항-IL-2Rα 수용체 항체, 바실릭시맵, 다클리주맵), 다클론성 항-T-세포 항체(예를 들어 항-흉선세포 글로불린(ATG), 항-림프구 글로불린(ALG))를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 비염 및/또는 COPD의 치료 및/또는 예방을 위한 작용제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 베타2-아드레날린 수용체 작용물질(예를 들어 살부타몰, 레발부테롤, 터뷰탈린 및 비톨테롤), 에피네프린(흡입형 또는 정제), 항콜린제(예를 들어 이프라트로피움 브로마이드), 글루코코르티코이드(경구 또는 흡입형), 오래 작용하는 β2-작용물질(예를 들어 살메테롤, 포모테롤, 밤부테롤, 및 서방성 경구 알부테롤), 흡입형 스테로이드와 오래 작용하는 기관지 확장제의 조합(예를 들어 플루티카손/살메테롤, 부데소니드/포모테롤), 류코트리엔 길항물질 및 합성 억제제(예를 들어 몬테류카스트, 자피르류카스트 및 질류톤), 매개체 방출 억제제(예를 들어 크로모글리케이트 및 케토티펜), IgE 반응의 생물학적 조절제(예를 들어 오말리주맵), 항히스타민제(예를 들어 세티리진, 신나리진, 펙소페나딘), 및 혈관수축제(예를 들어 옥시메타졸린, 자일로메타졸린, 나파졸린 및 트라마졸린)를 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 COPD에 대한 응급 요법과 함께 투여할 수도 있으며, 상기와 같은 요법은 산소 또는 헬리옥스 투여, 분무된 살부타몰 또는 터부탈린(항콜린제(예를 들어 이프라트로피움)와 임의로 병용됨), 전신 스테로이드(경구 또는 정맥 내, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 하이드로코르티손), 정맥 내 살부타몰, 비-특이적 베타-작용물질, 주사제 또는 흡입제(예를 들어 에피네프린, 이소에타린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀), 항콜린제(IV 또는 분무형, 예를 들어 글리코피롤레이트, 아트로핀, 이프라트로피움), 메틸잔틴(테오필린, 아미노필린, 바미필린), 기관지확장 효과를 갖는 흡입 마취제(예를 들어 이소플루란, 할로탄, 엔플루란), 케타민, 및 정맥 내 황산 마그네슘을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 염증성 장 질병(IBD)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 글루코코르티코이드(예를 들어 프레드니손, 부데소니드) 합성 질병 변형, 면역조절제(예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 메살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 시클로스포린) 및 생물학적 질병 변형, 면역조절제(인플릭시맵, 아다리뮤맵, 리툭시맵 및 아바타셉트)를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 SLE의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 인간 단클론 항체(벨리뮤맵(벤리스타(Benlysta)), 질병-변형 항류마티스 약물(DMARD), 예를 들어 항말라리아약(예를 들어 플라퀘닐, 하이드록시클로로퀸), 면역억제제(예를 들어 메토트렉세이트 및 아자티오프린), 사이클로포스파미드 및 마이코페놀산, 면역억제성 약물 및 진통제, 예를 들어 비스테로이드성 소염 약물, 오피에이트(예를 들어 덱스트로프로폭시펜 및 코-코다몰), 오피오이드(예를 들어 하이드로코돈, 옥시코돈, MS 콘틴, 또는 메타돈), 및 펜타닐 듀라제식 경피 패치를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 건선의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 국소 치료제, 예를 들어 입욕액, 보습제, 콜 타르를 함유하는 약물첨가된 크림 및 연고, 디트라놀(안트랄린), 코르티코스테로이드 유사 데속시메타손(토피코트(Topicort)®), 플루오시노니드, 비타민 D3 유사체(예를 들어 칼시포트리올), 아르간 오일 및 레티노이드(에트레티네이트, 아시트레틴, 타자로텐), 전신 치료제, 예를 들어 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레티노이드, 티오구아닌, 하이드록시유레아, 설파살라진, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 타크로리무스, 푸마르산 에스테르 또는 생물제, 예를 들어 아메비브(Amevive)®, 엔브렐(Enbrel)®, 휴미라(Humira)®, 레미케이드(Remicade)®, 라프티바(Raptiva)® 및 유스테키누맵(IL-12 및 IL-23 차단제)을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물을 다른 요법들, 예를 들어 비제한적으로 광선요법, 또는 광화학요법(예를 들어 프소랄렌 및 자외선 A 광선요법(PUVA))과 함께 투여할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 알러지 반응의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 항히스타민제(예를 들어 세티리진, 디펜하이드라민, 펙소페나딘, 레보세티리진), 글루코코르티코이드(예를 들어 프레드니손, 베타메타손, 베클로메타손, 덱사메타손), 에피네프린, 테오필린 또는 항-류코트리엔(예를 들어 몬테류카스트 또는 자피르류카스트), 항-콜린제 및 울혈완화제를 포함한다.
동시 투여는 숙련가에게 자명한 바와 같이 2개 이상의 치료제를 동일한 치료 섭생의 부분으로서 환자에게 전달하는 임의의 수단을 포함한다. 2개 이상의 작용제를 단일 제형으로, 즉 단일 약학 조성물로서 동시에 투여할 수도 있지만, 이는 필수적인 것은 아니다. 작용제를 상이한 제형으로 상이한 시점에서 투여할 수도 있다.
화학 합성 과정
일반적인 내용
본 발명의 화합물을 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 나타내지 않는 한 다른 공정 조건을 또한 사용할 수 있음을 알 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 상기와 같은 조건은 통상적인 최적화 과정에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 몇몇 작용기가 바람직하지 못한 반응을 겪지 않도록 하기 위해서 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기에 적합한 보호기뿐만 아니라 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 당해 분야에 널리 공지되어 있다(Wuts & Greene 2006).
하기의 방법을 본 발명에서 상기에 나열한 본 발명의 화합물의 제조에 관한 상세한 내용과 함께 제공한다. 본 발명의 화합물을 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 공지되거나 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질 및 시약으로부터 제조할 수 있다.
모든 시약은 상업적인 등급의 것이며 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 제공받은 대로 사용된다. 상업적으로 입수할 수 있는 무수 용매를 불활성 분위기 하에서 수행된 반응에 사용한다. 달리 나타내지 않는 한 다른 모든 경우는 시약 등급 용매가 사용된다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카젤 60(35 내지 70 ㎛)상에서, 또는 바이오테이지(Biotage)® SNAP KP-NH, 바이오테이지® SNAP 울트라, 또는 인터킴(Interchim)® 퓨리플래시(PuriFlash)® Si HC 플래시 크로마토그래피 카트리지로 수행한다. 박층 크로마토그래피를 사전-코팅된 실리카젤 F-254 플레이트(두께 0.25 ㎜)를 사용하여 수행한다. 바이오테이지® ISOLUTE® 상 분리기(예를 들어 Cat#120-1907-E)를 수성상 분리에 사용한다. 1H NMR 스펙트럼은 브룩커(Bruker) DPX 400 NMR 분광계(400 MHz) 또는 브룩커 어밴스 300 NMR 분광계(300 MHz) 상에 기록된다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학 이동(δ)은 내부 기준으로서 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 적합한 잔류 용매 피크, 즉 CHCl3(δ 7.27)에 대한 백만당 부(ppm)로 보고된다. 다중도는 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 오중선(quin), 다중선(m) 및 브로드(br)로서 제공된다. 전기분무 MS 스펙트럼을 UV PDA 검출기 및 워터스 SQD 또는 SQD2 질량 분광계에 커플링된 워터스 액퀴티(Waters Acquity) H-클래스 UPLC 시스템상에서 획득한다. 사용된 컬럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 30/50 ㎜ L; 워터스 액퀴티 UPLC CSH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50/100 ㎜ L; 워터스 액퀴티 UPLC CSH 페닐헥시 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 100 ㎜ L; 워터스 액퀴티 UPLC HSS PFP 1.8 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 100 ㎜ L. 방법은 ACN/H2O 또는 MeOH/수 구배를, 2개의 이동상 중에 0.1% 포름산, 2개의 이동상 중에 0.05% NH3, 또는 H2O 중의 10 mM NH4HCO3(암모니아로 pH 10으로 조절된다)와 함께 사용한다. 예비 HPLC를 워터스 XBRIDGE BEH C18 OBD 30 ㎜ ID x 100/150 ㎜ L 컬럼 및 ACN/H2O 구배를, 2개의 이동상 중에 0.1% 포름산, 2개의 이동상 중에 0.1% 디에틸아민, H2O 중의 0.1% 포름산, 또는 H2O 중의 10 mM NH4HCO3(암모니아로 pH 10으로 조절된다)와 함께 사용하여 UV 및 MS 검출과 함께 워터스 오토퓨리피케이션(AutoPurification) 시스템상에서 수행한다. 마이크로웨이브 가열을 바이오테이지® 이니시에이터(Biotage Initiator)로 수행한다.
[표 I] 실험 섹션에 사용되는 약어의 목록:
ACN | 아세토니트릴 |
AcOH | 아세트산 |
ANOVA | 분산분석 |
aq. | 수성 |
ATP | 아데노신 5'-트리포스페이트 |
BBBPY | 4,4'-디-3급부틸-2,2'-디피리딜 |
b.i.d. | bis in die(하루에 2회) |
Boc | 3급-부틸옥시-카보닐 |
B2pin2 | 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란 |
BrettPhos | 2-(디사이클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 |
br s | 넓은 단일선 |
calcd | 계산치 |
d | 이중선 |
DCM | 디클로로메탄 |
dd | 이중선의 이중선 |
DIPEA | N,N-디이소프로필에틸아민 |
DMAC | 디메틸아세트아미드 |
DMF | N,N-디메틸포름아미드 |
DMSO | 디메틸설폭사이드 |
DPPF | 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 |
Et3N | 트리에틸아민 |
Et2O | 디에틸 에테르 |
EtOAc | 에틸 아세테이트 |
EtOH | 에탄올 |
eq. | 당량 |
h | 시간 |
HATU | 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 |
HPLC | 고성능 액체 크로마토그래피 |
i.n. | 비내 |
i.p. | 복강내 |
i-PrOH | 이소프로판올 |
[Ir(OMe)(COD)]2 | (1,5-사이클로옥타디엔) (메톡시)이리듐(I) 이량체 |
i.v. | 정맥내 |
KOAc | 칼륨 아세테이트 |
LCMS | 액체 크로마토그래피-질량 분광분석 |
LiHMDS | 리튬 헥사메틸디실라잔 |
m | 다중선 |
MeOH | 메탄올 |
MeONa | 나트륨 메톡사이드 |
mg | 밀리그램 |
min | 분 |
mL | 밀리리터 |
mmol | 밀리몰 |
MS | 질량 분광분석 |
MTBE | 메틸 3급-부틸 에테르 |
MW | 분자량 |
MW (calc) | 계산된 분자량 |
MW (obs) | 관측된 분자량 |
NA | 입수할 수 없음 |
NMP | N-메틸-2-피롤리돈 |
obsd | 관측치 |
Pd(dppf)Cl2·DCM | 디클로로메탄과 착화된, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) |
Pd(PPh3)4 | 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) |
p.o. | 경구 |
ppm | 백만당 부 |
q | 사중선 |
q.d. | quaque die (하루에 1회) |
RT | 실온 |
s | 단일선 |
sat. | 포화된 |
sc | 피하 |
SEM | 평균의 표준오차 |
SM | 출발 물질 |
t | 삼중선 |
td | 이중선의 삼중선 |
TFA | 트리플루오로아세트산 |
THF | 테트라하이드로퓨란 |
tt | 삼중선의 삼중선 |
본 발명의 화합물의 합성적 제조
실시예 1. 일반적인 합성 방법
1.1. 합성 방법 개요
일반적인 방법 A: 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 유도체상의 알콜의 SNAr
일반적인 방법 B: 이미다조피리딘의 3번 위치의 C-H 활성화
일반적인 방법 C: 보론산 에스테르와 7-플루오로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘과의 스즈키 커플링
일반적인 방법 D: 삼치환된 벤즈아미드상의 알콕사이드에 의한 불소 치환
일반적인 방법 E: LiHMDS에 의한 락탐 알킬화
일반적인 방법 F: 방향족 메톡시 치환체의 BCl3 또는 BBr3에 의한 탈메틸화
일반적인 방법 G: 페놀 중간체의 디플루오로메틸화
일반적인 방법 H: 아민 알킬화
일반적인 방법 I: Et3N 존재 또는 부재하의 알데히드 탈보호 및 환원적 아민화
일반적인 방법 J: 환원적 아민화에 의한 아제티딘 유도체의 메틸화
일반적인 방법 J1: 환원적 아민화에 의한 아민의 알킬화
일반적인 방법 K: TFA를 사용하는 Boc 절단
일반적인 방법 K1: HCl을 사용하는 Boc 절단
일반적인 방법 L: 마이클 첨가
일반적인 방법 M: 메실레이트 치환
일반적인 방법 N: 펩티드 커플링
일반적인 방법 O: 에폭사이드 아미노분해
일반적인 방법 P: 실릴 탈보호
일반적인 방법 Q: Rh-촉매화된 C-H 활성화에 의한 3,4-디하이드로-1(2H)-이소퀴놀리논의 합성
1.2. 일반적인 방법
1.2.1. 방법 A: 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 유도체상의 알콜의 SNAr
5℃ 또는 RT에서 DMF 중의 알콜(2 내지 10 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 2 내지 10 eq.)를 가하고 혼합물을 5 내지 20분 동안 교반한다. 이어서 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 유도체(1 eq.)를 동일한 온도에서 가하고 반응 혼합물을 RT 내지 80℃에서 1h 내지 5일 동안 교반한다. 추가의 알콜(0 내지 81 eq.) 및 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 0 내지 18 eq.)를 반응시간 동안 조금씩 가한다. 이어서 반응 혼합물에 예비 HPLC를 직접 수행하거나 후처리한다: 반응 혼합물을 농축 건조시키고 정제시킨다.
대안의 후처리 1: 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고 여과한다. 이어서 여액을 농축시킨다.
대안의 후처리 2: 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 2N aq. NaOH에 용해시킨다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 농축시킨다.
대안의 후처리 3: 반응 혼합물을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 직접 증발시키거나 또는 건조제상에서 건조시키고, 여과하고 증발시키거나, 또는 염수로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시킨다.
대안의 후처리 4: 반응 혼합물을 2N aq. NaOH로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다.
대안의 후처리 5: 반응 혼합물을 DCM 및 수로 희석한다. 수성상을 DCM으로 추출하고 합한 유기층을 농축시키거나, 또는 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다.
수득된 잔사를 실리카젤상에서 크로마토그래피에 의해 또는 예비 HPLC에 의해 또는 상기 두 정제 방법의 조합에 의해 정제시켜 예상된 화합물을 제공한다.
Int 31의 예시적인 합성
무수 DMF(8 ㎖) 중의 2,2-디메톡시에탄올(CAS# 30934-97-5; 385 ㎕, 1.27 mmol)의 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 152 ㎎, 3.81 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 10분간 교반한다. Int 2(500 ㎎, 1.27 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N aq. NaOH 용액으로 가수분해하고, 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중의 10 내지 100% EtOAc, 이어서 DCM 중의 2 내지 4% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 화합물 Int 31을 제공한다.
Cpd 18의 예시적인 합성
무수 DMF(6.8 ㎖) 중의 2-(디메틸아미노)에탄올(CAS# 108-01-0; 512 ㎎, 5.08 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 122 ㎎, 5.08 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 5분간 교반한다. Int 2(200 ㎎, 0.51 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마노그래피(DCM 중의 0 내지 10% MEOH로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 화합물 Cpd 18을 제공한다.
Cpd 71의 예시적인 합성
5℃에서 무수 DMF(1 ㎖) 중의 사이클로부틸메탄올(CAS# 4415-82-1; 29 ㎕, 0.31 mmol, 4 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 12 ㎎, 0.31 mmol, 4 eq.)를 가하고 혼합물을 5℃에서 10분간 교반한다. Int 1(30 ㎎, 0.08 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 45℃에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 DCM 및 수로 희석한다. 수성상을 DCM으로 추출하고 합한 유기층을 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 3% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 Cpd 71을 제공한다.
1.2.2. 방법 B: 이미다조피리딘의 3번 위치의 C-H 활성화
이미다조피리딘 유도체(1 eq.), 브로모 유도체(0.7 내지 1.5 eq.) 및 KOAc(2 내지 3 eq.)를 무수 DMAC에 현탁시키고, 혼합물을 N2로 탈기시킨 후에 Pd(dppf)Cl2·DCM 부가물(CAS# 95464-05-4, 0.03 내지 0.1 eq.)을 가하거나, 또는 모든 시약을 무수 및 탈기된 DMAC에 현탁시키거나, 또는 모든 시약을 무수 DMAC에 현탁시킨다. 혼합물을 105-120℃에서 1h 내지 20h 동안 교반한다. 반응 매질을 농축시키거나, 또는 EtOAc로 희석하거나 희석하지 않고, 셀라이트®상에서 여과하고, 여액을 진공하에서 농축시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
Int 2의 예시적인 합성
무수 및 탈기된 DMAC(17 ㎖) 중의 Int 39(1.40 g, 4.14 mmol) 용액에 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(CAS# 1260903-17-0; 620 ㎎, 4. 55 mmol), KOAc(1.0 g, 10.35 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4; 237 ㎎, 0.29 mmol)을 가하고, 혼합물을 120℃에서 3h 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 농축시키고 조 물질을 바이오테이지® SNAP KP-NH 카트리지상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 화합물을 제공한다.
1.2.3. 방법 C: 보론산 에스테르와 7-플루오로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘과의 스즈키 커플링
디옥산 및 수의 탈기된 혼합물(4/1) 중의 7-플루오로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘(CAS# 2089326-83-8, 1 eq.) 용액에 피나콜보로네이트 에스테르(1.2 eq.), Cs2CO3(2 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(1.0 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 90℃에서 1h 내지 2h 동안 교반한다. 반응 매질을 RT로 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 sat.aq. NaHCO3 용액에 용해시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하거나, 또는 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
Int 29의 예시적인 합성
디옥산/수의 탈기된 혼합물(14.2 ㎖/3.5 ㎖) 중의 7-플루오로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘(CAS# 2089326-83-8; 264 ㎎, 1.01 mmol, 1 eq.) 용액에 Int 54(444 ㎎, 1.21 mmol, 1.2 eq.), Cs2CO3(657 ㎎, 2.02 mmol, 2 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(82 ㎎, 0.10 mmol, 1.0 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 90℃에서 1.5h 동안 교반한다. 반응 매질을 RT로 냉각시키고 진공하에서 농축시키고 조 물질을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 가수분해한다. 수성상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 상 분리기에 통과시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 80% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 Int 29를 제공한다.
1.2.4. 방법 D: 삼치환된 벤즈아미드상에서 알콕사이드에 의한 불소 치환
THF 또는 DMF 중의 플루오로 유도체(1 eq.) 용액에 MeONa(MeOH 중의 25%, 1.2 eq.) 또는 EtONa(EtOH 중의 25%, 1.2 eq)를 적가하고 현탁액을 1.5h 내지 20h 동안 교반한다. 추가의 알콕사이드 용액(0 내지 4.8 eq.)을 가하여 전환을 더욱 촉구할 수 있다. 반응물을 sat.aq. NH4Cl 용액으로 급냉시키고 유기 용매를 진공하에서 증발시킨다. 침전물이 수성 상 중에 형성되는 경우, 이를 여과하고, 수로 세척하고 건조시켜 예상된 생성물을 제공한다. 침전이 발생하지 않는 경우, 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 예상된 화합물을 제공한다.
Int 40의 예시적인 합성
THF(30 ㎖) 중의 6-브로모-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(CAS# 1242157-15-8; 3 g, 12.29 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 MeOH(3.35 ㎖, 14.75 mmol, 1.2 eq.) 중의 25 w% MeONa 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고, sat.aq. NH4Cl 용액으로 급냉시키고 THF를 증발시킨다. 남은 수성상 중에서 수득된 고체를 여과하여 목적하는 화합물 Int 40을 제공한다.
1.2.5. 방법 E: LiHMDS에 의한 락탐 알킬화
0℃에서 THF 중의 락탐 유도체(1 eq.) 용액에 LiHMDS(THF 중의 1M, 1 내지 1.5 eq.)를 적가하고 혼합물을 0℃에서 20 내지 45분 동안 교반한다. 이어서 적합한 트리플레이트 시약(1 내지 1.5 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT로 20h 동안 가열되게 한다. 추가의 LiHMDS 및 트리플레이트 시약을, 전환이 더 이상 증가하지 않을 때까지 가한다. 이어서 반응물을 수 또는 sat.aq. NH4Cl 용액으로 급냉시키고, THF를 농축시키고 수성상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 건조제상에서 건조시키고 여과하거나, 또는 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축시키고 잔사를 실라카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 중간체를 제공한다.
Int 39의 예시적인 합성
0℃에서 THF(240 ㎖) 중의 Int 40(10 g, 39.1 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 LiHMDS(THF 중의 1N, 59 ㎖, 58. 6 mmol, 1.5 eq.)의 용액을 적가한다. 생성 혼합물을 0℃에서 45분간 교반하고 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(CAS# 6226-25-1; 8.44 ㎖, 58.6 mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온하고 RT에서 22h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수 및 염수로 급냉시킨다. THF를 증발시키고 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0에서 99/1로 용출)에 의해 정제시켜 Int 39를 제공한다.
1.2.6. 방법 F: BCl3 또는 BBr3에 의한 방향족 메톡시 치환체의 탈메틸화
0℃에서 DCM 중의 메톡시 유도체(1 eq.) 용액에 BCl3(DCM 중의 1M, 2.2 eq.) 또는 BBr3(DCM 중의 1M, 2.2 eq.)를 적가하고 혼합물을 0℃에서 45분 내지 3h 동안 교반한다. 반응 매질을 0.1N aq. HCl/빙/DCM 혼합물 중에 붓고 수성층을 DCM 및 몇 방울의 MeOH로 추출한다. 유기상을 건조제상에서 건조시키고 여과하거나, 또는 상 분리기에 통과시킨다. 이어서 여액을 농축시키고 잔사를 그대로 사용하거나 또는 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 중간체를 제공한다.
Int 56의 예시적인 합성
0℃에서 DCM(26.7 ㎖) 중의 Int 53(400 ㎎, 1.95 mmol) 용액에 DCM(4.3 ㎖, 4.29 mmol) 중의 1M BCl3을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3h 동안 교반한다. 반응물을 0.1N aq. HCl/빙/DCM 혼합물 중에 붓는다. 수성층을 여러 방울의 MeOH와 함께 DCM으로 추출한다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고 여액을 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 5% MeOH의 구배, 이어서 헵탄 중의 0 내지 40%의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 56을 제공한다.
1.2.7. 방법 G: 페놀 중간체의 디플루오로메틸화
0℃에서 ACN 중의 페놀 중간체(1 eq.) 용액에 수(수/ACN 1/1 최종 농도) 중의 KOH(10 eq.)의 저온 용액을 가한다. 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트(CAS#65094-22-6; 1.4 eq.)를, 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서 적가한다. 반응물을 첨가 종료시에 후처리하거나 또는 0℃에서 30분간 교반한다. 수를 가하고 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하거나, 또는 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축 건조시키고 잔사를 그대로 사용하거나 또는 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
Int 15의 예시적인 합성
단계 i: 4-브로모-2-플루오로-6-하이드록시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
DMSO(459 ㎕) 중의 Int 44(300 ㎎, 0.94 mmol, 1.0 eq.) 용액에 4M aq. NaOH 용액(521 ㎕, 2.36 mmol, 2.5 eq.)을 가한다. 혼합물을 90℃에서 20h 동안 교반한다. 반응 매질을 RT로 냉각시키고 pH 3에 도달하도록 2M HCl을 가한다. 침전이 발생하고 현탁액을 5분간 교반한다. 이어서 침전물을 여과하고, 수로 세척하고 감압하에서 건조시킨다. 고체를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 10% EtOAc 구배로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 316.1; m/z MW(obsd): 314.0/316.1(M-H)
단계 ii: Int 15
0℃에서 ACN(750 ㎕) 중의 4-브로모-2-플루오로-6-하이드록시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(150 ㎎, 0.47 mmol, 1 eq.) 용액에 수(750 ㎕) 중의 KOH(266 ㎎, 4.75 mmol, 10 eq.)의 저온 용액을 가한다. 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트(CAS# 65094-22-6; 118 ㎕, 0.66 mmol, 1.4 eq.)를, 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서 적가한다. 첨가의 끝에서 반응 매질을 RT까지 가온하고 수로 희석한다. 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 0 내지 20%의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 15를 제공한다.
1.2.8. 방법 H: 아민 알킬화
무수 ACN 중의 아민(1 eq.) 용액에 브로모에탄올(CAS# 540-51-2, 1.1 eq.) 및 K2CO3(1.5 eq.)를 가하고 혼합물을 RT에서 20h 내지 4일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수로 희석하고, pH를 7로 조절하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
Int 63의 예시적인 합성
(3S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(CAS# 136725-53-6; 100 ㎎, 0.80 mmol), 2-브로모에탄올(CAS# 540-51-2; 62.1 ㎕, 0.88 mmol) 및 K2CO3(660.7 ㎎, 4.78 mmol)를 무수 ACN(1 ㎖)에 넣고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 매질을 수로 희석하고, pH를 7로 조절하고 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 7% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 63을 제공한다.
1.2.9. 방법 I: Et3N 존재 또는 부재하의 알데히드 탈보호 및 환원적 아민화
DCM/TFA 1/1 혼합물 중의 보호된 알데히드(1 eq.) 용액을 RT에서 4 내지 5h 동안 교반한 후에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔에 용해시키고 용매를 증발 건조시킨다. 이어서 조 잔사를 DCM에 용해시키고 아민(1.5 eq.) 및 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 1.5 eq.)을 가한다. Et3N(1.5 eq.)을 혼합물에 임의로 가할 수 있다. 이어서 반응 혼합물을 RT에서 2h 내지 20h 동안 교반한다. 반응 매질을 농축시키거나 또는 aq. NaOH(1N 또는 2N aq. 용액)로 급냉시키고, DCM으로 추출하고 상 분리기에 통과시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 화합물을 제공한다.
Cpd 177(Et3N 부재)의 예시적인 합성
DCM(3 ㎖) 및 TFA(3 ㎖) 중의 Int 18(200 ㎎, 0.42 mmol) 용액에 RT에서 5h 동안 교반한 후에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔에 용해시키고 용매를 증발 건조시킨다. 이어서 조 잔사 부분(50 ㎎, 0.15 mmol, 1 eq.)을 DCM(2 ㎖)에 용해시키고 2,6-디메틸모르폴린(CAS# 141-91-3; 19 ㎎, 0.16 mmol, 1.5 eq.) 및 NaBH(OAc)3(34 ㎎, 0.16 mmol, 1.5 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 이어서 1N aq. NaOH로 가수분해시킨다. 수성상을 DCM으로 추출하고 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축시키고 조 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제하여 Cpd 177을 제공한다.
Cpd 244(Et3N 존재)의 예시적인 합성
무수 DCM(2 ㎖) 중의 Int 31(150 ㎎, 0.31 mmol) 용액에 TFA(2 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 5h 동안 교반한 후에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔에 용해시키고 용매를 증발 건조시킨다. 무수 DCM(2 ㎖) 중의 후자의 중간체(50 ㎎, 0.10 mmol) 용액에 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAS# 288315-03-7; 13.5 ㎎, 0.16 mmol), Et3N(22 ㎕, 0.16 mmol) 및 NaBH(OAc)3(34 ㎎, 0.16 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 244를 제공한다.
Cpd 257 및 Cpd 258(Et3N 존재)의 예시적인 합성
무수 DCM(2 ㎖) 중의 Int 31(150 ㎎, 0.31 mmol) 용액에 TFA(2 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 5h 동안 교반한 후에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔에 용해시키고 용매를 증발 건조시킨다. 무수 DCM(3 ㎖) 중의 후자의 중간체(75 ㎎, 0.16 mmol, 1 eq.) 용액에 (3S)-3-메틸모르폴린 하이드로클로라이드(CAS# 1022094-03-6; 24 ㎎, 0.23 mmol), Et3N(33 ㎕, 0.23 mmol, 1.5 eq.) 및 NaBH(OAc)3(49 ㎎, 0.23 mmol, 1.5 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 이어서 1N aq. NaOH로 가수분해시킨다. 수성상을 DCM으로 추출하고 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축시키고 조 잔사를 바이오스테이지® SNAP KP-NH 카트리지상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄 중의 AcOEt 0 내지 100%의 구배, 이어서 DCM 중의 MeOH 0 내지 4%의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 반응 부산물로서 예상된 화합물 Cpd 257 및 Cpd 258을 제공한다.
1.2.10. 방법 J: 환원적 아민화에 의한 아제티딘 유도체의 메틸화
DCM 중의 아제티딘 유도체(1 eq.) 용액에 포름알데히드(수 중 37%, 5.5 eq.) 및 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 1.4 eq.)를 가한다. Et3N(1.4 eq)을 또한 가할 수 있다. 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반하고 용매를 농축건조시킨다. 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
Cpd 253의 예시적인 합성
DCM(1.5 ㎖) 중의 Cdp 251(33 ㎎, 0.7 mmol, 1 eq.) 용액에 포름알데히드(수 중 37%, 27 ㎕, 5.5 eq.) 및 NaBH(OAc)3(22 ㎎, 0.10 mmol, 1.4 eq.) 및 Et3N(15 ㎕, 0.10 mmol, 1.4 eq)을 가한다. 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반하고 용매를 농축건조시킨다. 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 253을 제공한다.
1.2.11. 방법 J1: 환원적 아민화에 의한 아민의 알킬화
THF 또는 아세톤 중의 아민 유도체(1 eq.) 용액에 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 2 내지 5 eq.)을 가한 다음 케톤 유도체(2 내지 10 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온되게 하고 2 내지 72h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.
Cpd 287의 예시적인 합성
Int 99(100 ㎎, 0.21 mmol, 1 eq.)를 무수 아세톤(2 ㎖)에 용해시키고, 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 NaBH(OAc)3(89.7 ㎎, 0.42 mmol, 2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온되게 하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 30% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 287을 제공한다.
Cpd 288의 예시적인 합성
Int 99(82 ㎎, 0.17 mmol, 1 eq.)를 무수 THF(2 ㎖)에 용해시키고, 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 옥세탄-3-온(CAS# 6704-31-0; 125 ㎎, 1.7 mmol, 10 eq.) 및 NaBH(OAc)3(73.6 ㎎, 0.34 mmol, 2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온되게 하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 288을 제공한다.
1.2.12. 방법 K: TFA를 사용하는 Boc 절단
DCM 중의 Boc-보호된 아민(1 eq.)에 TFA(DCM/TFA 1/1)를 가하고, 혼합물을 RT에서 1.5h 내지 2h 동안 교반하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 예비 HPLC에 의해 직접 정제시켜 표적화된 화합물을 제공하거나, 수 및 1N aq. NaOH에 용해시키고 EtOAc/i-PrOH 혼합물로 추출한다. 수득된 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축건조시킨다. 이어서 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
Cpd 251의 예시적인 합성
DCM(1 ㎖) 중의 Cpd 249(80 ㎎, 0.14 mmol, 1 eq.) 용액에 TFA(1 ㎖)를 가하고 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 화합물을 제공한다.
1.2.13. 방법 K1: HCl을 사용하는 Boc 절단
Boc-보호된 아민(1 eq.)에 1,4-디옥산 중의 4N HCl을 가한다. 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 증발시켜 하이드로클로라이드 염으로서 예상된 생성물을 제공하거나, 또는 대안의 후처리를 수행한다: 잔사를 DCM에 용해시키고 이어서 수 및 sat.aq. NaHCO3 용액을 가한다. 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시켜 유리 염기로서 예상된 생성물을 제공한다.
Int 99의 예시적인 합성
3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(282 ㎎, 0.49 mmol, 1 eq.)를 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 4N HCl에 용해시키고 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, DCM으로 용해시키고 분별 깔때기로 옮긴다. 수 및 sat.aq. NaHCO3 용액을 가하고, DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 Int 99를 제공한다.
Cpd 270의 예시적인 합성
1,4-디옥산(1.84 ㎖) 중의 4N HCl을 3급-부틸 (1R,5S)-3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트에 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한다. 2h 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 Cpd 270을 제공한다.
Cpd 314의 예시적인 합성
3급-부틸 (3S)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(446 ㎎, 0.78 mmol, 1 eq.)를 1,4-디옥산(3 ㎖) 중의 4N HCl에 용해시키고 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, DCM으로 용해시키고 분별 깔때기로 옮긴다. 수 및 sat.aq. NaHCO3 용액을 가하고, DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 Cpd 314를 제공한다.
1.2.14. 방법 L: 마이클 첨가
아민 유도체(유리 염기 또는 하이드로클로라이드 염, 1 eq.) 및 아크릴로니트릴 유도체(14.7 내지 20 eq.)의 혼합물에 DIPEA(2 내지 4.8 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 2 내지 18h 동안 교반한다. 반응 매질을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.
Cpd 271의 예시적인 합성
Cpd 270(40 ㎎, 0.075 mmol, 1 eq.) 및 아크릴로니트릴(CAS# 107-13-1; 0.980 ㎖, 1.5 mmol, 20 eq.)의 혼합물에 DIPEA(0.064 ㎖, 0.36 mmol, 4.8 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 18h 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 생성물 Cpd 271을 제공한다.
1.2.15. 방법 M: 메실레이트 치환
메실레이트 유도체(1 eq.), 아민 유도체(1.2 내지 2.0 eq.), 칼륨 요오다이드(1.1 내지 1.3 eq.) 및 NaHCO3(2.2 내지 3.2 eq.)의 현탁액을 DMF 중에서 85℃에서 2 내지 5h 동안 교반한다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 sat. NaHCO3 수용액으로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피 또는 에비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
Cpd 363의 예시적인 합성
무수 DMF(0.7 ㎖) 중의 Cpd 333(50 ㎎, 0.093 mmol, 1 eq.), 에틸 4-플루오로피페리딘-1-이윰-4-카복실레이트 클로라이드(CAS# 845909-49-1; 23.7 ㎎, 0.112 mmol, 1.2 eq.), 칼륨 요오다이드(20.3 ㎎, 0.121 mmol, 1.3 eq.) 및 NaHCO3(23.5 ㎎, 0.280 mmol, 3 eq.)의 현탁액을 85℃에서 2h 동안 교반한다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 sat. NaHCO3 수용액으로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축건조시킨다. 생성되는 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 0 내지 7% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 363을 제공한다.
Cpd 324의 예시적인 합성
무수 DMF(1 ㎖) 중의 Cpd 333(45.0 ㎎, 0.0848 mmol, 1 eq.), 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 하이드로클로라이드(CAS# 5052-96-0; 27.8 ㎎, 0.144 mmol), NaHCO3(22.8 ㎎, 0.271 mmol, 3.2 eq.) 및 칼륨 요오다이드(17.1 ㎎, 0.102 mmol, 1.2 eq.)의 현탁액을 85℃에서 5h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 1 ㎖의 DMF로 희석하고 여과한다. 여액을 증발시키고 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/(수 중 DCM/MeOH/NH3 90/9.5/0.5) 100/0 내지 25/75의 구배로 용출)에 의해 정제시킨다. 증발 후에 수득된 잔사를 1 ㎖의 DCM에 용해시키고 농축시켜 Cpd 324를 제공한다.
Cpd 331의 예시적인 합성
무수 DMF(2 ㎖) 중의 Cpd 333(121 ㎎, 0.226 mmol, 1 eq.) 용액에 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(CAS# 39093-93-1; 35.8 ㎎, 0.259 mmol, 1.5 eq.), 칼륨 요오다이드(45.4 ㎎, 0.271 mmol, 1.2 eq.) 및 NaHCO3(56.9 ㎎, 0.677 mmol, 3 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 85℃에서 2h 동안 교반하고, 이어서 RT로 냉각시키고, EtOAc(15 ㎖)로 희석하고 수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 증발시키고 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중의 1-8% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 331을 제공한다.
Cpd 286의 예시적인 합성
Cpd 333(100 ㎎, 0.186 mmol, 1 eq.), 아제티딘-3-올(CAS# 45347-82-8; 28.7 ㎎, 0.373 mmol), 칼륨 요오다이드(34.4 ㎎, 0.205 mmol, 1.1 eq.) 및 NaHCO3(34.5 ㎎, 0.410 mmol, 2.2 eq.)의 현탁액을 85℃에서 무수 DMF(1 ㎖) 중에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1 ㎖의 DMF로 희석하고 여과한다. 여액으로부터 용매를 증발시키고 생성 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 286을 제공한다.
1.2.16. 방법 N: 펩티드 커플링
무수 DMSO 중의 산 유도체(1 eq.) 용액에 HATU(2 eq.) 및 DIPEA(3 내지 6 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 5분간 교반하고 이어서 아민 유도체(2.0 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 2-18h 동안 교반하고 이어서 예비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
Cpd 357의 예시적인 합성
무수 DMSO(0.5 ㎖) 중의 Int 94(43 ㎎, 0.090 mmol, 1 eq.) 용액에 HATU(41 ㎎, 0.179 mmol, 2 eq.) 및 DIPEA(47 ㎕, 0.269 mmo, 3 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 5분간 교반하고 이어서 3-시아노아제티딘 하이드로클로라이드(CAS# 345954-83-8; 21 ㎎, 0.178 mmol, 2.0 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고 이어서 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 357을 제공한다.
1.2.17. 방법 O: 에폭사이드 아미노분해
에폭사이드 유도체를 DMSO에 용해시키고, 이어서 수 또는 ACN을 가한 다음 아민 유도체(1.2 내지 5 eq.) 및 임의로, 아민 유도체가 염인 경우 Et3N(5 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 18 내지 72h 동안 교반하고 이어서 EtOAc로 희석한다. 수 및 sat. NaHCO3 수용액을 가하고 DCM으로 추출한다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
Cpd 330의 예시적인 합성
Int 92(250 ㎎, 0.561 mmol, 1 eq.)를 DMSO(10 ㎖)에 용해시키고 수(10 ㎖)를 가한 다음 모르폴린(CAS# 110-91-8; 242 ㎕, 2.81 mmol, 5 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 분별 깔때기로 옮긴다. 수 및 sat. NaHCO3 수용액을 가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/(수 중 DCM/MeOH/NH3 90/9.5/0.5) 100/0 내지 20/80의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 330을 제공한다.
Cpd 321의 예시적인 합성
Int 92(25 ㎎, 0.056 mmol, 1 eq.)를 DMSO(0.5 ㎖)에 용해시키고 수(1 ㎖)를 가한 다음 피페리딘(CAS# 110-89-4; 6.65 ㎕, 0.067 mmol, 1.2 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 48h 동안 교반한다. 추가 분취량의 피페리딘(6.65 ㎕, 0.067 mmol, 1.2 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 48h 동안 교반한다. 추가 분취량의 피페리딘(6.65 ㎕, 0.067 mmol, 1.2 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 18h 동안 교반하고, DCM으로 희석하고 분별 깔때기로 옮긴다. 수 및 sat. NaHCO3 수용액을 가하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/(수 중 DCM/MeOH/NH3 90/9.5/0.5) 0 내지 80%의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 321을 제공한다.
1.2.18. 방법 P: 실릴 탈보호
실릴 에테르 유도체(1 eq.)를 ACN에 용해시키고 수를 가한 다음 3 방울의 농 HCl을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
Cpd 340의 예시적인 합성
4-[7-[[(3S)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(66 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 ACN(2 ㎖)에 용해시키고 수(100 ㎕)를 가한 다음 3 방울의 농 염산을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DMSO(1 ㎖)에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 340을 제공한다.
Cpd 370의 예시적인 합성
4-[7-[[(3R)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(63 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 ACN(2 ㎖)에 용해시키고 수(100 ㎕)를 가한 다음 3 방울의 농 염산을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DMF(1 ㎖)에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 370을 제공한다.
1.2.19. 방법 Q: Rh-촉매화된 C-H 활성화에 의한 3,4-디하이드로-1(2H)-이소퀴놀리논의 합성
1.2.19.1. 단계 i: 4-브로모-2-메톡시-벤젠카보하이드록사믹
메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트(CAS# 139102-34-4; 1 eq.) 및 하이드록실아민(수 중 50 중량%; 10 eq.)의 현탁액을 60 내지 63℃에서 5h 내지 17h 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨다. 현탁액을 여과하고 고체를 수 세정하여 4-브로모-2-메톡시-벤젠카보하이드록사믹을 제공한다.
1.2.19.2. 단계 ii: 아실 하이드록사메이트
THF 또는 MTBE 중의 4-브로모-2-메톡시-벤젠카보하이드록사믹(1.0 eq.) 용액에 트리에틸아민(1.05 내지 1.1 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 산 클로라이드(예를 들어 아세틸 클로라이드, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드, 또는 염화 벤조일; 1.0 내지 1.1 eq.)를 적가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 1 내지 3h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc 또는 MTBE로 희석한다. 유기층을 수, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적하는 생성물을 제공한다. 한편으로, 헵탄과의 용매 교환을 수 세척 대신에 수행하고, 용매를 부분적으로 증발시키고 목적하는 생성물을 침전시키고 여과한다.
1.2.19.3. 단계 iii: Int 40
압력 반응기에 i-PrOH 중의 아실 하이드록사메이트(1.0 eq.), K2CO3(0.3 eq.), 피발산(1 eq.), 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐(III) 클로라이드 이량체(CAS# 12354-85-7; 2.5 mol%)를 가한다. 생성 혼합물을 진공하에 10초간 둔다. 에틸렌 기체를 3 내지 4 바하에서 충전하고 반응 혼합물을 20℃에서 12 내지 24h 동안 격렬히 교반한다. 조 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 또는 재슬러리(수/헵탄)에 의해 정제시켜 Int 40을 제공한다.
[(4-브로모-2-메톡시-벤조일)아미노] 2,2-디메틸프로파노에이트를 통한 Int40의 예시적인 합성
단계 i: 4-브로모-N-하이드록시-2-메톡시벤즈아미드
하이드록실아민(수 중 50 중량%, 2859 ㎖, 10 eq.) 중의 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트(CAS# 139102-34-4; 4.328 mol, 1 eq.)의 현탁액을 60 내지 63℃에서 14h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 현탁액을 여과한다. 고체를 수(10 L)로 세척하고 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 4-브로모-N-하이드록시-2-메톡시벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 246.1; m/z MW(obsd): 246.0/248.0(M+H)
단계 ii: 4-브로모-2-메톡시-N-(피발로일옥시)벤즈아미드
메틸 3급부틸 에테르(10.3 L)를 충전시킨 단일 재킷 공정 반응기에 4-브로모-N-하이드록시-2-메톡시벤즈아미드(1030 g, 4.186 mol, 1.0 eq.) 및 Et3N(613 ㎖, 4.40 mol, 1.05 eq.)을 가한다. 생성 현탁액을 10℃로 냉각시키고 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(521 ㎖, 4.23 mol, 1.01 eq.)를, 예를 들어 반응 온도를 20℃ 아래로 유지시키기 위해 적가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 1h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수(2x3 L)로 추출한다. 합한 수성층을 MTBE(1 L)로 추출한다. 모든 MTBE 층을 합하고 헵탄(4 L)을 가한다. 유기상을, 모든 MTBE가 제거될 때까지 농축시키고 이 시점에서 현탁액을 수득한다. 고체를 여과하고 건조시켜 4-브로모-2-메톡시-N-(피발로일옥시)벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 330.2; m/z MW(obsd): 330.0/332.0(M+H)
단계 iii: Int 40
2 L 압력 용기에 i-PrOH(1 L) 중의 4-브로모-2-메톡시-N-(피발로일옥시)벤즈아미드(200 g, 0.606 mol, 1.0 eq.), K2CO3(25.1 g, 0.182 mol, 0.3 eq.), 피발산(62 g, 0.606 mol, 1 eq.), 펜타메틸사이클로펜타디에닐로듐(III) 클로라이드 이량체(CAS# 12354-85-7; 9.4 g, 15.14 mmol, 2.5 mol%)를 가한다. 생성 혼합물을 진공하에 10초간 둔다. 에틸렌 기체를 3 내지 4 바하에서 가하고 반응 혼합물을 20℃에서 17h 동안 격렬히 교반한다. 2개의 동일한 반응물을 후처리를 위해 합한다. 합한 반응 혼합물을 농축시키고, 헵탄(700 ㎖) 및 수(700 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 20℃에서 1h 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 헵탄(500 ㎖)으로 세척하여 Int 40을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 256.1; m/z MW(obsd): 256.1/258.0(M+H)
Cpd 370의 예시적인 합성
4-[7-[[(3R)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(63 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 ACN(2 ㎖)에 용해시키고 수(100 ㎕)를 가한 다음 3 방울의 농 염산을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DMF(1 ㎖)에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 370을 제공한다.
실시예 2. 본 발명 화합물의 제조
2.1. Int 1
무수 DMAC(40 ㎖) 중의 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(CAS# 1260903-17-0; 2 g, 14.7 mmol) 용액을 N2로 탈기시키고 이어서 Int 11(6 g, 17.6 mmol), KOAc(4.3 g, 44.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4; 600 ㎎, 0.73 mmol)을 가한다. 혼합물을 N2로 10분간 탈기시키고 이어서 110℃에서 4h 동안 교반한다. 반응 매질을 여과하고 여액을 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 2% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 고체를 제공하고 이를 EtOH로 습성화하여 Int 1을 제공한다.
2.2. Int 3
무수 DMF(8 ㎖) 중의 2-(디메틸아미노)에탄올(CAS# 108-01-0; 890 ㎕, 8.81 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 352 ㎎, 8.81 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 10분간 교반한다. 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(CAS# 1260903-17-0; 200 ㎎, 1.47 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 4.5 h 동안 교반한다. 반응 매질을 수 및 sat.aq. NaHCO3 용액의 혼합물로 급냉시키고 EtOAc로 희석시킨다. 상을 분리시키고 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 DCM 중에서 습성화하고, 여과하고, 펜탄으로 세정하고 여액을 농축시켜 Int 3을 제공한다.
2.3. Int 4
DMSO(5 ㎖) 중의 Int 88(1 g, 3.62 mmol, 1 eq.) 및 나트륨 메톡사이드(0.23 g, 4.35 mmol, 1.2 eq.)의 혼합물을 60℃에서 24h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수(50 ㎖)에 붓는다. 형성된 고체를 여과하고, 수로 세척하고, 건조시켜 Int 4를 제공한다.
2.4. Int 5
무수 THF(6 ㎖) 중의 Int 40(300 ㎎, 1.17 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 52 ㎎, 1.29 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 45분간 교반한다. 요오도에탄(104 ㎕, 1.29 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 25 ㎎, 0.62 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 20분간 교반한다. 요오도에탄(104 ㎕, 1.29 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응물을 수로 급냉시키고, THF를 농축시키고 현탁액을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고 여액을 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 80% EtOAc의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 5를 제공한다.
2.5. Int 8
무수 THF(6 ㎖) 중의 Int 40(300 ㎎, 1.17 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 70 ㎎, 1.76 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 45분간 교반한다. 2-브로모아세토니트릴(CAS# 590-17-0; 123 ㎕, 1.76 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응물을 sat.aq. NH4Cl 용액 및 수로 급냉시킨다. THF를 진공하에서 제거하고 현탁액을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 상 분리기에 통과시키고 여액을 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 3% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 8을 제공한다.
2.6. Int 10
무수 NMP(3 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-올(CAS# 896139-85-8; 100 ㎎, 0.745 mmol) 용액에 2-플루오로피리딘(CAS# 372-48-5; 218 ㎎, 2.24 mmol) 및 K2CO3(309 ㎎, 2.24 mmol)를 가하고 혼합물을 N2로 5분간 탈기시킨다. 이어서 바이알을 밀봉시키고 160℃에서 2h 동안 극초단파 조사하에서 가열한다. 반응 매질을 수 및 sat.aq. NaHCO3 용액의 혼합물로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 3% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 10을 제공한다.
2.7. Int 11
2.7.1. 단계 i: 4-브로모-N-사이클로프로필-2-하이드록시-6-메톡시-벤즈아미드
15 L 단일 재킷 공정 반응기에, NaOMe(717 g, 13.27 mol, 3.5 eq.)를 20분에 걸쳐 N2 분위기하에서 DMSO(5 V, 5200 ㎖) 중의 Int 42(1040 g, 3.79 mol, 1 eq.) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 100℃(30분에 걸쳐 재킷 온도 20℃에서 100℃로)로 가열하고 250 rpm에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 20℃(재킷 온도: 45분간 100℃에서 10℃ 기울기)로 냉각시키고 2N HCl(5.3 L, 10.6 mol, 0.8 eq./NaOMe)을, 내부 온도를 30℃ 아래로 유지시키면서 2h 동안 가한다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 15분간 교반하고 여과한다. 케이크를 수(2x2 L, 2x2 V)로 세척한다. 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 건조시킨다.
15 L 반응기에서, 조 고체(1040 g)를 아세톤(3 L, 3 V)에 용해시킨다. 용액을 15℃(20분간 재킷 온도 20℃에서 10℃로)에서 냉각시키고 수(3 L, 3 V)를 30분에 걸쳐 점진적으로 가한다. 800 ㎖의 수 첨가후 결정화가 시작된다. 첨가의 끝에서, 현탁액을 15℃로 냉각시키고 15분간 교반한다. 현탁액을 여과하고 케이크를 수(2x3 L, 2x3 V)로 세척한다. 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 4-브로모-N-사이클로프로필-2-하이드록시-6-메톡시-벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 286.1; m/z MW(obsd): 286.3 - 288.2(M+H)
2.7.2. 단계 ii: Int 11
15 L 단일 재킷 공정 반응기에서, 수산화 칼륨(10 eq., 243 g)을 ACN/수(ACN/H2O 1/1, 10 V, 1240 ㎖) 중의 4-브로모-N-사이클로프로필-2-하이드록시-6-메톡시-벤즈아미드(1 eq., 124 g) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 5℃(40분간 재킷 온도 20℃에서 0℃로)로 냉각시킨다. 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트(CAS# 65094-22-6; 2 eq., 154 ㎖)를 1h에 걸쳐, 반응 온도를 18℃ 아래로 유지시키면서, 5℃(재킷 온도 0℃로 설정)에서 순수하게 용액에 가한다. 첨가의 끝에서, 반응 혼합물을 20℃까지 가온하고 20℃에서 30분간 교반한다.
수성상을 EtOAc(3x650 ㎖, 3x5 V)로 3회 추출한다. 유기상을 합하고 20% NaCl(5 V, 650 ㎖)로 1회 세척하고 농축시킨다.
조 물질을 20℃에서 30분간 MTBE(3V/이론적인 질량, 400 ㎖)에 재-슬러리화한다. 현탁액을 여과하고 고체를 MTBE(140 ㎖)로 세척한다. 고체를 건조시켜 Int 11을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 275.3; m/z MW(obsd): 276.3(M+H)
2.8. Int 13
환류 응축기가 구비된 플라스크에 메틸아민 하이드로클로라이드(CAS# 593-51-1; 63 ㎎, 0.93 mmol) 및 DIPEA(CAS# 7087-68-5; 322 ㎕, 1.85 mmol)를 무수 DMAC(1.5 ㎖) 중의 Int 12(100 ㎎, 0.31 mmol) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 1h 및 이어서 100℃에서 2일간 교반한다. 메틸아민 하이드로클로라이드(63 ㎎, 0.93 mmol) 및 DIPEA(322 ㎕, 1.85 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알로 옮기고 100℃에서 밤새 가열한다. 반응물을 수로 급냉시키고, 침전물이 나타나며, 현탁액을 10분간 교반한 후에 여과한다. 고체를 수로 세정하여 Int 13을 제공한다.
2.9. Int 14
2.9.1. 단계 i: 6-브로모-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온
6-브로모-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온을 BBr3를 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 Int 6로부터 제조한다.
LCMS: MW(calcd): 306.1; m/z MW(obsd): 305.9(M-H)
2.9.2. 단계 ii: Int 14
무수 ACN(5 ㎖) 중의 6-브로모-2-(2,2-디플루오로에틸)-8-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(529 ㎎, 1.73 mmol, 1 eq.) 용액에 0℃에서 수(2.65 ㎖) 중의 KOH(971 ㎎, 17.3 mmol, 10 eq.)의 저온 용액 및 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트(CAS# 65094-22-6; 430 ㎕, 2.42 mmol, 1.4 eq.)를 적가한다. 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고, EtOAc를 가하고 상을 분리시킨다. 수성층을 다시 EtOAc로 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척한 후에 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 Int 14를 제공한다.
2.10. Int 16
2.10.1. 단계 i: 4-브로모-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-하이드록시-벤즈아미드
4-브로모-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-하이드록시-벤즈아미드를 BCl3를 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 Int 11로부터 제조한다.
LCMS: MW(calcd): 322.1; m/z MW(obsd): 322.1/324.1(M+H)
2.10.2. 단계 ii: Int 16
Int 16을 일반적인 방법 G에 따라 4-브로모-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-하이드록시-벤즈아미드로부터 제조한다.
2.11. Int 17
무수 NMP(2 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-올(CAS# 896139-85-8; 128 ㎎, 0.955 mmol) 용액에 Cs2CO3(311 ㎎, 0.955 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 N2로 5분간 탈기시키고 RT에서 45분간 교반한다. 염화 구리(I)(CAS# 7758-89-6; 10 ㎎, 0.10 mmol) 및 브로모벤젠(CAS# 108-86-1; 100 ㎎, 0.64 mmol)을 가하고 혼합물을 160℃에서 극초단파 조사하에 3h 동안 교반한다. 염화 구리(I)(10 ㎎, 0.10 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 극초단파 조사하에 160℃에서 1h 동안 가열한다. 이미다조[1,2-a]피리딘-7-올(86 ㎎, 0.64 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 극초단파 조사하에 160℃에서 1h 동안 가열한다. 반응 매질을 수 및 sat.aq. NaHCO3 용액 혼합물로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. NMP의 잔량을 질소 플러시하에서 제거하여 Int 17을 제공하고 이를 그대로 사용한다.
2.12. Int 19
2.12.1. 단계 i: 4-브로모-2-하이드록시-6-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
4-브로모-2-하이드록시-6-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드를 BCl3을 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 Int 47로부터 제조한다.
LCMS: MW(calcd): 328.1; m/z MW(obsd): 328.1/330.1(M+H)
2.12.2. 단계 ii: Int 19
Int 19를 일반적인 방법 G에 따라 4-브로모-2-하이드록시-6-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드로부터 제조한다.
2.13. Int 20
2.13.1. 단계 i: 6-브로모-8-(메틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
DMAC(4.0 ㎖) 중의 6-브로모-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(CAS# 1242157-15-8; 200 ㎎, 0.82 mmol) 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(CAS# 593-51-1; 166 ㎎, 2.46 mmol) 및 DIPEA(856 ㎕, 4.92 mmol)를 가한다. 바이알을 밀봉하고 혼합물을 100℃에서 2일간 교반한다. 반응 매질을 수로 급냉시키고 침전이 발생한다. 혼합물을 10분간 교반하고 이어서 여과한다. 고체를 수로 세정하고 감압하에서 밤새 건조시켜 예상된 6-브로모-8-(메틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 255.1; m/z MW(obsd): 255.1/257.1(M+H)
2.13.2. 단계 ii: Int 20
Int 20을 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로 일반적인 방법 E에 따라 6-브로모-8-(메틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 제조한다.
2.14. Int 25
DMF(22 ㎖) 중의 2-모르폴린에탄올(CAS# 622-40-2; 1.6 ㎖, 13.2 mmol, 6 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 13.2 mmol, 6 eq.)를 조금씩 가한다. RT에서 30분간 교반후에, 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(CAS# 1260903-17-0, 2.2 mmol, 1.0 eq.)을 가하고 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 반응 매질을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고, EtOAc로 희석하고 RT에서 15분간 교반한다. 고체를 여과하고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 수득된 잔사에 펜탄을 가하고 이어서 이를 파스퇴르 피펫으로 제거한다. 상기 과정을 3회 수행한다. 남은 조 물질을 바이오테이지® SNAP KP-NH 카트리지상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 내지 10%의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 25를 제공한다.
2.15. Int 26
DMF(0.2 ㎖) 중의 Int 51(100 ㎎, 0.39 mmol, 1 eq.) 용액에 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄(CAS# 353-83-3; 58 ㎕, 0.59 mmol, 1.5 eq.) 및 Cs2CO3(192 ㎎, 0.59 mmol, 1.5 eq.)를 가하고 혼합물을 50℃에서 20h 동안 교반한다. 이어서 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄(19 ㎕, 0.0.20 mmol, 0.5 eq.)을 가하고 반응물을 50℃에서 추가로 2h 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축건조시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% 메탄올, 이어서 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc로 용출)에 의해 2회 정제시켜 Int 26을 제공한다.
2.16. Int 28
2.16.1. 단계 i: 6-브로모-2-사이클로프로필-8-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온
6-브로모-2-사이클로프로필-8-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온을 BBr3을 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 Int 49로부터 제조한다.
2.16.2. 단계 ii: Int 28
0℃에서 무수 ACN(5 ㎖) 중의 6-브로모-2-사이클로프로필-8-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(99 ㎎, 0.35 mmol, 1 eq.) 용액에 수(5 ㎖) 중 KOH(197 ㎎, 3.5 mmol, 10 eq.)의 저온 용액 및 이어서 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트(CAS# 65094-22-6; 131 ㎎, 0.79 mmol, 1.4 eq.)를 조금씩 가한다. 혼합물을 RT로 서서히 가온되게 하고 RT에서 20h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 Int 28을 제공한다.
2.17. Int 33
무수 DMF(1 ㎖) 중의 5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카복실산(CAS# 1142191-66-9, 60 ㎎, 0.26 mmol, 1.0 eq.) 용액에 DIPEA(68 ㎕, 0.39 mmol, 1.5 eq.) 및 HATU(108 ㎎, 0.28 mmol, 1.1 eq.)를 가한다. 반응 매질을 RT에서 1h 동안 교반하고 사이클로프로필아민(CAS# 765-30-0, 22 ㎕, 0.31 mmol, 1.2 eq.)을 가한다. 반응 매질을 RT에서 20h 동안 교반한 후에 농축시킨다. 잔사를 DCM으로 희석하고, NaOH의 1N 수용액으로 세척하고 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축시키고 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 8/2 내지 1/9로 용출)에 의해 정제시켜 Int 33을 제공한다.
2.18. Int 34
무수 DMF(8.3 ㎖) 중의 5-브로모-3-메톡시-피리딘-2-카복실산(CAS# 1142191-66-9, 500 ㎎, 2.15 mmol, 1.0 eq.) 용액에 DIPEA(563 ㎕, 3.23 mmol, 1.15 eq.) 및 HATU(901 ㎎, 2.37 mmol, 1.1 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 30분간 교반하고 2,2,2-트리플루오로에탄아민 하이드로클로라이드(CAS# 373-88-6, 350 ㎎, 2.59 mmol, 1.2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반하고 이어서 증발 건조시킨다. 잔사를 DCM으로 희석하고 침전물이 형성된다. 고체를 여과하고, 여액을 농축시키고 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 10/0 내지 1/1로 용출)에 의해 정제시켜 Int 34를 제공한다.
2.19. Int 36
무수 DMF(13.4 ㎖) 중의 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올(CAS# 406913-93-7; 635 ㎎, 5.38 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 215 ㎎, 5.38 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 10분간 교반한다. 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(CAS# 1260903-17-0; 183 ㎎, 1.34 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 무수 DMF(1 ㎖) 중의 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올(159 ㎎, 1.34 mmol) 및 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 54 ㎎, 1.34 mmol)의 혼합물을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반한다. 반응 매질을 수 및 sat.aq. NaHCO3 용액의 혼합물로 급냉시키고 EtOAc로 희석한다. 상을 분리시키고 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 36을 제공한다.
2.20. Int 38
2.20.1. 단계 i: 메틸 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카복실레이트
메틸 5-브로모-3-하이드록시-피리딘-2-카복실레이트(CAS# 1242320-57-5; 50 ㎎, 0.215 mmol), 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(CAS# 1895-39-2; 35 ㎎, 0.26 mmol) 및 K2CO3(60 ㎎, 0.63 mmol)를 ACN(1.5 ㎖) 중에서 혼합하고 반응 혼합물을 2h 동안 환류하에서 교반한다. 반응 매질을 sat.aq. NaHCO3 용액 및 얼음으로 급냉시킨다. 혼합물을 DCM 및 이어서 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 목적하는 메틸 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카복실레이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 282.0; m/z MW(obsd): 282.0/284.0(M+H)
2.20.2. 단계 ii: 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카복실산
THF/수(1 ㎖/1 ㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카복실레이트(30 ㎎, 0.11 mmol) 용액에 LiOH.H2O(14 ㎎, 0.32 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. THF를 증발시키고 현탁액을 수로 희석시킨다. 혼합물을 2N HCl 수용액으로 pH 2로 산성화하고 이어서 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카복실산을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 268.0; m/z MW(obsd): 268.0/270.0(M+H)
2.20.3. 단계 iii: Int 38
DMF(0.5 ㎖) 중의 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카복실산(24 ㎎, 0.09 mmol) 용액에 HATU(38 ㎎, 0.10 mmol, 1.1 eq.) 및 DIPEA(22 ㎕, 0.13 mmol, 1.5 eq.)를 가하고 혼합물을 RT에서 15분간 교반한다. 이어서, 사이클로프로필아민(CAS# 765-30-0; 6 ㎎, 0.11 mmol, 1.2 eq.)을 가하고 혼합물을 RT에서 17h 동안 교반한다. 반응물을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 가수분해시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 9/1 내지 7/3으로 용출)에 의해 정제시켜 Int 38을 제공한다.
2.21. Int 39(대안의 합성)
교반하에, THF(2.4 L) 중의 Int 40(600 g, 2.34 mol, 1.0 eq.) 용액을 15℃로 냉각시킨다. LiHMDS(THF 중 1.3M, 2001 ㎖, 2.60 mol, 1.11 eq.)를, 예를 들어 반응 온도를 25℃ 아래로 유지시키기 위해 1h 동안 적가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 2h 동안 교반하고, 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(CAS# 6226-25-1; 429 ㎖, 2.98 mol, 1.27 eq.)를, 반응 온도를 30℃ 아래로 유지시키면서 10분간 적가한다. 반응 혼합물을 65-70℃에서 2h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 추가적인 LiHMDS(THF 중 1.0M, 200 ㎖, 0.200 mol, 0.085 eq.)를 15분간 적가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분간 교반한다. 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(CAS# 6226-25-1; 30 ㎖, 0.208 mmol, 0.09 eq.)를 한 번에 가하고 반응 혼합물을 1h 동안 20℃에서 65℃로 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 1N HCl 수용액을, pH 1에 도달할 때까지(∼4 L) 적가한다. 현탁액을 20℃에서 1h 동안 교반하고 THF를 감압하에서 완전히 증발시킨다. 생성 현탁액을 여과하고 고체를 수(1.8 L)로 2회 세척한다. 고체를 MTBE(2 L)에 현탁시키고 RT에서 1h 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 고체를 헵탄(2 L)으로 세척하고 건조시켜 Int 39를 제공한다.
2.22. Int 42
15 L 재킷 반응기에서, 4 N aq. NaOH(2155 ㎖, 8.62 mol, 2.5 eq.)를 DMSO(2 V, 1.9 L) 중의 Int 88(952 g, 3.45 mol, 1 eq.) 용액에 한 번에 가한다. 현탁액을 90℃(20분에 걸쳐 재킷 온도 50℃에서 90℃로, 이어서 90℃에서 2h 동안 유지)로 가열한다.
이어서 반응 혼합물을 25℃(45분에 걸쳐 재킷 온도 90℃에서 5℃)로 냉각시키고 2N HCl(2.7 L, 5.4 mol, 0.63 eq./NaOH)을 pH 3에 도달할 때까지 가한다. 온도를 HCl의 첨가 동안 30℃(20분에 걸쳐 첨가 및 재킷 온도 5℃로 설정) 아래로 유지시킨다. 현탁액을, 온도가 20℃(재킷 온도를 5℃로 설정)로 내려가는 동안 200 rpm에서 2h 동안 교반한다. 이어서 현탁액을 여과한다. 습윤 케이크를 수(2 L, 2x2 V로 2회)로 세척하고 고체를 프릿화된 깔대기상에서 밤새 건조시킨다.
고체를 진공 오븐에서 50℃에서 3일간 건조시켜 Int 42를 제공한다.
2.23. Int 44
4-브로모-2,6-디플루오로벤조산(90.5 g, 381.86 mmol, 1.0 eq.)을 SOCl2(181 ㎖, 2 부피, 6.5 eq.)에 가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 교반한다. 6h 환류후에, 가열을 중지하고 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 이어서 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 톨루엔(181 ㎖, 2 부피)으로 희석하고 농축시켜 잔류 염화 티오닐을 제거한다.
액체 잔사를 DCM(453 ㎖, 5 부피)으로 희석한다. 트리플루오로 에틸아민 하이드로클로라이드(54.34 g, 400.95 mmol, 1.05 eq.)를 N2 분위기하에서 반응 혼합물에 가하고 후자를 5℃로 냉각시킨다. 이어서 Et3N(117.09 ㎖, 840.08 mmol, 2.2 eq.)을, 반응 혼합물의 온도를 27℃ 이하에서 유지시키면서 적가한다. 이어서 반응 혼합물을 N2 하에 RT에서 14h 동안 교반한다. 현탁액을 DCM(1000 ㎖, 10 부피)으로 희석한다. 유기상을 수(500 ㎖, 5 부피) 및 sat. NaHCO3(500 ㎖, 5 부피)로 세척한다. 유기상을 Na2SO4(100 g)상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 헵탄(500 ㎖, 6 부피)으로 습성화한다. 현탁액을 여과하고 헵탄(500 ㎖, 6 부피)으로 세척하고 고체를 감압하에서 건조시켜 Int 44를 제공한다.
2.24. Int 47
N2 하에 NMP(551 ㎖, 5 부피) 중의 Int 44(110.20 g, 346.50 mmol, 1.0 eq.) 용액에 나트륨 메톡사이드(56.15 g, 1.04 mol., 3 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 90℃로 가열한다. 90℃에서 1.5h 후에, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 수(1100 ㎖, 10 부피)를 가하고 침전이 발생한다. 현탁액을 여과하고 케이크를 수(3x1100 ㎖)로 세척한다. 고체를 진공하에 55℃에서 건조시켜(3일) 예상된 Int 47을 제공한다.
2.25. Int 49
2.25.1. 단계 i: 6-브로모-2-사이클로프로필-8-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온
무수 THF(20.5 ㎖) 중의 6-브로모-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(CAS# 1242157-15-8; 500 ㎎, 2.05 mmol) 용액에 Et3N(1.4 ㎖, 10.2 mmol), 피리딘(1.3 ㎖, 16.4 mmol), Cu(OAc)2(818 ㎎, 4.10 mmol) 및 사이클로프로필보론산(CAS# 411235-57-9; 528 ㎎, 6.15 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 사이클로프로필보론산(176 ㎎, 2.05 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 2h 동안 교반한다. 반응 매질을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 60% EtOAc의 구배로 용출)에 의해 2회 정제시켜 예상된 6-브로모-2-사이클로프로필-8-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 284.1; m/z MW(obsd): 284.2/286.2(M+H)
2.25.2. 단계 ii: Int 49
Int 49를 시약으로서 MeONa를 사용하여 일반적인 방법 D에 따라 6-브로모-2-사이클로프로필-8-플루오로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온으로부터 제조한다.
2.56. Int 52
탈기된 THF(5.9 ㎖) 중의 Int 53(400 ㎎, 1.95 mmol, 1 eq.) 용액에 B2pin2(CAS# 73183-34-3; 1.24 g, 4.87 mmol, 2.5 eq.), [Ir(OMe)(COD)]2(CAS# 12148-71-9; 129 ㎎, 0.20 mmol, 0.1 eq.) 및 BBBPY(CAS# 72914-19-3; 52 ㎎, 0.20 mmol, 0.1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 5h 동안 교반한다. [Ir(OMe)(COD)]2(65 ㎎, 0.10 mmol, 0.05 eq.) 및 BBBPY(26 ㎎, 0.10 mmol, 0.05 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 16h 동안 교반한다. 이어서 [Ir(OMe)(COD)]2(65 ㎎, 0.10 mmol, 0.05 eq.) 및 BBBPY(26 ㎎, 0.10 mmol, 0.05 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 4h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 53과의 혼합물(70% Int 52/30% Int 53)로서 예상된 화합물을 제공한다.
2.27. Int 53
무수 DMF(37.6 ㎖) 중의 2-메톡시-6-메틸-벤조산(CAS# 6161-65-5; 1.0 g, 6.02 mmol) 및 HATU(CAS# 148893-10-1; 2.5 g, 6.62 mmol) 용액에 DIPEA(CAS# 7087-68-5; 3.2 ㎖, 12.04 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 10분간 교반한다. 사이클로프로판아민(CAS# 765-30-0; 503 ㎕, 7.22 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 4h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고 조 물질을 바이오테이지® SNAP KP-NH 카트리지상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 53을 제공한다.
2.28. Int 54
2.28.1. 단계 i: N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-벤즈아미드
Int 56(284 ㎎, 1.49 mmol)을 ACN(1.4 ㎖)/H2O(1.4 ㎖)의 혼합물에 현탁시킨다. 수산화 칼륨(833 ㎎, 14.85 mmol)을 0℃에서 조금씩 가한다. 이어서 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트(CAS# 65094-22-6; 528 ㎕, 2.97 mmol)를, 온도를 20℃ 아래로 유지시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 RT로 가온되게 한다. 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-벤즈아미드를 제공하고, 이를 그대로 사용한다.
LCMS: MW(calcd): 241.2; m/z MW(obsd): 242.3(M+H)
2.82.2 단계 ii: Int 54
탈기된 THF(3.77 ㎖) 중의 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-벤즈아미드(300 ㎎, 1.24 mmol) 용액에 B2pin2(CAS# 73183-34-3; 632 ㎎, 2.49 mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 교반하고, 이어서 [Ir(OMe)(COD)]2(CAS# 12148-71-9; 41 ㎎, 0.06 mmol) 및 BBBPY(CAS# 72914-19-3; 17 ㎎, 0.06 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 2.5h 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 증발시키고 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 상응하는 보론산과의 혼합물로 생성물 Int 54를 제공한다.
2.29. Int 57
2.29.1. 단계 i: 2-메톡시-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
무수 DMF(37.6 ㎖) 중의 2-메톡시-6-메틸-벤조산(CAS# 6161-65-5; 1.0 g, 6.02 mmol) 및 HATU(CAS# 148893-10-1; 2.5 g, 6.62 mmol) 용액에 DIPEA(CAS# 7087-68-5; 3.2 ㎖, 12.04 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 10분간 교반한다. 2,2,2-트리플루오로에탄아민 하이드로클로라이드(CAS# 373-88-6; 979 ㎎, 7.22 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축건조시킨다. 잔사를 DCM/EtOAc 및 여러 방울의 MeOH로 희석하고 침전물이 형성된다. 고체를 여과하고 여액을 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 2-메톡시-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 247.2; m/z MW(obsd): 248.2(M+H)
2.29.2. 단계 ii: 2-하이드록시-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
2-하이드록시-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드를 BCl3을 사용하여 일반적인 방법 G에 따라 2-메톡시-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드로부터 제조한다.
2.29.3. 단계 iii: 2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
2-하이드록시-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(490 ㎎, 2.10 mmol)를 ACN(2.5 ㎖)/H2O(2.5 ㎖) 혼합물에 현탁시킨다. KOH(1.18 g, 21.01 mmol)를 0℃에서 조금씩 가한다. 이어서 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트(CAS# 65094-22-6; 747 ㎕, 4.20 mmol)를, 온도를 20℃ 아래로 유지시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후에 RT로 가온시킨다. 수성층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 상 분리기에 통과시키고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헵탄 중 0 내지 20% EtOAc의 구배로 용출) 목적하는 2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 283.2; m/z MW(obsd): 284.2(M+H)
2.29.4. 단계 iv: Int 57
탈기된 THF(3.4 ㎖) 중의 2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(314 ㎎, 1.11 mmol) 용액에 B2pin2(CAS# 73183-34-3; 563 ㎎, 2.22 mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 교반하고, 이어서 [Ir(OMe)(COD)]2(CAS# 12148-71-9; 37 ㎎, 0.055 mmol) 및 BBBPY(CAS# 72914-19-3; 15 ㎎, 0.055 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 2.5h 동안 교반한다. [Ir(OMe)(COD)]2(37 ㎎, 0.055 mmol) 및 BBBPY(15 ㎎, 0.055 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 1.5h 더 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 3% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 2-(디플루오로메톡시)-6-메틸-N-(2,2,2-디플루오로에틸)벤즈아미드 출발 물질과의 혼합물로서 목적하는 생성물을 제공한다.
2.30. Int 65
2.30.1. 단계 i: 2-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시-2-메틸-프로판-1-올
0℃에서 무수 THF(2 ㎖) 중의 Int 67(65 ㎎, 0.26 mmol) 용액에 LiAlH4(THF 중의 1M, 1.04 ㎖, 1.05 mmol)를 적가한다. 첨가의 종료시에, 혼합물을 RT로 1h 동안 서서히 가온되게 한다. 반응 혼합물을 농축시키고 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 15% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 2-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시-2-메틸-프로판-1-올을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 206.2; m/z MW(obsd): 207.1(M+H)
2.30.2. 단계 ii: Int 65
0℃에서 무수 THF(2 ㎖) 중의 2-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시-2-메틸-프로판-1-올(34 ㎎, 0.16 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60%, 7 ㎎, 0.16 mmol)를 가하고 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한다. 요오도메탄(CAS# 74-88-4; 10 ㎕, 0.16 mmol)을 0℃에서 가하고 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 반응 매질을 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(EtOAc 중의 0 내지 15% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 65를 제공한다.
2.31. Int 67
무수 DMF(4 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-올(CAS#896139-85-8; 100 ㎎, 0.745 mmol) 용액에 에틸 2-브로모-2-메틸-프로파노에이트(CAS# 600-00-0; 444 ㎕, 2.98 mmol) 및 K2CO3(412 ㎎, 2.98 mmol)를 가한다. 혼합물을 60℃에서 6h 동안 교반한다. 반응 매질을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 67을 제공한다.
2.32. Int 68
2.32.1. 단계 i: 2-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시-2-메틸-프로판아미드
0℃에서 수(3 ㎖) 중 25% 암모니아에 Int 67(146 ㎎, 1.49 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고 밤새 교반한다. 반응 매질을 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 2-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시-2-메틸-프로판아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 219.2; m/z MW(obsd): 220.1(M+H)
2.32.2. 단계 ii: Int 68
2-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시-2-메틸-프로판아미드(92 ㎎, 0.42 mmol)에 디에틸 클로로포스페이트(CAS# 814-49-3; 72 ㎎, 0.42 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 120℃에서 10분간 가열한다. 반응 매질을 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 68을 제공한다.
2.33. Int 71
무수 DCM(4 ㎖) 중의 2-피페리딜메탄올(CAS# 3433-37-2; 200 ㎎, 1.74 mmol) 및 아세톤(CAS# 67-64-1; 1.05 ㎖, 34.73 mmol) 용액에 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 552 ㎎, 2.60 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 2일간 교반한다. 반응 매질을 DCM 및 10% NaOH 수용액으로 희석한다. 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. 상을 분리시키고 수성층을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 대략 0.5 ㎖로 농축시킨다. 사이클로헥산을 가하고 고체가 침전된다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켜 Int 71을 제공한다.
2.34. Int 72
0℃에서 무수 THF(6 ㎖) 중의 2-피페리딜메탄올(CAS# 3433-37-2; 200 ㎎, 1.74 mmol) 용액에 Cs2CO3(848 ㎎, 2.60 mmol)를 가하고 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한다. 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(CAS# 74427-22-8; 346 ㎕, 2.60 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 매질을 농축 건조시키고 잔사를 DCM 및 수로 희석한다. 상을 분리시키고 수성층을 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 2% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 72를 제공한다.
2.35. Int 73
2.35.1. 단계 i: 4-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드
플라스크를 7-브로모-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘(CAS# 1246184-55-3, 2 g, 6.19 mmol, 1 eq.), Int 89(2.37 g, 6.19 mmol, 1 eq.), Cs2CO3(4.04 g, 12.39 mmol, 2 eq.)로 충전하고 N2 디옥산/수 용매 혼합물: 4/1(70 ㎖)로 탈기시킨다. Pd(PPh3)4(537 ㎎, 0.46 mmol, 0.075 eq.)를 가하고 시스템을 N2로 퍼징하고 이어서 혼합물을 90℃로 20h 동안 교반한다. 디옥산을 증발시키고, 수를 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 수 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 약 100 ㎖의 EtOAc가 남을 때까지 진공하에서 농축시킨다. 침전 고체를 여과하고, EtOAc 이어서 Et2O로 세정하여 예상된 브로모 유도체를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 452.2; m/z MW(obsd): 452.1-454.1(M+H)
2.35.2. 단계 ii: N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-(7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-벤즈아미드
디옥산 및 수의 혼합물(10 ㎖/1.6 ㎖) 중의 4-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(1.0 g, 2.21 mmol) 및 KOH(620 ㎎, 11.06 mmol)의 용액을 Ar로 10분간 탈기시킨다. tBuBrettPhos Pd G3(CAS# 1536473-72-9; 38 ㎎, 0.044 mmol)을 가하고 반응 매질을 N2로 5분간 탈기시킨다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 반응 매질을 농축시키고, 잔사를 수에 용해시키고 pH를 6으로 조절한다. 수성상을 i-PrOH/DCM 혼합물로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 4% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 389.4; m/z MW(obsd): 390.7(M+H)
2.35.3. 단계 iii: Int 73
무수 DMF(1.5 ㎖) 중의 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-(7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-벤즈아미드(70 ㎎, 0.18 mmol) 용액에 K2CO3(99 ㎎, 0.72 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸-프로파노에이트(CAS# 600-00-0; 105 ㎕, 0.72 mmol)를 가하고 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 반응 매질을 농축시키고 잔사를 DCM 및 수로 희석한다. 상을 분리시키고 수성층을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 Int 73을 제공한다.
2.36. Int 76
무수 THF(1 ㎖) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(CAS# 109-83-1; 49.4 ㎕, 0.67 mmol) 용액에 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(CAS# 19524-06-2; 156 ㎎, 0.80 mmol), RuPhos Pd G3(CAS# 1445085-77-7; 25 ㎎, 0.03 mmol), RuPhos(CAS# 787618-22-8; 19 ㎎, 0.04 mmol) 및 t-BuOK(226 ㎎, 2.35 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 매질을 셀라이트® 상에서 여과하고 여액을 농축시켜 Int 76을 제공하고 이를 그대로 사용한다.
2.37. Int 77
무수 THF(2 ㎖) 중의 2-브로모피리미딘(CAS# 4595-60-2; 211 ㎎, 1.33 mmol) 용액에 2-(메틸아미노)에탄올(CAS# 109-83-1; 99 ㎕, 1.33 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반한다. 반응 매질을 농축시키고 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 77을 제공한다.
2.38. Int 78
2.38.1. 단계 i: 2-[(2-클로로피리미딘-4-일)-메틸-아미노]에탄올
무수 THF(10 ㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘(CAS# 3934-20-1; 992 ㎎, 6.66 mmol) 용액에 2-(메틸아미노)에탄올(CAS# 109-83-1; 494 ㎕, 6.66 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4.5h 동안 교반한다. 반응 매질을 농축시키고 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 침전 고체를 여과하고 여액을 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 화합물을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 187.6; m/z MW(obsd): 188.4(M+H)
2.38.2. 단계 ii: Int 78
MeOH(5 ㎖) 중의 2-[(2-클로로피리미딘-4-일)-메틸-아미노]에탄올(400 ㎎, 2.13 mmol) 용액에 10% Pd/C(40 ㎎, 0.23 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 H2 분위기(1 atm)하에 4h 동안 둔다. 촉매를 셀라이트® 상에서 여과하고 여액을 농축시켜 Int 78을 제공한다.
2.39. Int 80
무수 THF(1 ㎖) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(CAS# 109-83-1; 49 ㎕, 0.67 mmol, 1 eq.) 용액에 4-브로모피리다진 하이드로브로마이드(CAS# 1220039-64-4; 240 ㎎, 1.0 mmol, 1.5 eq.), RuPhos Pd G3(CAS# 1445085-77-7; 25 ㎎, 0.03 mmol, 0.05 eq.), RuPhos(CAS# 787618-22-8; 19 ㎎, 0.04 mmol, 0.06 eq.) 및 t-BuOK(226 ㎎, 2.35 mmol, 3.5 eq.)를 가한다. 혼합물을 N2로 탈기시키고 90℃에서 4h 동안 교반한다. 이어서 상기를 RT로 냉각시키고 염수로 가수분해시킨다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 합한 유기상을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 MeOH/Et2O 혼합물에 용해시키고, 수득된 침전물을 여과하고 고체를 건조시켜 Int 80을 제공한다.
2.40. Int 81
2.40.1. 단계 i: 메틸 1-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시사이클로펜탄카복실레이트
무수 DMF(3 ㎖) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-7-올(CAS# 896139-85-8; 35 ㎎, 0.26 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60%, 42 ㎎, 1.04 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 10분간 교반한다. 메틸 1-브로모사이클로펜탄-1-카복실레이트(CAS# 51572-54-4; 143 ㎕, 1.04 mmol)를 가하고 혼합물을 50℃에서 20h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 수 및 DCM으로 희석한다. 수성상을 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO5 상에서 건조시키고,여과하고 농축시켜 예상된 화합물을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 260.3; m/z MW(obsd): 261.6(M+H)
2.40.2. 단계 ii: 1-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시사이클로펜탄카복스아미드
수(724 ㎕, 4.70 mmol) 중 25% 암모니아에 메틸 1-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시사이클로펜탄카복실레이트(80 ㎎, 0.307 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 수(724 ㎕, 4.70 mmol) 중 25% 암모니아를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔사를 MeOH에 현탁시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 목적하는 생성물을 제공한다.
2.40.3. 단계 iii: Int 81
무수 DMF(1 ㎖) 중 1-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시사이클로펜탄카복스아미드(67 ㎎, 0.27 mmol) 용액에 0℃에서 POCl3(56 ㎕, 0.60 mmol)을 가하고 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(200 ㎖)에 서서히 붓고 혼합물을 2N NaOH 수용액으로 pH 7로 중화시킨다. 수성상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(1% 암모니아와 함께 DCM 중 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 81을 제공한다.
2.41. Int 84
2.41.1. 단계 i: N-(6-벤질옥시피리미딘-4-일)포름아미드
무수 DMF(10 ㎖) 중의 페닐메탄올(CAS# 100-51-6; 800 ㎕, 6.40 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 수소화 나트륨의 60% 분산액, 400 ㎎, 10.0 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 30분간 교반한다. 6-클로로피리미딘-4-아민(CAS# 5305-59-9; 260 ㎎, 2.0 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 DCM 및 수로 용해시킨다. 상을 분리시킨다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 DCM, Et2O 및 펜탄에 습성화시키고, 이어서 고체를 여과하여 예상된 화합물을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 229.3; m/z MW(obsd): 230.2(M+H)
2.41.2. 단계 ii: 6-벤질옥시피리미딘-4-아민
MeOH(50 ㎖) 중의 N-(6-벤질옥시피리미딘-4-일)포름아미드(320 ㎎, 1.40 mmol) 용액에 2N NaOH 수용액(3 ㎖)을 가하고 혼합물을 RT에서 5h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 DCM 및 수로 용해시킨다. 상을 분리시킨다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물을 제공한다.
2.41.3. 단계 iii: Int 84
EtOH(5 ㎖) 중의 6-벤질옥시피리미딘-4-아민(240 ㎎, 1.19 mmol) 용액에 2-클로로아세트알데히드(CAS# 107-20-0; 320 ㎕, 5.95 mmol) 및 NaHCO3(450 ㎎, 5.95 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 5h 동안 교반한다. 2-클로로아세트알데히드(43 ㎕, 0.595 mmol) 및 NaHCO3(50 ㎎, 0.595 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 110℃에서 20h 동안 교반한다. 2-클로로아세트알데히드(86 ㎕, 1.19 mmol) 및 NaHCO3(100 ㎎, 1.19 mmol)를 가하고 혼합물을 110℃에서 6h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 DCM, 수 및 sat.aq. NH4Cl 용액에 용해시킨다. 상을 분리시키고, 이어서 수성층을 2N NaOH 수용액으로 염기화하고 클로로포름/i-PrOH의 1/1 혼합물로 추출한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 Int 84를 제공한다.
2.42. Int 88
15 L 재킷 반응기에서 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산(CAS# 183065-68-1; 900 g, 3.80 mol, 1 eq.)을 20℃(재킷 온도)에서 N2 흐름하에 톨루엔(2 V, 1800 ㎖) 중의 SOCl2(5 eq., 1385 ㎖, 19.07 mol, 5 eq.)에 가한다. 이어서 현탁액을 17h 동안 80℃로 가열한다(재킷 온도 80℃ 설정).
반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고 농축시킨다(200 ㎖의 톨루엔을 사용하여 반응기를 세척한다). 톨루엔(1 V, 900 ㎖)을 잔사에 가하고 용액을 농축시킨다.
액체 잔사(940 g)를 N2 하에서 DCM(5 V, 4.5 L)에 용해시키고 15 L 반응기에 넣는다. 반응 혼합물을 13℃(재킷 온도: 5℃)로 냉각시키고 Et3N(582.22 ㎖, 4.18 mol, 1.1 eq.) 및 사이클로프로필아민(CAS# 765-30-0; 276.21 ㎖, 3.99 mol, 1.1 eq.)의 혼합물을, 온도를 25℃ 아래로 유지시키면서 1.3h에 걸쳐 가한다(첨가 동안 재킷 온도 5℃로 설정한다). 반응 혼합물을 N2 하에 20℃에서 14h 동안 교반한다.
수(2.2 V, 2 L)를 현탁액에 가한다. 2상 용액을 15분간 교반한다(200 rpm). 이어서 유기상을 연속적으로 5% NaHCO3(1.1 V, 1 L) 및 20% NaCl 용액(1.1 V, 1 L)으로 세척한다. DCM 층을 수집하고 15 L 반응기에 넣는다.
용매 교환을 15 L 반응기에서 수행한다: DCM 층에 1 L의 헵탄을 가한다. 혼합물을 65℃로 설정된 재킷 온도로 점차적으로 가열하고 DCM을 43℃ 내지 50℃에서 제거한다. 2 L의 DCM 제거후에, 1 L의 헵탄을 가한다. 총 4 L의 용매 제거후에, 1 L의 헵탄을 가하고 혼합물을 20℃로 20분간 냉각시킨다. 최종적으로 1 L의 헵탄(총 4 L의 헵탄을 가한다)을 가하고 혼합물을 20℃에서 45분간 교반한다.
현탁액을 여과하고 케이크를 1.5 L의 헵탄으로 세척한다.
고체를 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜 Int 88을 제공한다.
2.43. Int 89
2.43.1. 단계 i: N-사이클로프로필-2-하이드록시-6-메톡시-벤즈아미드
6-메톡시살리실산(CAS# 3147-64-6; 10 g, 0.06 mmol, 1 eq.)을 DMF(50 ㎖)에 용해시키고, HATU(33.93 g, 0.09 mmol, 1.5 eq.)를 가한 다음 15분 후에 사이클로프로필아민(CAS# 765-30-0; 10.18 g, 0.18 mmol, 3 eq.) 및 DIPEA(34.55 g, 0.26 mmol, 4.5 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 18h 동안 교반하고; 이어서 1 eq.의 HATU, 2 eq.의 사이클로프로필아민 및 2 eq.의 DIPEA를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 68h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 정제를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0 내지 50/50으로 용출)에 의해 수행한다. 수집된 분획을 진공하에서 농축시키고 MeOH/Et2O로 2회 습성화한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 207.2; m/z MW(obsd): 208.4(M+H)
2.43.2. 단계 ii: N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드
불활성 분위기하에, N-사이클로프로필-2-하이드록시-6-메톡시-벤즈아미드(2.80 g, 0.013 mmol, 1 eq.)를 ACN(20 ㎖)에 용해시키고 -20℃로 냉각시킨다. 수(20 ㎖) 중의 KOH(7.57 g, 0.13 mmol, 10 eq.) 용액을 가하고 혼합물을 10분간 교반하고, 이어서 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트(CAS# 65094-22-6; 10.9 g, 0.04 mmol, 3.1 eq.)를 서서히 가한다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분, 이어서 RT에서 추가로 30분 동안 교반한다. 수를 가하고 EtOAc로 3회 추출을 수행한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0 내지 0/100의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 257.2; m/z MW(obsd): 258.4(M+H)
2.43.3. 단계 iii: Int 89: N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드 및 4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시페닐보론산의 혼합물
불활성 분위기하에, N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(2.80 g, 10.89 mmol, 1 eq.), B2pin2(8.30 g, 32.68 mmol, 3 eq.), [Ir(OCH3)(COD)](360 ㎎, 0.54 mmol, 0.05 eq.) 및 BBBPY(120 ㎎, 0.45 mmol, 0.04 eq.)를 탈기된 THF(70 ㎖)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 N2하에 70℃에서 3h 동안, 이어서 RT에서 밤새 교반한다. 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0 내지 30/70의 구배로 용출)에 의해 정제시켜, 상응하는 보론산과의 혼합물로 예상된 생성물을 제공한다.
2.44. Int 90
무수 DMSO(4 ㎖) 중의 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(CAS# 1260903-17-0; 100 ㎎, 0.73 mmol, 1 eq.), Int 47(502 ㎎, 1.47 mmol, 2 eq.), KOAc(216 ㎎, 2.20 mmol, 3 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(CAS# 95464-05-4; 29 ㎎, 0.04 mmol, 0.05 eq.) 용액에 N2를 살포하고 이어서 110℃에서 6h 동안 교반한다. 반응 매질을 sat.aq. NH4Cl 용액으로 희석하고 수득된 침전물을 여과한다. 이어서 수성상을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 염기화하고 AcOEt로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 3% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 생성물 Int 90을 제공한다.
2.45. Int 91
2.45.1. 단계 i: 6-브로모-8-(트리듀테리오메톡시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
THF(31 ㎖) 중의 CD3OD(CAS# 811-98-3; 3.1 ㎖, 76.2 mmol, 6 eq.)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 366 ㎎, 15.24 mmol, 1.2 eq.)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하고 6-브로모-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(CAS# 1242157-15-8, 3.1 g, 12.7 mmol, 1 eq.)을 한 번에 가한다. 반응물을 RT에서 1.5h 동안 교반하고 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 60 ㎎, 2.5 mmol, 0.2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 18h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 sat. NH4Cl 용액으로 급냉시킨다. THF를 증발시키고 수(31 ㎖)를 현탁액에 가한다. 현탁액을 RT에서 1h 동안 교반하고 이어서 여과한다. 고체를 수로 세정하고 진공하에서 건조시켜 예상된 생성물을 제공한다.
2.45.2. 단계 ii: Int 91
10℃에서 THF(32.8 ㎖) 중의 6-브로모-8-(트리듀테리오메톡시)-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(3.28 g, 12.66 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 LiHMDS(THF 중 1M, 13.3 ㎖, 13.3 mmol, 1.05 eq.)의 용액을 적가한다. 생성 혼합물을 RT에서 20분간 교반한다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(CAS# 6226-25-1; 2.19 ㎖, 15.19 mmol, 1.2 eq.)를 15℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 3.5h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고 LiHMDS(THF 중 1M, 0.53 ㎖, 0.53 mmol, 0.04 eq.)를 가한 다음 10분 후에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(CAS# 6226-25-1; 0.087 ㎖, 0.60 mmol, 0.05 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 30분간 가열하고, 이어서 10℃로 냉각시키고, 1N HCl의 수용액을 pH 1에 도달할 때까지 가한다. THF를 감압하에서 완전히 증발시킨다. 생성 현탁액을 여과하고 고체를 수로 2회 세척한다. 고체를 MTBE(10 ㎖)에 현탁시키고, RT에서 1h 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 고체를 헵탄으로 세척하고 건조시켜 Int 91을 제공한다.
2.46. Int 92
2.46.1. 단계 i: N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2,2-디메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드
2,2-디메톡시에탄올(CAS# 30934-97-5; 2.5 g, 0.024 mol, 5 eq.)을 5℃에서 무수 DMF 중의 무기 오일 중 60% NaH(952 ㎎, 0.0238 mol, 5 eq.)의 현탁액에 가한다. 10분 후에, Int 1(1.92 g, 4.76 mmol, 1 eq.)을 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온되게 하고 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 6% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2,2-디메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드를 제공한다.
2.46.2. 단계 ii: N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-(2,2-디메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드(100 ㎎, 0.186 mmol, 1 eq.)를 무수 DCM에 용해시키고 TFA(2 ㎖, 0.0269 mmol, 64.3 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 이어서 감압하에서 증발 건조시킨다. 톨루엔(2 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 증발 건조시켜 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드를 제공한다.
2.46.3. 단계 iii: Int 92
트리메틸 설폭소늄 요오다이드(CAS# 1774-47-6; 81.1 ㎎, 0.369 mmol, 1 eq.)를 무수 DMSO(2 ㎖) 및 무기 오일 중 60% NaH(29.5 ㎎, 7.37 mmol, 2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반한다. 이어서 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드(159 ㎎, 0.369 mmol, 1 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 4h 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 20% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 92를 제공한다.
2.47. Int 93
2.47.1. 단계 i: 3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]아제티딘-1-카복실레이트
NaH(무기 오일 중 60%; 81.8 ㎎, 2.04 mmol, 4.0 eq.)를 5℃에서 무수 DMF(5 ㎖) 중의 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(CAS# 142253-56-3; 402 ㎎, 2.15 mmol, 4.2 eq.) 용액에 가한다. 10분 후에, Int 1(200 ㎎, 0.51 mmol, 1.0 eq.)을 반응 혼합물에 가하고 반응물을 RT에서 18h 동안 교반한다. 반응을 EtOAc(35 ㎖)로 희석하고, 수(5 ㎖)를 가하고 혼합물을 분별 깔때기로 옮긴다. 수층을 제거하고 유기층을 NaHCO3(5x20 ㎖)의 sat.aq. 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]아제티딘-1-카복실레이트를 제공한다.
2.47.2. 단계 ii: Int 93
TFA(572 ㎕, 7.47 mmol, 15 eq.)를 RT에서 교반하에 무수 DCM(4 ㎖) 중의 3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]아제티딘-1-카복실레이트(278 ㎎, 0.498 mmol, 1.0 eq.) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 2.5h 동안 교반하고 증발 건조시킨다. 조 생성물을 1 ㎖의 수에 용해시키고 pH를 NaHCO3의 sat.aq. 용액으로 7.5로 조절한다. 수용액을 i-PrOH/DCM(5x10 ㎖) 혼합물로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 Int 93을 제공한다.
2.48. Int 94
2.48.1. 단계 i: 3급-부틸-4-브로모-2-플루오로-6-메톡시-벤조에이트
THF(320 ㎖) 중의 3급-부틸 4-브로모-2,6-디플루오로-벤조에이트(CAS# 955887-09-9; 19 g, 65 mmol, 1.0 eq.) 용액에 나트륨 메톡사이드(15 g, 260 mmol, 4.0 eq.)를 가한다. 반응물을 RT에서 밤새 교반한다. 혼합물을 sat.aq. NH4Cl 용액으로 급냉시키고, EtOAc(3x)로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 3급-부틸-4-브로모-2-플루오로-6-메톡시-벤조에이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 305.1; m/z MW(obsd): 305.3-307.2(M+H)
2.48.2. 단계 ii: 3급-부틸 4-브로모-2-하이드록시-6-메톡시-벤조에이트
N2 분위기하에, 0℃에서 DMF(100 ㎖) 중의 2-(메틸설포닐)에탄올(CAS# 15205-66-0; 16 g, 120 mmol, 1.5 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 9 g, 230 mmol, 2.7 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고 DMF(60 ㎖) 중의 3급-부틸 4-브로모-2-플루오로-6-메톡시-벤조에이트(25 g, 82 mmol, 1.0 eq.) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 교반하고 RT로 밤새 가온되게 한다. 반응 혼합물을 2N HCl(170 ㎖, 4.0 eq.)의 첨가에 의해 급냉시키고 EtOAc(2x)로 추출한다. 합한 유기층을 수, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 3급-부틸 4-브로모-2-하이드록시-6-메톡시-벤조에이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 303.1; m/z MW(obsd): 301.1-303.2(M-H)
2.48.3. 단계 iii: 3급-부틸 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤조에이트
-35℃에서 N2 하에 ACN(78.3 g, 100 ㎖, 1910 mmol, 23 eq.) 중의 3급-부틸 4-브로모-2-하이드록시-6-메톡시-벤조에이트(19 g, 53.79 mmol, 0.65 eq.) 용액에 5분에 걸쳐 수(100 ㎖) 중 수산화 칼륨(46 g, 820 mmol, 10 eq.)의 저온 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -35℃에서 15분간 교반하고 이어서 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트(CAS# 65094-22-6, 45 g, 30 ㎖, 160 mmol, 2.0 eq.)를, 온도를 -35℃에서 유지시키면서 5분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 1.5h에 걸쳐 RT로 가온되게 한다. 반응 혼합물을 수로 급냉시킨다. 수성층을 EtOAc(3x)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 10% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 3급-부틸 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤조에이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 353.1; m/z MW(obsd): 353.1-355.1(M+H)
2.48.4. 단계 iv: 3급-부틸 2-(디플루오로메톡시)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-벤조에이트
일반적인 방법 B를 사용하여 7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘(CAS# 1260903-17-0) 및 3급-부틸 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤조에이트로부터 출발하여 3급-부틸 2-(디플루오로메톡시)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-벤조에이트를 수득한다.
LCMS: MW(calcd): 408.1; m/z MW(obsd): 407.3(M-H)
2.48.5. 단계 v: 3급-부틸 2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤조에이트
무수 DMF(4.7 ㎖) 중의 1-피페리딘프로판올(CAS# 104-58-5; 0.440 ㎖, 2.91 mmol, 2.2 eq.) 용액에 0℃에서 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 125 ㎎, 3.12 mmol, 2.4 eq.)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고 이어서 3급-부틸 2-(디플루오로메톡시)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-6-메톡시-벤조에이트(540 ㎎, 1.32 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 4h 동안 교반하고, 이어서 sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 5% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 3급-부틸 2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤조에이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 531.2; m/z MW(obsd): 532.5(M+H)
2.48.6. 단계 vi: Int 94
DCM(26 ㎖) 중의 3급-부틸 2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-[3-(1-피페리딜)프로폭시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤조에이트(332 ㎎, 0.627 mmol, 1 eq.) 용액에 TFA(3 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 18h 동안 교반한다. 톨루엔(10 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 농축 건조시켜 Int 94를 제공한다.
2.49. Int 95
2.49.1. 단계 i: 에틸 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-3-카복실레이트
무수 MeOH(10 ㎖) 중의 에틸 1-벤질-4-옥소-3-피페리딘카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS# 1454-53-1; 500 ㎎, 1.646 mmol, 1 eq.) 용액에 0℃에서 Et3N(0.241 ㎖, 1.728 mmol, 1.05 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고 이어서 NaBH4(187 ㎎, 4.937 mmol, 3 eq.)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하고 4M HCl을 pH 3에 도달하도록 가한다. 용매를 진공하에서 부분적으로 제거하고 잔사를 sat.aq. NaHCO3 용액으로 중화시키고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 에틸 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-3-카복실레이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 263.2; m/z MW(obsd): 264.2(M+H)
2.49.2. 단계 ii: 에틸 (3S,4S)-1-벤질-4-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시-피페리딘-3-카복실레이트/에틸 (3R,4R)-1-벤질-4-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시-피페리딘-3-카복실레이트 혼합물
무수 DMF(8 ㎖) 중의 에틸 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-3-카복실레이트(320 ㎎, 1.191 mmol, 1 eq.) 현탁액에 이미다졸(45 ㎎, 0.655 mmol, 0.55 eq.) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(90 ㎎, 0.595 mmol, 0.5 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 더욱이 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(90 ㎎, 0.595 mmol, 0.5 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 5h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수 중 얼음 혼합물에 붓고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 60% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 제1 용출 화합물로서 (3S,4S)-에틸 1-벤질-4-하이드록시피페리딘-3-카복실레이트(라세미 혼합물) 및 제2 용출 화합물로서 (3S,4S)-1-벤질-4-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시-피페리딘-3-카복실레이트(라세미 혼합물)를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 377.2; m/z MW(obsd): 378.2(M+H)
2.49.3. 단계 iii: Int 95
무수 THF(10 ㎖) 중의 에틸 (3S,4S)-1-벤질-4-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시-피페리딘-3-카복실레이트(124 ㎎, 0.328 mmol, 1 eq.)의 현탁액에 LiBH4(14 ㎎, 0.657 mmol, 2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 24h 동안 환류시키고 이어서 RT로 냉각시킨다. sat.aq. NaHSO4 용액을 서서히 가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 30% EtOAc로 용출)에 의해 정제시켜 Int 95(라세미 혼합물)를 제공한다.
2.50. Int 96
Cpd 68(1.22 g, 2.45 mmol, 1 eq.)을 수(20 ㎖)에 현탁시키고 농 HCl(20 ㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 수로 희석하고, 그의 pH를 수 중 40% NaOH로 ∼9로 조절하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/(수 중 DCM-MeOH-NH3 80/19/1) 100/0 내지 20/80의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Int 96을 제공한다.
2.51. Int 97
2-요오도프로판(323 ㎕, 3.31 mmol)을 ACN(10.0 ㎖) 중의 2-(2-피페라진-1-일에톡시)에탄올(CAS# 13349-82-1; 550 ㎎, 3.16 mmol) 및 K2CO3(567 ㎎, 4.10 mmol)의 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, DCM에 현탁하고, 여과한다. DCM 용액을 증발 건조시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 20% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Int 97을 제공한다.
2.52. Int 98
Cpd 30(873 ㎎, 1.76 mmol, 1.0 eq.)을 무수 DCM(20 ㎖)에 용해시키고 Et3N(335 ㎕, 2.40 mmol, 1.36 eq.) 및 메탄설포닐 클로라이드(173 ㎕, 2.23 mmol, 1.26 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반 방치한다. 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고 수(2x20 ㎖) 및 염수(2x20 ㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발건조시킨다. 생성되는 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 7% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Int 98을 제공한다.
2.53. Int 99
2.53.1. 단계 i: 3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(CAS# 114214-69-6; 103 ㎎, 0.5 mmol, 2 eq.)를 무수 DMF에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 40.9 ㎎, 1 mmol, 2 eq.)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 이어서 Int 1(200 ㎎, 0.5 mmol, 1 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 교반하에 RT로 서서히 가온되게 하고 밤새 교반 방치한다. 또 다른 분취량의 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(51.5 ㎎, 0.25 mmol, 1 eq.) 및NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 20.4 ㎎, 0.5 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이어서 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트를 제공한다.
2.53.2. 단계 ii: Int 99
3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(282 ㎎, 0.49 mmol, 1 eq.)를 1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 4N HCl에 용해시키고 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, DCM으로 용해시키고 분별 깔때기로 옮긴다. 수 및 NaHCO3 sat. 용액을 가하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 Int 99를 제공한다.
2.54. Cpd 4
RT에서 DMF(1 ㎖) 중의 테트라하이드로피란-4-올(CAS# 2081-44-9; 31 ㎕, 0.30 mmol, 4 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 12 ㎎, 0.30 mmol, 4 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 Int 90(30 ㎎, 0.08 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 테트라하이드로피란-4-올(31 ㎕, 0.30 mmol, 4 eq.) 및 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 12 ㎎, 0.30 mmol, 4 eq.)를 가하고 반응물을 RT에서 72h 동안 교반한다. 용매를 증발건조시키고 잔사를 sat.aq. NaHCO3 용액/DCM 혼합물에 용해시키고 이어서 이를 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 3% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 4를 제공한다.
2.55. Cpd 5
RT에서 DMF(1 ㎖) 중의 1-메틸피페리딘-3-올(CAS# 3554-74-3; 35 ㎕, 0.30 mmol, 4 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 12 ㎎, 0.30 mmol, 4 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 Int 90(30 ㎎, 0.08 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 1-메틸피페리딘-3-올(35 ㎕, 0.30 mmol, 4 eq.) 및 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 12 ㎎, 0.30 mmol, 4 eq.)를 가하고 반응물을 RT에서 72h 동안 교반한다. 용매를 증발건조시키고 잔사를 sat.aq. NaHCO3 용액/DCM 혼합물에 용해시키고 이어서 이를 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 5를 제공한다.
2.56. Cpd 6
무수 DMF(1 ㎖) 중의 2-(디메틸아미노)에탄올(CAS# 108-01-0; 27 ㎎, 0.306 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 13 ㎎, 0.306 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 10분간 교반한다. Int 1(30 ㎎, 0.076 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 수 및 DCM에 용해시킨다. 상을 상 분리기상에서 분리시키고 여액을 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 5 내지 10% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 6을 제공한다.
2.57. Cpd 13
RT에서 DMF(1 ㎖) 중의 3-(디메틸아미노)프로판-1-올(CAS# 3179-63-3; 117 ㎕, 1.0 mmol, 10 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 16 ㎎, 0.41 mmol, 4 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 Int 1(40 ㎎, 0.10 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 72h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(1% Et3N과 함께 DCM 중 0 내지 10% MeOH, 이어서 90/10 DCM/MeOH로 용출)에 의해 정제시킨다. 이어서 수득된 잔사를 수 및 2N aq. NaOH에 용해시키고, EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 Cpd 13을 제공한다.
2.58. Cpd 14
RT에서 DMF(1 ㎖) 중의 (1-메틸아제티딘-3-일)메탄올(CAS# 1499172-23-4; 115 ㎕, 1.0 mmol, 10 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 16 ㎎, 0.41 mmol, 4 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 Int 1(40 ㎎, 0.10 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 72h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(1% Et3N과 함께 DCM 중 0 내지 10% MeOH, 이어서 90/10 DCM/MeOH로 용출)에 의해 정제시킨다. 이어서 수득된 잔사를 수 및 2N aq. NaOH에 용해시키고, EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 Cpd 14를 제공한다.
2.59. Cpd 56
2-에톡시에탄올(0.5 ㎖) 중의 Cpd 51(27 ㎎, 0.065 mmol, 1 eq.) 용액에 tBuOK(22 ㎎, 0.20 mmol, 3 eq.)를 가하고 혼합물을 80℃에서 20h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, DCM으로 희석하고 수로 급냉시킨다. 용액을 상 분리기에 통과시키고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 4% MeOH로 구배)에 의해 정제시켜 Cpd 56을 제공한다.
2.60. Cpd 86
0℃에서 무수 DMF(100 ㎖) 중의 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올(CAS# 406913-93-7; 6.00 g, 50.84 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 2.00 g, 50.84 mmol)를 조금씩 가하고 혼합물을 RT에서 20분간 교반하다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 Int 2(5.00 g, 12.71 mmol)를 한 번에 가한다. 무수 DMF(100 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 수성층을 고체 NaCl로 포화시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 크로마토그래피(EtOAc 중 1 내지 10% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시킨다. 수득된 물질을 Et2O에서 습성화하고, 여과하고 건조시켜 Cpd 86을 제공한다.
2.61. Cpd 88
0℃에서 무수 DMF(200 ㎖) 중의 2-모르폴리노에탄올(CAS# 622-40-2; 7.80 ㎖, 69.55 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 2.00 g, 50.84 mmol)를 한 번에 가하고 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하다. 상기 온도에서, Int 2(5.00 g, 12.71 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 RT까지 가온하고 3h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 sat. aq. NaHCO3 용액 및 수로 급냉시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 2% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시킨다. 수득된 물질을 DCM에 용해시키고 2N aq. NaOH 용액으로 2회 세척한다. 상을 상 분리기에 통과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 EtOAc(7.5 V)에 환류 온도에서 용해시키고 용액을 RT로 냉각되게 한다. 침전물을 여과하고, 시원한 EtOAc로 세정하고 건조시켜 Cpd 88을 제공한다.
MeOH(250 ㎖) 중의 Cpd 88(20.6 g, 40.83 mmol) 용액에 MeOH(130 ㎖) 중의 1.25M HCl 용액을 가하고 혼합물을 RT에서 45분간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 Et2O에 습성화하고 여과한다. 고체를 감압하에 40℃에서 2일간 건조시켜 디하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 504.5 m/z MW(obsd): 505.3(M+H)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 7.45(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.20(m, 2H), 4.76(t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.37(q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.95(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.89(s, 3H), 3.65(t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.59 - 3.41(m, 2H), 3.25(s, 2H), 3.01(t, J = 6.1 Hz, 2H).
2.62. Cpd 88(대안의 합성)
N2 분위기하에서 1,4-디옥산(3 L) 중의 Int 39(597 g, 1.764 mol, 1.13 eq.) 용액에 유리 염기 및 디-HCl 염(500 g, 1.561 mol, 1 eq.)의 혼합물로서 Int 25를 가한다. 교반하에, K2CO3(755 g, 5.463 mol, 3.5 eq.), 피발산(CAS# 75-98-9, 159 g, 1.561 mol, 1 eq.) 및 1,4-디옥산(1 L)을 반응 혼합물에 가한다. Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4; 63.7 g, 0.078 mol, 0.05 eq.) 및 1,4-디옥산(1 L)을 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 14h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 여과지가 위에 놓인 디칼라이트(Dicalite)TM 패드를 통해 여과한다. 필터 케이크를 DCM(2 L)으로 세정한다. 여액을 감압하에서 증발시키고 생성되는 조 물질을 톨루엔(1.1 L) 및 EtOAc(1.1 L)의 혼합물에 현탁시킨다. 현탁액을 45분간 가열 환류시키고, RT로 냉각시키고, 여과한다. 고체를 EtOAc(1.1 L)로 세정한다. 고체를 DCM(3.3 L)에 용해시키고 실리카-결합된 2,4,6-트리머캅토트리아진(SiliaMetS® DMT, SiliCycle Inc. Cat#R79030B; 371 g)을 가한다. 현탁액을 35℃에서 1h 동안 가열하고, 20℃로 냉각시키고 소결된 깔때기상에서 여과한다. 필터 케이크를 DCM(1.4 L)으로 세정하고 여액을 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 RT에서 2시간 동안 EtOAc(0.8 L) 중에 재슬러리화한다. 현탁액을 여과하고 고체를 EtOAc(0.8 L)로 세척하고 건조시켜 유리 염기로서 Cpd 88을 제공한다.
15℃에서 EtOH(1.2 L) 중의 Cpd 88(592 g) 용액에 1,4-디옥산(1.2 L) 중의 4N HCl 용액을 서서히 가한다. 현탁액을 15℃에서 45분간 교반하고 RT로 가온한다. 현탁액을 여과하고, 고체를 아세톤(1.5 L)으로 세척하고, 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켜 디하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 504.5 m/z MW(obsd): 505.2(M+H)
2.63. Cpd 101
RT에서 DMF(1 ㎖) 중의 (1-메틸이미다졸-4-일)메탄올(CAS# 17289-25-7; 43 ㎎, 0.38 mmol, 5 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 16 ㎎, 0.38 mmol, 5 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 Int 1(30 ㎎, 0.08 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 7% MeOH로 용출)에 의해 정제시킨다. 이어서 수득된 잔사를 DCM에 용해시키고, 유기상을 2N aq. NaOH 용액으로 세척하고 이어서 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축시켜 Cpd 101을 제공한다.
2.64. Cpd 109
DCM(0.2 ㎖) 중의 Cpd 87(14 ㎎, 0.025 mmol, 1 eq.) 용액에 TFA(0.2 ㎖)를 가하고 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반한다. 용매를 농축시킨다. 잔사를 수에 용해시키고 수성상을 DCM으로 세척하고 1N NaOH 수용액으로 pH 10으로 염기화한다. 침전물이 형성되고, 혼합물을 RT에서 10분간 교반하고 여과한다. 고체를 수로 2회 세척하고 건조시켜 Cpd 109를 제공한다.
2.65. Cpd 113
RT에서 DMF(3 ㎖) 중의 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트(CAS# 473923-56-7; 278 ㎎, 1.28 mmol, 5 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 51 ㎎, 1.28 mmol, 5 eq.)를 가하고 혼합물을 20분간 교반한다. 이어서 Int 1(100 ㎎, 0.26 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트(278 ㎎, 1.28 mmol, 5 eq.) 및 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 51 ㎎, 1.28 mmol, 5 eq.)를 가하고 반응물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물 Cpd 113을 제공한다.
2.66. Cpd 122
RT에서 DMF(1 ㎖) 중의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄올(CAS# 67004-64-2; 63 ㎕, 0.46 mmol, 6 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 18 ㎎, 0.46 mmol, 6 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 Int 2(30 ㎎, 0.08 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄올(63 ㎕, 0.46 mmol, 6 eq.) 및 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 18 ㎎, 0.46 mmol, 6 eq.)를 가하고 혼합물을 RT에서 5h 동안 교반한다. 반응 매질을 농축시키고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 여과한다. 여액을 농축시키고 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시킨다. 수득된 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 1N aq. NaOH로 세척하고 수성상을 EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기상을 상 분리기에 통과시키고 농축시켜 Cpd 122를 제공한다.
2.67. Cpd 129
DCM(0.6 ㎖) 중의 Cpd 119(30 ㎎, 0.06 mmol, 1 eq.) 및 Et3N(13 ㎕, 0.09 mmol, 1.5 eq.) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(4 ㎕, 0.05 mmol, 0.9 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. DCM으로 희석 후에, 유기상을 수로 세척하고 층을 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축건조시키고 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 129를 제공한다.
2.68. Cpd 130
DCM(0.6 ㎖) 중의 Cpd 119(30 ㎎, 0.06 mmol, 1 eq.) 및 Et3N(13 ㎕, 0.09 mmol, 1.5 eq.) 용액에 메틸 클로로포르메이트(4 ㎕, 0.05 mmol, 0.9 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. DCM으로 희석 후에, 유기상을 수로 세척하고 층을 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축건조시키고 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 130을 제공한다.
2.69. Cpd 141
DCM(0.6 ㎖) 중의 Cpd 119(30 ㎎, 0.06 mmol, 1 eq.) 및 Et3N(13 ㎕, 0.09 mmol, 1.5 eq.) 용액에 아세틸 클로라이드(4 ㎕, 0.05 mmol, 0.9 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. DCM으로 희석 후에, 유기상을 수로 세척하고 층을 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축건조시키고 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 141을 제공한다.
2.70. Cpd 150
Int 3(50 ㎎, 0.24 mmol, 1 eq.), Int 14(58 ㎎, 0.16 mmol, 0.7 eq.), KOAc(47 ㎎, 0.48 mmol, 3 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4, 7 ㎎, 0.008 mmol, 0.05 eq.)을 무수의 탈기된 DMAC(1.5 ㎖)에 현탁시킨다. 혼합물을 110℃에서 2.5h 동안 교반한다. 반응 매질을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®상에서 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 오일 고체를 제공하고 이를 최소 DCM에 용해시킨다. Et2O를 가하고 수득된 검질 고체를 분말이 수득될 때까지 분쇄한다. 여과는 포름산염 형태의 Cpd 150을 제공한다.
2.71. Cpd 153
무수 DMF(3 ㎖) 중의 2-메틸-2-(메틸아미노)프로판-1-올(CAS# 27646-80-6; 25 ㎎, 0.24 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 9.6 ㎎, 0.24 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 10분간 교반한다. Int 1(30 ㎎, 0.08 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 45℃에서 4h 동안 교반한다. 반응 매질을 수/MeOH 혼합물에 희석하고 예비 HPLC에 의해 정제한다. 수득된 생성물을 DCM/수 혼합물에 용해시키고 수성층을 암모니아 용액으로 pH 9로 염기화한다. 상을 분리시키고 유기층을 농축시켜 Cpd 153을 제공한다.
2.72. Cpd 154
무수 DMF(3 ㎖) 중의 피롤리딘-2-일메탄올(CAS# 498-63-5; 242.8 ㎎, 2.40 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 96 ㎎, 2.40 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 10분간 교반한다. Int 1(300 ㎎, 0.80 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 45℃에서 5.5h 동안 교반한다. 반응 매질을 DCM으로 희석하고 sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시킨다. 상을 분리시키고 유기층을 농축시키고 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(0.5%의 암모니아와 함께 DCM 중 0 내지 1% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시킨다. 수득된 생성물을 DCM/i-Pr2O에 습성화시키고, 고체를 여과하고 건조시켜 Cpd 154를 제공한다.
2.73. Cpd 159
무수 DMAC(3 ㎖) 중의 Int 84(65 ㎎, 0.31 mmol) 용액에 Int 11(150 ㎎, 0.45 mmol), KOAc(150 ㎎, 1.53 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(CAS# 72287-26-4; 30 ㎎, 0.04 mmol)를 가한다. 혼합물을 110℃에서 4h 동안 교반한다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 농축시키고 잔사를 DCM 및 수에 용해시킨다. 상을 분리시킨다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 이어서 EtOAc/(DCM/MeOH: 95/5): 1/1의 구배로 용출 및 이어서 EtOAc/(DCM/MeOH: 9/1): 1/1의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 159를 제공한다.
2.74. Cpd 160
5℃에서 무수 DMF(50 ㎕) 중의 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 6 ㎎, 0.15 mmol)의 현탁액에 Int 63(20 ㎎, 0.15 mmol)을 가하고 혼합물을 5℃에서 10분간 교반한다. Int 1(15.0 ㎎, 0.038 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 45℃에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수로 급냉시키다. 상을 분리시키고, 유기층을 농축시키고 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 30% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시킨다. 수득된 잔사를 DCM에 용해시키고 sat.aq. NaHCO3 용액 및 수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 Cpd 160을 제공한다.
2.75. Cpd 165
DMAC(497 ㎕) 중의 Cpd 155(50 ㎎, 0.10 mmol) 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(CAS# 593-51-1; 21 ㎎, 0.31 mmol) 및 DIPEA(107 ㎕, 0.61 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 100℃에서 6h 동안 교반한다. 메틸아민 하이드로클로라이드(21 ㎎, 0.31 mmol) 및 DIPEA(107 ㎕, 0.61 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 가열한다. 메틸아민 하이드로클로라이드(21 ㎎, 0.31 mmol) 및 DIPEA(107 ㎕, 0.61 mmol)를 가하고 이어서 반응 혼합물을 120℃에서 2h 동안 및 100℃에서 2일간 교반한다. 반응물을 수로 급냉시키고, 혼합물을 10분간 교반하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 여액을 농축시킨다. 조 물질을 바이오테이지® SNAP KP-NH 카트리지상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 20% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 165를 제공한다.
2.76. Cpd 173
RT에서 DMF(1 ㎖) 중의 (1-에틸이미다졸-2-일)메탄올(CAS# 63634-44-6; 97 ㎎, 0.77 mmol, 10 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 31 ㎎, 0.77 mmol, 10 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 Int 1(30 ㎎, 0.08 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고 조 물질을 EtOAc 및 DCM에 용해시킨다. 2N aq. NaOH를 가하고 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 173을 제공한다.
2.77. Cpd 181
무수 DMF(50 ㎕) 중의 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 12 ㎎, 0.31 mmol)의 현탁액에 5℃에서 Int 64(51 ㎎, 0.31 mmol)를 가하고 혼합물을 5℃에서 10분간 교반한다. Int 1(30.0 ㎎, 0.077 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 45℃에서 4h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수로 급냉시킨다. 상을 분리시키고, 유기층을 농축시키고 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 40% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시킨다. 잔사를 DCM에 용해시키고 sat.aq. NaHCO3 용액 및 수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 Cpd 181을 제공한다.
2.78. Cpd 182
수 응축기가 설치된 오븐-건조된 플라스크에서 Ar 하에 Cpd 119(50 ㎎, 0.10 mmol)를 무수 THF(3 ㎖)에 용해시킨다. 반응 매질을 70℃에서 가열하고 페닐실란(CAS# 694-53-1; 25 ㎕, 0.20 mmol)을 미세주사기에 의해 즉시 가한 다음 TFA(14 ㎕, 0.18 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 환류하에서 3h 동안 교반한다. 페닐실란(100 ㎕, 0.80 mmol) 및 TFA(100 ㎕)를 가하고 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시킨다. 반응 매질을 농축시키고 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 182를 제공한다.
2.79. Cpd 183
무수 THF(600 ㎕) 중의 Cpd 117(40 ㎎, 0.09 mmol) 용액에 2-브로모피리딘(CAS# 109-04-6; 14 ㎎, 0.09 mmol), RuPhos Pd G3(CAS# 1445085-77-7; 3 ㎎, 0.004 mmol), RuPhos(CAS# 787618-22-8; 2 ㎎, 0.005 mmol) 및 t-BuOK(26 ㎎, 0.27 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 이어서 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 매질을 염수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 농축시켜 Cpd 183을 제공한다.
2.80. Cpd 184
무수 THF(600 ㎕) 중의 Cpd 117(40 ㎎, 0.09 mmol) 용액에 브로모벤젠(CAS# 108-86-1; 22 ㎎, 0.14 mmol), RuPhos Pd G3(CAS# 1445085-77-7; 3.4 ㎎, 0.004 mmol), RuPhos(CAS# 787618-22-8; 2.3 ㎎, 0.005 mmol) 및 t-BuOK(31 ㎎, 0.32 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 이어서 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 매질을 염수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 184를 제공한다.
2.81. Cpd 187
RT에서 DMF(1 ㎖) 중의 3급-부틸 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(CAS# 1126650-66-5; 157 ㎎, 0.77 mmol, 5 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 31 ㎎, 0.77 mmol, 5 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 Int 1(60 ㎎, 0.15 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 반응물을 수로 급냉시키고 침전물이 형성된다. 고체를 여과하고, 건조시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 187을 제공한다.
2.82. Cpd 188
RT에서 DMF(1 ㎖) 중의 3급-부틸 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-메틸-아제티딘-1-카복실레이트(CAS# 1363382-91-5; 154 ㎎, 0.77 mmol, 5 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 31 ㎎, 0.77 mmol, 5 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 Int 1(60 ㎎, 0.15 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 반응물을 수로 급냉시키고 침전물이 형성된다. 고체를 여과하고, 여액을 2N aq. NaOH로 염기화하고 DCM으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH로 용출, 1 내지 2%)에 의해 정제시켜 Cpd 188을 제공한다.
2.83. Cpd 189
RT에서 DMF(1 ㎖) 중의 [(2S)-4,4-디플루오로-1-메틸-피롤리딘-2-일]메탄올(CAS# 1408057-44-2; 115 ㎎, 0.77 mmol, 10 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 31 ㎎, 0.77 mmol, 10 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 Int 1(30 ㎎, 0.08 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 20h 동안 교반한다. 반응물을 수 및 1N aq. NaOH로 급냉시킨다. 침전물이 형성되고 고체를 여과한다. 고체를 수 및 펜탄으로 세척하고 이어서 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 Cpd 189를 제공한다.
2.84. Cpd 197
무수 DMF(2.1 ㎖) 중의 2-모르폴리노에탄올(CAS# 622-40-2; 95 ㎕, 0.78 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 19 ㎎, 0.78 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 5분간 교반한다. Int 21(55.0 ㎎, 0.16 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반한다. 2-모르폴리노에탄올(95 ㎕, 0.78 mmol) 및 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 19 ㎎, 0.78 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시킨다. 수득된 잔사를 DCM에 용해시키고 1N aq. NaOH 용액으로 세척한다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고 농축시켜 Cpd 197을 제공한다.
2.85. Cpd 209
0℃에서 무수 THF(2 ㎖) 중의 Int 73(70 ㎎, 0.139 mmol) 용액에 THF(550 ㎕, 0.55 mmol) 중의 1M LiAlH4의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반한다. 반응 매질을 10% aq. NaOH 용액 및 수로 급냉시키고, 생성 혼합물을 RT에서 20분간 교반한다. 현탁액을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척한다. 여액을 상 분리기를 통해 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(1.5% 암모니아와 함께 DCM 중 0 내지 9% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 209를 제공한다.
2.86. Cpd 217
RT에서 DMF(1.5 ㎖) 중 2-모르폴리노에탄올(195 μM, 1.61 mmol, 10 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 38 ㎎, 0.96 mmol, 6 eq.)를 가하고 혼합물을 15분간 교반한다. 이어서 Int 23(50 ㎎, 0.16 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 96h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc 및 DCM에 용해시키고 여과한다. 여액을 농축시키고 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시킨다. 수득된 잔사를 최소의 EtOAc로 용해시키고, Et2O를 가하고 혼합물을 초음파 처리한다. 수득된 침전물을 여과하고, DCM에 용해시키고 1N 수성 NaOH로 3회 세척한다. 유기층을 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 증발시켜 Cpd 217을 제공한다.
2.87. Cpd 221
Int 25(29 ㎎, 0.12 mmol, 1 eq.), Int 26(30 ㎎, 0.09 mmol, 0.77 eq.), KOAc(18 ㎎, 0.18 mmol, 2 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4, 4 ㎎, 0.004 mmol, 0.05 eq.)을 무수의 탈기된 DMAC(0.9 ㎖)에 현탁시킨다. 혼합물을 120℃에서 2h 동안 교반한다. 반응 매질을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 고체를 제공하고 이를 EtOAc에 용해시킨다. 유기상을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨다. 여과하고 농축시켜 Cpd 221을 제공한다.
2.88. Cpd 224
Int 25(39 ㎎, 0.16 mmol, 1 eq.), Int 28(40 ㎎, 0.12 mmol, 0.77 eq.), KOAc(24 ㎎, 0.24 mmol, 2 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4, 5 ㎎, 0.006 mmol, 0.05 eq.)을 무수의 탈기된 DMAC(1.2 ㎖)에 현탁시킨다. 혼합물을 120℃에서 2h 동안 교반한다. 반응 매질을 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음 예비 HPLC에 의해 정제시킨다. 수득된 잔사를 DCM에 용해시키고, 유기상을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 세척하고 상 분리기에 통과시킨다. 여액을 농축시켜 Cpd 224를 제공한다.
2.89. Cpd 247
무수 DMF(900 ㎕) 중의 2-모르폴리노에탄올(CAS# 622-40-2; 24 ㎕, 0.19 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 8 ㎎, 0.19 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 10분간 교반한다. Int 32(40 ㎎, 0.10 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 4h 동안 교반한다. DMF(1 ㎖) 중의 2-모르폴리노에탄올(12 ㎕, 0.10 mmol) 및 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 4 ㎎, 0.10 mmol) 용액을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. DMF(1 ㎖) 중의 2-모르폴리노에탄올(12 ㎕, 0.10 mmol) 및 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 4 ㎎, 0.10 mmol) 용액을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반한다. 반응 매질을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출) 및 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 247을 제공한다.
2.90. Cpd 255
Int 81(15 ㎎, 0.07 mmol, 1 eq.), Int 11(33 ㎎, 0.10 mmol, 1.5 eq.) 및 KOAc(19 ㎎, 0.20 mmol, 3 eq.)를 무수 DMAC(1 ㎖)에 현탁시키고 혼합물을 N2로 탈기시킨다. 이어서 Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4, 3 ㎎, 0.003 mmol, 0.05 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 110℃에서 4h 동안 교반한다. 반응 매질을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 이어서 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 Cpd 255를 제공한다.
2.91. Cpd 256
RT에서 DMF(140 ㎖) 중의 2-모르폴리노에탄올(6 ㎖, 49.6 mmol, 5 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 1.6 g, 39.7 mmol, 4 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 이어서 반응 매질을 0℃로 냉각시키고 DMF(20 ㎖) 중의 Int 2(3.9 g, 9.92 mmol, 1 eq., 0.4 mol. eq.%의 MeOH 함유)를 가하고 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. Cpd 256이 반응 부산물로서 형성된다. 반응 혼합물을 sat.aq. NaHCO3 용액 및 수에 의해 가수분해하고 수성상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 DCM에 용해시키고 2N aq. NaOH로 세척한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 8% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시키고, Cpd 256을 함유하는 분획을 모으고 증발시킨다. 수득된 잔사를 Et2O에 습성화하여 Cpd 256을 제공한다.
2.92. Cpd 260
Int 65(18 ㎎, 0.08 mmol, 1 eq.), Int 11(30 ㎎, 0.09 mmol, 1.1 eq.), KOAc(24 ㎎, 0.25 mmol, 3 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4, 7 ㎎, 0.008 mmol, 0.1 eq.)을 무수 DMAC(1 ㎖)에 현탁시킨다. 혼합물을 100℃에서 2h 동안 교반한다. 반응 매질을 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 이어서 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 Cpd 260을 제공한다.
2.93. Cpd 263
Int 68(64 ㎎, 0.32 mmol, 1 eq.), Int 11(118 ㎎, 0.35 mmol, 1.1 eq.), KOAc(94 ㎎, 0.95 mmol, 3 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4, 26 ㎎, 0.03 mmol, 0.1 eq.)을 무수 DMAC(3 ㎖)에 현탁시킨다. 혼합물을 100℃에서 20h 동안 교반한다. 반응 매질을 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 이어서 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 Cpd 263을 제공한다.
2.94. Cpd 264
0℃에서 무수 DMF(100 ㎖) 중의 [(2S)-1,4-디옥산-2-일]메탄올(CAS# 406913-93-7; 5.80 g, 49.1 mmol) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액; 1.96 g, 49.1 mmol)를 가하고 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반한다. Int 2(4.83 g, 12.3 mmol)를 가하고, 무수 DMF(100 ㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 sat.aq. NaHCO3 용액 및 수로 급냉시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 크로마토그래피(EtOAc 중 0 내지 10% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시키고 6-(7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온에 상응하는 분획을 농축시킨다. 수득된 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 264를 제공한다.
2.95. Cpd 266
Int 25(34 ㎎, 0.14 mmol, 1 eq.), Int 37(41 ㎎, 0.14 mmol, 1 eq.), KOAc(27 ㎎, 0.28 mmol, 2 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4, 11 ㎎, 0.014 mmol, 0.1 eq.)을 무수의 탈기된 DMAC(1.3 ㎖)에 현탁시킨다. 혼합물을 110℃에서 2h 동안 교반한다. 반응 매질을 진공하에서 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 수득된 잔사를 MeOH에 습성화하고 여과하여 Cpd 266을 제공한다.
2.96. Cpd 268
에틸 2-요오도아세테이트(CAS# 623-48-3, 15.2 ㎕, 0.128 mmol, 1.0 eq.)를 무수 DMF(1.0 ㎖) 중의 Int 96(50.0 ㎎, 0.128 mmol, 1 eq.) 및 Cs2CO3(50.2 ㎎, 0.154 mmol, 1.2 eq.)의 현탁액에 가하고 반응물을 RT에서 교반한다. 1h 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(10 ㎖)로 희석하고 수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 Cpd 268을 제공한다.
2.97. Cpd 270
2.97.1. 단계 i: 3급-부틸 (1R,5S)-3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
3급-부틸 (1R,5S)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(CAS# 478837-18-2; 232 ㎎, 1 mmol, 4 eq.)를 무수 DMF(2 ㎖)에 용해시키고 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 40.9 ㎎, 1 mmol, 4 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 10분간 교반하고 Int 1(100 ㎎, 0.25 mmol, 1.0 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 추가의 NaH(40.9 ㎎, 1.0 mmol, 4 eq.) 및 3급-부틸 (1R,5S)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(232 ㎎, 1 mmol, 4 eq.)를 RT에서 교반하에 가한다. 반응 혼합물을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 3급-부틸 (1R,5S)-3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 598.3; m/z MW(obsd): 599.4(M+H)
2.97.2. 단계 ii: Cpd 270
1,4-디옥산(1.84 ㎖) 중 4N HCl을 3급-부틸 (1R,5S)-3-[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(57 ㎎, 0.085 mmol, 1.0 eq.)에 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 증발시켜 하이드로클로라이드 염으로서 Cpd 270을 제공한다.
2.98. Cpd 279
2.98.1. 단계 i: N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드
1-피페라진프로판올(CAS# 5317-32-8; 147 ㎎, 1.02 mmol, 2 eq.)을 무수 DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 40.9 ㎎, 1 mmol, 2 eq.)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 이어서 Int 1(200 ㎎, 0.5 mmol, 1 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 교반하에서 밤새 RT로 서서히 가온되게 한다. 또 다른 분취량의 1-피페라진프로판올(147 ㎎, 1 mmol, 2 eq.) 및 NaH(40.9 ㎎, 1 mmol, 2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이어서 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 25% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 515.2; m/z MW(obsd): 516.1(M+H)
2.98.2. 단계 ii: Cpd 279
N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드(100 ㎎, 0.2 mmol, 1 eq.)를 무수 아세톤(2 ㎖)에 용해시킨다. 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 82.2 ㎎, 0.4 mmol, 2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT로 3h 동안 가온되게 하고, 이어서 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 25% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 279를 제공한다.
2.99. Cpd 282
3Å 분자체(2.5 ㎖)상에서 건조된, DMF 중의 프로판-1,3-디올(373 ㎕, 5.06 mmol, 4.0 eq.)의 냉각된(0 ℃) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 96.1 ㎎, 2.40 mmol, 1.9 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT로 가온시키고 30분간 교반한다. 이어서 Int 1(500 ㎎, 1.26 mmol, 1.0 eq.)을 한 번에 가한다. 혼합물을 RT에서 16h 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖의 sat. NaHCO3 수용액에 붓고, 3x40 ㎖의 EtOAc로 추출한다. 모은 유기층을 30 ㎖의 sat. NaHCO3 수용액에 이어서 30 ㎖의 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 40℃에서 증발 건조시킨다. 생성되는 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 4% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 282를 제공한다.
2.100. Cpd 287
Int 99(100 ㎎, 0.21 mmol, 1 eq.)를 무수 아세톤(2 ㎖)에 용해시킨다. 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 89.7 ㎎, 0.42 mmol, 2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온되게 한다. 2h 후에, 반응물을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 30% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 287을 제공한다.
2.101. Cpd 288
Int 99(82 ㎎, 0.17 mmol, 1 eq.)를 무수 THF(2 ㎖)에 용해시킨다. 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 89.7 ㎎, 0.42 mmol, 2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온되게 한다. 2h 후에, 반응물을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 30% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 287을 제공한다.
2.102. Cpd 314
2.102.1. 단계 i: 3급-부틸 (3S)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(CAS# 199174-24-8; 360 ㎎, 1.8 mmol, 2 eq.)를 무수 DMF(3.5 ㎖)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 71.5 ㎎, 1.8 mmol, 2 eq.)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 이어서 Int 1(350 ㎎, 0.9 mmol, 1 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 교반하에서 RT에서 서서히 가온시키고 밤새 교반 방치한다. 추가의 분취량의 3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(360 ㎎, 1.8 mmol, 2 eq.) 및 NaH(71.5 ㎎, 1.8 mmol, 2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 2.5일 동안 교반한다. 추가의 분취량의 3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(180 ㎎, 0.9 mmol, 1 eq.) 및 NaH(35.7 ㎎, 0.9 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이어서 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 6% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 3급-부틸 (3S)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 572.2; m/z MW(obsd): 573.1(M+H)
2.102.2. 단계 ii: Cpd 314
3급-부틸 (3S)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(446 ㎎, 0.78 mmol, 1 eq.)를 1,4-디옥산(3 ㎖) 중 4N HCl에 용해시키고 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM으로 용해시키고 분별 깔때기로 옮긴다. 수 및 sat. NaHCO3 수용액을 가하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 Cpd 314를 제공한다.
2.103. Cpd 315
2.103.1. 단계 i: 3급-부틸 (3S)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(CAS# 140695-84-7; 385 ㎎, 1.8 mmol, 2 eq.)를 무수 DMF(3.5 ㎖)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 71.5 ㎎, 1.8 mmol, 2 eq.)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 이어서 Int 1(350 ㎎, 0.9 mmol, 1 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 교반하에서 RT로 서서히 가온시키고 밤새 교반 방치한다. 추가의 분취량의 3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(385 ㎎, 1.8 mmol, 2 eq.) 및 NaH(71.5 ㎎, 1.8 mmol, 2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 2.5일 동안 교반한다. 추가의 분취량의 3급-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(192.5 ㎎, 0.9 mmol, 1 eq.) 및 NaH(35.7 ㎎, 0.9 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이어서 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 6% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 3급-부틸 (3S)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 586.3; m/z MW(obsd): 587.2(M+H)
2.103.2. 단계 ii: Cpd 315
3급-부틸 (3S)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트(522 ㎎, 0.89 mmol, 1 eq.)를 1,4-디옥산(3 ㎖) 중 4N HCl에 용해시키고 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM으로 용해시키고 분별 깔때기로 옮긴다. 수 및 sat. NaHCO3 수용액을 가하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 Cpd 315를 제공한다.
2.104. Cpd 322
2.104.1. 단계 i: 2-[-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]아세토니트릴
2-브로모아세토니트릴(CAS# 590-17-0, 178 ㎕, 2.55 mmol, 1.05 eq.)을 ACN(10.0 ㎖) 중의 아제티딘-3-일메탄올 하이드로클로라이드(CAS# 928038-44-2, 300 ㎎, 2.43 mmol, 1 eq.) 및 K2CO3(772 ㎎, 5.58 mmol, 2.3 eq.)의 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하고 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 8% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]아세토니트릴을 제공한다.
2.104.2. 단계 ii: Cpd 322
NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 20.4 ㎎, 0.511 mmol, 4 eq.)를 5℃에서 10분에 걸쳐 무수 DMF(2 ㎖) 중의 2-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]아세토니트릴(67.7 ㎎, 0.537 mmol, 4.2 eq.)의 용액에 가한다. Int 1(50.0 ㎎, 0.128 mmol, 1 eq.)을 반응 혼합물에 가하고 반응물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응물을 EtOAc(15 ㎖)로 희석하고, 이어서 수(1 ㎖)를 가하고 층을 분리시킨다. 유기층을 NaHCO3의 sat.aq. 용액(3x20 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 322를 제공한다.
2.105. Cpd 323
2.105.1. 단계 i: 3-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]프로판니트릴
3-브로모프로판니트릴(CAS# 19481-82-4, 211 ㎕, 2.55 mmol, 1.05 eq.)을 ACN(10.0 ㎖) 중의 아제티딘-3-일메탄올 하이드로클로라이드(CAS# 928038-44-2, 300 ㎎, 2.43 mmol, 1 eq.) 및 K2CO3(772 ㎎, 5.58 mmol, 2.3 eq.)의 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하고 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 8% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 3-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]프로판니트릴을 제공한다.
2.105.2. 단계 ii: Cpd 322
NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 20.4 ㎎, 0.511 mmol, 4 eq.)를 5℃에서 10분에 걸쳐 무수 DMF(1 ㎖) 중의 3-[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]프로판니트릴(75.2 ㎎, 0.537 mmol, 4.2 eq.)의 용액에 가한다. Int 1(50.0 ㎎, 0.128 mmol, 1 eq.)을 반응 혼합물에 가하고 반응물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응물을 EtOAc(15 ㎖)로 희석하고, 이어서 수(1 ㎖)를 가하고 층을 분리시킨다. 유기층을 NaHCO3의 sat.aq. 용액(3x20 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 323을 제공한다.
2.106. Cpd 333
0℃에서 무수 DMF(3.50 ㎖) 중의 프로판-1,3-디올(CAS# 504-63-2; 1.31 ㎖, 17.7 mmol, 10 eq.) 용액에 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 156 ㎎, 3.90 mmol, 2.2 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온되게 하고 1h 동안 교반한다. Int 1(700 ㎎, 1.77 mmol, 1 eq.)을 가하고 혼합물을 RT에서 64h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 120 ㎖의 sat.aq. NaHCO3 용액에 붓고, 2x100 ㎖의 DCM으로 추출한다. 모은 유기층을 100 ㎖의 sat.aq. NaHCO3 용액으로 세척하고, 이어서 100 ㎖의 염수로 세척한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 무수 DCM(45.0 ㎖)에 현탁시킨다. Et3N(561 ㎕, 3.98 mmol, 2.25 eq.)을 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드(CAS# 124-63-0; 186 ㎕, 2.39 mmol, 1.35 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 30분간 교반하고, 이어서 100 ㎖의 DCM으로 희석하고, 2x100 ㎖의 sat.aq. NaHCO3 용액으로 세척한 다음 70 ㎖의 염수로 세척한다. Na2SO4 상에서 건조 및 여과 후에, 용매를 증발시키고 생성되는 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 2% MeOH의 구배로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 333을 제공한다.
2.107. Cpd 334
2.107.1. 단계 i: 3급-부틸 (3R)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(CAS# 138108-72-2; 360 ㎎, 1.8 mmol, 3.6 eq.)를 무수 DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 40.9 ㎎, 1.0 mmol, 2 eq.)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 이어서 Int 1(200 ㎎, 0.5 mmol, 1 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 교반하에서 RT로 서서히 가온시키고 밤새 교반 방치한다. 추가의 분취량의 3급-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(180 ㎎, 0.9 mmol, 1.8 eq.) 및 NaH(20.5 ㎎, 0.5 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 2.5일 동안 교반하고, 이어서 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 6% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 3급-부틸 (3R)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 572.2; m/z MW(obsd): 573.1(M+H)
2.107.2. 단계 ii: Cpd 334
3급-부틸 (3R)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피롤리딘-1-카복실레이트(271 ㎎, 0.47 mmol, 1 eq.)를 1,4-디옥산(2 ㎖) 중 4N HCl에 용해시키고 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM으로 용해시키고 분별 깔때기로 옮긴다. 수 및 sat. NaHCO3 수용액을 가하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 Cpd 334를 제공한다.
2.108. Cpd 335
2.108.1. 단계 i: 3급-부틸 (3R)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(CAS# 140695-85-8; 385 ㎎, 1.79 mmol, 3.5 eq.)를 무수 DMF(3.5 ㎖)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 40.9 ㎎, 1.02 mmol, 2 eq.)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 이어서 Int 1(200 ㎎, 0.51 mmol, 1 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 교반하에서 RT로 서서히 가온시키고 밤새 교반 방치한다. 추가의 분취량의 3급-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(192.5 ㎎, 0.89 mmol, 1 eq.) 및 NaH(20.5 ㎎, 0.5 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 2.5일 동안 교반하고, 이어서 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 8% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 3급-부틸 (3R)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 586.3; m/z MW(obsd): 587.2(M+H)
2.108.2. 단계 ii: Cpd 335
3급-부틸 (3R)-3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트(221 ㎎, 0.37 mmol, 1 eq.)를 1,4-디옥산(2 ㎖) 중 4N HCl에 용해시키고 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM으로 용해시키고 분별 깔때기로 옮긴다. 수 및 sat. NaHCO3 수용액을 가하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 Cpd 335를 제공한다.
2.109. Cpd 340
2.109.1. 단계 i: 4-[7-[[(3S)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드
Cpd 315(50 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 무수 THF(2 ㎖)에 용해시킨다. 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시아세트알데히드(CAS# 102191-92-4; 39.2 ㎕, 0.2 mmol, 2 eq.)를 가한 다음 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 109 ㎎, 0.5 mmol, 5 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 2h 동안 RT로 가온되게 하고, 이어서 -16℃에서 2.5일간 보관한다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 수 및 sat. NaHCO3 수용액으로 희석하고, 이어서 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 4-[7-[[(3S)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 644.3; m/z MW(obsd): 645.2(M+H)
2.109.2. 단계 ii: Cpd 340
4-[7-[[(3S)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(66 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 ACN(2 ㎖)에 용해시키고 수(100 ㎕)를 가한 다음 3 방울의 농 HCl을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 증발건조시키고, DMSO(1 ㎖)에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 340을 제공한다.
2.110. Cpd 341
2.110.1. 단계 i: 4-[7-[[(3S)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드
Cpd 314(50 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 무수 THF(2 ㎖)에 용해시킨다. 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시아세트알데히드(CAS# 102191-92-4; 39.3 ㎕, 0.2 mmol, 2 eq.)를 가한 다음 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 112 ㎎, 0.5 mmol, 5 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 2h 동안 RT로 가온되게 하고, 이어서 -16℃에서 2.5일간 보관한다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 수 및 sat. NaHCO3 수용액으로 희석하고, 이어서 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 4-[7-[[(3S)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 630.3; m/z MW(obsd): 631.2(M+H)
2.110.2. 단계 ii: Cpd 341
4-[7-[[(3S)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(62 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 ACN(2 ㎖)에 용해시키고 수(100 ㎕)를 가한 다음 3 방울의 농 HCl을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 증발건조시키고, DMSO(1 ㎖)에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 341을 제공한다.
2.111. Cpd 342
무수 ACN(1 ㎖) 중의 Int 93(50 ㎎, 0.109 mmol, 1 eq.) 및 K2CO3(15 ㎎, 0.109 mmol, 1 eq.)의 현탁액에 1,1-디메틸옥시란(CAS# 558-30-5; 16 ㎎, 0.218 mmol, 2 eq.)을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 7일간 교반하고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 342를 제공한다.
2.112. Cpd 343
2.112.1. 단계 i: 4-[7-[[1-[2-[3급부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]아제티딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드
무수 THF(2 ㎖) 중의 Int 93(50 ㎎, 0.109 mmol, 1 eq.) 및 (3급-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드(CAS# 102191-92-4; 42 ㎕, 0.218 mmol, 2 eq.)의 용액에 2 방울의 AcOH를 가한다. NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 116 ㎎, 0.545 mmol, 5 eq.)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고 RT에서 24h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수로 희석하고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 예상된 화합물을 제공한다.
2.112.2. 단계 ii: Cpd 343
ACN(0.5 ㎖) 중의 4-[7-[[1-[2-[3급부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]아제티딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(30 ㎎, 0.048 mmol, 1 eq.)의 용액에 클로로트리메틸실란(1.2 ㎕, 0.009 mmol, 2 mol%) 및 수(0.876 ㎕, 0.048 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 24h 동안 교반한다. 3 방울의 농 HCl을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고, 수득된 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 343을 제공한다.
2.113. Cpd 349
2.113.1. 단계 i: 4-[7-[[(3R)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드
Cpd 334(50 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 무수 THF(2 ㎖)에 용해시킨다. 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시아세트알데히드(CAS# 102191-92-4; 36 ㎎, 0.2 mmol, 2 eq.)를 가한 다음 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 112 ㎎, 0.5 mmol, 5 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 2h 동안 RT로 가온되게 하고, 이어서 수 및 sat. NaHCO3 수용액으로 희석하고, 이어서 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 4-[7-[[(3R)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 630.3; m/z MW(obsd): 631.1(M+H)
2.113.2. 단계 ii: Cpd 349
4-[7-[[(3R)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피롤리딘-3-일]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(66 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 ACN(2 ㎖)에 용해시키고 수(100 ㎕)를 가한 다음 3 방울의 농 HCl을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 증발건조시키고, DMSO(1 ㎖)에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 349를 제공한다.
2.114. Cpd 361
NH4OH(수 중 25%; 505 ㎕, 3.24 mmol)를 RT에서 MeOH(1.0 ㎖) 중 Cpd 363(50.0 ㎎, 0.0810 mmol) 용액에 가한다. 반응물을 3h 교반방치하고, 이어서 증발 건조시킨다. 조 생성물을 0.7 ㎖ DMSO에 용해시키고, 여과하고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 361을 제공한다.
2.115. Cpd 363
Cpd 333(50 ㎎, 0.093 mmol, 1 eq.), 에틸 4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS# 845909-49-1; 23.7 ㎎, 0.112 mmol, 1.2 eq.), 칼륨 요오다이드(20.3 ㎎, 0.121 mmol, 1.3 eq.) 및 NaHCO3(23.5 ㎎, 0.280 mmol, 3 eq.)의 현탁액을 85℃에서 2h 동안 무수 DMF(0.7 ㎖) 중에서 교반한다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, sat.aq. NaHCO3 용액으로 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축건조시켜 Cpd 363을 제공한다.
2.116. Cpd 365
무수 DCM(2 ㎖) 중의 Cpd 364(40 ㎎, 0.08 mmol, 1 eq.) 용액에 DIPEA(15.6 ㎕, 0.09 mmol, 1.1 eq.) 및 메틸 클로로포르메이트(6.3 ㎕, 0.08 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반 방치하고, 15 ㎖의 sat. NaHCO3 수용액으로 급냉시키고, 3x15 ㎖의 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발 건조시켜 조 생성물을 수득한다. 소량의 DCM을 가한다. 용매를 경사분리하고 제거하고, 수득된 고체를 건조시켜 Cpd 365를 제공한다.
2.117. Cpd 366
수(1 ㎖) 중 LiOH(5.19 ㎎, 0.217 mmol, 3 eq.) 용액을 THF(2 ㎖) 중의 Cpd 363(50.2 ㎎, 0.072 mmol, 1 eq.) 용액에 가하고 반응물을 RT에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고 조 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 366을 제공한다.
2.118. Cpd 370
2.118.1. 단계 i: 4-[7-[[(3R)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드
Cpd 335(50 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 무수 THF(2 ㎖)에 용해시킨다. 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시아세트알데히드(CAS# 102191-92-4; 39 ㎕, 0.2 mmol, 2 eq.)를 가한 다음 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 110 ㎎, 0.5 mmol, 5 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT로 가온되게 한다. 2h 후에, 반응 혼합물을 수 및 sat. NaHCO3 수용액으로 희석하고, 이어서 DCM으로 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 4-[7-[[(3R)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 644.3; m/z MW(obsd): 645.0(M+H)
2.118.2. 단계 ii: Cpd 370
4-[7-[[(3R)-1-[2-[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(63 ㎎, 0.1 mmol, 1 eq.)를 ACN(2 ㎖)에 용해시키고 수(100 ㎕)를 가한 다음 3 방울의 농 HCl을 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 증발건조시키고, DMF(1 ㎖)에 용해시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 Cpd 370을 제공한다.
2.119. Cpd 371
2.119.1. 단계 i: 4-[7-(2-아미노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시벤즈아미드
무수 DMF(1 ㎖) 중의 2-아미노에탄올(31 ㎕, 0.511 mmol, 4 eq.) 용액에 0℃에서 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 21 ㎎, 0.511 mmol, 4 eq.)를 가하고 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한다. Int 1(50 ㎎, 0.128 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 이어서 40℃에서 48h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 잔사를 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 25%(MeOH + 1% NH3)로 용출)에 의해 정제시켜 4-[7-(2-아미노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 432.2; m/z MW(obsd): 433.0(M+H)
2.119.2. 단계 ii: Cpd 371
무수 DCM(㎖) 중 디플루오로아세트산(2.9 ㎕, 0.0462 mmol, 1.1 eq.) 용액에 무수 DMF(20 ㎕) 및 염화 옥살릴(4.14 ㎕, 0.0483 mmol, 1.15 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고 농축건조시킨다. 조 잔사를 무수 DCM(5 ㎖) 및 DIPEA(11 ㎕, 0.063 mmol, 1.5 eq.)에 용해시키고, 4-[7-(2-아미노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시벤즈아미드(18.9 ㎎, 0.420 mmol, 1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 25%(MeOH + 1% NH3)로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 371을 제공한다.
2.120. Cpd 372
2.120.1. 단계 i: 3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸]-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트
무수 DMF(0.6 ㎖) 중의 Int 96(24 ㎎, 0.061 mmol, 1 eq.) 용액에 3급-부틸 1-옥사-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카복실레이트(CAS# 301226-25-5; 13 ㎎, 0.061 mmol, 1 eq.) 및 Cs2CO3(22 ㎎, 0.067 mmol, 1.1 eq.)를 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 수로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 70%(수 중 DCM/MeOH/NH3 90/9.5/0.5)로 용출)에 의해 정제시켜 3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 588.2; m/z MW(obsd): 589.2(M+H)
2.120.2. 단계 ii: N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(3-하이드록시피롤리딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드
3급-부틸 3-[[3-[4-(사이클로프로필카바모일)-3-(디플루오로메톡시)-5-메톡시-페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시메틸-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트(32 ㎎, 0.054 mmol, 1 eq.)를 1,4-디옥산(1 ㎖) 중 4N HCl에 용해시킨다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고, 수로 희석하고, sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축건조시켜 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(3-하이드록시피롤리딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 488.2; m/z MW(obsd): 489.1(M+H)
2.120.3. 단계 iii: Cpd 372
무수 THF(0.9 ㎖) 중의 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-4-[7-[(3-하이드록시피롤리딘-3-일)메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-6-메톡시-벤즈아미드(25 ㎎, 0.045 mmol, 1 eq.) 용액에 2 방울의 AcOH를 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 아세톤(6.6 ㎕, 0.089 mmol, 2 eq.) 및 NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 19 ㎎, 0.089 mmol, 2 eq.)를 가한다. 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고, 수로 희석하고, sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 70%(수 중 DCM/MeOH/NH3 80/19/1)로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 372를 제공한다.
2.121. Cpd 373
2.121.1. 단계 i: 4-[7-[[(3R,4S)-1-벤질-4-하이드록시-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드/4-[7-[[(3S,4R)-1-벤질-4-하이드록시-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드 혼합물
무수 DMF(3 ㎖) 중의 Int 95(33 ㎎, 0.0754 mmol, 1 eq.) 용액에 0℃에서 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 6 ㎎, 0.151 mmol, 2 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. Int 1(30 ㎎, 0.0754 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 48h 동안 교반한다. NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 6 ㎎, 0.151 mmol, 2 eq.)를 가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 sat.aq. NaHCO3 용액으로 급냉시키고 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 25%(MeOH + 1% NH3)로 용출)에 의해 정제시켜 4-[7-[[(3R,4S)-1-벤질-4-하이드록시-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드/4-[7-[[(3S,4R)-1-벤질-4-하이드록시-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드 라세미 혼합물을 제공한다.
2.121.2. 단계 ii: Cpd 373
무수 이소프로판올(2 ㎖) 중의 4-[7-[[(3R,4S)-1-벤질-4-하이드록시-3-피페리딜]메톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-벤즈아미드(26 ㎎, 0.0439 mmol, 1 eq.) 용액에 암모늄 포르메이트(14 ㎎, 0.219 mmol, 5 eq.) 및 10% Pd/C(14 ㎎, 0.0133 mmol, 0.3 eq.)를 아르곤 분위기하에서 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 암모늄 포르메이트(14 ㎎, 0.219 mmol, 5 eq.) 및 10% Pd/C(14 ㎎, 0.0133 mmol, 0.3 eq.)를 아르곤 분위기하에서 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 7h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 면 패드상에서 여과하고 농축건조시킨다. 조 물질을 예비 TLC 플레이트(DCM 중 10% MeOH + 0.5% NH3로 용출)를 사용하여 정제시켜 Cpd 373(라세미 혼합물)을 제공한다.
2.122. Cpd 396
수(1.0 ㎖) 중 LiOH(36.3 ㎎, 1.51 mmol) 용액을 THF(1.0 ㎖) 중의 Cpd 268(180 ㎎, 0.379 mmol) 현탁액에 가하고 반응물을 RT에서 2h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수(4 ㎖)로 희석하고 pH를 6N HCl로 7로 조절한다. 수득된 침전물을 여과하고 건조시켜 Cpd 396을 수득한다.
2.123. Cpd 386 & Cpd 387
Cpd 330(50 ㎎)을 MeOH(2 ㎖)에서 희석하고, 액체 CO2 중 50% EtOH로 용출시키면서 키랄 예비 SFC(Chiralpak IG 컬럼, 10 ㎜ ID x 250 ㎜, 5 ㎛ 입자크기)에 의해 분리시켜 제1 용출 화합물로서 Cpd 386 및 제2 용출 화합물로서 Cpd 387을 제공한다.
2.124. Cpd 397
2.124.1. 단계 i: N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피페리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드
무수 DMF(5 ㎖) 중의 2-피페리딘메탄올(CAS# 3433-37-2; 177 ㎎, 1.5 mmol, 2 eq.) 용액에 0℃에서 NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 61 ㎎, 1.5 mmol, 2 eq.)를 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. Int 1(300 ㎎, 0.77 mmol, 1 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. NaH(무기 오일 중 60% 분산액, 30 ㎎, 0.77 mmol, 1 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 수로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 15% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피페리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드를 제공한다.
LCMS: MW(calcd): 486.2; m/z MW(obsd): 487.6(M+H)
2.124.2. 단계 ii: Cpd 397
무수 THF(5 ㎖) 중의 N-사이클로프로필-2-(디플루오로메톡시)-6-메톡시-4-[7-(2-피페리딜메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]벤즈아미드(50 ㎎, 0.0997 mmol, 1 eq.) 및 에틸 글리옥실레이트(CAS# 924-44-7; 20 ㎕, 0.199 mmol, 2 eq.) 용액에 2 방울의 AcOH를 가한다. NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 106 ㎎, 0.498 mmol, 5 eq.)를 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 수로 급냉시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 조 생성물을 실리카젤상에서 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 20% MeOH로 용출)에 의해 정제시켜 Cpd 397을 제공한다.
2.125. Cpd 398
N2 분위기하에서 1,4-디옥산(26 ㎖) 중의 Int 91(3.165 g, 9.28 mmol, 1.13 eq.) 용액에 Int 25 디-HCl 염(2.63 g, 8.21 mmol, 1 eq.), K2CO3(3.972 g, 28.74 mmol, 3.5 eq.) 및 피발산(CAS# 75-98-9; 839 ㎎, 8.2 mmol, 1 eq.)을 가한다. Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS# 95464-05-4; 335 ㎎, 0.41 mmol, 0.05 eq.)을 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 8h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 디칼라이트TM 패드를 통해 여과한다. 여액을 감압하에서 증발시킨다. 생성되는 조 생성물을 EtOAc에 현탁시키고 RT에서 30분간 교반한다. 고체를 여과하고 헵탄으로 세정한다. 고체를 EtOH(9 ㎖)에 용해시키고 1,4-디옥산(9 ㎖) 중의 4N HCl 용액을 적가한다. 현탁액을 RT에서 밤새 교반한다. 고체를 여과하고, 아세톤으로 세정하고 진공하에서 건조시켜 예상된 생성물을 디-HCl 염으로서 제공한다.
[표 II]
본 발명의 화합물에 대해 사용되는 중간체
SM = 출발 물질, Mtd = 방법, MS Mes'd = 측정된 질량, NA = 측정 안 됨.
[표 III]
본 발명의 예시적인 화합물
SM = 출발 물질, Mtd = 방법, MS Mes'd = 측정된 질량.
[표 IV]
본 발명의 예시적인 화합물의 NMR 데이터
생물학적 실시예
실시예 3. 시험관내 분석
3.1. 생화학적 분석
3.1.1. ADP-GloTM 키나제 분석
3.1.1.1. 개요
ADP-GloTM 키나제 분석은 키나제 반응으로부터 형성된 ADP를 측정하는 발광 기술 분석이다. 이러한 특별한 연구에서, 키나제 반응은 SIK1(Carna Biosciences, Cat# 02-131), SIK2(ThermoFisher Scientific, Cat# PV4792) 또는 SIK3(SignalChem, Cat#S12-11G-100)에 의한 AMARA 펩티드 기질(SignalChem, Cat#A11-58)의 인산화로 이루어졌다. 두 번째 단계에서 키나제 반응을 종료시키고 남은 APT를 모두 고갈시킨다. 최종 단계에서 ADP는 ATP로 전환되며 이러한 새로 합성된 ATP를 루시페라제/루시페린 반응을 사용하여 측정한다. 생성된 빛을 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기를 사용하여 측정하고, 여기에서 획득된 발광 신호는 키나제 활성과 양으로 상관된다.
3.1.1.2. 프로토콜
시험 화합물을 2 mM의 최고 농도로부터 출발하여 100% DMSO 중에서 1/5 희석 단계로 10 포인트 용량 반응의 일련의 희석(수 중 1/20으로 희석됨)으로서 제조하고 1 ㎕를 분석 플레이트(PerkinElmer Inc., Cat# 6007290)로 옮긴다.
1% DMSO 및 10 μM 스타우로스포린 최종 농도를 음성 및 양성 대조용으로서 사용한다.
2 ㎕의 효소-기질 혼합물을 분석 플레이트에 가한다.
분석 플레이트에 2 ㎕의 희석된 ATP를 가하여 반응을 개시시킨다. 플레이트를 수초간 1000 rpm에서 원심분리시키고 2분간 서서히 진탕시킨 다음 RT에서 120분간 배양한다.
반응을 정지시키고 소비되지 않은 ATP를, 5 ㎕ ADP-Glo 시약(Promega, Cat# V912B)을 반응에 가하여 고갈시킨다. 플레이트를 수초간 1000 rpm에서 원심분리시키고 RT에서 40분간 배양한다(ATP 고갈).
ADP가 ATP로 전환되며 루시페라제 및 루시페린을 도입시켜, 10 ㎕의 키나제 검출 시약(Promega, Cat# V913B + V914B)을 반응에 가함으로써 ATP를 검출한다. 플레이트를 수초간 1000 rpm에서 원심분리시키고 RT에서 30분간 배양한다(ADP 고갈).
엔비젼 플레이트 판독기(PerkinElmer Inc.)상에서 발광을 측정한다.
[표 V]
인간 SIK 키나제 ADP-GloTM 분석에 대한 조건
3.1.1.3. 데이터 분석 및 결과
원 데이터를 탑카운트상에서 수행된 판독에 따라 생성시키고, 플롯팅하여 용량 반응 곡선을 생성시켜 각각의 SIK 동족체에 대한 억제 백분율(PIN) 평균 IC50을 계산하고 이를 하기 표에 보고한다.
[표 VI]
본 발명의 예시적인 화합물의 ADP-GloTM SIK 키나제 분석 IC50
*
> 500 nM
**
> 100 - 500 nM
***
> 10 - 100 nM
****
0.01 - 10 nM
NA
측정 안됨
3.2. 세포 분석
3.2.1. MdM 분석: LPS-촉발된 TNFα/IL-10(ELISA)
3.2.1.1. 개요
SIK 억제는 LPS 촉발된 단핵세포 유래된 대식세포(MdM) 및 수지상 세포(MdDC)에서 TNFα를 억제하고 IL-10 방출을 증가시킨다(Clark et al. 2012; Sundberg et al. 2014; Ozanne et al. 2015). 본 분석은 단핵세포-유래된 대식세포에서 LPS 유발된 TNFα 및 LPS 촉발된 IL-10 분비의 억제에 대해서 본 발명의 예시적인 화합물을 평가한다.
3.2.1.2. 프로토콜
PBMC를 인간 혈액 샘플(버피 코트)로부터 단리시킨다. 버피 코트를 50 ㎖ 팔콘 튜브에 무균적으로 옮기고, PBS로 1/2 희석시킨다. 팔콘 튜브를 20 ㎖ 림포프렙TM으로 충전하고, 그의 상부에 25 ㎖의 버피 코트를 조심스럽게 가하고, 튜브를 25℃에서, 중단 없이, 온도 조절된 원심분리기에서 400 g에서 35분간 원심분리시킨다. PBMC를 샘플과 림포프렙TM 사이의 백색 계면층으로부터 흡출한다. PBMC를 PBS 중에서 5회 세척한다. 세포를 10% FBS, 1% P/S가 보충된 RPMI 1640 완전 배지에 재현탁시키고, 세포 밀도를 혈액학적 분석기(Sysmex XS-500i)를 사용하여 측정한다.
PBMC를 10분간 300 x g에서 원심분리시키고 1.0x107 세포/80 ㎕ 밀테니 완충제(PBS, pH 7.4, 1% FBS, 2 mM EDTA)의 밀도로 재현탁시킨다.
3.2.1.2.1 CD14+ 단핵세포의 양성 표지화
프로토콜의 상기 시점으로부터 출발하여 모든 단계를 빙상에서 수행한다. 20 ㎕의 CD14+ 미세-비드를 1.0x107 세포당 가하고, 튜브를 혼합하고 냉장고에서 4℃에서 15분간 배양한다. 세포 현탁액 부피를 밀테니 완충제를 사용하여 100 ㎖의 총 부피로 조절하고, 부드럽게 혼합하고 후속적으로 300 x g에서 10분간 원심분리시킨다. 상등액을 버리고 세포 펠릿을 12 ㎖의 밀테니 완충제 중에 재현탁시킨다.
3.2.1.2.2 자성(magnetic) 세포 분류
4개의 LS 컬럼을 Miltenyi Biotec으로부터의 MACS 분리기(자석)에 넣고, 컬럼당 3 ㎖의 MACS 완충제로 세정하여 예비습윤시킨다. 3 ㎖의 세포 현탁액을 컬럼상에 가하고(최대 1x108의 표지된 세포/컬럼), 컬럼을 후속적으로 3 ㎖의 밀테니 완충제로 3회 세척한다.
컬럼을 자석으로부터 제거하고, 5 ㎖의 밀테니 완충제를 컬럼에 가하여, 플런저를 컬럼내로 밀어넣음으로써 CD14+ 분획을 플러싱한다. 플러싱된 분획을 새로운 50 ㎖ 팔콘에 수집하고 부피를 밀테니 완충제를 사용하여 30 ㎖로 조절하고, 세포를 300 x g에서 10분간 원심분리시킨다. 수득된 세포 펠릿을 10 ㎖ RPMI w/o FBS 중에 재현탁시키고, 세포 밀도를 혈액학적 분석기(Sysmex XS-500i)를 사용하여 측정한다. 10% FBS, 1% P/S 및 100 ng/㎖ rhM-CSF가 보충된 RPMI 1640 배지에서 MdM으로의 분화를 위해 96 웰 플레이트의 웰당 100 000 세포를 시딩한다. 5일째에 배지를 10% FBS, 1% P/S 및 100 ng/㎖ rhM-CSF가 보충된 100 ㎕ RPMI 1640 배지로 다시채운다.
10일째에, MdM을 촉발시키고 화합물을 가한다.
화합물 희석 플레이트를 10 mM 모액의 3-배 희석에 의해 100% DMSO 중에서 제조한다. 중간 희석 플레이트(10x 최종 농도)를, 화합물 희석 플레이트를 RPMI 배지에서 50-배 희석시킴으로써 제조한다.
배지를 멀티채널 피펫을 사용하여 세포 플레이트로부터 조심스럽게 제거하고, 80 ㎕의 신선한 배지로 교체한다. 10 ㎕의 10x 최종 농도 화합물을 세포에 가하고 촉발제 첨가 전에 37℃에서 1시간 동안 배양한다. 촉발제 부재 조건/촉발제 조건을 0.2% DMSO의 균등한 최종 DMSO 농도로 가한다. 10 ㎕의 10 x LPS(최종 농도 200 ng/㎖) 용액을, 10 ㎕의 배지가 첨가된 '촉발제 부재 웰'을 제외하고 모든 웰에 가한다. LPS 촉발 2h 후(IL-10 측정) 및 20h 후(TNFα 측정)에 수집한다.
3.2.1.2.3 TNFα ELISA
루미트랙 600 그레이너 384 웰 플레이트를 40 ㎕의 포획 항체(BD Pharmingen, Cat#551220)로 코팅하여 1x PBS 중에서 1 ㎍/㎖의 최종 농도에 도달시키고 4℃에서 밤새 보관한다.
이어서 플레이트를 PBST(PBS + 0.05% 트윈20)으로 1회 및 PBS로 1회 세척한 다음 100 ㎕의 차단 완충제(1% 소 혈청 알부민(BSA) - 5% 슈크로스)를 가하고 플레이트를 밀봉하고 RT에서 적어도 4h 동안 배양한다. 플레이트를 PBST로 1회 및 PBS로 1회 세척후에, 40 ㎕의 표준 또는 샘플을 가한다(TNFα 표준 곡선을 16000 pg/㎖로부터 출발하여 1/2 연속 희석을 사용하여 제조하며; 희석 완충제(PBS + 1% BSA)에서 희석을 수행한다). 플레이트를 PBST로 2회, 및 PBS로 1회 세척하고, 그 후에 35 ㎕의 검출 항체를 가하고(희석 완충제 중에서 희석된 최종 농도 0.25 ㎍/㎖) 플레이트를 RT에서 적어도 2h 동안 배양한다. 플레이트를 PBST로 2회, 및 PBS로 1회 세척하고, 그 후에 35 ㎕의 스트렙-HRP 접합체(희석 완충제 중에서 희석된 최종 농도 0.5 ㎍/㎖)를 가한다. 플레이트를 암실에서, RT에서 적어도 45분 동안, 그러나 1시간 이하로 배양한다. 플레이트를 PBST로 2회, 및 PBS로 1회 세척한다. 그 후에, 50 ㎕의 루미놀 기질을 각 웰에 가하고(제조사의 설명에 따라 제조됨), RT에서 5분간 배양하고 빛을 차단한다. 화학발광을 엔비젼 2104상에서 측정한다.
3.2.1.2.1 IL-10 ELISA
임뮬론(Immulon) 2HB 96 웰 플레이트(Thermo Electron Co., Cat#3455)를 40 ㎕의 포획 항체(트리스 완충제(50 mM 트리스; 150 mM NaCl; pH 9(HCl로 조절됨)) 중에서 희석된 2 ㎍/㎖의 최종 농도)로 코팅하고 4℃에서 밤새 보관한다. 다음날 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 후속적으로 200 ㎕의 차단 완충제(PBS-T 중의 1% BSA + 5% 슈크로스)를 가한다. 37℃에서 30분 배양후에, 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 100 ㎕의 표준 또는 샘플을 가한다(IL-10 표준 곡선을 1000 pg/㎖로부터 출발하여 1/2 연속 희석을 사용하여 제조하며; 희석 완충제: PBS + 1% BSA에서 희석을 수행한다). 37℃에서 1시간 후에, 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 그 후에 100 ㎕의 검출 항체(BD Pharmingen, Cat#554499)를 가하고(트리스 완충제 중에서 희석된 최종 농도 0.25 ㎍/㎖) 플레이트를 RT에서 적어도 2h 동안 배양한다. 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 그 후에 100 ㎕의 스트렙-HRP 접합체(희석 완충제 중에서 희석된 최종 농도 0.5 ㎍/㎖)를 가한다. 플레이트를 암실에서, 37℃에서 30분 동안 배양한다. 플레이트를 PBST로 3회 세척한다. 기질 용액을 총 20 ㎖의 부피로 제조하고, 18 ㎖ H2O; 2 ㎖ 시트레이트 아세테이트 완충제; 200 ㎕ TMB 믹스(4℃에서 보관된 테트라메틸 벤지딘(TMB) 101 ㎎, DMSO 10 ㎖); 2.5 ㎕ 30% H2O2를 혼합한다. 100 ㎕의 기질 용액을 각 웰에 가하고 밝은 청색이 나타날 때까지 배양한다. 반응을 50 ㎕의 1M H2SO4를 가하여 중지시키고, 그 후에 스펙트라맥스(SpectraMax) i3, Molecular Devices상에서 450 ㎚에서 측정한다.
3.2.1.3. 데이터 분석 및 결과
3.2.1.3.1 TNFα 억제 계산
LPS 유도된 TNFα의 억제를 측정하기 위해서, 억제 백분율(PIN) 값을 대조용과 비교하여, 시험된 모든 농도에 대해 계산한다. 자극되지 않은 샘플(촉발제 부재/비히클(0.2% DMSO))을 음성 대조용(100% 억제)으로서 사용한다. 양성 대조용(0% 억제)으로서, 자극된 샘플(촉발제/비히클))을 사용한다.
PIN = (RLUp - RLU시험 화합물)/(RLUp - RLUn) x 100
여기에서 RLU는 상대적인 화학발광성 광 단위(배경 공제)이고 p 및 n 아래첨자는 각각 양성 및 음성 대조용의 평균을 지칭한다.
PIN 값을 농도-반응에 플롯팅하고 EC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여, 4-모수 비선형 회귀(시그모이드) 곡선 적합을 적용시켜 유도한다. 분명한 바닥 평탄역이 획득되지 않기 때문에, 곡선의 바닥을 0인 것으로 한다.
3.2.1.3.2 IL-10 유도 계산
IL-10은 SIK 억제시 유도된다. 상기 유도를 정량분석하기 위해서 'LPS 만'과 비교된 변화 배수(FC)를 시험된 각 농도에 대해 계산하고 최대 FC를 계산한다(IL-10 FCmax):
IL-10 FCmax = max ABS시험 화합물/ABS촉발제
여기에서 ABS = 450 ㎚에서 측정된 흡광도.
2개 이상의 분석에 걸쳐 시험 화합물에 대한 중간 최대 FC를 보고한다(IL-10FCmax 중간값).
3.2.1.3.3 결과 & 성과
본 발명의 예시적인 화합물이 가해졌을 때 획득된 데이터를 하기 표에 기재한다.
[표 VII]
본 발명의 예시적인 화합물의 MdM TNFα 억제 및 IL-10 유도
3.2.2. 단핵세포 분석: LPS-촉발된 TNFα/IL-10(ELISA)
3.2.2.1. 개요
SIK 억제는 LPS 촉발된 단핵세포 유래된 대식세포(MdM) 및 수지상 세포(MdDC)에서 TNFα를 억제하고 IL-10 방출을 증가시킨다(Clark et al. 2012; Sundberg et al. 2014; Ozanne et al. 2015). 본 분석은 단핵세포-유래된 대식세포에서 LPS 유발된 TNFα 및 LPS 촉발된 IL-10 분비의 억제에 대해서 본 발명의 예시적인 화합물을 평가한다.
3.2.2.2. 프로토콜
PBMC를 인간 혈액 샘플(버피 코트)로부터 단리시킨다. 버피 코트를 50 ㎖ 팔콘 튜브에 무균적으로 옮기고, PBS로 1/2 희석시킨다. 팔콘 튜브를 20 ㎖ 림포프렙TM으로 충전하고, 그의 상부에 25 ㎖의 버피 코트를 조심스럽게 가하고, 튜브를 25℃에서, 중단 없이, 온도 조절된 원심분리기에서 400 g에서 35분간 원심분리시킨다. PBMC를 샘플과 림포프렙TM 사이의 백색 계면층으로부터 흡출한다. PBMC를 PBS 중에서 5회 세척한다. 세포를 10% FBS, 1% P/S가 보충된 RPMI 1640 완전 배지에 재현탁시키고, 세포 밀도를 혈액학적 분석기(Sysmex XS-500i)를 사용하여 측정한다.
PBMC를 10분간 300 x g에서 원심분리시키고 1.0x107 세포/80 ㎕ 밀테니 완충제(PBS, pH 7.4, 1% FBS, 2 mM EDTA)의 밀도로 재현탁시킨다.
3.2.2.2.1 CD14+ 단핵세포의 양성 표지화
프로토콜의 상기 시점으로부터 출발하여 모든 단계를 빙상에서 수행한다. 20 ㎕의 CD14+ 미세-비드를 1.0x107 세포당 가하고, 튜브를 혼합하고 냉장고에서 4℃에서 15분간 배양한다. 세포 현탁액 부피를 밀테니 완충제를 사용하여 100 ㎖의 총 부피로 조절하고, 부드럽게 혼합하고 후속적으로 300 x g에서 10분간 원심분리시킨다. 상등액을 버리고 세포 펠릿을 12 ㎖의 밀테니 완충제 중에 재현탁시킨다.
3.2.2.2.2 자성 세포 분류
4개의 LS 컬럼을 Miltenyi Biotec으로부터의 MACS 분리기(자석)에 넣고, 컬럼당 3 ㎖의 MACS 완충제로 세정하여 예비습윤시킨다. 3 ㎖의 세포 현탁액을 컬럼상에 가하고(최대 1x108의 표지된 세포/컬럼), 컬럼을 후속적으로 3 ㎖의 밀테니 완충제로 3회 세척한다.
컬럼을 자석으로부터 제거하고, 5 ㎖의 밀테니 완충제를 컬럼에 가하여, 플런저를 컬럼내로 밀어넣음으로써 CD14+ 분획을 플러싱한다. 플러싱된 분획을 새로운 50 ㎖ 팔콘에 수집하고 부피를 밀테니 완충제를 사용하여 30 ㎖로 조절하고, 세포를 300 x g에서 10분간 원심분리시킨다. 수득된 세포 펠릿을 10 ㎖ RPMI w/o FBS 중에 재현탁시키고, 세포 밀도를 혈액학적 분석기(Sysmex XS-500i)를 사용하여 측정한다. 10% FBS, 1% P/S가 보충된 RPMI 1640 배지에서 96 웰 플레이트의 웰당 80 ㎕ 중에 100 000 세포를 시딩한다.
화합물 희석 플레이트를 10 mM 모액의 3-배 희석에 의해 100% DMSO 중에서 제조한다. 중간 희석 플레이트(10x 최종 농도)를, 화합물 희석 플레이트를 RPMI 배지에서 50-배 희석시킴으로써 제조한다.
10 ㎕의 10x 최종 농도 화합물을 세포에 가하고 촉발제 첨가 전에 37℃에서 1시간 동안 배양한다. 촉발제 부재 조건/촉발제 조건을 0.2% DMSO의 균등한 최종 DMSO 농도로 가한다. 10 ㎕의 10 x LPS(최종 농도 200 ng/㎖) 용액을, 10 ㎕의 배지가 첨가된 '촉발제 부재 웰'을 제외하고 모든 웰에 가한다. LPS 촉발 4h 후에 상등액을 수집한다.
3.2.2.2.3 TNFα ELISA
루미트랙 600 그레이너 384 웰 플레이트를 40 ㎕의 포획 항체(BD Pharmingen, Cat#551220)로 코팅하여 1x PBS 중에서 1 ㎍/㎖의 최종 농도에 도달시키고 4℃에서 밤새 보관한다.
이어서 플레이트를 PBST(PBS + 0.05% 트윈20)으로 1회 및 PBS로 1회 세척한 다음 100 ㎕의 차단 완충제(1% 소 혈청 알부민(BSA) - 5% 슈크로스)를 가하고 플레이트를 밀봉하고 RT에서 적어도 4h 동안 배양한다. 플레이트를 PBST로 1회 및 PBS로 1회 세척후에, 100 ㎕의 차단 완충제(1% BSA - 5% 슈크로스)를 가하고 플레이트를 밀봉하고 RT에서 적어도 4h 동안 배양한다. 플레이트를 PBST로 2회, 및 PBS로 1회 세척하고, 그 후에 35 ㎕의 검출 항체를 가하고(희석 완충제 중에서 희석된 최종 농도 0.25 ㎍/㎖) 플레이트를 RT에서 적어도 2h 동안 배양한다. 플레이트를 PBST로 2회, 및 PBS로 1회 세척하고, 그 후에 35 ㎕의 스트렙-HRP 접합체(희석 완충제 중에서 희석된 최종 농도 0.5 ㎍/㎖)를 가한다. 플레이트를 암실에서, RT에서 적어도 45분 동안, 그러나 1시간 이하로 배양한다. 플레이트를 PBST로 2회, 및 PBS로 1회 세척한다. 그 후에, 50 ㎕의 루미놀 기질을 각 웰에 가하고(제조사의 설명에 따라 제조됨), RT에서 5분간 배양하고 빛을 차단한다. 화학발광을 엔비젼 2104상에서 측정한다.
3.2.2.2.4 IL-10 ELISA
루미트랙 600 그레이너 384 웰 플레이트를 40 ㎕의 포획 항체(1x PBS 중 1 ㎍/㎖의 최종 농도)로 코팅하고 4℃에서 밤새 보관한다. 다음날 플레이트를 PBST(PBS + 0.05% 트윈20)로 3회 및 PBS로 1회 세척한 다음 100 ㎕의 차단 완충제(1% BSA - 5% 슈크로스)를 가하고 플레이트를 밀봉하고 RT에서 적어도 4h 동안 배양한다. 플레이트를 PBST로 1회 및 PBS로 1회 세척후에, 40 ㎕의 표준 또는 샘플을 가한다(IL-10 표준 곡선을 2000 pg/㎖로부터 출발하여 1/2 연속 희석을 사용하여 제조하며; 희석 완충제(PBS + 1% BSA)에서 희석을 수행한다). 플레이트를 PBST로 2회, 및 PBS로 1회 세척하고, 그 후에 35 ㎕의 검출 항체를 가하고(희석 완충제 중에서 희석된 최종 농도 0.143 ㎍/㎖) 플레이트를 RT에서 적어도 2h 동안 배양한다. 플레이트를 PBST로 2회, 및 PBS로 1회 세척하고, 그 후에 35 ㎕의 스트렙-HRP 접합체(희석 완충제 중에서 희석된 최종 농도 0.5 ㎍/㎖)를 가한다. 플레이트를 암실에서, RT에서 적어도 45분 동안, 그러나 1시간 이하로 배양한다. 플레이트를 PBST로 2회, 및 PBS로 1회 세척한다. 그 후에, 50 ㎕의 루미놀 기질을 각 웰에 가하고(제조사의 설명에 따라 제조됨), RT에서 5분간 배양하고 빛을 차단한다. 화학발광을 엔비젼 2104상에서 측정한다.
3.2.2.3. 데이터 분석 및 결과
3.2.2.3.1 TNFα 억제 계산
LPS 유도된 TNFα의 억제를 측정하기 위해서, 억제 백분율(PIN) 값을 대조용과 비교하여, 시험된 모든 농도에 대해 계산한다. 자극되지 않은 샘플(촉발제 부재/비히클(0.2% DMSO))을 음성 대조용(100% 억제)으로서 사용한다. 양성 대조용(0% 억제)으로서, 자극된 샘플(촉발제/비히클))을 사용한다.
PIN = (RLUp - RLU시험 화합물)/(RLUp - RLUn) x 100
여기에서 RLU는 상대적인 화학발광성 광 단위(배경 공제)이고 p 및 n 아래첨자는 각각 양성 및 음성 대조용의 평균을 지칭한다.
PIN 값을 농도-반응에 플롯팅하고 EC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여, 4-모수 비선형 회귀(시그모이드) 곡선 적합을 적용시켜 유도한다. 분명한 바닥 평탄역이 획득되지 않는 경우, 곡선의 바닥을 0인 것으로 한다.
3.2.2.3.2 IL-10 유도 계산
LPS-유도된 IL-10은 SIK 억제시 증가된다. 이러한 증가를 정량분석하기 위해서 'LPS 만'과 비교된 변화 배수(FC)를 시험된 각 농도에 대해 계산하고 최대 FC를 계산한다(IL-10 FCmax):
IL-10 FCmax = max [(RLU시험 화합물)/RLU촉발제]
2개 이상의 분석에 걸쳐 시험 화합물에 대한 중간 최대 FC를 보고한다(IL-10FCmax 중간값).
3.2.2.3.3 결과 & 성과
본 발명의 예시적인 화합물이 가해졌을 때 획득된 데이터를 하기 표에 기재한다.
[표 VIII]
본 발명의 예시적인 화합물의 단핵세포 TNFα 억제 및 IL-10 유도
실시예 4. 생체내 분석
4.1. 염증성 장 질병
4.1.1. DSS 모델(마우스)
마우스 만성 DSS-유발된 염증성 장 질병 모델(IBD)은 염증성 장 질병에 대해 잘 입증된 질병 모델이다(Wirtz et al. 2007; Sina et al. 2009).
만성 대장염을 유발시키기 위해서, 암컷 BALB/c 마우스에게 4일간 4% 덱스트란 나트륨 설페이트(DSS)를 함유하는 음료수를 공급한 다음 3일간 규칙적으로 음료수를 공급한다. 이러한 주기를 12일 또는 18일째 희생시까지 반복한다. 동물을 여러 그룹으로 분류한다:
a. 온전한 수; 비히클 단독, n=10),
b. 병든(DSS; 비히클 단독, n=10),
c. 참조로서 사용된 설파잘라진(DSS; 20 ㎎/㎏/일, p.o., n=10) 및
d. 시험된 화합물(DSS; 예를 들어 1, 3, 10, 30 ㎎/㎏/일, p.o., n=10).
임상적 매개변수를 이틀마다 측정한다. 질병 활동성 지수(DAI)는 체중 감소, 변 굳기 및 혈변에 대한 개별적인 점수를 합한 복합 척도이다. 마우스를 [Sina et al.(2009)](Sina et al. 2009)에 의해 도입된 프로토콜에 따라 희생시킨다. 희생시, 전체 결장을 제거하고 멸균 PBS로 세정한다. 원위 결장의 분절을 조직학적 분석, 유전자 발현 및 단백질 수준 측정을 위해 절제한다.
4.2. CIA 모델
4.2.1. 물질
완전 프로인트 항원보강제(CFA) 및 불완전 프로인트 항원보강제(IFA)를 Difco로부터 구입하였다. II형 소 콜라겐(CII), 리포폴리사카라이드(LPS), 및 엔브렐(Enbrel)®(에타너셉트)을 각각 Chondrex(프랑스 일 다보 소재); Sigma(P4252, 프랑스 일 다보 소재), Whyet(25 ㎎ 주사기, 프랑스 소재)로부터 수득하였다. 사용된 다른 모든 시약은 시약 등급의 것이었고 모든 용매는 분석 등급의 것이었다.
4.2.2. 동물
DBA1/J 마우스(수컷, 7-8주 된)를 Charles River Laboratories(프랑스 에큘리 소재)로부터 수득하였다. 마우스를 12시간 명/암 주기로 유지시켰다. 온도를 22℃에서 유지시키고 먹이와 물을 자유롭게 제공하였다.
4.2.3. 콜라겐 유발된 관절염(CIA)
실험 하루 전날, CII 용액(2 ㎎/㎖)을 0.05 M 아세트산으로 제조하고 4℃에서 보관하였다. 면역화 직전에, 동 부피의 항원보강제(IFA) 및 CII를 빙수욕에서 예비-냉각시킨 유리병 중에서 균질화기에 의해 혼합하였다. 유화액이 형성되지 않는 경우 여분의 항원보강제 및 연장된 균질화가 필요할 수도 있다. 1일째에 0.2 ㎖의 유화액을 각 마우스의 꼬리 끝에 피내 주사하고, 두 번째 추가면역 피내 주사(CFA 0.1 ㎖ 염수 중의 2 ㎎/㎖의 CII 용액)를 9일째에 수행하였다. 상기 면역화 방법을 공개된 방법(Jou et al. 2005; Sims et al. 2004)으로부터 변형하였다.
4.2.4. 연구 설계
화합물의 치료학적 효과를 마우스 CIA 모델에서 시험하였다. 마우스를 균등한 그룹으로 무작위 분할하고 각 그룹은 10마리의 마우스를 함유하였다. 모든 마우스를 1일째에 면역시키고 21일째에 추가면역시켰다. 음성 대조군은 비히클(MC 0.5%)로 처리하고 양성 대조군은 엔브렐®(10 ㎎/㎏, 3x 주, sc)로 처리하였다. 관심 화합물을 전형적으로는 3개의 용량으로 경구(p.o.)로 시험하였다. 32일째에, 그룹간 무작위화를 임상 점수에 대해 수행하였으며 동물을 47일까지 그의 그룹에 관하여 치료학적으로 처리하였다. 체중 및 임상 점수를 1주일에 적어도 2회 기록하였다.
4.2.5. 관절염의 임상 평가
관절염을 문헌[Khachigian 2006], [Lin et al 2007] 및 [Nishida et al. 2004](Khachigian 2006; Lin et al 2007; Nishida et al. 2004)의 방법에 따라 채점한다. 4개의 각 발의 팽창을 하기와 같은 관절염 점수로 평가한다: 0 - 증상 없음; 1 - 발목이나 손목과 같은 한 가지 관절 유형의 순하지만 뚜렷한 발적 및 팽창, 또는 병든 손가락 수와 상관없이, 개별 손가락으로 한정된 분명한 발적 및 팽창; 2 - 2가지 이상의 관절 유형의 보통의 발적 및 팽창; 3 - 손가락을 포함한 전체 발의 심한 발적 및 팽창; 4 - 다수의 관절이 관련된 최대로 염증이 발생한 사지(동물당 최대 누적 임상 관절염 점수 16)(Nishida et al. 2004).
4.2.5.1. 관절염 발병후 체중의 변화(%)
임상적으로, 체중 손실이 관절염과 관련된다(Argils & Lpez-Soriano 1998; Rall & Roubenoff 2004; Shelton et al. 2005; Walsmith et al. 2004). 따라서, 관절염 발병후 체중의 변화를 마우스 모델에서 치료제의 효과를 평가하기 위한 비-특이적인 종점으로서 사용할 수 있다. 관절염 발병후 체중의 변화(%)를 하기와 같이 계산하였다:
마우스: (체중(6주) - 체중(5주))/체중(5주) x 100%
4.2.5.2. 방사선학
X-선 사진을 각각의 개별적인 동물의 뒷다리로부터 촬영하였다. 무작위 맹검 인식 번호를 각각의 사진에 할당하고, 골 미란의 중증도를 하기와 같은 방사선학적 라르센 채점 시스템으로 2명의 독립적인 채점자에 의해 평가하였다: 0 - 온전한 골 윤곽 및 정상적인 관절 공간을 갖는 정상; 1 - 가벼운 골 미란을 보이는 외부 전이골 중 임의의 하나 또는 2개를 갖는 가벼운 이상; 2 - 골 미란을 보이는 외부 전이골 중 임의의 3 내지 5개를 갖는 뚜렷한 초기 이상; 3 - 뚜렷한 골 미란을 보이는 내부 전이골 중 임의의 하나 또는 2개뿐만 아니라 외부 전이골을 모두 갖는 중간 파괴성 이상; 4 - 뚜렷한 골 미란을 보이는 모든 전이골 및 완전하게 미란되어 부분적으로 보존된 일부 골 관절 윤곽을 남기는 내부 전이성 관절 중 적어도 하나를 갖는 심한 파괴성 이상; 5 - 골 윤곽 없는 절단성 이상. 이러한 채점 시스템은 하기 문헌으로부터의 변형이다: Salvemini et al., 2001; Bush et al., 2002; Sims et al., 2004; Jou et al., 2005(Bush et al. 2002; Jou et al. 2005; Salvemini et al. 2001; Sims et al. 2004).
4.2.5.3. 정상 상태 PK
7일째에, 혈액 샘플을 하기의 시점에서 항-응고제로서 리튬 헤파린으로 후-안와 공동에서 채혈하였다: 투여전, 1, 3 및 6시간. 전혈 샘플을 원심분리하고 생성된 혈장 샘플을 분석시까지 -20℃에서 보관하였다. 각 시험 화합물의 혈장 농도를 LC-MS/MS 방법에 의해 측정하였으며, 여기에서 질량 분광계는 양의 전기분무 방식으로 작동하였다.
4.2.6. 결과
상기 프로토콜에서 시험시, 하기의 데이터가 획득되었다:
[표 IX]
CIA 임상 점수
4.3. 이미퀴모드, TLR7/8 작용물질의 국소 적용에 의해 유발된 건선-형 표피 과형성의 쥐 모델
4.3.1. 물질
알다라(Aldara)® 5% 이미퀴모드 크림을 MEDA로부터 수득한다.
항-마우스 IL-12/IL-23 p40 정제된 항체(C17.8)(Cat# 16 7123 85)를 eBioscience(독일 프랑크푸르트 소재)로부터 수득한다.
4.3.2. 동물
Balb/cJ 마우스(암컷, 18-20 g 체중)를 Janvier Labs(프랑스 Le Genest-Saint-Isle 소재)로부터 수득한다. 마우스를 12h 명/암 주기로 유지시킨다. 온도를 22±2℃에서 유지시키고, 음식물 및 물을 자유롭게 제공한다.
4.3.3. 연구 설계
본 연구의 설계는 반 더 피츠 엘(Van der Fits L.) 등(van der Fits et al. 2009)으로부터 개정된 것이다.
첫 째날, 마우스를 이소플루란으로 가볍게 마취하에 2개의 귀 주변을 면도한다.
30 ㎎의 상업적으로 입수할 수 있는 이미퀴모드 크림(알다라® 5% 크림)을 4일 연속해서(이는 1.5 ㎎의 활성 화합물 1일 용량에 상응한다) 각 귀의 내부 및 외부 표면 모두에 적용한다. 대조용 동물은 동일한 양의 바셀린을 수용하였다.
1일부터 5일까지, 마우스에게, 이미퀴모드 적용(5일째에, 상기 마우스에게 안락사 2h 전에 오직 1회 투여한다) 전에, 메틸 셀룰로스 0.5% 중의 시험 화합물 10 또는 30 ㎎/㎏을 p.o., b.i.d. 투여한다.
양성 참조 그룹에서, 상기 동물은 1일로부터 1일 및 3일 전에 항-마우스 IL-12/IL-23 p40 항체 10 ㎎/㎏을 2회 복강내 주사로 수용한다.
4.3.4. 질병의 평가
양쪽 귀의 두께를 두께 게이지(미투토요(Mitutoyo), Absolute Digimatic, 547 321)로 매일 측정한다. 체중을 실험의 초기 및 희생시 평가한다. 5일째에, 최종 투여 2h 후, 마우스를 희생시킨다. 귓바퀴를 절단하여, 연골을 제외한다. 귓바퀴를 칭량하고 이어서 유전자 발현을 평가하기 위해 1 ㎖의 RNAlater® 용액을 함유하는 바이알에 담근다.
결과를 평균±SEM으로서 나타내고 통계학적 분석을 이미퀴모드-비히클 그룹에 대해 일원 ANOVA에 이어서 듄네트의 사후 검정을 사용하여 수행한다.
4.3.5. 유전자 발현 분석
귀를 RNAlater® 용액으로부터 제거하고 프레셀리스(Precellys)® 장치에서 1.4 ㎜ 세라믹 비드로 파괴후 트리졸(Trizol)®에 넣는다. 이어서 전체 RNA를 뉴클레오스핀(NucleoSpin)® RNA 키트를 사용하여 정제시킨다. cDNA를 제조하고 정량적인 PCR을 ViiA7 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems)에서 SYBR 그린 기술을 사용하여 Qiagen으로부터의 유전자-특이적인 프라이머로 수행한다. 각 유전자의 발현 수준을 사이클로필린 A 하우스키핑 유전자 발현 수준에 비교하여 계산한다. 데이터를 상대적인 양의 평균±SEM으로서 나타낸다. 사용된 통계학적 검정은 이미퀴모드-비히클 그룹에 대한, 듄네트의 사후 검정과 함께 ANOVA 분산 분석이다.
4.4. IL-23의 피내 주사에 의해 유발된 건선-형 표피 과형성의 쥐 모델
4.4.1. 물질
마우스 재조합 IL-13, 무담체(Cat# 14-8231)가 e-Bioscience(독일 프랑크푸르트 소재)로부터 제공된다.
4.4.2. 동물
Balb/c 마우스(암컷, 18-20 g 체중)를 Janvier Labs(프랑스 Le Genest-Saint-Isle 소재)로부터 수득한다. 마우스를 12h 명/암 주기로 유지시킨다. 온도를 22℃에서 유지시키고, 음식물 및 물을 자유롭게 제공한다.
4.4.3. 연구 설계
본 연구의 설계는 Rizzo HL 등(Rizzo et al., 2011)으로부터 개정된 것이다.
첫 째날(D1), 마우스를 2개의 귀 주변에서 면도하였다. 4 연속일(D1 내지 D4) 동안, 마우스는 마취하에 우측 귓바퀴에 마우스 재조합 IL-23(PBS/0.1% BSA 중의 1 ㎍/20 ㎕) 및 좌측 귓바퀴에 20 ㎕의 PBS/0.1% BSA의 1일 피내 용량을 수용하였다.
D1부터 D5까지, 마우스에게, IL-23 주사 1h 전에, 시험 화합물 또는 비히클을 투여하였다.
4.4.4. 질병의 평가
양쪽 귀의 두께를 자동 캘리퍼스로 매일 측정하였다. 체중을 초기 및 희생시 평가하였다. 5일째에, 최종 투여 2h 후, 마우스를 희생시켰다. 귓바퀴를 절단하여, 연골을 제외하였다. 귓바퀴를 1 ㎖의 RNAlater® 용액을 함유하는 바이알에 넣었다.
D4에서, 혈액 샘플을 또한 투여 직전(T0) 및 투여-후 1h, 3h, 6h째에 PK 프로파일링을 위해 후안와 공동으로부터 채혈하였다.
그룹당 8마리의 마우스가 존재하였다. 결과를 평균±SEM으로서 나타내고 통계학적 분석을 IL-23 비히클 그룹에 대해 일원 ANOVA에 이어서 듄네트의 사후 검정을 사용하여 수행하였다.
4.4.5. 유전자 발현 분석
귀 절반을 RNAlater® 용액으로부터 제거하고 프레셀리스® 장치에서 1.4 ㎜ 세라믹 비드로 파괴후 트리졸®에 넣었다. 이어서 전체 RNA를 뉴클레오스핀® RNA 키트를 사용하여 정제시켰다. cDNA를 제조하고 정량적인 PCR을 ViiA7 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems)에서 SYBR 그린 기술을 사용하여 Qiagen으로부터의 유전자-특이적인 프라이머로 수행하였다. 각 유전자의 발현 수준을 사이클로필린 A 하우스키핑 유전자 발현 수준에 비교하여 계산하였다. 데이터를 상대적인 양의 평균±SEM으로서 나타내었다. 사용된 통계학적 검정은 IL-23 비히클 그룹에 대한, 듄네트의 사후 검정과 함께 ANOVA 분산 분석이었다.
4.4.6. 결과
상기 프로토콜이 수행되었을 때, 10 ㎎/㎏ p.o. b.i.d로 투여된 Cpd 88은 IL-23 비히클 그룹에 비해 귀 두께의 통계학적 유의수준의 감소를 나타내었다.
4.5. 이미퀴모드의 표피 적용에 의해 유발된 전신 홍반성 루푸스의 쥐 모델
4.5.1. 물질
알다라® 5% 이미퀴모드 크림을 MEDA로부터 수득한다.
마우스 항-이중가닥 DNA 항체 ELISA 키트를 Alpha Diagnostic International(Cat# 5120)로부터 수득한다. 마우스 뇨 알부민 ELISA 키트를 Abcam(Cat# ab108792)으로부터 수득한다. 뇨 크레아티닌 분석 키트를 Abnova(Cat# KA4344)로부터 수득한다.
4.5.2. 동물
BALB/cJ 마우스(암컷, 18-20 g 체중)를 Janvier Labs(프랑스 Le Genest-Saint-Isle 소재)로부터 수득한다. 마우스를 12h 명/암 주기로 유지시킨다. 온도를 22±2℃에서 유지시키고, 음식물 및 물을 자유롭게 제공한다.
4.5.3. 연구 설계
본 연구의 설계는 Yokogawa M. 등(Yokogawa et al. 2014)으로부터 개정된 것이다.
첫 째날(D1)에, 상기 마우스의 오른쪽 귀 주변을 면도한다.
마우스는 12주 연속해서(D1 내지 D86) 우측 귓바퀴에 주당 3회 1.25 ㎎의 이미퀴모드의 표피 적용을 수용한다. 대조용 그룹은 동일한 양의 바셀린을 수용한다.
D1에서부터 D86까지, 마우스에게 시험 화합물(메틸셀룰로스 0.5% 중의 30 ㎎/㎏, p.o., q.d.) 또는 비히클(10 ㎖/㎏)을 투여한다.
4.5.4. 질병의 평가
귀의 두께를 자동 게이지(미투토요(Mitutoyo), Absolute Digimatic, 547-321)로 1주일에 1회 측정한다.
체중을 실험의 개시시 및 희생시까지 1주일에 1회 평가한다. 부검시, 비장 중량을 또한 측정한다. 마우스를 최종 투여 2h 후에 희생시킨다.
상이한 시점들(예를 들어 D28, D56 및 D84에서)에서, 마우스를 개별적으로 대사 우리에 넣어 소변 분석을 수행하고 단백뇨(알부민 대 크레아티닌 비)를 평가한다.
상이한 시점들에서(예를 들어 D28, D56 및 D86에서) 혈청을 수집하여 항-이중 가닥-DNA IgG 수준을 평가한다.
D13에서, 혈액 샘플을 또한 투여 직전(T0) 및 투여-후 1h, 3h, 및 6h째에 PK 프로파일링을 위해 후-안와 공동으로부터 수집한다.
그룹당 8 내지 19마리의 마우스가 존재한다. 결과를 평균±SEM으로서 나타내고 통계학적 분석을 이미퀴모드 비히클 그룹에 대한, 일원 ANOVA에 이은 듄네트의 사후 검정을 사용하여 수행한다.
4.5.5. 혈장 중 화합물 수준의 정량분석
각 시험 화합물의 혈장 농도를 LC-MS/MS 방법에 의해 측정하며, 여기에서 질량 분광계가 양 또는 음의 전기분무 방식으로 작동된다.
4.5.5.1. 조직병리학
각 사구체에서, 메산지움증식, 모세관내 증식, 메산지움 기질 팽창 및 부분 경화증을 포함하는 4개의 상이한 판독결과를 0 내지 2의 규모로 등급화하고 이어서 평가한다. 각각의 신장에 대해서, 약 50개의 사구체를 채점하고 이어서 평균하여 하나의 사구체 병변 점수를 제공한다(Yokogawa et al. 2014). 데이터를 평균±SEM으로서 나타내고 통계학적 분석을 이미퀴모드 비히클 그룹에 대한, 크루스칼 왈리스 검정에 이은 듄스 사후 검정을 사용하여 수행한다.
4.5.5.2. 세포 정량분석
각각의 세포 유형에 대해서, 면역조직화학 분석을 전체 조직 절편상에서 x20의 배율로 상 분석(CaloPix 소프트웨어, TRIBVN Healthcare)을 사용하여 수행한다. 데이터를 평균±SEM으로서 나타내고 통계학적 분석을 이미퀴모드 비히클 그룹에 대한, 일원 ANOVA에 이은 듄스 사후 검정을 사용하여 수행한다.
4.5.5.3. 유전자 발현 분석
희생시, 좌측 신장의 두 번째 부분을 1.4 ㎜ 세라믹 비드를 함유하는 튜브에 넣고 베르틴 장비 프레셀리스® 균질화기로 1% DTT RLT 용해 완충제(Qiagen, Cat# 79216)에서 파괴시킨다. 이어서 전체 RNA를 RNeasy® 96 QIAcube® HT 키트(Qiagen, Cat# 74171)를 사용하여 QIAcube로 정제시킨다. cDNA를 제조하고 정량적인 PCR을 ViiA7 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems)에서 SYBR 그린 기술을 사용하여 Qiagen으로부터의 유전자-특이적인 프라이머로 수행한다. 각 관심 유전자(GOI = CD3, CD68, CD20, OAS1, Mx1, IFIT1, CXCL11 및 Usp18)의 발현 수준을 사이클로필린, GAPDH 및 β-액틴 하우스키핑 유전자 발현 수준에 비교하여 계산한다.
희생시, 비장의 1/3을 1.4 ㎜ 세라믹 비드를 함유하는 튜브에 넣고 베르틴 장비 프레셀리스® 균질화기로 트리졸®에서 파괴시킨다. 전체 RNA를 페놀/클로로포름 과정을 사용하여 추출하고 이어서 RNeasy® 96 QIAcube® HT 키트(Qiagen, Cat# 74171)를 사용하여 QIAcube로 정제시킨다. cDNA를 제조하고 정량적인 PCR을 ViiA7 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems)에서 SYBR 그린 기술을 사용하여 Qiagen으로부터의 유전자-특이적인 프라이머로 수행한다. 각 관심 유전자의 발현 수준을 사이클로필린, GAPDH 및 β-액틴 하우스키핑 유전자 발현 수준에 비교하여 계산한다.
4.6. IL-23의 과발현에 의해 유발된 건선성 관절염의 쥐 모델
4.6.1. 물질
마우스 IL-23 증대된 에피솜 발현 벡터(EEV)를 System Biosciences(Cat# EEV651A-1)로부터 수득한다. 마우스 IL-23 콴티킨(Quantikine) ELISA 키트를 R&D Systems(Cat# M2300)로부터 수득한다. 프로센스(ProSense)® 680 및 오스테오센스(OsteoSense)® 750EX를 PerkinElmer(Cat# NEV10003 및 NEV10053EX)로부터 수득한다. RNAlater®를 Ambion(Cat# AM7021)으로부터 수득한다. 이말진® 1000(Merial) 및 롬펀® 2%(Bayer)를 Centravet(Cat# IMA004-6827812 및 ROM001-6835444)로부터 수득한다.
4.6.2. 동물
B10.RIII 마우스(수컷, 8주 된 것)를 Charles River(프랑스 애큘리 소재)로부터 수득한다. 마우스를 12h 명/암 주기로 유지시킨다. 온도를 22±2℃에서 유지시키고, 음식물 및 물을 자유롭게 제공한다.
4.6.3. 연구 설계
본 연구의 설계는 Sherlock JP 등(Sherlock et al. 2012)으로부터 개정된 것이다.
첫째날(D1)에, 마우스는 링거 또는 링거 중의 IL-23 EEV의 꼬리 정맥내로의 유체역학적 주사를 겪는다.
D5로부터, 1주일에 2회, 마우스를 실험의 종료시까지 임상 증상에 대해 채점한다.
D5에서, 하악하 정맥에서 첨자에 의해 채혈하여 혈청 IL-23 농도를 평가한다.
D9에서, 모든 그룹으로부터의 마우스는 프로센스® 680 탐침(0.8 nmol/10 g, i.p.)을 수용한다. D10에서, 마우스를 마취시킨다. 이어서 과립구 침윤을 생체내 분자 영상화(Bruker In-Vivo Xtreme imaging system)를 사용하여 측정한다.
D11에서, 프로센스® 680 분자 영상화 및 채점에 따라 무작위화를 수행한다.
D12로부터, 마우스에게 시험 화합물 또는 비히클을 투여한다.
D19에서, 혈액을 T0, 최종 투여후 T1h, T3h 및 T6h 시간에서 샘플링한다. 혈장을 분리시키고 생물분석시까지 20℃에서 유지시킨다.
D36에서, 모든 그룹으로부터의 마우스를 화합물의 최종 투여 2h 후에 희생시킨다.
전체 혈액을 혈청 혈액 튜브에 수집하고 8 내지 10회 서서히 뒤집어 혼합한다. 응고후, 혈액 샘플을 1800xg에서 10min 원심분리시킨다. 원심분리후, 혈청을 -80℃에서 보관한다.
4.6.4. 질병의 평가
체중을 상기 연구의 개시시, 이어서 1주일에 2회 및 희생시 평가한다.
매주 2회, 염증의 임상적 징후를 채점한다: 정상적인 발의 경우 0; 한 손가락이 부은 경우 1; 2개 이상의 손가락이 부은 경우 2; 전체 발이 부인 경우 3. 전체 사지의 점수를 합하여 총점을 생성시킨다.
D32에서, 모든 그룹으로부터의 마우스는 프로센스® 680 탐침(0.8 nmol/10 g, i.p.) 및 오스테오센스® 750EX 탐침(0.8 nmol/10 g, i.p.)을 수용한다. D33에서, 마우스를 마취시키고 과립구 침윤 및 골 재건을 생체내 분자 영상화(Bruker In-Vivo Xtreme imaging system)를 사용하여 측정한다.
그룹당 10마리의 마우스가 존재한다. 결과를 평균±SEM으로서 나타내고 통계학적 분석을 채점 및 영상화 분석의 경우 병든 비히클 그룹에 대해, 체중의 경우 모의 비히클 그룹에 대해, 일원 ANOVA에 이어서 듄네트의 사후 검정을 사용하여 수행한다.
4.7. 쥐 콜라겐-항체 유발된 관절염 모델(CAIA)
4.7.1. 물질
관절염을 유도하기 위한 ArthritoMabTM 항체 칵테일 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia Coli) 혈청형 O55:B5로부터의 리포폴리사카라이드(LPS)를 MD Biosciences(미국 미네소타주 오크데일 소재, Cat# CIA-MAB-50)로부터 구입하였고; PBS 1X(GIBCO, Cat# 140190-086)를 ThermoFisher Scientific으로부터 수득하였으며, 엔브렐®(에타너셉트)을 Chondrex(프랑스 L'Isle d'Abeau 소재, Cat# 3771910)로부터 구입하였다.
4.7.2. 동물
5 내지 7주 된 BALBc 암컷 마우스를 Janvier Labs(프랑스 Le Genest-Saint-Isle 소재)로부터 수득하였다. 마우스를 12h 명/암 주기로 유지시켰다. 온도를 22℃에서 유지시키고, 음식물 및 물을 자유롭게 제공한다.
4.7.3. 연구 설계
본 발명 화합물의 치료학적 효과를 마우스 CAIA 모델에서 시험하였다(MD Biosciences 2008; Nandakumar et al. 2003). 1일(D1)째에, 마우스를 10마리씩 같은 그룹으로 무작위 분류하였다. 처리되지 않은 그룹을 제외하고, 비히클을 포함한 모든 마우스를 ArthritoMabTM 칵테일(100 ㎎/㎏, i.v., 200 ㎕/마우스)로 면역시키고 화합물 또는 비히클 처리를 시작하였다. 각 마우스의 체중 및 임상 점수를 연구 종료시까지 주말을 제외하고 매일 평가하였다. D4에서, 처리되지 않은 그룹을 제외한 모든 마우스에게 LPS(2.5 ㎎/㎏, i.p.)를 접종하였다. D11에서, 모든 마우스를 희생시키고 혈청 튜브에 혈액을 샘플링하였다. 원심분리후에, 혈청을 수집하고 분석(예를 들어 사이토카인 수준, 유전자 발현, 화합물 수준)시까지 -80℃에서 동결시켰다. 조직학 판독을 위해서, 우측 및 좌측 뒷발을, RT에서 최소 24h 내지 최대 4일간 4% 완충된 포름알데히드가 충전된 바이알(최소 25 ㎖) 중에 개별적으로 수집하였다.
4.7.4. 관절염의 임상 평가
관절염을 문헌[Khachigian 2006], [Lin et al 2007] 및 [Nishida et al. 2004](Khachigian 2006; Lin et al 2007; Nishida et al. 2004)의 방법에 따라 채점하였다. 4개의 각 발의 팽창을 하기와 같은 관절염 점수로 순위를 매겼다:
최종 임상 점수는 4개 발의 누적 점수였다(동물당 최대 누적 임상 관절염 점수 16)(Nishida et al. 2004). 누적 임상 점수의 곡선을 각각의 그룹에 대해 작성하고, 곡선아래면적을 계산하였다. 결과를 평균±SEM으로서 나타내었으며 통계학적 분석을 일원 ANOVA에 이어서 듄네트의 사후 검정 대 비히클 그룹을 사용하여 수행하였다.
4.7.5. 결과
상기 프로토콜 수행시, 60 ㎎/㎏ p.o. b.i.d.으로 투여된 Cpd 88은 비히클 그룹에 대한, 임상점수의 곡선아래면적(AUC)의 통계학적 유의수준의 감소를 나타내었다.
4.8. MC903의 국소 적용에 의해 유발된 아토피성 피부염의 쥐 치료학적 모델
4.8.1. 물질
메틸셀룰로스 0.5%(Cat# AX021233)를 VWR로부터 수득한다. MC903(칼시포트리올, Cat# 2700/50)을 Tocris Bioscience(영국 브리스톨 소재)로부터 수득한다. 프로센스® 680(Cat# NEV10003)을 PerkinElmer(미국 매사추세츠주 소재)로부터 수득한다. RNAlater ® (Cat# AM7021)를 Ambion(미국 캘리포니아주 소재)으로부터 수득한다.
4.8.2 동물
BALB/cN 마우스(암컷, 18-20 g 체중) 또는 CD1/Swiss 마우스(암컷, 24-26 g 체중)를 Janvier Labs(프랑스 Le Genest-Saint-Isle 소재)으로부터 수득한다. 마우스를 12h 명/암 주기로 유지시킨다. 온도를 22±2℃에서 유지시키고, 음식물 및 물을 자유롭게 제공한다.
4.8.3. 연구 설계
본 연구의 설계는 리 엠(Li M. 등)(Li et al. 2006)으로부터 개정된 것이다. 첫 째날(D1), 마우스를 마취시키고 2개의 귀 주변을 면도한다. D1 현재, 20 ㎕ EtOH 또는 2 nmol의 MC903(20 ㎕ EtOH 중)을 D9, D11 또는 D15(주말 동안은 제외)까지 마우스의 양쪽의 귀에 국소 적용한다.
D5부터 D10, D12 또는 D16까지, 마우스에게 시험 화합물(0.5% 메틸셀룰로스 중 15 또는 30 ㎎/㎏ p.o., b.i.d.) 또는 덱사메타손(0.5% 메틸셀룰로스 중 5 ㎎/㎏ p.o., b.i.d.), 또는 비히클을 투여한다.
4.8.4. 혈장 중 화합물 수준의 정량분석
각각의 시험 화합물의 혈장 농도를 LC-MS/MS 방법에 의해 측정하며, 여기에서 질량 분광계는 양 또는 음의 전기분무 방식으로 작동한다.
4.8.5. 약동학적 매개변수의 측정
약동학적 매개변수를 피닉스(Phoenix)® 윈놀린(WinNonlin)®(파사이트(Pharsight)®, 미국 소재)을 사용하여 계산한다.
4.8.6. 질병의 평가
양쪽 귀의 두께를, MC903의 첫 번째 적용 직전(기준선), 1주일에 3회, 및 희생시, 두께 게이지(미투토요, Absolute Digimatic, 547-321)로 측정한다.
체중을 EtOH의 첫 번째 적용 직전, 1주일에 3회, 및 희생시 평가한다.
D8, D10 또는 D11에, 모든 그룹의 마우스는 프로센스® 680 탐침(0.8 nmol/10 g, i.p.)을 수용한다. 다음날(D9, D11 또는 D12), 마우스를 마취한다. 이어서 과립구 침윤을 생체내 분자 영상화(브룩커 인-비보 엑스트림(Bruker In-Vivo Xtreme) 영상화 시스템, 여기 파장: 630 ㎚, 방출 파장: 700 ㎚, 획득 시간: 5초)를 사용하여 측정한다.
D10, D12 또는 D16에서, 최종 투여후 2h째에, 마우스를 희생시키고, 전혈을 EDTA-코팅된 튜브에 수집하고 혈장을 추가의 측정(순환 화합물 포함)을 위해 동결시킨다.
귓바퀴를 수집한다. 한 쪽 귀를 종방향으로 양분한다. 한 쪽 절반을 조직학을 위해서 3.7% 포름알데히드 완충제에 고정시키고; 다른 쪽 절반은 유전자 발현 평가를 위해 RNAlater®에 담근다.
그룹당 8마리의 마우스가 존재한다. 결과를 평균±SEM으로서 나타내고 통계학적 분석을 귀 두께 및 중량에 대해서 MC903 비히클 그룹(비히클만 투여된 MC903 처리된 마우스), 및/또는 체중에 대해서 EtOH 비히클 그룹(비히클만 투여된 EtOH 처리된 마우스)에 대해, 일원 ANOVA에 이어서 듄네트의 사후 검정을 사용하여 수행한다.
4.8.7. 조직학
희생시, 절반의 귀를 수집하고 파라핀 포매에 앞서 3.7% 포름알데히드 중에 고정시킨다. 4 ㎛ 두께 절편을 항-CD3 항체로 면역조직화학에 의해 면역염색한다. 마우스당 전체 절편으로부터 면역염색된 세포 면적을 상 분석(CaloPix 소프트웨어, TRIBVN Healthcare, 프랑스 소재)에 의해 측정한다. 데이터를 평균±SEM으로 나타내고 통계학적 분석을 MC903 비히클 그룹에 대해, 일원 ANOVA에 이어서 듄네트의 사후 검정을 사용하여 수행한다.
4.8.8. 유전자 발현 분석
귀를 RNAlater® 용액으로부터 제거하고 베르틴 인스트루먼츠 프레셀리스® 균질화기에서 1.4 ㎜ 세라믹 비드로 파괴후 트리졸(Trizol)®에 넣는다. 이어서 전체 RNA를 페놀/클로로포름 프로토콜을 사용하여 추출하고 RNeasy® 96 QIAcube® HT 키트(Qiagen, Cat# 74171)를 사용하여 QIAcube로 정제한다. cDNA를 제조하고 정량적인 PCR을 ViiA7 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems)에서 SYBR 그린 기술을 사용하여 Qiagen으로부터의 유전자-특이적인 프라이머로 수행한다. 각 관심 유전자(GOI = IL4, IL5, IL13, TSLP, IL33, ST2, IL25, IL31, IFNg, IL6, IL10, LCN2, S100A8, 및 S100A9)의 발현 수준을 하우스키핑 유전자 발현 수준(HPRT, GAPDH 및 β-액틴)에 비교하여 계산한다.
모든 qPCR 데이터를 하기 단계에 따라 계산된 정규화된 상대적인 양(NRQ)의 평균±SEM으로서 나타낸다:
1 - 각 그룹의 동물에 대한 NRQ의 기하평균 계산
2 - MC903 비히클 그룹과 비교된 NRQ-축적 계산
사용된 통계학적 검정은 EtOH 비히클 그룹 및/또는 MC903 비히클 그룹에 대한 듄네트의 사후 검정과 ANOVA 분산 분석이다.
4.9. 마우스 LPS-유발된 내독소 쇼크
리포폴리사카라이드(LPS)의 주사는 용해성 종양 괴사인자(TNFα)의 주변부로의 빠른 방출을 유도한다. 상기 모델을 사용하여 생체내 TNFα 방출의 유망한 차단제를 평가하였다.
4.9.1. 물질
에스케리키아 콜라이 혈청형 O111:B4로부터의 리포폴리사카라이드(LPS)를 Sigma Aldrich(Cat# L2630)로부터 수득하였다.
4.9.2. 동물
BALB/cAnNCrl 마우스(암컷, 18-20 g 체중)를 Charles River(이탈리아 칼코 소재)로부터 수득하였다. 마우스를 12h 명/암 주기로 유지시킨다. 온도를 22±2℃에서 유지시키고, 음식물 및 물을 자유롭게 제공한다.
4.9.3. 연구 설계
마우스에게 적합한 비히클 중의 시험 화합물을 경구(p.o.) 또는 피하(sc) 경로로 1회 투여하였다.
화합물의 Tmax에서, 100 ㎍의 LPS(H2O 중의)를 마우스에게 복강내 주사하였다. LPS 접종 없이 비히클을 투여함을 포함하는 대조군을 포함시켰다.
마우스를 LPS 접종후 90분째에 희생시키고 혈액을 헤파린처리된 튜브에 수집하였다. 혈장을 15분간, 2000xg에서 +4℃에서 원심분리에 의해 수득하고 사이토카인 분석전에 -80℃에서 동결시켰다.
4.9.4. 질병의 평가
TNFα 및 IL-10을 PerkinElmer(미국 매사추세츠주 소재)로부터, 각각 Cat# AL505C 및 AL502C로 수득된 AlphaLISA 검출 키트에 의해 혈장 중에서 정량분석하였다.
LPS 그룹에 대한, 듄네트의 사후 검정과 ANOVA 분산 분석을 사용하여 프리즘(Prism) 5.03 소프트웨어(GraphPad)로 통계를 수행하였다.
활성 화합물은 IL-10의 통계학적 유의수준 유도의 존재 또는 부재하에서 TNFα의 통계학적 유의수준의 감소를 보이는 것으로서 한정되었다.
4.10. 다중약물 내성-1a-절제된(MDRa1) 모델(마우스)
4.10.1. 분석 원리
Abcb1a 결함 마우스(MDRa1)는 헬리코박터 빌리스(Helicobacter bilis) 감염에 의해 가속화될 수 있는 자발적인 대장염이 발생한다. 상기 모델을 사용하여 대장염을 치료 또는 예방하는 화합물의 능력을 평가한다(Maxwell et al. 2015).
4.10.2. 물질
멸균 PBS(Gibco, Cat# 20012027)를 ThermoFisher Scientific(미국 매사추세츠주 소재)으로부터 수득하고; 브루셀라 아가(Brucella Agar)(Cat# 211086)를 Becton Dickinson(미국 뉴저지주 소재)으로부터 수득하고; 브루셀라 브로쓰 베이스(Cat# B3051-500g)를 Sigma Aldrich(미국 미주리주 소재)로부터 수득하였다. 피브린제거된 양의 혈액(Cat# SR0051) 및 캠피젠(Campygen)(Cat# CN0025)을 ThermoFisher Scientific(미국 매사추세츠주 소재)으로부터 수득하였다. 에이치 빌리스 ATCC 51360을 LGC Standards(프랑스 Molsheim 소재)로부터 수득하고 Combur testE(Cat# 11896857)를 Roche Diagnostics(스위스 바젤 소재)로부터 수득하였다.
4.10.3. 동물
7 내지 9주된 MDR1a(FVB.129P2- Abcb1atm1Bor N7) 암컷 마우스를 Taconic(미국 뉴욕주 렌셀러 소재)으로부터 수득하고 7 내지 9주된 FVB 암컷 마우스를 Janvier Labs(프랑스 Le Genest-Saint-Isle 소재)로부터 수득하였다. 마우스를 12h 명/암 주기로 유지시켰다. 온도를 22℃에서 유지시키고, 음식물 및 물을 자유롭게 제공하였다.
4.10.4. 에이치 빌리스 접종물 제조
에이치 빌리스의 동결된 바이알을 해동시키고, 브루셀라 브로쓰에 넣고, 37℃에서 4 내지 5일간 미세호기성하에서 5%의 피브린제거된 양의 혈액을 함유하는 브루셀라 아가 슬랜트에서 배양하였다. D1에서, 투여 직전에, 에이치 빌리스 배양물의 일부를 107 cfu/마우스를 획득하기 위해 PBS 중에서 희석하고 두 번째 부분을 신선한 브루셀라 브로쓰에 넣고 앞서와 같이 7일간 배양하였다. D8에서, 투여 직전에, 에이치 빌리스 배양물을 107 cfu/마우스를 획득하기 위해 PBS 중에서 희석하였다.
4.10.5. 연구 설계
10일의 적응 기간 후에, 각각의 MDR1a 마우스의 질병 활성 지수를, 그룹간 DAI 점수에 관하여 동종의 그룹을 구성하도록 측정하였다. 이어서 모의 그룹(n=10)을 제외하고, 모든 마우스(그룹당 10마리)에게 경구 경로에 의해 에이치 빌리스의 접종물(107 cfu/마우스)을 투여하고 6주간 프로토콜에 상응하게 처리를 시작하였다. 처리시작후 7일째에, 에이치 빌리스의 두 번째 투여를 수행하였다. 전체 처리 기간 동안, 질병 활성 지수를 1주일에 2회 측정하였다. 처리시작후 6주째에, 마우스를 희생시키고, 혈액을 샘플링하고 완전한 결장을 수집하고 멸균 PBS로 세정하였다. 수집된 결장을 측정하고 결장 중량/길이 비의 측정을 위해 칭량하고, 조직학적 분석, 유전자 발현, 단백질 수준 측정 및/또는 FAC 면역표현형분석을 샘플상에서 수행하였다. 결과를 평균±SEM으로서 나타내고 통계학적 분석을 비히클 그룹에 대해, 일원 ANOVA에 이어서 듄네트의 사후 검정을 사용하여 수행하였다.
4.10.6. 질병 활성 지수(DAI) 측정
각 마우스의 DAI 점수(체중 손실, 대변 굳기 및 직장 출혈에 대한 점수의 합)를 전체 처리 기간 동안 모니터하고 DAI 점수 진행 곡선을 획득하였다.
*작은 대변 조각을 1 ㎖의 D-PBS를 함유하는 바이알 중에 침착시키고, 균질화시키고, 대변 중 혈액 농도에 따라 색상이 나타나는 시험 스트립(Combur TestE)상에 침착시키고, 상기 농도에 따라 0 내지 4점으로 점수를 주었다.
4.11. 방사선 유발된 섬유증 마우스 모델
4.11.1. 연구 개요
폐렴 및 폐 섬유증은 흉추 방사선요법(폐 및 유방암, 림프종 및 조혈 이식 컨디셔닝의 주요 치료 중 하나이다)에 따른 주요 방사선-유도된 합병증이다. 상기 모델의 목적은 마우스에서 방사선에 의해 유발된 폐 섬유증(Favaudon et al. 2014)에서, 특히 폐 기능(플렉시벤트) 및 섬유증 마커(콜라겐 I)에 대한 본 발명 화합물의 효과를 평가하는 것이었다.
4.11.2. 동물
Charles River(프랑스 에큘리 소재, 배치 번호 S1672)로부터의 7주된(18-22 gr) 암컷 C57BL/6J 마우스를 22℃에서 12h 명/암 주기로, 수돗물과 먹이에 자유롭게 접근시키면서 유지시킨다.
4.11.3. 물질
시험 화합물을 사용에 앞서 적합한 비히클에 용해/현탁시키고 RT에서 교반하에 빛-없이 유지시킨다.
제형의 분액(∼ 200 ㎕)을 T0(제조일)에서 동결시키고 모든 제형을 임의의 변화의 면에서 검사한다(매일).
투여된 용량 부피는 10 ㎖/㎏이고 부피를 하기와 같이 그룹의 평균 체중(BW)에 따라 맞춘다: 평균 BW <22.5 g인 경우 200 ㎕, 평균 BW ≥22.5 g인 경우 250 ㎕; 평균 BW >27.5 g인 경우 300 ㎕.
4.11.4. 생체내 실험 과정
1주의 1일에, 동물을 이소플루란 마취하에 17 Gray 조사 용량에 흉부를 노출시킨다.
조사후 18주의 시작시(D1), 동물을 6개의 연구 그룹(그룹당 15마리의 피실험자)으로 무작위 분류하였다: 1) 모의(비히클: 메틸셀룰로스(MC) 0.5%), 2) 병든(비히클: 메틸셀룰로스(MC) 0.5%), 3) 양성 대조용(0.1% 나트로솔TM 중의 닌테다닙 60 ㎎/㎏ 투여), 및 4) 3개 그룹 시험 화합물(0.5% 메틸셀룰로스(MC) 중 60 ㎎/㎏), 및 D23까지(21주) p.o. b.i.d. 투여.
체중을 1주일에 1회 기록하고, D23에, 마취하의 폐 기능 측정을 희생 전 모든 그룹(그룹당 6회의 성공적인 측정)에 대해 플렉시벤트(Devos et al., 2017)에 의해 실현시켰다.
폐를 수집하고 파라핀 포매에 앞서 24h 동안 4% 포름알데히드 중에 고정시켰다. 4 ㎛ 두께 절편을 항-콜라겐 I 항체로 면역염색하였다(LSBio, 2401 Fourth Avenue Suite 900, Seattle WA 98121, USA, Cat# LS-343921). 절편을 파라핀제거하고 열 항원 검색에 의해 프로세싱한 후에 1차 항체와 1시간 동안 배양하였다. 항-콜라겐 I 항체를 검출하고 임프레스(Immpress) 키트(Vector Laboratories, 3, Accent Park, Bakewell Road, Orton Southgate, Peterborough, PE2 6XS, United Kingdom, Cat# MP-7401)에 의해 증폭시켰다. 이어서 면역염색된 절편을 스캐닝(Nanozoomer, Hamamatsu)한 후에 상 분석(CaloPix 소프트웨어, TRIBVN Healthcare, 프랑스 소재)에 의해 정량분석하였다. 데이터를 폐 조직의 면적당 콜라겐 I 면적의 백분율로서 나타내었다.
동일한 그룹으로부터의 모든 마우스의 값을 평균하였다. 데이터를 평균±sem으로 나타내고 로그-변환된 데이터상에서 일원 ANOVA 및 듄네트의 사후 검정으로 비교하였다. 유의수준을 방사선조사된 대조군에 대한, *(p<0.05), **(p<0.01), 또는 ***(p<0.001)로서 정의하였다.
4.11.5. 결과
상기 프로토콜 수행시, 60 ㎎/㎏ p.o. b.i.d.으로 투여된 Cpd 88은 비히클 그룹에 비해, ColI(콜라겐 I) 정도의 통계학적 유의수준의 감소를 나타내었다.
4.12. 마우스에서 블레오마이신 유발된 폐 섬유증
4.12.1. 연구 개요
연구의 목적은 마우스에서 블레오마이신 유발된 폐 섬유증의 14-일 모델에서 3개의 상이한 용량에서 시험 화합물의 효능을 시험하는 것이다.
4.12.2. 동물
본 연구를 Charles River(이탈리아 칼코 소재)에 의해 공급된 C527BL/6N 수컷 마우스상에서 수행하며, 상기 마우스를 22℃, 55% 상대 습도에서 유지된 환경에서 적어도 5일간, 12h의 명 주기하에 h당 15-20회 공기 변화시키면서 순응시킨다. 마우스 펠릿 먹이 및 물을 자유롭게 제공한다.
실험 개시 적어도 하루 전에, 모든 동물을 하기 표에 나타낸 바와 같은 그룹으로 무작위 할당한다.
[표 X]
연구 그룹
4.12.3. 물질
시험 용액용 용매를, 자기 교반기상에서 5h 동안 가열 없이 계속 교반하면서 500 ㎖ 아쿠아 증류액(0.1%)에 0.5 g의 하이드록시에틸셀룰로스(나트로솔(Natrosol)TM)를 가함으로써 제조한다.
비내(i.n.) 접종용 용액을 제조하기 위해서, 0.8 ㎎/㎖의 블레오마이신 모액(Cat# BML-AP302-0010, Enzo Life Sciences, Inc., 미국 소재)을 해동시키고 330 ㎕의 염수에 희석한다.
i.n 투여에 앞서, 마우스를 i.p. 마취시킨다.
신선한 피르페니돈 제형을, 0.1% 나트로솔TM 제형 중에서 5 ㎎/㎖의 최종 농도로 매일 제조한다. 투여 전에, 동물을 칭량하고 투여되는 피르페니돈 양을 10 ㎖/㎏ 체중에 상응하는 개별 중량에 상응하게 조절하며, 매일 2회 p.o. 투여하고, 2회의 투여 사이에 7.5h의 간격을 갖는다.
최종적으로, 시험 화합물 용액을, 적합한 양의 상기 시험 화합물을 1 ㎎/㎖, 0.3 ㎎/㎖ 및 0.1 ㎎/㎖의 최종 농도에 도달하도록 PEG 400(최종 부피의 20%), 이어서 MC 0.5%(최종 부피의 80%)에 용해시켜, 10 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 및 1 ㎎/㎏의 용량의 화합물을 생성시킴으로써 제조한다. 투여에 앞서, 동물을 칭량하고 투여된 양을 개별 중량에 상응하게 조절한다.
시험 용량의 적용 부피는 10 ㎖/㎏ 체중에 상응하며, 시험 화합물을 매일 2회 p.o. 투여하고, 2회의 투여 사이에 7.5h의 간격을 갖는다.
4.12.4. 연구
동물을 매일 2회 임상적으로 검사하고, 임상 징후 및 매개변수를 기록한다. 동물을 D0로부터 출발하여 매일 칭량한다.
14일째에, 비히클, 피르페니돈 또는 시험 화합물 투여 2h 후에, 마우스를 희생시킨다.
폐를 절제하고 개별적으로 칭량한다. 모든 그룹에 대해서: 전체 상부 우측 폐엽을 실리카 비드를 함유하는 프레셀리스® 튜브에 넣고 액체 질소에서 즉시 급속 동결시키고 유전자 발현 분석을 수행한다.
나머지 폐는 모두 추가의 조직병리학적 평가를 위해 10% 완충된 포르말린을 함유하는 표시된 병에 넣는다.
4.13. 치료학적 블레오마이신 유발된 폐 섬유증 21-일 마우스 모델
연구 목적은 마우스에서 블레오마이신 유발된 폐 섬유증의 21-일 모델에서 3개의 상이한 용량에서 시험 화합물의 효능을 시험하는 것이다.
4.13.1. 동물
본 연구를 Charles River(이탈리아 칼코 소재)에 의해 공급된 C57BL/6N 수컷 마우스상에서 수행하며, 상기 마우스를 22℃, 55% 상대 습도에서 유지된 환경에서 적어도 5일간, 12h의 명 주기하에 시간당 15-20회 공기 변화시키면서 순응시킨다. 마우스 펠릿 먹이 및 물을 자유롭게 제공한다.
실험 개시 적어도 하루 전에, 모든 동물을 하기 표에 나타낸 바와 같은 그룹으로 무작위 할당한다.
[표 XI]
연구 그룹
4.13.2. 물질
시험 용액용 용매를, 자기 교반기상에서 5h 동안 가열 없이 계속 교반하면서 500 ㎖ 아쿠아 증류액(0.1%)에 0.5 g의 하이드록시에틸셀룰로스(나트로솔TM)를 가함으로써 제조한다.
비내(i.n.) 접종용 용액을 제조하기 위해서, 0.8 ㎎/㎖의 블레오마이신 모액(Cat# BML-AP302-0010, Enzo Life Sciences, Inc., 미국 소재)을 해동시키고 330 ㎕의 염수에 희석한다. i.n. 투여에 앞서, 마우스를 i.p. 마취시킨다.
신선한 닌테다닙 제형을, 0.1% 나트로솔TM 제형 중에서 5 ㎎/㎖의 최종 농도로 매일 제조한다. 투여 전에, 동물을 칭량하고 투여되는 닌테다닙 양을 10 ㎖/㎏ 체중에 상응하는 개별 중량에 상응하게 조절하고, 매일 1회 p.o. 투여한다.
최종적으로, 시험 화합물 용액을, 적합한 양의 상기 시험 화합물을 1 ㎎/㎖, 0.3 ㎎/㎖ 및 0.1 ㎎/㎖의 최종 농도에 도달하도록 PEG 400(최종 부피의 20%), 이어서 MC 0.5%(최종 부피의 80%)에 용해시켜, 10 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 및 1 ㎎/㎏의 용량의 화합물을 생성시킴으로써 제조한다. 투여에 앞서, 동물을 칭량하고 투여된 양을 개별 중량에 상응하게 조절한다.
시험 용량의 적용 부피는 10 ㎖/㎏ 체중에 상응하며, 시험 화합물을 매일 2회 p.o. 투여하고, 2회의 투여 사이에 7.5h의 간격을 갖는다.
4.13.3. 연구
동물을 매일 2회 임상적으로 검사한다. 임상 징후 및 매개변수의 목록을 인간 종점 표에 나타낸다. 동물을 D0로부터 출발하여 매일 칭량한다.
21일째에, 비히클, 닌테다닙 또는 시험 화합물 투여 2h 후에, 마우스를 희생시킨다.
폐를 절제하고 개별적으로 칭량한다. 모든 그룹에 대해서: 전체 상부 우측 폐엽을 실리카 비드를 함유하는 프레셀리스® 튜브에 넣고 액체 질소에서 즉시 급속 동결시키고 유전자 발현 분석을 수행한다.
나머지 폐는 모두 추가의 조직병리학적 평가를 위해 10% 완충된 포르말린을 함유하는 표시된 병에 넣는다.
4.13.4. 샘플 분석, 데이터 처리 및 통계학적 평가
체중 데이터 및 폐 중량 데이터를 MS 엑셀을 사용하여 처리한다. 통계학적 분석 및 그래프 표현을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 수행한다. 일원 ANOVA 또는 만 휘트니 검정을 폐 중량에 사용한다. 이원 ANOVA를 체중 변화에 사용한다.
그룹간 차이는 p<0.05일 때 통계학적으로 유의수준인 것으로 간주되었다.
조직병리학적 평가를 위해서, 전체 폐(샘플링된 상부 우측 폐 제외)를 파라핀에 포매시키고 말로리(Mallory)의 트리크롬으로 염색한다.
폐의 조직학적 변화를 애쉬크로프트(Ashcroft) 점수의 마츠유즈(Matsuse) 변형을 사용하여 평가한다(Ashcroft et al., 1988; Matsuse et al., 1999). 통계학적 분석 및 그래프 표현을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 수행한다. 만 휘트니 검정을 사용한다.
그룹간 차이는 p<0.05일 때 통계학적으로 유의수준인 것으로 간주된다.
4.13.5. PK 분석 - 그룹 7
4.13.5.1. 프로토콜
그룹 7의 동물(n=10)을 오직 PK 연구에만 포함시키고 임상 징후 채점을 수행하지 않는다.
이들 동물을 0일째(D0) 치료 시작시 질병을 유도하고 D7에 시험 화합물의 첫 번째 투여 1h, 3h, 6h, 8h, 24h 후에 순차적으로 희생시킨다.
혈액 샘플(50 ㎕)을 각각의 시점에서 꼬리 정맥으로부터 Li-헤파린 항응고제 튜브에 수집하고 분리시까지 빙상에서 유지시킨다. 수집 후 최대 30분 이내에, 혈액 샘플을 2000xg에서 10분간 4℃에서 원심분리시키고 생성된 혈장 샘플을 폴리프로필렌 튜브(1 x 25 ㎕)에 분액한다. 샘플을 분석시까지 -20℃에서 동결 보관한다.
폐 조직을 각각의 동물에 대해 혈액 샘플링 후 희생시 수집하고, 이어서 칭량하고 동결에 앞서 폴리프로필렌 튜브에 넣는다. 샘플을 분석시까지 -80℃에서 동결 보관한다.
4.13.5.2. 혈장 농도 및 약동학 분석
혈장 및 폐 농도를 LC-MS/MS를 통해 측정한다. 샘플을 단백질 침전을 통해 LC-MS/MS 분석을 위해 제조한다. 정량분석 하한(LLOQ) 미만으로 측정된 혈장 농도를 정량분석 한계 미만(BLQ)으로 보고한다. 혈장 중 시험 화합물 농도를 ng/㎖로 나타낸다. 평균 혈장 농도를 계산한다. 평균 계산을 위해서, LLOQ 미만의 농도를 0으로 설정한다. 따라서, 평균 값은 BLQ일 수 있다. 표준 편차(SD), 평균의 표준 오차(SE) 및 변동 계수(CV, %)를, 적어도 3개의 혈장 농도 값이 LLOQ를 초과하는 경우 표로 나타낸다.
개별적인 혈장 농도에 대한 비-구획 분석을 피닉스TM 윈놀린® 6.3(Pharsight Corporation)을 사용하여 수행하여 적어도, 하기의 약동학 매개변수를 측정한다:
- 상응하는 시간, tmax(h)에 따른 최대 혈장 농도, Cmax(㎍/㎖),
- 최종 정량분석 가능한 농도까지의 혈장 농도 아래 면적 대 시간 곡선 AUC0-t 또는 24h 이하의 AUC0-24h(㎍.h/㎖)(화합물이 투여후 24h까지 정량분석 가능한 경우), 및/또는 무한대까지의 AUC0-∞(㎍.h/㎖)를 선형 업/로그 다운 사다리꼴 규칙에 따라 계산한다. 필요한 경우 부분적인 AUC를 계산할 수 있다. 정량분석 한계 미만(BLQ)의 농도는 0으로 설정한다. 정량분석 가능한 시점이 3 미만으로 존재하는 경우 AUC는 계산되지 않는다. AUC0-∞는 %AUC 여분 <20%인 경우 고려된다.
- 겉보기 말단 제거 반감기, t1/2(h)는 tmax를 제외한 3개 이상의 시점이 선형 회귀에 사용되고 R2 > 0.80으로 조절되는 경우에만 보고된다.
- 표준화된 AUC 및 Cmax 용량.
- 평균 약동학 매개변수를 계산한다. 표준 편차(SD) 및 변동 계수(CV, %)를, 적어도 3개의 값을 얻을 수 있는 경우 표로 작성한다.
4.14. T 세포 이식 모델(마우스)
4.14.1. 물질
DynaMag(Cat# 12321D 및 123203D)을 Life Technologies Invitrogen(미국 캘리포니아주 소재)로부터 수득하고; DynabeadsFlowComp 마우스 CD4+CD25-treg 세포(Cat# 11463D)를 Life Technologies Invitrogen(미국 캘리포니아주 소재)으로부터 수득하고, 소 태아 혈청(GIBCO), Cat# 10270-106; RPMI(Gibco) Cat# 32404-014 및 D-PBS 1X(CaCl2 없고 MgCl2 없이)(GIBCO), Cat# 14190-086을 ThermoFisher Scientific(미국 매사추세츠주 소재)으로부터 수득하였다. 적혈구 세포(RBC) 용해 완충제 10X, Cat# BLE420301을 Ozyme(프랑스 Montigny-le-Bretonneux 소재)으로부터 수득하였다. 세포 스트레이너(70 ㎛ 그리드), Cat# 352350을 Corning(미국 뉴욕주 소재)으로부터 수득하였다. 소 혈청 알부민(BSA), Cat# A9647-50g 및 EDTA, Cat# EDS-100g를 Sigma Aldrich(미국 미주리주 소재) 및 Combur testE, Cat# 11896857을 Roche Diagnostics(스위스 바젤 소재)로부터 수득하였다.
4.14.2. 동물
5 내지 7주된 BALBc/N 암컷 마우스 및 5 내지 7주된 SCID 암컷 마우스를 Janvier Labs(프랑스 Le Genest-Saint-Isle 소재)로부터 수득하였다. 마우스를 12h 명/암 주기로 유지시켰다. 온도를 22℃에서 유지시키고, 음식물 및 물을 자유롭게 제공하였다.
4.14.3. 연구 설계
화합물의 치료학적 효과를 마우스 T 세포 이식 모델(Lindebo Holm et al. 2012)에서 시험하였다. 7일의 적응 기간 후에, BALBc/N 마우스를 희생시키고, 비장을 제거하고, 균질화하고, D-PBS로 세정하고 원심분리시켰다. 세포 펠릿을 RBC 용해 단리 완충제(D-PBS, EDTA, BSA, 1/1/1)에 재현탁시키고, 원심분리시키고, 이어서 단리 완충제에 재현탁시키고 DynabeadsFlowComp 마우스 CD4+CD25-treg 세포 Dynabeads 키트 프로토콜에 따라 처리하였다. 수득된 세포를 RPMI에 재현탁시키고 0.2 ㎖을 복강내 주사에 의해 SCID 마우스에게 주사하였다. 마우스의 모의 그룹은 RPMI만을 수용하였다.
세포 주사후 14일째에, 100 ㎕의 혈액을 CD4 수준 측정을 위해 마취 조건하의 각각의 마우스상에서 샘플링하였다. 질병 활성 지수(DAI)의 수준에 근거하여 세포 주사후 2주째에 처리를 시작한다. 질병 활성 지수를 1주일에 1회 측정하였다. 처리시작후 4 내지 6주째에, 마우스를 희생시키고, 혈액을 샘플링하고 완전한 결장을 제거하고 멸균 PBS로 세정하고, 이를 측정하고 결장 중량/길이 비의 측정을 위해 칭량하였다. 결장의 분절을 조직학적 분석, 유전자 발현, 단백질 수준 측정을 위해 절제하고/하거나 FAC에 의한 면역표현형분석을 위해 전체적으로 샘플링하였다.
그룹당 12마리의 마우스가 존재하였다. 결과를 평균±SEM으로서 나타내고 통계학적 분석을 비히클 그룹에 대해, 듄(Dunn)의 다중 비교와 함께 비 모수 검정 크루스칼-왈리스를 사용하여 수행하였다.
4.14.4. 질병 활성 지수(DAI) 측정
각 마우스의 DAI 점수(체중 손실, 대변 굳기 및 직장 출혈에 대한 점수의 합)를 전체 처리 기간 동안 모니터하고 DAI 점수 진행 곡선을 획득하였다.
*작은 대변 조각을 1 ㎖의 D-PBS를 함유하는 바이알 중에 침착시키고, 균질화시키고, 대변 중 혈액 농도에 따라 색상이 나타나는 시험 스트립(Combur TestE)상에 침착시키고, 상기 농도에 따라 0 내지 4점으로 점수를 주었다.
4.14.5. 결과
30 ㎎/㎏ p.o. b.i.d.으로 상기 프로토콜 수행시, 예시적인 Cpd88은 비히클 그룹에 대해, DAI의 AUC의 통계학적 유의수준 감소를 나타내었다.
4.15. 골관절염의 반월상 연골(DMM) 마우스 모델의 수술적 불안정화
실험은 OA의 구조적 질병 진행을 억제하고 이상적으로는 증상 및/또는 기능을 또한 개선시키는 화합물의 예방학적 치료에 의한 질병-변형 골관절염 약물(DMOAD) 효과를 평가한다.
DMM 수술을 10주된 수컷 C57BL/6 마우스의 우측 무릎에서 수행한다. 예방학적 연구를 위해서, 전신(p.o.) 처리를 수술시에 시작한다. 마우스를 수술후 8주째에 희생시키고, 또 다른 그룹은 수술후 12주째에 희생시킨다. 무릎을 상세한 조직병리학적 평가(Glasson et al. 2007)를 위해 수확한다. 따라서, DMM 모델은 OA의 만성적 진행 성질 및 연관된 감작화 및 통증-관련 양상을 정확하게 포착한다. 무릎을, 표준 방법(Miller et al. 2016)에 따라 조직학을 위해 수집한다.
4.16. 난소절제된(OVX) 마우스 모델
OVX 모델은 골다공증의 주요 위험 인자인 폐경후 골 손실과 관련된 문제를 연구하는데 널리 사용된다.
12주된 C57Bl6 암컷 마우스의 코호트를 모의 수술하거나 또는 OVX한다. 동물을 8주의 기간 동안 유지시키며, 이 동안 생식샘저하 골 손실이 확립된다. 이어서, 20주째(모의 또는 OVX 수술후 8주째)에, OVX 마우스를 4주의 과정에 걸쳐 매일 1회 처리한다.
하기의 골격-지향 종점을 4주 처리의 종료시에 사용한다: 골 질량 및 미세구조의 평가를 위한 대퇴골 및 L5 척추골의 μ-CT.
최종 소견
당해 분야의 숙련가는 상기 설명이 사실상 예시적이고 설명적이며, 본 발명과 그의 바람직한 구현예를 예시하고자 함을 알 것이다. 통상적인 실험을 통해서, 숙련가는 본 발명의 진의로부터 이탈됨 없이 수행될 수 있는 명백한 변형 및 변화를 인식할 것이다. 첨부된 청구의 범위 내에 있는 모든 상기와 같은 변형들을 포함시키고자 한다. 따라서, 본 발명을 상기 설명에 의해서가 아닌, 하기의 청구의 범위 및 그의 등가물들에 의해서 한정하고자 한다.
본 명세서에 인용된, 비제한적으로 특허 및 특허 출원을 포함한 모든 공보는, 각각의 개별적인 공보가 마치 완전히 개시된 것처럼 본 발명에 참고로 인용됨을 구체적이고 개별적으로 가리키는 바와 같이 본 발명에 참고로 인용된다.
다양한 화합물의 차별적인 세포 침투 능력과 같은 인자가 시험관 내 생화학에서 화합물의 활성과 세포 분석 간의 불일치에 기여할 수도 있음은 물론이다.
본 출원에 제공되고 나타낸 바와 같은 본 발명 화합물의 화학 명칭 중 적어도 일부는 상업적으로 입수할 수 있는 화학물질 명명 소프트웨어 프로그램의 사용에 의해 자동화된 토대로 발생될 수 있으며 독립적으로 입증되지는 않았다. 이러한 기능을 수행하는 전형적인 프로그램은 OpenEye Scientific Software, Inc.에 의해 판매되는 렉시켐(Lexichem) 명명 도구 및 MDL, Inc.에 의해 판매되는 오토놈(Autonom) 소프트웨어 도구를 포함한다. 상기 나타낸 화학물질 명칭 및 도시된 구조가 상이한 경우에, 상기 도시된 구조는 억제될 것이다.
참고문헌
Claims (16)
- 하기 화학식 I에 따른 화합물:
화학식 I
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CR2b이고;
Z는
- -NHR3a,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R15 기로 임의로 치환된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 또한 포함하는 N-결합된 4-7원 헤테로사이클로알킬, 또는
- -NR3b-, 여기에서 N 원자 및 R2a는 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 축합된 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성한다
이고;
R1은
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1-8 알킬,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 -CN 또는 -C(=O)-C1-4 알콕시로 임의로 치환된 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다; 또는
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
이고;
R2a 및 R2b는
- 할로,
- C1-4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 및
- -NR6aR6b
중에서 독립적으로 선택되고;
R3a는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -OH로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬
이고;
R3b는 H, C3-7 사이클로알킬, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬 중에서 선택되고;
각각의 R4는
- 할로,
- -OH,
- -CN,
- 페닐,
- -C(=O)OH,
- -O-C(=O)-C1-4 알킬,
- -O-S(=O)2-C1-4 알킬,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된
○ -OH,
○ C1-4 알콕시,
○ N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다, 또는
○ -NR7aR7b, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다
로 임의로 치환된 C1-4 알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 축합된 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-11원 모노사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 임의로 치환된다;
- -NR11aR11b,
- -C(=O)-C1-4 알콕시, 및
- -C(=O)-NR12aR12b
중에서 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R5는
- 할로,
- -CN, 및
- -NR13aR13b
중에서 선택되고;
각각의 R6a 및 R6b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은
- -OH,
- 페닐,
- =NH,
- 할로,
- 옥소,
- -CN,
- -C(=O)H,
- -C(=O)NH2,
- -C(=O)OH,
- -NR14aR14b,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -CN, -OH, -C(=O)-C1-4 알콕시, 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알킬,
- -S(=O)2-C1-4 알킬, 및
- -C(=O)-C1-6 알콕시
중에서 선택되고,
각각의 R11a, R11b는
- H,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알콕시,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로로 임의로 치환된 -C(=O)-C1-4 알킬, 및
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R8a, R8b, R9a, R9b, R12a, R12b R13a, 및 R13b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R14a 및 R14b는 H, C1-4 알킬, 및 -S(=O)2-C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
각각의 R15는 -OH, -CN, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서,
Z가
- -NHR3, 또는
- -NR3b-, 여기에서 N 원자 및 R2a는 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 축합된 5-6원 헤테로사이클로알케닐을 형성한다
이고;
R1이
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기로 임의로 치환된 C1-8 알킬,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 R5 기로 임의로 치환된 C3-8 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬로 임의로 치환된다; 또는
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
이고;
R3a가
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 -CN으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
- C3-7 사이클로알킬
이고;
각각의 R4가
- 할로,
- -OH,
- -CN,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 -OH, C1-4 알콕시, 또는 -NR7aR7b로 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 여기에서 각각의 R7a 및 R7b는 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -C(=O)-C1-4 알콕시, -NR8aR8b, 또는 하나 이상의 독립적으로 선택된 -NR9aR9b로 임의로 치환된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로 임의로 치환된다,
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-8원 모노사이클릭 또는 가교된 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R10으로 임의로 치환된다;
- -NR11aR11b, 및
- -C(=O)-NR12aR12b
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R10이
- 할로,
- 옥소,
- -CN,
- -C(=O)H,
- -NR14aR14b,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알킬,
- -S(=O)2-C1-4 알킬, 및
- -C(=O)-C1-6 알콕시
중에서 선택되고,
각각의 R11a, R11b가
- H,
- 페닐,
- 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로, -OH, -CN 또는 C1-4 알콕시로 임의로 치환된 C1-4 알킬,
- C3-7 사이클로알킬,
- -C(=O)-C1-4 알킬, 및
- N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴
중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R14a 및 R14b가 H 및 C1-4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
X가 CH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 CR2b이고 R2b가 C1-4 알콕시인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R2a가 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로로 치환된 -O-CH3인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Z가 -NR3b-이고, N 원자 및 R2a가 이들이 부착된 원자와 함께 축합된 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 -CH3 또는 -CH2CH3이고, 이들이 각각 하나의 R4 기로 치환되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, 또는 -N(CH3)-CH2CHF2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 모르폴리닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 디옥사닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염. - 약학적으로 허용 가능한 담체 및 약학적으로 유효한 양의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 약물에서의 용도를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제14항에 따른 약학 조성물.
- 염증성 질병, 자가염증성 질병, 자가면역 질병, 증식성 질병, 섬유증성 질병, 이식거부, 연골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 골 턴오버의 장애를 수반하는 질병, IL-6의 과다분비와 관련된 질병, TNFα, 인터페론, IL-12 및/또는 IL-23의 과다분비와 관련된 질병, 호흡기 질병, 내분비 및/또는 대사성 질병, 심혈관 질병, 피부과적 질병, 및/또는 이상 혈관형성 관련 질병의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제14항에 따른 약학 조성물.
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