KR100897219B1 - Ａ２ｂ 아데노신 수용체 길항제로서의 퓨린 유도체 - Google Patents

Ａ２ｂ 아데노신 수용체 길항제로서의 퓨린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 다양한 질환 상태, 특히 천식 및 설사의 치료에 유용한 A2B 아데노신 수용체 길항제인 화학식 I 의 신규 화합물에 관한 것이다.
A2B 아데노신 수용체 길항제, 퓨린 유도체

Description

Ａ２Ｂ 아데노신 수용체 길항제로서의 퓨린 유도체 {PURINE DERIVATIVES AS A2B ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 A2B 아데노신 수용체 길항제인 신규 화합물, 및 다양한 질병 상태, 예컨대 위장관 장애, 면역성 장애, 신경계 장애, 및 세포 과다증식 및 사멸(apoptosis)로 인한 심혈관 질환 등에 대한 포유동물의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기와 같은 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
아데노신은, A1, A2A, A2B 및 A3 로 알려진, 모두 중요한 생리학적 과정을 조절하는 아데노신 수용체 군과 상호작용 함으로써 생물학적 효과를 나타내는 천연 발생 뉴클레오사이드이다. 예를 들면, A1 아데노신 수용체 효현제(agonist)는 카테콜라민의 심장자극 효과를 조절하여 심장 박동을 늦추고, 또한 방실결절 (AV node)를 통해 흥분파 (impulse) 전파를 연장한다. 따라서, A1 수용체의 자극은 결절성 재유입물 (re-entrant) 빈맥증의 종결을 포함한 상실성 빈맥증 (supraventricular tachycardias)의 치료 방법, 및 심방세동 (atrial fibrillation) 및 조동(flutter) 중의 심실박동률 (ventricular rate)의 조절을 제공한다. A2A 아데노신 수용체는 관상혈관확장을 조절하고, A2B 수용체는 비만세포 활성화, 천식, 혈관확장, 세포성장조절, 장관 기능 및 신경분비의 조절에 사용되어 왔으며 (치료 목표로서의 아데노신 A2B 수용체, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov 등, Trends Pharmacol Sci 19:148-153 참조), A3 아데노신 수용체는 세포증식 과정을 조절한다.
아데노신 A2B 수용체는 편재(ubiqitous)하며, 복수의 생물학적 활성을 조절한다. 예를 들면, 아데노신은 내피세포 상의 A2B 수용체에 결합함으로써 혈관생성을 자극한다. 아데노신은 또한 혈관내 평활근 세포 집단의 성장을 조절한다. 아데노신은 비만세포 상의 A2B 수용체를 자극하여 타입 I 과민감성 반응을 조절한다. 아데노신은 또한 장관내 A2B와의 결찰에 의해 위장분비 활성을 자극한다. 뇌내 A2B 수용체의 결합은 IL-6 의 방출을 초래하고, 이는 대뇌를 허혈로부터 보호하는 효과를 제공한다.
아데노신의 이러한 많은 생물학적 효과가 정상 조직의 항상성(homeostasis)을 유지하는 데 필요한 반면, 특정 생리학적 변화 하에서는 그 효과를 감소시키는 것이 바람직하다. 예를 들면, A2B 수용체의 결합은 내피세포의 성장을 촉진시킴으로써 혈관생성을 자극한다. 그러한 활성은 상처 치유에 필요하지만, 내피세포의 과다증식은 당뇨성 망막병증 (diabetic retinopathy)을 유발한다. 또한, 혈관의 바람직하지 못한 증가는 종양 (neoplasia)에서 발생한다. 따라서, 내피에서의 아데노신과 A2B 수용체의 결합의 억제는 과다혈관생성 (hypervasculation)을 경감하거나 방지하여, 망막병증을 방지하고 종양 형성을 억제할 것이다. 아데노신은 또한 평활근세포의 사멸을 유발함으로써, 혈관질환에서 죽상경화증 및 혈관 재협착을 초래하는 역할을 담당한다.
A2B 수용체는 대장에서 장관 상피세포의 기저 영역에서 발견되며, 적절한 리간드에 의해 활성화되면 염화물 분비를 증가시키는 작용을 하여, 콜레라 및 티푸스와 같은 감염성 질환의 흔하고 잠재적으로 치명적인 합병증인 설사를 유발한다. 따라서, A2B 길항제 (antagonist)를 사용하여 장의 염화물 분비를 차단할 수 있고, 따라서 설사를 포함한 염증성 위장관 장애의 치료에 유용하다.
인슐린에 대한 불감성은 당뇨 및 비만을 악화시킨다. 인슐린 민감성은 아데노신과 A2B 수용체의 상호작용에 의해 감소된다. 따라서 당뇨 또는 비만을 앓는 개개인의 아데노신 A2B 수용체의 차단은 이러한 장애를 가진 환자들에게 유익할 것이다.
A2B 수용체에서 작용하는 아데노신의 또다른 좋지 못한 생물학적 효과는, 치매 및 알쯔하이머 병에 수반되는 사이토카인인 대뇌 IL-6 의 과다자극이다. 따라서 아데노신과 A2B 수용체의 결합의 억제는 IL-6 에 의해 생성되는 이러한 신경계 장애를 완화시킬 것이다.
타입 I 과민감성 장애, 예컨대 천식, 건초열 및 아토피성 습진은 비만세포의 A2B 수용체로의 결합에 의해 자극된다. 따라서 이러한 아데노신 수용체의 차단은 상기와 같은 장애에 대한 치료적 유익을 제공할 것이다.
현재 천식의 치료에는 몇 가지 화합물이 사용된다. 예를 들면, 테오필린은 열악한 아데노신 수용체 길항제이긴 하나, 효과적인 항천식제이다. 그러나 이것이 효과적이기 위해서는 상당한 혈장 수준을 필요로 한다. 또한, 테오필린은 상당한 부작용을 갖는데, 부작용의 대부분은 천식에 유익한 효과를 제공하지 않는 상기 화합물의 CNS 작용, 및 상기 화합물이 모든 아데노신 수용체 서브타입을 비특이적으로 차단한다는 사실에 기인한다.
또한, 흡입성 아데노신과 같은 아데노신 치료는 천식환자에서 기관지수축을 유발하나, 정상 집단에서는 유발하지 않는다. 상기 작용은, 아데노신이 히스타민, PGD2-beta-헥소스아미니다아제 및 트립타아제를 포함한 비만세포 매개체를 방출함으로써, 그리고 아데노신이 특정 히스타민 H1 차단제 및 크로몰린 나트륨에 의해 차단될 수 있으므로, 비만세포 활성화와 연관된 것으로 알려져 있다. 따라서 아데노신이 비만세포와 상호작용하는 방식에서 천식환자들과는 고유한 차이점이 있으며, 따라서 A2B 길항제가 비만세포 기능의 조절 또는 인간 폐세포의 활성화에 특히 유용하다.
따라서 A2B 수용체의 조절에 관련된 다양한 질환 상태, 특히 암, 천식 및 설 사의 치료에 유용한 잠재적 A2B 길항제인 화합물을 제공하는 것이 요구된다. 바람직하게는 상기 화합물은 A2B 수용체에 대해 선택성이 있어서, 다른 아데노신 수용체와의 상호작용에 의한 부작용을 피해야 한다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 A2B 수용체 길항제를 제공하는 것이다. 따라서 제 1 관점에서 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008060086361-pat00001
[식 중,
R1 은 임의 치환된 알킬 또는 기 -Y-Z {식 중, Y 는 공유결합 또는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐이다}이고;
R2 는 수소, 아실, 임의 치환된 알킬, 또는 기 -Y-Z {식 중, Y 는 공유결합 또는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 알케닐 또는 임 의 치환된 알키닐이다}이며;
R3 은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 기 -Y-Z1 {식 중, Y 는 공유결합 또는 임의 치환된 알킬렌이고, Z1 은 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐이다}인데, 단 Y 가 공유결합인 경우 Z 는 임의 치환된 아미노일 수 없고;
R4 및 R6 은 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴이며;
R5 는 수소, 임의 치환된 알킬, 할로, CF3, 니트로, 시아노, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 티오알콕시, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 술폭사이드, 임의 치환된 술폰, 임의 치환된 술폰아미드, 임의 치환된 아실아미노, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 헤테로시클릴이고;
X 는 산소, 황 또는 -NH- 이며;
단, Y 가 공유결합이고 Z 또는 Z1 이 알케닐 또는 알키닐인 경우, 알케닐의 이중결합 또는 알키닐의 삼중결합은 질소로의 부착점으로부터 두 개 이상의 탄소 원자만큼 떨어진 자리에 위치한다].
본 발명의 제 2 관점은 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 제 3 관점은, 화학식 I 의 화합물의 치료적 유효 투여량을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 화학식 I 의 화합물을 A2B 수용체 길항제로써 유용하게 치료될 수 있는 포유동물의 질환 또는 상태의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기와 같은 질환은 설사를 포함한 염증성 위장관 장애, 죽상경화증과 같은 심혈관 질환, 노인성 치매, 알쯔하이머 병 및 파킨슨씨 병과 같은 신경계 장애, 원치않는 혈관생성에 관련된 질환, 예를 들면 당뇨성 망막변증 및 암, 및 천식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 바람직한 부류에는, X 가 -NH- 인 화학식 I 의 화합물, 특히 R1 이 임의 치환된 알킬이고 R2 가 수소, 알킬 또는 아실인 것들이 포함된다. 이들 화합물 중 보다 바람직한 것은 R1 이 임의 치환된 알킬이고, R2 가 수소이며, R3 이 -Y-Z1 [식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고 Z1 은 임의 치환된 아릴이다]이고, R4, R5 및 R6 이 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알케닐인 것들이다. 보다 더 바람직한 것은 R1 이 탄소수 1-3 의 저급 알킬, 특히 에틸 또는 n-프로필이고, Y 가 탄소수 1-3 의 저급 알킬렌, 특히 메틸렌 또는 에틸렌이며, Z 가 임의 치환된 페닐인 것들이다.
이들 바람직한 화합물 중, 한 바람직한 하위부류는, R4 및 R6 이 수소 또는 메틸이고, R5 이 수소, 임의 치환된 페닐, 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R4, R5 및 R6 이 모두 수소인 것들이다.
또다른 바람직한 부류는 R2 가 아실인 화합물이다.
정의 및 제반적 파라미터
본 명세서에서 사용된 하기 단어 및 구절은, 이들이 사용된 문맥에서 달리 언급되지 않는 한, 제반적으로 하기의 기술된 의미를 갖는 것으로 한다.
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 20의 모노라디칼(monoradical) 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬을 가리킨다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로써 예시된다.
용어 "치환된 알킬"은 하기를 가리킨다:
1) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 갖는, 상기 정의된 알킬기: 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO 헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환체는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR, [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다; 또는
2) 산소, 황 및 -NRa- [식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택된다]에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 원자 또는 기가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬기. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환체는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다; 또는
3) 상기 정의된 1 내지 5 개의 치환체를 가지고, 또한 상기 정의된 1-5 개의 원자 또는 기가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬기.
용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 모노라디칼 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬을 가리킨다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로써 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬"은, 치환된 알킬에 대해 정의된 1 내지 5 개의 치환 체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 갖는, 상기 정의된 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 1-5 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 1 내지 5 개의 치환체를 가지고, 또한 상기 정의된 1-5 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 저급 알킬을 가리킨다.
용어 "알킬렌"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1-10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1-6의 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼(diradical)을 가리킨다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들면, -CH2CH2CH2- 및 CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로써 예시된다.
용어 "저급 알킬렌"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 분지형 또는 비-분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 가리킨다.
용어 "치환된 알킬렌"은 하기를 가리킨다:
(1) 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 갖는, 상기 정의된 알킬렌기: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO- 헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환체는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR, [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다; 또는
(2) 산소, 황 및 -NRa- [식 중, Ra 는 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴에서 선택된다]에서 독립적으로 선택된 1-5 개의 원자 또는 기, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐에서 선택된 기가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬렌기; 또는
3) 상기 정의된 1 내지 5 개의 치환체를 가지고, 또한 상기 정의된 1-20 개의 원자가 중간삽입된, 상기 정의된 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예로는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이 있다.
용어 "아르알킬"은 알킬렌기에 공유결합으로 연결된 아릴기 (여기서, 아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된다)를 가리킨다. "임의 치환된 아르알킬"은 임의 치환된 알킬렌기에 공유결합으로 연결된 임의 치환된 아릴기를 가리킨다. 그러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로써 예시된다.
용어 "알콕시"는 기 R-O- [식 중, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, R 은 기 -Y-Z {식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐; 또는 임의 치환된 시클로알케닐 (여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에서 정의된 바와 같다)이다}이다]를 가리킨다. 바람직한 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬티오"는 기 R-S- [식 중, R 은 알콕시에 대해 정의된 바와 같다]를 가리킨다.
용어 "알케닐"은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의, 1-6 개, 바람직하게는 1 개의 이중결합 (비닐)을 갖는 분지형 또는 비-분지형 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알케닐기에는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 바이시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 부착된 경우에는, 이중결합은 질소에 대해 알파 (alpha)일 수 없다.
용어 "저급 알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 상기 정의된 알케닐을 가리킨다.
용어 "치환된 알케닐"은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환 체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 갖는, 상기 정의된 알케닐기를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환체는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의, 1 이상, 바람직하게는 1-6 개의 아세틸렌 (삼중결합) 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 가리킨다. 바람직한 알키닐기에는 에티닐 (-C ≡CH), 프로파르질 (또는 프로피닐, -CH2C ≡CH) 등이 포함된다. 알키닐이 질소에 부착되지 않는 한, 삼중결합은 질소에 대해 알파(alpha)일 수 없다.
용어 "치환된 알키닐"은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환 체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 갖는, 상기 정의된 알키닐기를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환체는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐"은 기 -C(O)NRR [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 양 R 기는 연결되어 헤테로시클릭기 (예를 들면, 모르폴리노)를 형성한다]를 가리킨다. 모든 치환체는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노"는 기 -NRC(O)R [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다]를 가리킨다. 모든 치환체는 임의 로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 기 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴 및 -O(O)C-헤테로시클릴을 가리킨다. 모든 치환체는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 복수 고리 (예를 들면, 바이페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 탄소수 6 내지 20 의 방향족 카르보시클릭기를 가리킨다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
아릴 치환체에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 상기와 같은 아릴기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체로써 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테 로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환체는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 기 아릴-O- (여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같다)를 가리키고, 상기 정의된 임의 치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오"는 기 R-S- (여기서, R 은 아릴에 대해 정의된 바와 같다)를 가리킨다.
용어 "아미노"는 기 -NH2-를 가리킨다.
용어 "치환된 아미노"는 기 -NRR [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며, 단 양 R 기가 모두 수소, 또는 기 -Y-Z {식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐이다}는 아니다]를 가리킨다. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환체는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬"은 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-시클로알킬 (여기서, 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다)을 가리킨다.
용어 "시클로알킬"은 단일 시클릭 고리 또는 복수 축합 고리를 갖는, 탄소수 3 내지 20의 시클릭 알킬기를 가리킨다. 그러한 시클로알킬기에는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 및 바이시클로[2.2.1]헵탄과 같은 복수 고리 구조, 또는 아릴기에 융합된 시클릭 알킬기, 예를 들면 인단 등이 포함된다.
용어 "치환 시클로알킬"은 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 갖는 시클로알킬기를 가리킨다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴,아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환체는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다.
*용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 가리킨다.
용어 "아실"은 기 -C(O)R [식 중, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다]를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 15 개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 하나 이상의 고리 내에 함유하는 방향족 기 (즉, 불포화)를 가리킨다.
헤테로아릴 치환체에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 그러한 헤테로아릴기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체로써 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아 미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환체는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다. 상기와 같은 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 복수 축합 고리 (예를 들면, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예에는, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이소옥사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등을 비롯하여, N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물이 포함된다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 기 헤테로아릴-O- 를 가리킨다.
용어 "헤테로시클릴"은 1 내지 40 개의 탄소 원자, 및 질소, 황, 인 및/또는 산소에서 선택된 1 내지 10 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 고리 내에 갖는, 단일 고리 또는 복수 축합 고리를 갖는 모노라디칼 포화 또는 부분 불포화 기를 가리킨다.
헤테로시클릭 치환체에 대한 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 그러 한 헤테로시클릭 기는 임의로 하기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체로써 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴. 상기 정의에 의해 달리 한정되지 않는 한, 모든 치환체는 임의로 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 이다]에서 선택된 1-3 개의 치환체로 추가 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 단일 고리 또는 복수 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭에는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등이 포함된다.
용어 "티올"은 기 -SH 를 가리킨다.
용어 "치환된 알킬티오"는 기 -S-치환된 알킬을 가리킨다.
용어 "헤테로아릴티올"은 기 -S-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴기는 상기 정의된 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함하여 상기 정의된 바와 같다)을 가리킨다.
용어 "술폭사이드"는 기 -S(O)R [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다]을 가리킨다. "치환된 술폭사이드"는 기 -S(O)R [식 중, R 은 본원에서 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다]을 가리킨다.
용어 "술폰"은 기 -S(O)2R [식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다]을 가리킨다. "치환된 술폰"은 기 -S(O)2R [식 중, R 은 본원에서 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다]을 가리킨다.
용어 "케토"는 기 -C(O)- 를 가리킨다. 용어 "티오카르보닐"은 기 -C(S)- 를 가리킨다. 용어 "카르복시"는 기 -C(O)-OH 를 가리킨다.
"임의의" 또는 "임의"는, 뒤이어 기재된 경우 또는 상황이 발생할 수도, 발생하지 않을 수도 있음을 의미하고, 그 기재는 상기 경우 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
용어 "화학식 I 의 화합물"은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 그러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 및 전구약물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미 혼합물로서, 또는 개별적 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 주어진 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체 이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 의존한다 (2n 개의 가능한 입체 이성질체가 존재하며, 이 때 n 은 비대칭 중심의 수이다). 개별적 입체 이성질체는, 합성의 어떤 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 변형시킴으로써, 또는 화학식 I 의 화합물을 통상적 수단으로서 변형시킴으로써 수득할 수 있다. 개별적 입체 이성질체 (개별적 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 포함) 및 입체 이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 발명의 범위에 포함되며, 이들 모두는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 본 명세서의 구조에 의해 예시되는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동일한 분자 화학식을 갖는 상이한 화합물이다.
*"입체 이성질체"는 원자가 공간적으로 배열된 방식에서만 상이한 이성질체이다.
"거울상 이성질체"는 서로에 대해 겹쳐질 수 없는 거울상 이성질체인 입체 이성질체의 쌍이다. 거울상 이성질체 쌍의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 나타내기 위해 사용된다.
"부분입체 이성질체"는 둘 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로에 대해 거울상이 아닌 입체 이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 로써 명시될 수 있다. 절대적 입체구조가 공지되지 않은 변형된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장의 편광 평면을 회전시키는 방향 (우회전성 또는 좌회전성)에 따라 (+) 또는 (-)로 표시된다.
용어 "치료적 유효량"은 하기 정의된 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여되었을 때, 상기 치료를 실시하기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 가리킨다. 치료적 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 나이, 질환 상태의 심각도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료함"은 하기를 포함하는, 포유동물의 질환의 임의적 치료를 의미한다:
(i) 질환의 예방, 즉 질환의 임상적 증상이 발전하지 않도록 함;
(ii) 질환의 억제, 즉 임상적 증상의 발전을 억제함; 및/또는
(iii) 질환의 완화, 즉 임상적 증상의 퇴보를 유도함.
많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기, 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하면서, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 가리킨다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬)아민, 트리(치환된 알킬)아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐)아민, 트리(치환된 알케닐)아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬)아 민, 트리(시클로알킬)아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐)아민, 트리(시클로알케닐)아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민 상의 치환체 중 둘 이상이 상이하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군에서 선택되는 혼합 디- 및 트리-아민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 2 또는 3 개의 치환체가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민도 포함된다.
적당한 아민의 구체적 예에는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필)아민, 트리(n-프로필)아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸 피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조할 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염에는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유도된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤 조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 캐리어(carrier)"에는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 상기와 같은 매질 및 작용제의 용도는 당업계에서 공지되어 있다. 임의의 통상적 매질 또는 작용제로서 활성 성분과 불상용성 (incompatible)이지 않는 한, 치료적 조성물에서의 사용이 고려될 수 있다. 보충적인 활성 성분도 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명 및 번호 지정을, R1 이 에틸이고, R2 가 수소이고, R3 이 벤질이고, R4 및 R6 이 메틸이고, R5 가 수소이고, X 가 -NH- 인 화학식 I 의 대표적 화합물을 참조로 설명하는데:
Figure 112008060086361-pat00002
상기는 N2-벤질-8-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민으로 명명한다.
합성 반응 파라미터
용어 "용매", "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는, 그와 관련하여 기술되는 반응의 조건 하에서 비활성인 용매를 의미한다 [예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 염화메틸렌 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함]. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 비활성 유기 용매이다.
용어 "q.s."는 언급된 기능, 예를 들면 용액을 원하는 부피 (즉, 100 %)로 만드는 것을 달성하기에 충분한 양 (quantity sufficient)을 첨가함을 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 합성
화학식 I 의 화합물은 하기 반응식 1 에 나타낸 바와 같이 2,6-디클로로퓨린으로부터 출발하여 제조할 수 있다.
Figure 112008060086361-pat00003
[식 중, R2 가 아실인 경우, RC(O)- 는 R2 를 나타낸다].
단계 1 - 화학식 2 의 제조
화학식 2 의 화합물은 시판되는 화학식 1 의 화합물, 2,6-디클로로퓨린으로 부터, 화학식 R2NH2 의 아민과의 반응에 의해 통상적으로 제조한다. 예를 들면, R2 가 수소인 경우, 암모니아를 가압 하 양성자성 용매, 예를 들면 메탄올 중에서 60-100℃의 온도에서 약 2 일간 반응시킨다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 2 의 생성물을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 감압 하 용매를 제거하여 단리한다.
단계 2 - 화학식 3 의 제조
이어서, 화학식 2 의 화합물을 9-위치에서의 알킬화 반응으로써 화학식 3 의 화합물로 전환시킨다. 화학식 2 의 화합물을 염기, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재 하에서, 적당한 용매, 바람직하게는 아세톤 중에서 화학식 R1X [식 중 R1 은 상기 정의된 바와 같으나, 단 아릴은 될 수 없고, X 는 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 요오도이다]의 할로겐화물과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 환류 하에서 약 18 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 3 의 생성물을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 감압 하 용매를 제거하고, 여과 전 물로써 슬러리화하여 단리한다.
단계 3 - 화학식 4 의 제조
이어서 화학식 3 의 화합물로부터, X 가 NH 인 경우, 염기의 존재 하에서 화학식 R3XH 의 화합물과, 또는 X 가 산소 또는 황이고 M 이 알칼리 금속인 R3XM 과의 반응에 의해 2-클로로 부분을 치환한다. 반응은 비활성 양성자 용매, 바람직하 게는 n-부탄올 중에서 대략 환류 온도에서 약 24-48 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 4 의 생성물을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 감압 하 용매를 제거한 후, 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 하여 단리한다.
단계 4 - 화학식 5 의 제조
이어서 화학식 4 의 화합물을, 적당한 브롬화제, 예를 들면 N-브로모숙신이미드와의 반응에 의해 화학식 5 의 8-브로모 유도체로 전환시킨다. 반응은 비활성 용매, 바람직하게는 에테르, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 약 실온에서 약 1-10 시간 동안, 바람직하게는 약 2 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 5 의 생성물을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 감압 하 용매를 제거한 후, 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 하여 단리한다.
단계 5 - R 2 가 수소인 화학식 I 의 제조
이어서 화학식 5 의 화합물을, 알칼리 수소화물, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재 하에서 임의 치환된 피라졸과의 반응에 의해 R2 가 수소인 화학식 I 의 화합물로 전환시킨다. 반응은 비활성 극성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에서 약 80℃에서 약 18 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, R2 가 수소인 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 감압 하 용매를 제거하고, 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하고, 유기층을 분리하고, 용매를 제거한 후, 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 하여 단리한다.
단계 6 - R 2 가 아실인 화학식 I 의 제조
이어서 R2 가 수소인 화학식 I 의 화합물을, 3차 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에서, 화학식 RC(O)Cl [식 중, R2 가 아실로 정의된 경우, RC(O)- 는 R2 를 나타낸다]의 화합물과의 반응에 의해 R2 가 아실인 화학식 I 의 화합물로 전환시킨다. 반응은 비활성 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서 대략 환류 온도에서 약 18 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, R2 가 아실인 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 미정제 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하고, 유기층을 분리하고, 감압 하 용매를 제거한 후, 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 하여, 바람직하게는 TLC 에 의해 단리한다.
R 1 이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 3 의 제조
R1 이 -Y-Z [식 중, Y 는 공유결합이고, Z 는 아릴 또는 헤테로아릴이다]인 화학식 3 의 화합물의 바람직한 제조 방법은, 먼저 화학식 1 의 디클로로퓨린을 구리 촉매, 예를 들면 구리 아세테이트, 및 플루오라이드 이온의 원, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 하에서 임의 치환된 아릴-트리알킬스태난과 반응시키는 것이다. 상기 반응은, 전문이 본원에 참조문헌으로 인용된 [Tetrahedron Letters, 43 (2002), 3091-3094]에 더욱 상세히 기술되어 있다.
생성물은 2,6-디클로로-7-아릴퓨린이며, 이는 이어서 단계 1 에 기재된 바와 같이 화학식 R2NH2 의 아민과 반응시켜, R1 이 임의 치환된 아릴인 화학식 3 의 화합물을 수득한다. 상기 반응을 이용하여, 예를 들면 화학식 3 의 화합물인 2-클로로-6-아미노-7-(3-카르복스아미도)페닐을 제공하며, 이는 이어서 반응식 1 에 나타난 바와 같이 화학식 I 의 화합물, 예를 들면 N2-[2-(3-플루오로페닐)에틸아미노)-8-(피라졸-1-일)-9-(3-카르복스아미도페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민으로 전환시킨다.
화학식 5 의 화합물로부터 출발하는, 화학식 I 의 화합물의 대안적인 제조 방법을 하기 반응식 2 에 나타내었다.
Figure 112008060086361-pat00004
단계 1 - R 5 가 요오도인 화학식 I 의 제조
반응을 상기 반응식 1 의 단계 5 에 나타난 바와 같이, 임의 치환된 4-요오도피라졸과 반응시켜 수행한다. R5 가 요오도인 화학식 I 의 화합물을 전과 같이 단리한다.
단계 2 - R 5 가 임의 치환된 페닐인 화학식 I 의 제조
이어서 R5 가 요오도인 화학식 I 의 화합물을, 임의 치환된 페닐보론산과의 반응에 의해 R5 가 임의 치환된 페닐인 화학식 I 의 화합물로 전환시킨다. 반응은 비활성 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서, 탄산나트륨 수용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서 대략 환류 온도에서 약 24 시간 동안 수행한다. 과잉의 보론산 유도체는 과산화수소의 첨가로써 소멸시킨다. 반응이 실질적으로 완료되면, R2 가 수소인 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 미정제 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하고, 유기층을 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거한 후, 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 하여, 바람직하게는 TLC 에 의해 단리한다.
R 5 가 에틸인 화학식 I
*유사하게, R5 가 요오도인 화학식 I 의 화합물을 트리부틸비닐주석, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 요오드화구리와의 반응으로 R5 가 비닐인 화학식 I 의 화합물로 전환시킨다. 상기 화합물을 이어서 카본 상의 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수소화시켜, R5 가 에틸인 화학식 I 의 화합물을 수득한다.
유사하게, R5 가 요오도인 화학식 I 의 화합물을 트리(n-부틸)알릴주석과 반응시켜, R5 가 알릴인 화학식 I 의 화합물을 생성시키고, 이를 유사하게 n-프로필로 환원시킬 수 있다.
퓨린의 8-위치에 피라졸기를 도입하는 대안적인 방법을 반응식 3 에 나타낸다.
Figure 112008060086361-pat00005
단계 1 - 화학식 6 의 제조
화학식 5 의 화합물을 히드라진 수화물과의 반응에 의해 화학식 6 의 화합물 로 전환시킨다. 반응은 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서, 대략 환류 온도, 바람직하게는 약 80℃에서 약 24 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 6 의 생성물을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 에테르와 물 사이에서 분배하고, 유기층을 분리하고, 용매를 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하여 단리한다. 화학식 6 의 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용된다.
단계 2 - 화학식 I 의 제조
화학식 6 의 화합물을, 임의 치환된 화학식 7 의 1,3-프로판디온과의 반응에 의해 화학식 I 의 화합물로 전환시킨다. 반응은 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올/아세트산 혼합물 중에서 대략 환류 온도에서 약 24 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 감압 하에서 용매를 제거한 후, 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 하여, 바람직하게는 TLC 에 의해 단리한다.
바람직한 방법 및 마지막 단계
본 발명의 화합물을 하기의 마지막 단계에 따라 제조할 수 있다:
1. 하기 화학식의 화합물:
Figure 112008060086361-pat00006
을 하기 화학식의 피라졸로부터 형성된 음이온:
Figure 112008060086361-pat00007
및 강염기, 바람직하게는 수소화나트륨과 접촉시킨다.
2. R2 가 수소인 화학식 I 의 화합물:
Figure 112008060086361-pat00008
을 화학식 RC(O)Hal [식 중, RC(O)- 는 R2 가 아실인 경우 R2를 나타내고, Hal 은 할로겐, 바람직하게는 클로로이다]의 산 할로겐화물과 염기, 바람직하게는 3차 아민의 존재 하에서 접촉시킨다.
3. 화학식 6 의 화합물:
Figure 112008060086361-pat00009
을 하기 화학식의 임의 치환된 프로판디온과 접촉시킨다:
Figure 112008060086361-pat00010
용도, 시험 및 투여
일반적 용도
화학식 I 의 화합물은 A2B 아데노신 수용체 길항제의 투여에 반응하는 상태의 치료에 효과적이다. 그러한 상태로는 설사, 죽상동맥 경화증, 재협착, 당뇨성 망막변증, 암, 노인성 치매, 알쯔하이머 병, 파킨슨씨 병, 외상적 뇌 손상, 및 천식, 아토피성 습진 및 건초열을 포함한 타입 I 의 과민 반응이 포함된다.
시험
활성 시험은 상기 참조된 특허 및 특허출원, 및 하기 실시예에 기술된 바와 같이, 및 당업자에게 명백한 방법에 의해 수행한다.
약학적 조성물
화학식 I 의 화합물은 보통 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서 본 발명은, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 비활성 고체 희석제 및 충전제를 포함한 캐리어, 살균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 투과 촉진제, 가용화제 및 보조물질(adjuvant)을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 상기와 같은 조성물은 약학 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조한다 (예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co. 출판, Philadelphia, PA 제 17 판 (1985), 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 제 3 판 (G.S. Banker & C.T. Rhodes, 편집) 참조).
투여
화학식 I 의 화합물은 유사한 용도를 갖는 작용제에 대해 허용된 임의의 투여 방식, 예를 들면 참조문헌으로 인용된 특허 및 특허출원에 기술된 바처럼, 직장, 구강, 비강 및 피부투과 경로를 포함하여, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 스텐트(stent), 예를 들면 동맥에 삽입되는 원통형 고분자와 같은 함침되거나 코팅된 장치를 통해, 단일 투여량으로 또는 복수 투여량으로 투여할 수 있다.
한 투여 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스를 사용한 수성 또는 오일 현 탁액, 또는 에멀젼, 또는 살균 수용액, 및 유사 약학적 담체(vehicle)가 포함된다. 식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사제에 사용되나, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적당한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용으로, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용으로 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 수행될 수 있다.
살균 주사용 용액은 화학식 I 의 화합물을 필요한 양으로, 필요에 따라 상기 언급한 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후, 여과 살균함으로써 제조한다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균 활성 성분을, 기본 분산액 매질 및 상술한 것들 중 필요한 기타 성분을 함유하는 살균 담체에 혼입함으로써 제조한다. 살균 주사용 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은, 미리 살균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 바람직한 부가적 성분의 분말을 제공하는 진공 건조 및 냉동 건조 기법이다.
경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 (enteric coating) 정제 등을 통할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 보통 부형제로 희석하고/하거나, 캡슐, 샤세이 (sachet), 페이퍼 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 캐리어 내에 봉입한다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활 성 성분용 담체, 캐리어 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제(pill), 분말, 마름모꼴 정제(lozenge), 샤세이, 캬세이 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예컨대 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 살균 주사용 용액, 및 살균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예에는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미소결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 살균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형에는 또한 하기가 포함될 수 있다: 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제 및 풍미제.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 속방, 서방 또는 지연방출(delayed release)을 제공하도록 제형할 수 있다. 경구 투여용 방출 제어 약물전달 시스템에는 삼투압 펌프 시스템, 및 고분자 코팅된 저장소 또는 약물-고분자 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템이 포함된다. 방출 제어 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 4,326,525 호; 4,902,514 호; 및 5,616,345 호에 제공된다. 본 발명의 방법에서 사용되는 또다른 제형은 피부투과 전달 장치 ("팻치(patch)")를 사용한다. 상기와 같은 피부투과 팻치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적 또는 비연속적 주입하기 위해 사용할 수 있다. 약학적 작용제의 전달을 위한 피부투과 팻치의 설계 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 5,023,252 호, 4,992,445 호 및 5,001,139 호를 참조한다. 상기 팻치는 약학적 작용제의 연속적으로, 주기적으로 또는 필요시 전달하도록 설계할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형된다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위적 투여량으로 적당한, 물리적으로 분리된 단위를 가리키며, 각 단위는, 적당한 약학적 부형제 (예를 들면, 정제, 캡슐, 앰플)와 함께, 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 화학식 I 의 화합물은 넓은 범위의 투여량에 대해 효과적이며, 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여용으로는, 각 투여량 단위는 화학식 I 의 화합물을 10 ㎎ 내지 2 g, 더욱 바람직하게는 10 내지 700 ㎎으로 함유하며, 비경구 투여용으로는 바람직하게는 화학식 I 의 화합물을 10 내지 700 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 50-200 ㎎으로 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은, 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 및 그의 상대적 활성, 환자 개인의 나이, 체중 및 반응, 환자의 증상의 심각도 등을 포함한 관련 상황의 관점에서 의사가 결정해야 함을 이해해야 한다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조에 있어서, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합하여, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성시킨다. 이러한 예비제형 조성물이 균일하다고 할 때에는, 활성 성분이 조성물 중에 고르게 분산되어, 조성물이 동일하게 효과적인, 정제, 환제 및 캡슐과 같은 단위 투여량 형태로 용이하게 분할될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 장점을 나타내는 투여 형태를 제공하거나, 위장의 산성 조건으로부터 보호하도록 코팅되거나 다르게는 조제될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 감싸는 봉입물 형태이다. 상기 두 성분은, 위장에서의 붕괴에 저항하고 내부 성분이 온전한 상태로 십이지장으로 통과하도록 하거나, 방출이 지연되도록 하는 작용을 하는 장용 층 (enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기와 같은 장용 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 상기 물질에는 다수의 고분자성 산, 및 고분자성 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
흡입 또는 취입용 조성물에는, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게는 야학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 비활성 가스의 사용함으로써 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입되거나, 분무 장치가 안면용 마스크 텐트 또는 간헐적 양성 압력 호흡기기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은, 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 A2B 아데노신 수용체 길항제의 투여에 반응하는 상태의 치료에 효과적이다. 그러한 상태로는 설사, 죽상동맥 경화증, 재협착, 당뇨성 망막변증, 암, 노인성 치매, 알쯔하이머 병, 파킨슨씨 병, 외상적 뇌 손상, 및 천식, 아토피성 습진 및 건초열을 포함한 타입 I 의 과민 반응이 포함된다.
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내기 위해 포함된다. 당업자는, 하기의 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시를 잘 수행하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 발명의 실시에 있어 바람직한 방식을 구성하는 것으로 인정될 수 있음을 유념해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시의 관점에서, 개시되는 구체적 구현예에서 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 동일 또는 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있다는 것을 유념해야 한다.
실시예 1
화학식 2 의 화합물의 제조 - 2- 클로로퓨린 -6- 일아민
Figure 112008060086361-pat00011
암모니아를 메탄올 200 ㎖에 15 분간 버블링하고, 상기 용액을 강철 용기 내 2,6-디클로로퓨린 (10 g, 0.053 몰)에 첨가하였다. 이어서 수득한 혼합물을 90℃로 48 시간 동안 가열하였다. 용매의 증발 후 진공 건조시켜, 화학식 2 의 화합물 (2-클로로퓨린-6-일아민)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 2
화학식 3 의 화합물의 제조
A. R 1 이 에틸인 화학식 3 의 화합물의 제조
Figure 112008060086361-pat00012
화학식 2 의 화합물 (8.9 g, 0.053 몰), 탄산칼륨 (18.31 g, 0.133 몰) 및 에틸 요오다이드 (6.36 ㎖, 0.08 몰)을 아세톤 100 ㎖에 합하고, 환류 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물 (250 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 여과하여, R1 이 에틸인 화학식 3 의 화합물 (2-클로로-9-에틸퓨린-6-일아민)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
B. R 1 이 n-프로필인 화학식 3 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 1A의 절차를 따르나, 에틸 요오다이드를 n-프로필 요오다이드로 대체하여, 2-클로로-9-(n-프로필)퓨린-6-일아민을 제조하였다.
C. R 1 을 달리한 화학식 3 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 1A의 절차를 따르나, 에틸 요오다이드를 적당한 이탈기로 대체하여, 하기의 화학식 3 의 화합물을 제조한다:
2-클로로-9-메틸퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-(이소-프로필)퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-(이소부틸)퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-(2-플루오로프로필)퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-(n-펜틸)퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-(n-데실)퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-알릴퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-(헵트-4-에닐)퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-(프로프-2-이닐)퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-시클로헥실메틸퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-페닐에틸퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-(4-메톡시)페닐에틸퓨린-6-일아민;
2-클로로-9-(4-피리딜프로프-1-일)퓨린-6-일아민; 및
2-클로로-9- (4-피페리딘부트-1-일) 퓨린-6-일아민.
D. R 1 을 달리한 화학식 3 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 1A의 절차를 따르나, 에틸 요오다이드를 적당한 이탈기로 대 체하여, 임의의 화학식 3 의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 3
화학식 4 의 화합물의 제조
A. R 1 이 에틸이고, R 3 이 벤질이고 , X 가 - NH - 인 화학식 4 의 화합물의 제조
Figure 112008060086361-pat00013
R1 이 에틸인 화학식 3의 화합물 (2-클로로-9-에틸퓨린-6-일아민) (0.9 g, 4.55 mmol), 트리에틸아민 (1.27 ㎖, 9 mmol) 및 벤질아민 (1 ㎖, 9 mmol)을 1-부탄올 (10 ㎖) 중에 혼합하고, 환류 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 또다른 1 ㎖의 벤질아민을 첨가하고, 환류를 다시 24 시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출) 상에서 정제하여, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, X 가 -NH- 인 화학식 4 의 화합물 (N2 벤질-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민)을 담황색 고체로서 수득하였다.
B. R 1 이 에틸이고, R 3 이 2- 페닐에틸이고 , X 가 - NH - 인 화학식 4 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 3A의 절차를 따르나, 벤질아민을 2-페닐에틸아민으로 대체하여, 화학식 4 의 화합물인 (N2 (2-페닐에틸)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민)을 제조하였다.
C. R 1 및 R 3 을 달리한 화학식 4 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 3A의 절차를 따르나, 선택적으로 2-클로로-9-에틸퓨린-6-일아민을 화학식 3 의 다른 화합물로 대체하고, 벤질아민을 화학식 R3NH2 의 다른 아민으로 대체하여, X 가 NH 인 하기의 화학식 4 의 화합물을 제조하였다.
N2 벤질-9-메틸퓨린-2,6-디아민;
N2 벤질-9-(이소-프로필)퓨린-6-디아민;
N2 벤질-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(2-플루오로프로필)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9- (n-펜틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(n-데실)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-알릴-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(헵트-4-에닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(n-프로프-2-이닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(시클로헥실메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-페닐에틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(4-메톡시페닐에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(4-피리딜프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(4-피페리딘부트-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-알릴-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(헵트-4-에닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(n-프로프-2-이닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-9-(시클로헥실메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 에틸-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 n-데실-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 시클로펜틸-9-(n-프로필)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 시클로헥실-9-(n-프로필)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (2-히드록시시클로헥실)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 페닐-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (2-페닐에틸)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (4-플루오로벤질)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (2-나프트-1-일에틸)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 피리드-4-일-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤조티아졸-2-일-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 피리미딘-2-일-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 피리딘-3-일메틸-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (테트라히드로푸란-3-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (피페리딘-4-일메틸)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민), 및
N2 (모르폴린-3-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민).
D. R 1 , R 3 및 X를 달리한 화학식 4 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 3A의 절차를 따르나, 선택적으로 2-클로로-9-에틸퓨린-6-일아민을 화학식 3 의 다른 화합물로 대체하고, 벤질아민을 화학식 R3XM [식 중, X 는 산소 또는 황이고, M 은 알칼리 금속이다]의 화합물로 대체하고, 선택적으로 용매를 비양성자성 용매, 예를 들면 DMF로 대체하여, X 가 산소 또는 황인 화학식 4의 화합물을 제조한다.
실시예 4
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 에틸이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 벤질이고 , R 4 , R 5 , R 6 이 수소이고, X 가 -NH- 인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008060086361-pat00014
R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, X 가 -NH- 인 화학식 4 의 화합물 (1 g, 3.72 mmol)을 테트라히드로푸란 (37.5 ㎖)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (0.73 g, 4.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (1:1 EtOAc:헥산을 사용하여 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출), 화학식 5 의 화합물인 N2 벤질-8-브로모-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민을 미백색 고체로서 수득하였다.
상기 화합물 (0.5 g, 1.68 mmol)을 DMF (5 ㎖)에 용해시키고, 미리 형성시킨 피라졸 (0.34 g, 5 mmol) 및 DMF 중 60 %(w/w) NaH 분산액 (10 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 미정제 물질을 50 ㎖ 디클로로메탄에 용해시키고, 물 (2 ×20 ㎖)로 세척하였다. 디클로로메탄을 건조 (MgSO4)시키고 가압 하에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산을 사용하여 75% EtOAc/헥산으로 용출)로 정제하여, N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민을 담황색 고체로서 수득하며, 이는 R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, R4, R5, R6 이 수소이고, X 가 -NH- 인 화학식 I 의 화합물이다.
B. R 1 이 에틸이고, R 2 가 수소이고, R 3 이 2- 페닐에틸이고 , X 가 - NH - 인 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 4A의 절차를 따르나, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, X 가 -NH- 인 화학식 4 의 화합물을, R1 이 에틸이고, R3 이 2-페닐에틸이고, X 가 -NH- 인 화학식 4 의 화합물로 대체하여, R1 이 에틸이고, R3 이 2-페닐에틸이고, X 가 -NH- 인 화학식 I 의 화합물 (N2 (2-페닐에틸)-8-(피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민)을 제조하였다.
유사하게, 하기 화학식 I 의 화합물을 제조하였다:
N2 벤질-9-에틸-8-(4-요오도피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 벤질-9-에틸-8-(4-메틸피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 벤질-9-에틸-8-[3-(4-메틸페닐)피라졸-1-일]-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 (2-페닐에틸)-9-에틸-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 (1R-1-페닐에틸)-9-에틸-8-(4-메틸피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 (3-페닐프로필)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 [2-(2-플루오로페닐)에틸)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 페닐에틸-8-(피라졸-1-일)-9-(3,3,3-트리플루오로프로필)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 (2-페닐프로필)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민, R 및 S 이성질체;
N2 [2-(4-클로로페닐)에틸)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 [2-(2-클로로페닐)에틸)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 [1-페닐)에틸)-9-프로필-8-(4-메틸피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 [2-(2,5-디메톡시페닐)에틸)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 [2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 [2-(2-메톡시페닐)에틸)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 2-페닐에틸-N6-이소부틸-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 (2-히드록시메틸)벤질-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 (4-아미노메틸벤질)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 (3-아미노메틸벤질)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 (2-아미노메틸벤질)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 (4-히드록시메틸)벤질-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 (3-히드록시메틸)벤질-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 [2-(4-플루오로페닐)에틸)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민; 및
N2 [2-(3-플루오로페닐)에틸)-9-프로필-8-(피라졸-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아 민;
C. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 X를 달리한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 4A의 절차를 따르나, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, X 가 -NH- 인 화학식 4 의 화합물을 화학식 4의 다른 적절히 치환된 화합물로 대체하여, 하기의 화학식 I 의 화합물을 제조한다.
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-메틸-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민;
N2 벤질-8-(4-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민,
N2 벤질-8-(3-메틸피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민,
N2 벤질-8-(3-페닐-4-플루오로피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민,
N2 벤질-8-[3-(피리드-1-일)피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민,
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(2-플루오로프로필)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(n-펜틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(n-데실)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8- (피라졸-1-일)-9-알릴-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(헵트-4-에닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8- (피라졸-1-일)-9- (n-프로프-2-이닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(시클로헥실메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-페닐에틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(4-메톡시페닐에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(4-피리딜프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(4-피페리딘부트-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-알릴-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(헵트-4-에닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(n-프로프-2-이닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-8-(피라졸-1-일)-9-(시클로헥실메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 에틸-8-(피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 n-데실-8-(피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 시클로펜틸-8-(피라졸-1-일)-9-(n-프로필)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 시클로헥실-8-(피라졸-1-일)-9-(n-프로필)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (2-히드록시시클로헥실)-8-(피라졸-1-일)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 페닐-8-(피라졸-1-일)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (2-페닐에틸)-8-(피라졸-1-일)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (4-플루오로벤질)-8-(피라졸-1-일)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (2-나프트-1-일에틸)-8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 피리드-4-일-8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤조티아졸-2-일-8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 피리미딘-2-일-8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 피리딘-3-일메틸-8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (테트라히드로푸란-3-일)-8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (피페리딘-4-일메틸)-8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민), 및
N2 (모르폴린-3-일)-8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
D. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 X를 달리한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 4A의 절차를 따르나, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, X 가 -NH-인 화학식 4 의 화합물을 화학식 4 의 다른 적절히 치환된 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다.
실시예 5
화학식 I 의 화합물의 대안적 제조
A. R 1 이 에틸이고, R 2 이 수소이고, R 3 이 벤질이고 , R 4 및 R 6 이 수소이고, R5 가 페닐이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008060086361-pat00015
톨루엔 중의 화학식 5 의 화합물, N2 벤질-8-(4-요오도피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민 (50 ㎎, 0.1 mmol)에, p-톨릴 보론산 (30 ㎎, 0.2 mmol, 0.2 ㎖의 에탄올에 미리 용해됨)을 첨가한 후, 2M 탄산나트륨 수용액 0.2 ㎖을 첨가하 였다. Pd(PPh3)4 (4 ㎎)을 첨가하기 전과 후에 질소를 버블링하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 과잉의 보론산은 30%의 과산화수소를 첨가하여 소멸시키고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 농축시키고, 수득한 잔류물을 분취용 TLC (1:1 EtOAc:헥산으로 용출)에 의해 정제하여, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, R4 및 R6 이 수소이고, R5 가 페닐이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물 (N2 벤질-8-[4-(4-메틸페닐)피라졸-1-일]-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민)을 백색 고체로서 수득하였다.
B. R 1 이 에틸이고, R 2 이 수소이고, R 3 이 벤질이고 , R 4 및 R 6 이 수소이고, R5 가 4-플루오로페닐이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 5A의 절차를 따르나, 페닐 보론산을 4-플루오로페닐 보론산으로 치환하여, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, R4 및 R6 이 수소이고, R5 가 4-플루오로페닐이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물 (N2 벤질-8-[4-(4-플루오로페닐) 피라졸-1-일]-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민)을 제조하였다.
유사하게, 하기 화학식 I 의 화합물을 제조하였다:
N2 벤질-8-[4-(4-메톡시페닐)피라졸-1-일]-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민; 및
N2 벤질-8-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸-1-일]-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디 아민.
C. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 X를 달리한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 5A의 절차를 따르나, N2 벤질-8 (4-요오도피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민을, R5 가 요오도인 다른 적절히 치환된 화학식 I 의 화합물로 임의 대체하고, 페닐 보론산을 다른 적절히 치환된 페닐 보론산으로 임의 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다.
실시예 6
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 에틸이고, R 2 이 수소이고, R 3 이 벤질이고 , R 4 및 R 6 이 수소이고, R5 가 비닐이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008060086361-pat00016
DMF (0.5 ㎖) 중의 R5 가 요오도인 화학식 I 의 화합물, N2 벤질-8-(4-요오도피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민 (50 ㎎, 0.1 mmol)에 트리부틸비닐주석 (70 ㎎, 0.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 CuI (60 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 질소를 1 분 간 버블링한 후, 격렬한 교반과 함께 100℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 분취용(preparative) TLC (1:1 EtOAc:헥산으로 용출)에 의해 정제하여, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, R4 및 R6 이 수소이고, R5 가 비닐이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물 (N2 벤질-8-(4-비닐피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민)을 황색 고체로서 수득하였다.
B. R 1 이 에틸이고, R 2 이 수소이고, R 3 이 벤질이고 , R 4 및 R 6 이 수소이고, R5 가 알릴이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 6A의 절차를 따르나, 트리부틸비닐주석을 트리(n-부틸)알릴주석으로 치환하여, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, R4 및 R6 이 수소이고, R5 가 알릴이고, X 가 -NH- 인 화학식 I 의 화합물 (N2 벤질-8-[4-알릴피라졸-1-일]-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민)을 제조하였다.
C. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 X를 달리한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 6A의 절차를 따르나, N2 벤질-8 (4-요오도피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민을, R5 가 요오도인 다른 적절히 치환된 화학식 I 의 화합물로 임의 대체하고, 트리부틸비닐주석을 다른 적절히 치환된 주석 화합물로 임의 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다.
실시예 7
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 에틸이고, R 2 이 수소이고, R 3 이 벤질이고 , R 4 및 R 6 이 수소이고, R5 가 에틸이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008060086361-pat00017
화학식 I 의 화합물인 N2 벤질-8-[3-(4-비닐페닐)피라졸-1-일]-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민 (25 ㎎, 0.05 mmol)을 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 20 %w/w Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 대기압의 수소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 분취용 TLC (1:1 EtOAc:헥산으로 용출)에 의해 정제하여, N2 벤질-8-[3-(4-에틸페닐)피라졸-l-일]-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민을 황색 고체로서 수득하였다.
유사하게, N2 벤질-8-[4-알릴피라졸-1-일]-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민을 환원하여 N2 벤질-8-[4-프로필피라졸-1-일]-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민을 수득한다.
실시예 8
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 에틸이고, R 2 이 수소이고, R 3 이 벤질이고 , X 가 - NH -인 화학식 6 의 화합물의 제조
Figure 112008060086361-pat00018
R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, X 가 -NH-인 화학식 5 의 화합물 (1.0 g, 2.9 mmol) 및 히드라진 모노하이드레이트 (0.5 ㎖, 10.3 mmol)를 에탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 환류 온도로 24 시간 동안 가온하였다. 수득한 침전물을 에테르 중에서 30 분간 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, X 가 -NH-인 화학식 6 의 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
B. R 1 이 에틸이고, R 2 이 수소이고, R 3 이 벤질이고 , R 4 및 R 6 이 메틸이고 , R5 가 수소이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008060086361-pat00019
R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, X 가 -NH- 인 화학식 6 의 미정제 화합물 (0.1 g, 0.33 mmol)을 1:1 MeOH:AcOH 용액 (4 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 R4, R5 및 R6 이 모두 수소인 화학식 7 의 화합물인 2,4-펜탄디온 (0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc로 용출)에 의해 정제하여, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, R4 및 R6 이 메틸이고, R5 가 수소이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
C. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 X를 달리한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 8A의 절차를 따르나, R1 이 에틸이고, R3 이 벤질이고, X 가 -NH- 인 화학식 5 의 화합물을 상기 8A의 화학식 5 의 다른 화합물로 임의 대체하고, 2,4-펜탄디온을 화학식 7 의 다른 적절히 치환된 화합물로 임의 대체하여, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조한다.
실시예 9
화학식 I 의 화합물의 제조
A. R 1 이 에틸이고, R 2 이 2,2- 디메틸프로피오닐이고 , R 3 이 벤질이고 , R 4 , R5, R6 이 수소이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112008060086361-pat00020
톨루엔 (0.5 ㎖) 중의 R1 이 에틸이고, R2 이 수소이고, R3 이 벤질이고, R4, R5, R6 이 수소이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물 (10 ㎎, 0.03 mmol)에 피발로일 클로라이드 (7 ㎕, 0.06 mmol), 트리에틸아민 (20 ㎕, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (3 ㎖)로 세척하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 분취용 TLC (35% EtOAc/헥산으로 용출)에 의해 정제하여, R1 이 에틸이고, R2 이 2,2-디메틸프로피오닐이고, R3 이 벤질이고, R4, R5, R6 이 수소이고, X 가 -NH-인 화학식 I 의 화합물 (N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1- 일)-9- 에틸-9H-퓨린-2,6-디아민)을 미백색 고체로서 수득하였다.
B. R 1 이 에틸이고, R 3 이 벤질이고 , R 4 , R 5 , R 6 이 수소이고, X 가 - NH - 이고, R2 를 달리한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 9A의 절차를 따르나, R1 이 에틸이고, R2 가 수소이고, R3 이 벤질이고, R4, R5, R6 이 수소이고, X 가 -NH- 인 화학식 I 의 화합물을 화학식 I 의 다른 적절히 치환된 화합물로 임의 대체하고, 화학식 RC(O)Cl [식 중, RC(O)-는 R2 가 아실인 경우 R2를 나타낸다]의 다른 화합물을 3-클로로카르보닐-프로피온산 에틸 에스테르로 임의 치환하여, 하기의 화학식 I 의 화합물을 제조하였다:
N2 벤질-N6-(3-에톡시카르보닐프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 벤질-N6-(2-메톡시아세틸) 8-(피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-[(4-메틸페닐)-4-피라졸-1-일]-9-에틸 -9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-[(4-메틸페닐)-4-피라졸-1-일]-9-프로필-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(벤조일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디 아민);
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(4-메틸피라졸-1-일-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(4-t-부틸벤조일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린 -2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(3,4-디플루오로벤조일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(3-트리플루오로메틸벤조일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(3,5-디메톡시벤조일)-8-피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(4-시아노벤조일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린 -2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(4-페닐벤조일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-8-(피라졸-l-일)-9-(프로프-l-일) -9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(2-메틸프로파노일)-8-(피라졸-l-일)-9-(프로프-l-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(시클로프로파노일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(시클로부타노일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린 -2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(시클로펜타노일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린 -2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(시클로헥사노일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린 -2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(2-메틸부타노일)-8-(피라졸-l-일)-9-(프로프-l-일)-9H-퓨린 -2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(2-에틸부타노일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린 -2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(2,2-디메틸프로파노일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(2,2,-디메틸프로파노일)-8-(4-메틸피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(2,2-디페닐아세틸)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(바이시클로[2.2.1]헵트-5-안-2-카르보닐)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
N2 페닐에틸-N6-(2-n-프로필펜타노일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민); 및
N2 페닐에틸-N6-(2-메틸펜타노일)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린 -2,6-디아민).
N2 페닐에틸-N6-(2,3-디히드록시바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔 2-카르보닐)-8-(피라졸-1-일)-9-(프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민);
C. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 X를 달리한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 9A의 절차를 따르나, R1 이 에틸이고, R2 가 수소이고, R3 이 벤질이고, R4, R5, R6 이 수소이고, X 가 -NH- 인 화학식 I 의 화합물을 화학식 I 의 다른 적절히 치환된 화합물로 임의 대체하고, 화학식 RC(O)Cl 의 다른 화합물을 3-클로로카르보닐-프로피온산 에틸 에스테르로 임의 치환하여, 하기의 화학식 I 의 화합물을 제조하였다.
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(4-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민,
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(3-메틸피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민,
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(3-페닐-4-플루오로피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민,
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-[3-(피리드-1-일)피라졸-1-일)-9-에틸 -9H-퓨린-2,6-디아민,
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(2-플루오로프로필)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(n-펜틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(n-데실)-9H-퓨린- 2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-알릴-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-l-일)-9-(헵트-4-에닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(n-프로프-2-이닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(시클로헥실메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-페닐에틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(4-메톡시페닐에틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(4-피리딜프로프-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(4-피페리딘부트-1-일)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-알릴-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(헵트-4-에닐)-9H-퓨린-2,6디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(n-프로프-2-이닐)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤질-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(시클로헥실메틸)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 에틸-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 n-데실-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-에틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 시클로펜틸-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(n-프로필)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 시클로헥실-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-(n-프로필)-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (2-히드록시시클로헥실)-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 페닐-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (2-페닐에틸)-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (4-플루오로벤질)-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소프로필-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (2-나프트-1-일에틸)-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 피리드-4-일-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 벤조티아졸-2-일-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸 -9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 피리미딘-2-일-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 피리딘-3-일메틸-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸 -9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (테트라히드로푸란-3-일)-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민),
N2 (피페리딘-4-일메틸)-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸-9H-퓨린-2,6-디아민), 및
N2 (모르폴린-3-일)-N6-(2,2-디메틸프로피오닐) 8-(피라졸-1-일)-9-이소부틸 -9H-퓨린-2,6-디아민),
D. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 X를 달리한 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 9A의 절차를 따르나, R1 이 에틸이고, R2 가 수소이고, R3 이 벤질이고, R4, R5, R6 이 수소이고, X 가 -NH- 인 화학식 I 의 화합물을 화학식 I 의 다른 적절히 치환된 화합물로 임의 대체하고, 화학식 RC(O)Cl 의 다른 화합물을 3-클로로카르보닐-프로피온산 에틸 에스테르로 임의 치환하여, 다른 화학식 I 의 화합물을 제조하였다.
하기의 실시예는, 실시예 1 에 따라 제조한 것과 같은 화학식 I 의 화합물을 함유하는 대표적 약학적 제형의 제조를 예시한다.
실시예 10
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 양 (㎎/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
실시예 11
하기 성분을 사용하여 정제 제형을 제조한다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미소결정성 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
성분들을 배합하고 압착하여 정제를 형성시킨다.
실시예 12
하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입제 제형을 제조한다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토오스 95
활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입기구에 첨가한 다.
실시예 13
각각 활성 성분 30 ㎎을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 30.0 mg
전분 45.0 mg
*미소결정성 셀룰로오스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈
(살균수 중 10% 용액으로서) 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
활석 1.0 mg
총 120 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 제 20 호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 철저히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 상기 수득한 분말과 혼합한 후, 이를 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 상기 제조된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 제 30 호 메쉬 U.S. 체에 미리 통과시킨나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 상기 과립에 첨가하고, 혼합 후, 이를 타정기로 압착하여 각각 120 mg 중량의 정제를 수득한다.
실시예 14
각각 25 mg의 활성 성분을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세라이드 2000 mg 까지
활성 성분은 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 최소로 필요한 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 공칭 2 g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시킨다.
실시예 15
각각 5.0 ㎖ 투여량 당 활성 성분 50 ㎎을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg
잔탄검 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(11%)
미소결정성 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg
수크로오스 1.75 g
나트륨 벤조에이트 10.0 mg
풍미제 및 색소 q.v.
정제수 5.0 mL 까지
활성 성분, 수크로오스 및 잔탄검을 배합하고, 제 10 호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 후, 미리 제조한 미소결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 수용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 풍미제 및 색소를 물의 일부로 희석하고, 교반과 함께 첨가한다. 이어서 물을 충분히 첨가하여 필요한 부피를 제조한다.
실시예 16
피하 제형을 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 5.0 ㎎
옥수수 오일 1.0 ㎖
실시예 17
하기 조성을 갖는 주사용 제제를 제조한다:
성분 양
활성 성분 2.0 mg/ml
만니톨, USP 50 mg/ml
글루콘산, USP q.s. (pH 5-6)
물(증류, 살균) q.s. 1.0 ml 까지
질소 가스, NF q.s.
실시예 18
하기 조성을 갖는 국소용 제제를 제조한다:
성분 그램
활성 성분 0.2-10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
미네랄 오일 5.0
페트롤라텀 0.10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화 히드록시 아니솔) 0.01
물 q.s. 100 까지
물을 제외한 상기 성분 모두를 합하고, 교반과 함께 60℃로 가열한다. 이어서, 충분한 양의 60℃의 물을 격렬한 교반과 함께 첨가하여 성분을 유화시킨 후, 물을 100 g 이 되는 양으로 첨가한다.
실시예 19
서방성 조성물
성분 중량 범위(%) 바람직한 범위 (%) 가장 바람직한 것
활성 성분 50-95 70-90 75
미소결정성 셀룰로오스 (충전제) 1-35 5-15 10.6
메타크릴산 공중합체 1-35 5-12.5 10.0
수산화나트륨 01-1.0 0.2-0.6 0.4
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5-5.0 1-3 2.0
마그네슘 스테아레이트 0.5-5.0 1-3 2.0
본 발명의 서방성 제형을 하기와 같이 제조한다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 선택적 부형제를 철저히 혼합한다 (건조-배합). 이어서, 건조-배합된 혼합물을, 배합된 분말 내로 분무되는 강염기 수용액의 존재 하에서 과립화한다. 과립을 건조시키고, 체에 치고, 선택적 윤활제 (예컨대, 활석 또는 마그테슘 스테아레이트)와 혼합하고, 정제로 압착한다. 바람직한 강염기 수용액은 물에 녹인 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨이다 (25% 이하의 수혼화성 용매, 예컨대 저급 알코올을 선택적으로 함유).
수득한 정제는 식별, 맛을 가리는 목적으로, 및 삼키기 쉽게 하기 위해 선택적인 필름형성제로써 코팅할 수 있다. 필름형성제는 정제 중량의 통상 2% 내지 4% 범위의 양으로 존재한다. 적당한 필름형성제는 당업계에 공지되어 있으며, 히드록시프로필, 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit
Figure 112008060086361-pat00021
E-Rohm. Pharma) 등이 포함된다. 이러한 필름형성제는 선택적으로 착색제, 가소화제 및 기타 보충 성분을 함유할 수 있다.
압착된 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 가진다. 정제 크기는 우선적으로 정제 내 화합물의 양에 의존한다. 정제는 화합물이 없는 기재를 300 내지 1100 ㎎으로 함유할 것이다. 바람직하게는 정제는 화합물이 없는 기재를 400-600 ㎎, 650-850 ㎎ 및 900-1100 ㎎의 양으로 함유할 것이다.
용해 속도에 영향을 미치기 위해, 화합물 함유 분말이 습윤 혼합되는 시간을 조절한다. 바람직하게는 총 분말 혼합 시간, 즉 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 시간은 1 내지 10 분, 바람직하게는 2 내지 5 분 범위이다. 과립화 후에, 입자를 과립화기로부터 제거하고, 유동층 건조기에 넣어 약 60℃에서 건조시킨다.
실시예 20
A 2B 아데노신 수용체 분석
방법
방사성 리간드 결합. 인간 A2B 아데노신 수용체 cDNA를 HEK-293 세포에 안정하게 트랜스펙션시켰다. 단일층의 HEK-A2B 세포를 PBS로 1 회 세척하고, 10 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA 및 프로테아제 억제제를 함유하는 완충액에 수집하였다. 이들 세포를 4로 셋팅된 Polytron에서 1 분간 균질화하고, 4℃에서 29,000 g에서 15 분간 원심분리하였다. 세포 펠렛은 10 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM EDTA 및 프로테아제 억제제를 함유하는 완충액으로 1 회 세척하고, 105 수크로오스가 보충된 동일한 완충액에 재현탁하였다. 동결된 분액 (aliquot)은 -80℃에서 유지시켰다. 10 nM 3H-ZM214385 (Tocris Cookson)을, 1 U/㎖의 아데노신 데아미나제 (adenosine deaminase)로 보충된 TE 완충액 (50 mM Tris 및 1 mM EDTA)에서 다양한 농도의 시험 화합물 및 25 ㎍의 세포막 단백질과 혼합함으로써, 경쟁 분석 (Competition assay)을 시작하였다. 분석물을 90 분간 항온배양하고, Packard Harvester 수집기를 사용하여 여과로써 중단시키고, 얼음냉각된 TM 완충액 (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4)으로 4 회 세척하였다. 비특이적 결합을 10 μM의 ZM214385의 존재 하에서 구하였다. Bmax 및 KD 값을 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
cAMP 측정 . 단일층의 HEK-A2B 세포를 5 mM의 EDTA를 함유하는 PBS 중에서 수집하였다. 세포를 DMEM으로 1 회 세척하고, 1 U/㎖의 아데노신 데아미나제를 300,000 세포/㎖ 의 밀도로 함유하는 DMEM에 재현탁시켰다. 세포 현탁액 100 ㎕을 시험 화합물 25 ㎕와 혼합하고, 반응을 37℃에서 10 분간 유지시켰다. 10 분 후, 0.2N HCl 125 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 세포를 1000 rpm으로 10 분간 원심분리하였다. 상층액 100 ㎕을 제거하고 아세틸화시켰다. 상층액 중의 cAMP의 농도를 Assay Design 사의 직접 cAMP 분석을 사용하여 측정하였다.
화학식 I 의 화합물은 상기 시험에서 A2B-길항제인 것으로 나타났다.
실시예 21
A 2B 아데노신 수용체 분석
인간 A2B 수용체 cDNA를, [Robeva, A. 등, Biochem-Pharmacol., 51, 545-555 (1996)]에 기술된 바와 같은 플라스미드 pDoubleTrouble을 발현하도록 서브클로닝(subclone)한다. 플라스미드를 컴피턴트(competent) JM109 세포에서 증폭시키고, 플라스미드 DNA를 Wizard Megaprep 칼럼 (Promega Corporation 사, Mad이소n, WI)을 사용하여 분리한다. A2B 아데노신 수용체를 [Feigner, P.L. 등, Proc - Natl Acad Sci - TJSA, 84, 7413-7417 ((1987)]에 기술된 Lipofectin을 사용하여 HEK-293 세포에 도입한다.
트랜스펙션된 HEK 세포를 37℃의 온도에서 5% CO2/95% O2 가습 대기 하에서 성장시킨다. 콜로니는 0.6 ㎎/㎖ 의 G418에서의 세포 성장에 의해 선택한다. 트랜스펙션된 세포는 Hams F12 영양소 혼합물 (1/1), 10% 우신생아 혈청 (newborn calf serum), 2mM의 글루타민으로 보충되고 50 IU/㎖의 페니실린, 50 ㎎/㎖의 스트렙토마이신 및 0.2 ㎎/㎖의 Geneticin (G418, Boehringer Mannheim 사)을 함유하는 DMEM에서 유지시킨다. 세포는 직경 10 ㎝의 둥근 플레이트에서 배양하고, 성장 시 합쳐서 계대배양 (subculture)한다 (대략 72 시간 후).
방사성 리간드 결합 연구
A2B 수용체에서: 합쳐진 HEK-A2B 세포의 단일층을 PBS로 세척한 후, 프로테아제 억제제 (10 ㎍/㎖ 벤즈아미딘, 100 μM 페닐메탄술포닐 플루오라이드, 및 각각 2 g/㎖ 씩의 아프로티닌, 펩스타틴 및 류펩틴)을 함유하는 얼음냉각 완충액 A (10 mM HEPES, 10 mM EDTA, pH 7.4)으로 세척한다. 세포를 Polytron (Brinkmann)으로 20 초간 균질화하고, 30,000×g에서 원심분리하고, 펠렛을 완충액 HE (10 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4, 프로테아제 억제제 함유)로 2 회 세척한다. 최종 펠렛을, 10% 수크로오스로 보충된 완충액 HE 에 재현탁시키고, 분액으로서 -80℃에서 동결시킨다. 결합 분석을 위해, 세포막을 해동시키고, HE로 5-10 배 희석하여, 대략 1 ㎎/㎖의 최종 단백질 농도를 수득한다. 단백질 농도를 구하기 위해, 세포 막 및 우혈청 알부민 표준을 0.2% NaOH/0.01% SDS 에 용해시키고, 플루오레스카민 형광을 사용하여 단백질을 측정한다. [Stowell, C.P. 등, Anal . Biochem., 85, 572-580 (1978)].
인간 A2B 아데노신 수용체에 대한 포화 결합 분석을 [3H]ZM214,385 로써 수행한다:
아데노신 A2 길항제인 3H-ZM214385 (삼중수소화 4-(2-[7-아미노-2-(2-푸릴) [1,2,4]-트리아졸로[2,33-a][1,3,5]트리아진-5-일아미노]에틸)페놀) (17 Ci/mmol, Tocris Cookson 사, Bristol UK) (Ji, X. 등, Drug Design Discov., 16, 216-226 (1999))의 A2B 길항제로 대체된 양을 측정하여, 경쟁 분석을 수행한다.
간단하게, 세포막 (25 ㎍)을 1 U/㎖의 아데노신 데아미나제로 보충된 TE 완충액 (50 mM Tris 및 1 mM EDTA)에 재현탁시키고, 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 또는 시험 화합물 없이, 10 nM의 3H-ZM214385와 혼합한다. 분석 혼합물을 90 분간 항온배양한 후, Packard Harvester를 통해 여과함으로써 반응을 중지시킨다. 필터를 얼음냉각 TM 완충액 (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4)로 4 회 세척한다. 비특이적 결합을 10 μM의 ZM214385의 존재 하에서 구한다. 125I-ZM214385와 세포막의 결합에 대한 A2B 길항제의 효과를, 섬광 계수기 (scintillation counter)로 방사능을 계수함으로써 측정한다. Bmax 및 KD 값을 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 계산한다.
다양한 화합물에 대한 K 값을 [Linden, J., J. Cycl . Nucl . Res ., 8, 163-172 (1982)]에 기재된 바와 같이 IC50 값으로부터 유도한다.
반복 실험의 데이터를 평균 ±SEM으로서 도표화한다.
다른 아데노신 수용체에서:
[3H]CPX. [Bruns, R.F. 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Parmacol., 335, 59-63 (1987)]. 125I-ZM241385 및 125I-ABA를 각각 인간 재조합 A1, A2A 및 A3 AR 를 발현하는 HEK-293 세포로부터 유래된 세포막에 대한 방사성 리간드 결합 분석에 사용한다. [3H]R-N6-페닐이소프로필아데노신 [Schwabe, U. 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Parmacol., 313, 179-187 (1980)] ([3H]R-PIA, Amersham 사, Chicago, IL)과 랫트의 대뇌피질 막으로부터 유래한 A1 수용체의 결합, 및 [3H]CS 21680 [Jarvis, M.F. 등, J- Pharmacol Exp . Therap., 251, 888-893 (1989)] (DuPont NEN 사, Boston MA)와 랫트의 줄무늬 세포막으로부터 유래한 A2A 수용체의 결합을 기술된 바와 같이 수행한다. 아데노신 데아미나제 (3 단위/㎖)는 30℃에서 30 분간 예비 항온배양하는 뇌세포막의 제조 중에, 그리고 방사성 리간드와 함께 항온배양하는 중에 존재한다. 모든 비-방사성 화합물을 초기에 DMSO에 용해시키고, 완충액으로써 최종 농도로 희석시키는데, 이 때 DMSO의 양은 2%를 초과하지 않는다. 항온배양은, Brandell 세포 수집기 (Brandell 사, Gaithersburg, MD)를 사용하여 Whatman GF/B 필터 상에서의 신속 여과에 의해 종결시킨다. 관을 각각 3 ㎖의 완충액으로 3 회 헹군다.
각 화합물의 IC50에 대해 100 단위 범위에 걸쳐 적절히 조정된, 경쟁자(competitor)의 6 가지 이상의 상이한 농도를 사용한다.
(GraphPad Prism, Sna Diego, CA)에 사용된 비선형 회귀 방법으로 계산한 IC50 값을 [Linden, J., J. Cycl Nucl. Res., 8, 163-172 (1982)]에 기술된 바와 같이 겉보기 값으로 전환시킨다. 시험 화합물의 힐(Hill) 상수는 0.8 내지 1.1 범위 내이다.
실시예 22
사이클릭 AMP 축적
사이클릭 AMP의 생성을 DMEM/HEPES 완충액 (50 mM의 HEPES를 함유하는 DMEM, pH 7.4, 37℃) 중에서 수행한다. 각 세포 웰(well)을 DMEM/HEPES 완충액으로 2 회 세척한 후, 아데노신 데아미나제 (최종 농도 10 IU/㎖) 100 ㎕ 및 cAMP 합성을 유발하는 아데노신 수용체 효현제인 N-에틸카르복시아미도-아데노신 (NECA)의 용액 100 ㎕를 첨가한다. 이어서, 시험 화합물 (적정 농도) 또는 완충액 50 ㎕ (적정 농도)를 일부 웰에 첨가한다. 37℃에서 공기 중 5% CO2의 대기 하에서의 10 분간 항온배양 후, 세포를 수집하고 1000 rpm으로 10 분간 원심분리한다. 상층액 100 ㎕를 제거하고 아세틸화시킨다. cAMP의 NECA-자극에 대한 A2B 길항제의 효과를 Assay Design 사의 직접 cAMP 분석을 사용하여 측정한다.
본 발명을 특정 구현예를 참조하여 기술하였으나, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화를 시도할 수 있고 대등물을 치환할 수 있음을 유념해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 맞추기 위해 다양한 변화를 시도할 수 있다. 그러한 모든 변화는 본원에 첨부된 청구범위 내인 것으로 의도된다. 상기 인용된 모든 특허 및 참조문헌은 본원에 참조로서 인용된다.

Claims (7)

  1. A2B 아데노신 수용체 길항제를 사용한 치료에 의해 완화가능한, 죽상동맥경화, 혈관생성, 당뇨성 망막변증, 암 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포유동물의 질환 상태의 치료에 유용한 조성물의 제조를 위해 하기 화학식 I 의 화합물을 사용하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008085029051-pat00022
    [식 중,
    R1 은 C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-20 알킬 또는 기 -Y-Z {식 중, Y 는 공유결합 또는 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-20 알킬렌이고, Z 는 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는, C3-20 시클로알킬, C6-20 아릴, C1-15 헤테로아릴, C1-40 헤테로시클릴, C2-20 알케닐 또는 C2-20 알키닐이다}인데, 단 Y 가 공유결합인 경우 Z 는 C2-20 알케닐 또는 C2-20 알키닐일 수 없고;
    R2 는 수소; C2-41 아실; C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-20 알킬; 또는 기 -Y-Z {식 중, Y 는 공유결합 또는 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-20 알킬렌이고, Z 는 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는, C3-20 시클로알킬, C6-20 아릴, C1-15 헤테로아릴, C1-40 헤테로시클릴, C2-20 알케닐 또는 C2-20 알키닐이다}인데, 단 Y 가 공유결합인 경우 Z 는 C2-20 알케닐 또는 C2-20 알키닐일 수 없으며;
    R3 은 수소; C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-20 알킬; 또는 기 -Y-Z1 {식 중, Y 는 공유결합 또는 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-20 알킬렌이고, Z1 은 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는, C3-20 시클로알킬, C6-20 아릴, C1-15 헤테로아릴, C1-40 헤테로시클릴, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, 또는 기 -NRR [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, C1-20 알킬, C3-20 시클로알킬, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴, C1-15 헤테로아릴 및 C1-40 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며, 단 양 R 기가 모두 수소, 또는 기 -Y-Z {식 중, Y 는 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-20 알킬렌이고, Z 는 C2-20 알케닐, C2-20 시클로알케닐 또는 C2-20 알키닐이다}는 아니다]}인데, 단 Y 가 공유결합인 경우 Z 는 아미노, C2-20 알케닐 또는 C2-20 알키닐일 수 없고;
    R4 및 R6 은 독립적으로 수소; C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-20 알킬; C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는, C6-20 아릴, C1-15 헤테로아릴, 또는 C1-40 헤테로시클릴이며;
    R5 는 수소; C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-20 알킬; 할로; CF3; 니트로; 시아노; C1-6 알콕시; C1-6 티오알콕시; 기 -NRR [식 중, R 은 각각 독립적으로 수소, C1-20 알킬, C3-20 시클로알킬, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴, C1-15 헤테로아릴 및 C1-40 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며, 단 양 R 기가 모두 수소, 또는 기 -Y-Z {식 중, Y 는 C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는 C1-20 알킬렌이고, Z 는 C2-20 알케닐, C2-20 시클로알케닐 또는 C2-20 알키닐이다}는 아니다]; 기 -S(O)R [식 중, R 은 C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 C1-20 알킬, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 C6-20 아릴, 또는 C1-15 헤테로아릴이다]; 기 -S(O)2R [식 중, R 은 C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 C1-20 알킬, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환된 C6-20 아릴, 또는 C1-15 헤테로아릴이다]; 술폰아미드; C2-41 아실아미노; C1-20 알킬, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C1-6 알콕시, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C2-41 아실, C2-41 아실아미노, C2-41 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, C2-7 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, C2-21 카르복시알킬, C6-20 아릴티오, C1-15 헤테로아릴티오, C1-40 헤테로시클릴티오, 티올, C1-20 알킬티오, C6-20 아릴, C6-20 아릴옥시, C1-15 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, C1-15 헤테로아릴옥시, C1-40 헤테로시클릴, C1-40 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, C1-6 알콕시아미노, 니트로, -SO-C1-20 알킬, -SO-C6-20 아릴, -SO-C1-15 헤테로아릴, -SO2-C1-20 알킬, -SO2-C6-20 아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체로 치환될 수 있는, C2-20 알케닐, C2-20 알키닐, C6-20 아릴, C1-15 헤테로아릴 또는 C1-40 헤테로시클릴이고; 그리고
    X 는 산소, 황 또는 -NH- 이며,
    상기 식 중, C1-15 헤테로아릴티오, C1-15 헤테로아릴, C1-15 헤테로아릴옥시, -SO-C1-15 헤테로아릴 및 -SO2-C1-15 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고,
    C1-40 헤테로시클릴티오, C1-40 헤테로시클릴 및 C1-40 헤테로시클로옥시는 산소, 질소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로원자를 함유한다].
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 질환 상태가 염증성 위장관 장애인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 염증성 위장관 장애가 설사인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 질환 상태가 신경계 장애인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 신경계 장애가 노인성 치매, 알쯔하이머 병 또는 파킨슨씨 병인 방법.
  7. 삭제
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