JP4335000B2 - A2bアデノシン・レセプタ拮抗剤 - Google Patents
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Description
インスリンに対し無感覚は、糖尿病や肥満症を悪化させる。インスリン感受性は、アデノシンとA2Bレセプタの相互作用によって減少する。すなわち、糖尿病あるいは肥満症を持つ個人のアデノシンA2Bレセプタのブロックは、これら障害を持つ患者にとって利益となるだろう。
I型過敏症障害、たとえばぜん息、枯草熱およびアトピー性湿疹は、肥満細胞のA2Bレセプタへの結合によって刺激される。従って、これらアデノシン・レセプタのブロックは、かかる障害に対して治療利益を付与する。
R2は水素、アシル、必要に応じて置換されたアルキルまたは−Y−Z基、ここで、Yは共有結合または必要に応じて置換されたアルキレン、およびZは必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル;
R5水素、必要に応じて置換されたアルキル、ハロ、CF3、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたチオアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたスルホキシド、必要に応じて置換されたスルホン、必要に応じて置換されたスルホンアミド、必要に応じて置換されたアシルアミノ、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル;および
但し、Yが共有結合およびZまたはZ1がアルケニルまたはアルキニルのとき、アルケニルの二重結合またはアルキニルの三重結合は、窒素への結合から離れた少なくとも2つの炭素原子に位置する。
他の好ましい部類は、R2がアシルの化合物である。
本明細書で用いられる、以下に示す語句は概して、下記の意義を有することが意図され、但し、それらが用いられている文脈が他に特別に指示する範囲は除く。
語句“アルキル”とは、炭素数1〜20のモノラジカルの分枝または非分枝飽和炭化水素鎖を指称する。この語句は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ヘキシル、n−デシル、テトラデシル等の群で例示される。
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、1〜5個、好ましくは1〜3個の置換基を有する上記のアルキル基、なお、他に特別な定義で束縛されない限り、上記置換基の全ては必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびnは0、1または2)から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されてもよい;または
3)上述の1〜5個の置換基、また必要に応じてさらなる置換基を有し、かつ上述の1〜5個の原子または基もが介在する上記のアルキル基。
語句“置換された低級アルキル”とは、置換されたアルキルの場合に定義した1〜5個、好ましくは1〜3個の置換基を有する低級アルキル、または置換されたアルキルの場合に定義した1〜5個の原子が介在する低級アルキル、または上述の1〜5個の置換基、また必要に応じてさらなる置換基を有し、かつ上述の1〜5個の原子もが介在する低級アルキルを指称する。
語句“低級アルキレン”とは、好ましくは炭素数1〜6のジラジカルの分枝または非分枝飽和炭化水素鎖を指称する。
1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、1〜5個の置換基を有する上記のアルキレン基、なお、他に特別な定義で束縛されない限り、上記置換基の全ては必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびnは0、1または2)から選ばれる1〜3個の置換基でさらに置換されてもよい;または
置換されたアルキレンの具体例は、クロロメチレン(−CH(Cl)−)、アミノエチレン(−CH(NH2)CH2−)、メチルアミノエチレン(−CH(NHMe)CH2−)、2−カルボキシプロピレン異性体(−CH2CH(CO2H)CH2−)、エトキシエチル(−CH2CH2O−CH2CH2−)、エチルメチルアミノエチル(−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−)、1−エトキシ−2−(2−エトキシ−エトキシ)エタン(−CH2CH2O−CH2CH2−OCH2CH2−OCH2CH2−)等である。
語句“アルケニル”とは、好ましくは2〜20個、より好ましくは2〜10個、さらにより好ましくは2〜6個の炭素原子および1〜6、好ましくは1つの二重結合(ビニル)を有する、モノラジカルの分枝または非分枝不飽和炭化水素基を指称する。好ましいアルケニル基としては、エテニルもしくはビニル(−CH=CH2)、1−プロピレンもしくはアリル(−CH2CH=CH2)、イソプロピレン(−C(CH3)=CH2)、ビシクロ[2.2.1]ヘプテン等が挙げられる。アルケニルが窒素に結合する場合、二重結合は窒素に対してアルファになりえない。
語句“低級アルケニル”とは、炭素数2〜6の上記アルケニルを指称する。
語句“アシルアミノ”とは、−NRC(O)R基を指称し、ここで、各Rは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。全ての置換基は必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−S(O)nR(ここで、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールおよびnは0、1または2)でさらに置換されてもよい。
語句“アリール”とは、炭素数6〜20の芳香族炭素環式基を指称し、単環(たとえばフェニル)もしくは多環(たとえばビフェニル)、または多縮合環(たとえばナフチルまたはアントリル)を有するものが含まれる。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
語句“アリールオキシ”とは、アリール−O−基を指称し、ここで、アリール基は上記と同意義で、かつ必要に応じて置換されたアリール基(これも上記と同意義)を包含する。語句“アリールチオ”とは、R−S−基を指称し、ここで、Rはアリールの場合の記載と同意義である。
語句“アミノ”とは、−NH2基を指称する。
語句“シクロアルキル”とは、単環式環または多縮合環を有する炭素数3〜20の環式アルキル基を指称する。かかるシクロアルキル基は、具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンチルやビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどの多環構造、またはアリール基が縮合した環式アルキル基、たとえばインダンを包含する。
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指称する。
語句“アシル”とは、−C(O)R基を意味し、ここで、Rは水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
語句“ヘテロアリール”とは、少なくとも1つの環内に1〜15個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族基(すなわち、不飽和)を指称する。
語句“ヘテロシクリル”とは、単環または多縮合環を有し、該環内に1〜40個の炭素原子および窒素、硫黄、リンおよび/または酸素から選ばれる1〜10個、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を含有するモノラジカルの、飽和または部分不飽和基を指称する。
語句“置換されたアルキルチオ”とは、−S−置換アルキルを指称する。
語句“ヘテロアリールチオ”とは、−S−ヘテロアリール基を指称し、ここで、ヘテロアリール基は上記と同意義で、必要に応じて置換されたヘテロアリール基(これも上記と同意義)を包含する。
語句“スルホキシド”とは、−S(O)R基を指称し、ここで、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。“置換されたスルホキシド”とは、−S(O)R基を指称し、ここで、Rは置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール(本明細書に規定)である。
語句“ケト”とは、−C(O)−基を指称する。語句“チオカルボニル”とは、−C(S)−基を指称する。語句“カルボキシ”とは、−C(O)−OH基を指称する。
“ジアステレオマー”とは、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。
(1)疾患の予防、すなわち、該疾患の臨床徴候を発現させないこと;
(2)疾患の抑制、すなわち、臨床徴候の発現を抑えること;および/または
(3)疾患の軽減、すなわち、臨床徴候の沈静を起こすこと
が挙げられる。
本発明化合物の命名およびナンバリングについて、式IにおいてR1がエチル、R2が水素、R3がベンジル、R4およびR6が共にメチル、R5が水素、およびXが−NH−である代表的な化合物、すなわち、式:
語句“溶剤”とは、“不活性有機溶剤”または“不活性溶剤”とは、それと共に記載される反応の条件下で不活性な溶剤を意味し、たとえばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(“THF”)、ジメチルホルムアミド(“DMF”)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーチル、メタノール、ピリジン等が挙げられる。なお、反対の規定がない限り、本発明の反応で用いる溶媒は、不活性有機溶媒である。
語句“q.s.”とは、定めた機能を達成するのに、たとえば所望容量(すなわち100%)の溶液とするのに十分な量を追加することを意味する。
式Iの化合物は、下記反応式1で示されるように、出発化合物として2,6−ジクロロプリンを用いることによって製造しうる。
反応式1
式(2)の化合物は、商業上入手しうる式(1)の化合物,2,6−ジクロロプリンより、これを式:R2NH2のアミンと反応させることによって、便宜的に製造される。たとえば、R2が水素のとき、プロトン溶媒、たとえばメタノール中加圧下で、60〜100℃の温度にてアンモニアを約2日間反応させる。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば溶媒を減圧除去して、式(2)の生成物を単離する。
次いで式(2)の化合物を、9位のアルキル化によって式(3)の化合物に変換する。すなわち、式(2)の化合物を適当な溶媒(好ましくはアセトン)中、塩基(好ましくは炭酸カリウム)の存在下、式:R1X(ここで、R1は前記と同意義、但し、それはアリールとはなりえず、およびXはクロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはヨードである)のハライドと反応させる。反応は好ましくは、還流下約18時間行なう。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば溶媒を減圧除去し、次いで水でスラリー化してから濾過を行って、式(3)の生成物を単離する。
次いで式(3)の化合物を、塩基の存在下式:R3XH(XがNHのとき)の化合物と、またはR3XM(ここで、Xは酸素または硫黄およびMはアルカリ金属)の化合物と反応させて、2−クロロ部分を置換する。反応は不活性プロトン溶媒、好ましくはn−ブタノール中、ほぼ還流温度にて約24〜48時間実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば溶媒の減圧除去後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付して、式(4)の生成物を単離する。
次いで式(4)の化合物を、適当な臭素化剤、たとえばN−ブロモスクシンイミドとの反応で、式(5)の8−ブロモ誘導体に変換する。反応は不活性溶媒(好ましくはエーテル、より好ましくはテトラヒドロフラン)中、ほぼ室温にて約1〜10時間(好ましくは約2時間)実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば溶媒の減圧除去後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付して、式(5)の生成物を単離する。
次いで式(5)の化合物を、水素化アルカリ(好ましくは水素化ナトリウム)の存在下、必要に応じて置換されたピラゾールと反応させて、R2が水素の式Iの化合物に変換する。反応は不活性極性溶媒(好ましくはジメチルホルムアミド)中、約80℃にて約18時間実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、溶媒を減圧除去し、ジクロロメタンと水間に分配し、有機層を分離し、溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付して、R2が水素の式Iの生成物を単離する。
次いでR2が水素の式Iの化合物を、第三塩基(好ましくはトリエチルアミン)の存在下、式:RC(O)Cl(ここで、RC(O)−はR2がアシルと規定されるときR2を示す)の化合物との反応で、R2がアシルの式Iの化合物に変換する。反応は不活性溶媒(好ましくはトルエン)中、ほぼ還流温度にて約18時間実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば粗反応混合物をジクロロメタンと水間に分配し、有機層を分離し、溶媒を減圧除去した後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィー、好ましくはTLCに付して、R2がアシルの式Iの生成物を単離する。
R1が−Y−Z(ここで、Yは共有結合およびZはアリールまたはヘテロアリール)である式(3)の化合物を製造する好ましい方法は、最初に式(1)のジクロロプリンを銅触媒(たとえば酢酸銅)および弗化物イオン源(好ましくは弗化テトラブチルアンモニウム)の存在下、必要に応じて置換されたアリール−トリアルキル・スタナンと反応させることである。この反応は、「Tetrahedron Letters」(43、3091−3094、2002年)により詳しく記載されている。
反応は前記反応式1/ステップ5で示されるように、必要に応じて置換された4−ヨードピラゾールとの反応で実施する。R5がヨードの式Iの化合物を、前記と同様にして単離する。
次いでR5がヨードの式Iの化合物を、必要に応じて置換されたフェニルボロン酸との反応で、R5が必要に応じて置換されたフェニルである式Iの化合物に変換する。反応は不活性溶媒(好ましくはトルエン)中、炭酸ナトリウム水溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、ほぼ還流温度にて約24時間実施する。過剰のボロン酸誘導体に過酸化水素を加えて、反応を抑える。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば粗反応混合物をジクロロメタンと水間に分配し、有機層を分離し、溶媒を減圧除去した後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィー、好ましくはTLCに付して、R2が水素の式Iの生成物を単離する。
同様に、R5がヨードの式Iの化合物を、トリブチルビニルチン、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびヨウ化銅との反応で、R5がビニルの式Iの化合物に変換する。次いでこの化合物を、パラジウム/炭素触媒の存在下で水素添加して、R5がエチルの式Iの化合物を得る。
同様に、R5がヨードの式Iの化合物をトリ(n−ブチル)アリルチンと反応させて、R5がアリルの式Iの化合物を生成し、該アリルを同様にn−プロピルに還元しうる。
式(5)の化合物を、ヒドラジン水和物との反応で、式(6)の化合物に変換する。反応はプロトン溶媒(好ましくはエタノール)中、ほぼ還流温度、好ましくは約80℃にて、約24時間実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえばエーテルと水間に分配し、有機層を分離し、溶媒を乾燥し、次いで溶媒の減圧除去によって、式(6)の生成物を単離する。式(6)の化合物を精製せずに、次工程(ステップ)に用いる。
式(6)の化合物を、式(7)の必要に応じて置換された1,3−プロパンジオンとの反応で、式Iの化合物に変換する。反応はプロトン溶媒(好ましくはメタノール/酢酸混合物)中、ほぼ還流温度にて約24時間実施する。反応が実質的に終了したとき、通常の手段で、たとえば溶媒の減圧除去後、残留物をシリカゲルにてクロマトグラフィー、好ましくはTLCに付して、式Iの生成物を単離する。
本発明の化合物は、以下に示すラストステップに従って製造することができる。
1.式:
一般的有用性
式Iの化合物は、A2Bアデノシン・レセプタ拮抗剤の投与に応ずる症状の処置に有効である。かかる症状としては、これらに限定されるものでないが、下痢、アテローム硬化症、再狭窄、糖尿病網膜症、癌、老人痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、およびぜん息、アトピー性湿疹および枯草熱を含むI型過敏症反応が挙げられる。
活性試験については、上記参照の特許および特許出願のおよび下記実施例の記載に準じ、かつ当業者にとって自明の方法によって行なう。
医薬組成物
式Iの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明は、活性成分としての式Iの化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルの1種以上と、医薬的に許容しうる賦形剤、不活性固体希釈剤や充填剤を含む担体、無菌の水溶液や各種有機溶剤を含む希釈剤、透過強化剤、可溶化剤および佐剤の1種以上を含有する医薬組成物を提供する。式Iの化合物は、それ単独または他の治療剤と組合せて投与しうる。かかる組成物は、製薬分野で周知の方法で調製される[たとえばRemingtons’ Pharmaceutical Sciences,ペンシルヴエニア州フィラデルフィアのMace Publishing Co.17版(1985)および“Modern Pharmaceutics”,Marcel Dekker,Inc.、3版(G.S.BankerおよびC.T.Rhodes編)参照]。
式Iの化合物は単一または複数用量のいずれかで、たとえば上記参照の特許や特許出願に記載の、同様な有用性を持つ作用物質の承認された投与モードのいずれか(直腸、口内、鼻腔内および経皮ルートを含む)により、あるいは動脈内注射、静脈注射、腹膜内注射、腸管外投与、筋肉内注射、皮下注射、経口投与、吸入剤として局所投与により、あるいはステント(stent)などの含浸もしくは被覆器具、もしくは動脈−挿入シリンダーポリマーを介して投与されてよい。
式(2)の化合物,2−クロロプリン−6−イルアミンの製造:
式(3)の化合物の製造:
A.R1がエチルの式(3)の化合物の製造
同様に上記2Aの手順に従い、但し、ヨウ化エチルをヨウ化n−プロピルに代えて、2−クロロ−9−(n−プロピル)プリン−6−イルアミンを製造する。
同様に上記2Aの手順に従い、但し、ヨウ化エチルを適当な脱離可能基を持つ化合物に代えて、下記の式(3)の化合物を製造する。
2−クロロ−9−メチルプリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−(イソプロピル)プリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−(イソブチル)プリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−(2−フルオロプロピル)プリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−(n−ペンチル)プリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−(n−デシル)プリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−アリルプリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−(ヘプト−4−エニル)プリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−(プロプ−2−イニル)プリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−シクロヘキシルメチルプリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−フェニルエチルプリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−(4−メトキシ)フェニルエチルプリン−6−イルアミン;
2−クロロ−9−(4−ピリジルプロプ−1−イル)プリン−6−イルアミン;および
2−クロロ−9−(4−ピペリジンブト−1−イル)プリン−6−イルアミン。
同様に上記2Aの手順に従い、但し、ヨウ化エチルを適当な脱離可能基を持つ化合物に代えて、式(3)の化合物のいずれかを製造しうる。
同様に上記3Aの手順に従い、但し、ベンジルアミンを2−フェニルエチルアミンに代えて、式(4)の化合物(N2(2−フェニルエチル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン)を製造する。
同様に上記3Aの手順に従い、但し、2−クロロ−9−エチルプリン−6−イルアミンを他の式(3)の化合物に代え、かつベンジルアミンを式:R3NH2の他のアミンに代えて、XがNHの下記の式(4)の化合物を製造する。
N2ベンジル−9−メチルプリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(イソプロピル)プリン−6−ジアミン;
N2ベンジル−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(2−フルオロプロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(n−ペンチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(n−デシル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−アリル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(ヘプト−4−エニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(n−プロプ−2−イニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(シクロヘキシルメチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(4−メトキシフェニルエチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(4−ピリジルプロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(4−ピペリジンブト−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−アリル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(ヘプト−4−エニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(n−プロプ−2−イニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−(シクロヘキシルメチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2エチル−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2n−デシル−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2シクロペンチル−9−(n−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2シクロヘキシル−9−(n−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−ヒドロキシシクロヘキシル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニル−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−フェニルエチル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−ナフト−1−イルエチル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ピリド−4−イル−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンゾチアゾール−2−イル−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ピリミジン−2−イル−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ピリジン−3−イルメチル−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(テトラヒドロフラン−3−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(ピペリジン−4−イルメチル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;および
N2(モルホリン−3−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン。
同様に上記3Aの手順に従い、但し、2−クロロ−9−エチルプリン−6−イルアミンを式(3)の他の化合物に代え、ベンジルアミンを式:R3XM(ここで、Xは酸素または硫黄およびMはアルカリ金属)の化合物に代え、および溶媒を非プロトン溶媒(たとえばDMF)に代えて、Xが酸素または硫黄の式(4)の化合物を製造する。
同様に上記4Aの手順に従い、但し、R1がエチル、R3がベンジルおよびXが−NH−の式(4)の化合物を、R1がエチル、R3が2−フェニルエチルおよびXが−NH−の式(4)の化合物に代えて、R1がエチル、R3が2−フェニルエチルおよびXが−NH−の式Iの化合物(N2(2−フェニルエチル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン)を製造する。
N2ベンジル−9−エチル−8−(4−ヨードピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−エチル−8−(4−メチルピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−9−エチル−8−[3−(4−メチルフェニル)ピラゾール−1−イル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−フェニルエチル)−9−エチル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(1R−1−フェニルエチル)−9−エチル−8−(4−メチルピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(3−フェニルプロピル)−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−フェニルプロピル)−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン,RおよびS異性体;
N2[2−(4−クロロフェニル)エチル]−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2[2−(2−クロロフェニル)エチル]−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2[(1−フェニル)エチル]−9−プロピル−8−(4−メチルピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2[2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル]−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−フェニルエチル)−N6−イソブチル−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−ヒドロキシメチル)ベンジル−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(4−アミノメチルベンジル)−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(3−アミノメチルベンジル)−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−アミノメチルベンジル)−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(4−ヒドロキシメチル)ベンジル−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(3−ヒドロキシメチル)ベンジル−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;および
N2[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−プロピル−8−(ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン。
同様に上記4Aの手順に従い、但し、R1がエチル、R3がベンジルおよびXが−NH−の式(4)の化合物を、式(4)の他の適当に置換した化合物に代えて、下記式Iの化合物を製造する。
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−メチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(4−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(3−メチルピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(3−フェニル−4−フルオロピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−[3−(ピリド−1−イル)ピラゾール−1−イル]−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(2−フルオロプロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−ペンチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−デシル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(ヘプト−4−エニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−プロプ−2−イニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(シクロヘキシルメチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−フェニルエチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(4−メトキシフェニルエチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(4−ピリジルプロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(4−ピペリジンブト−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−アリル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(ヘプト−4−エニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−プロプ−2−イニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(シクロヘキシルメチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2エチル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2シクロペンチル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2シクロヘキシル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−ヒドロキシシクロヘキシル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−フェニルエチル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(4−フルオロベンジル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−ナフト−1−イルエチル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ピリド−4−イル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンゾチアゾール−2−イル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ピリミジン−2−イル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ピリジン−3−イルメチル−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(テトラヒドロフラン−3−イル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(ピペリジン−4−イルメチル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;および
N2(モルホリン−3−イル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン。
同様に上記4Aの手順に従い、但し、R1がエチル、R3がベンジルおよびXが−NH−の式(4)の化合物を、式(4)の他の適当に置換した化合物に代えて、式Iの他の化合物を製造する。
同様に上記5Aの手順に従い、但し、フェニルボロン酸の代わりに4−フルオロフェニルボロン酸を用いて、R1がエチル、R3がベンジル、R4およびR6が水素、R5が4−フルオロフェニル、およびXが−NH−の式Iの化合物(N2ベンジル−8−[4−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−1−イル]−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン)を製造する。
同様にして、下記式Iの化合物も製造する。
N2ベンジル−8−[4−(4−メトキシフェニル)ピラゾール−1−イル]−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;および
N2ベンジル−8−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−1−イル]−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン。
同様に上記5Aの手順に従い、但し、N2ベンジル−8−(4−ヨードピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミンを、R5がヨードの式Iの他の適当に置換した化合物に代え、およびフェニルボロン酸を他の適当に置換したフェニルボロン酸に代えて、式Iの他の化合物を製造する。
同様に上記6Aの手順に従い、但し、トリブチルビニルチンの代わりにトリ(n−ブチル)アリルチンを用いて、R1がエチル、R3がベンジル、R4およびR6が水素、R5がアリルおよびXが−NH−の式Iの化合物(N2ベンジル−8−[4−アリルピラゾール−1−イル]−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン)を製造する。
同様に上記6Aの手順に従い、但し、N2ベンジル−8−(4−ヨードピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミンを、R5がヨードの式Iの他の適当に置換した化合物に代え、およびトリブチルビニルチンを他の適当に置換したチン化合物に代えて、式Iの他の化合物を製造する。
同様に、N2ベンジル−8−[4−アリルピラゾール−1−イル]−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミンの還元によって、N2ベンジル−8−[4−プロピルピラゾール−1−イル]−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミンを得る。
同様に上記8Aの手順に従い、但し、R1がエチル、R3がベンジルおよびXが−NH−の式(5)の化合物を、他の式(5)の化合物に代え、および2,4−ペンタンジオンを式(7)の他の適当に置換した化合物に代えて、式Iの他の化合物を製造する。
同様に上記9Aの手順に従い、但し、R1がエチル、R2が水素、R3がベンジル、R4,R5,R6が水素およびXが−NH−の式Iの化合物を、式Iの他の適当に置換した化合物に代え、および3−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルに代え式:RC(O)Cl(ここで、RC(O)−はR2がアシルのときR2を示す)の他の化合物を用いて、下記式Iの化合物を製造する。
N2ベンジル−N6−(2−メトキシアセチル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−[(4−メチルフェニル)−4−ピラゾール−1−イル]−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−[(4−メチルフェニル)−4−ピラゾール−1−イル]−9−プロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(ベンゾイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(4−メチルピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(4−t−ブチルベンゾイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(3,5−ジメトキシベンゾイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(4−シアノベンゾイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(3,4−メチレンジオキシベンゾイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(2−メチルプロパノイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(シクロプロパノイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(シクロブタノイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(シクロペンタノイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(シクロヘキサノイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(2−エチルブタノイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(2,2−ジメチルプロパノイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(2,2−ジメチルプロパノイル)−8−(4−メチルピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(2,2−ジフェニルアセチル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−アン2−カルボニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(2−n−プロピルペンタノイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニルエチル−N6−(2−メチルペンタノイル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;および
N2フェニルエチル−N6−(2,3−ジヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン2−カルボニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(プロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン。
同様に上記9Aの手順に従い、但し、R1がエチル、R2が水素、R3がベンジル、R4,R5,R6が水素、およびXが−NH−の式Iの化合物を、式Iの他の適当に置換した化合物に代え、および3−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルに代えて式:RC(O)Clの他の化合物を用いて、下記式Iの化合物を製造する。
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(4−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(3−メチルピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−[3−(ピリド−1−イル)ピラゾール−1−イル]−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(2−フルオロプロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−ペンチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−デシル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−アリル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(ヘプト−4−エニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−プロプ−2イニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(シクロヘキシルメチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−フェニルエチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(4−ピリジルプロプ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(4−ピペリジンブト−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−アリル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(ヘプト−4−エニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−プロプ−2イニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンジル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(シクロヘキシルメチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2エチル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2n−デシル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2シクロヘキシル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−(n−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−ヒドロキシシクロヘキシル)−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2フェニル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−フェニルエチル)−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(4−フルオロベンジル)−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(2−ナフト−1−イルエチル)−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ベンゾチアゾール−2−イル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ピリミジン−2−イル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2ピリジン−3−イルメチル−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(テトラヒドロフラン−3−イル)−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N2(ピペリジン−4−イルメチル)−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;および
N2(モルホリン−3−イル)−N6−(2,2−ジメチルプロピオニル)−8−(ピラゾール−1−イル)−9−イソブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン。
同様に上記9Aの手順に従い、但し、R1がエチル、R2が水素、R3がベンジル、R4,R5,R6が水素およびXが−NH−の式Iの化合物を、式Iの他の適当に置換した化合物に代え、および3−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステルの代わりに、式:RC(O)Clの他の化合物を用いて、式Iの他の化合物を製造する。
実施例10
下記成分を含有する、硬質ゼラチンカプセル剤を製造する。
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
スターチ 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、硬質ゼラチンカプセルに詰める。
下記成分を用いて、錠剤を製造する。
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
微結晶セルロース 200.0
コロイド二酸化硅素 10.0
ステアリン酸 5.0
各成分をブレンドし、打錠(圧縮成形)して錠剤を形成する。
下記成分を含有する、乾燥粉末吸入製剤を製造する。
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
活性成分をラクトースと混合し、該混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
それぞれ30mgの活性成分を含有する錠剤を、以下の手順で製造する。
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0
スターチ 45.0
微結晶セルロース 35.0
ポリビニルピロリドン 4.0
(殺菌水中10%溶液)
ナトリウム・カルボキシ 4.5
メチルスターチ
ステアリン酸マグネシウム 0.5
タルク 1.0
計 120
それぞれ25mgの活性成分を含有する坐剤を、以下の手順で製造する。
成分 量(mg)
活性成分 25
飽和脂肪酸グリセリド 全体を2000
活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、これを、最小必要量の熱で予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を、呼称2.0g容量の坐剤モールドに注入し、冷却せしめる。
それぞれ5.0mL用量当り50mgの活性成分を含有する懸濁液を、以下の手順で製造する。
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンゴム 4.0mg
ナトリウム・カルボキシメチル
セルロース(11%)
微結晶セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
フレーバーおよび着色剤 q.v.
精製水 全体を5.0mL
下記成分の皮下製剤を製造する。
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
下記の組成を有する注射用製剤を製造する。
成分 量
活性成分 2.0mg/mL
マンニトール,USP 50mg/mL
グルコン酸,USP q.s.(pH5〜6)
蒸留水(殺菌) q.s.(1.0mLに)
窒素ガス,NF q.s.
下記組成を有する局所用製剤を製造する。
成分 g
活性成分 0.2〜10
Span60 2.0
Tween60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール) 0.01
水 q.s.(100に)
上記水を除く全成分をコンバインし、攪拌しながら60℃に加熱する。次いで激しく攪拌下、十分量の水を60℃で加えて、各成分を乳化し、次いで水q.s.を加えて100gとする。
溶解速度に影響を及ぼすため、化合物を含有する粉末を湿潤混合している時間をコントロールする。粉末のトータル混合時間、すなわち、粉末を水酸化ナトリウム溶液にさらしておく時間は好ましくは、1〜10分、より好ましくは2〜5分の範囲であろう。粗砕の後、粗砕機から粒子を取出し、これを流動床乾燥機に入れて、約60℃で乾燥する。
A2Bアデノシン・レセプタ検定:
(方法)
放射リガンド結合
ヒトA2Bアデノシン・レセプタcDNAを、Hek−293細胞に安定してトランスフェクションする。Hek-A2B細胞の単分子層をPBSで1回洗い、10mMのHEPES(pH7.4)、10mMのEDTAおよびプロテアーゼ・インヒビターを含有する緩衝剤に取り入れる。これらの細胞をポリトロン(polytron)中調節4で1分間均質化し、4℃にて29000gで15分間遠心分離する。細胞ペレットを、10mMのHEPES(pH7.4)、1mMのEDTAおよびプロテアーゼ・インヒビター含有の緩衝剤で1回洗い、次いで10%スクロースを補給した同じ緩衝剤に再懸濁する。
5mMのEDTA含有のPBS中、Hek−A2Bの単分子層を集める。細胞をDMEMで1回洗い、1U/mLのアデノシン・デアミナーゼ含有のDMEMに、300000細胞/mLの濃度で再懸濁する。100μLの細胞懸濁液を25μLの試験化合物と混合し、反応を37℃で10分間保持する。10分の終りに、125μLの0.2N−HClを加えて、反応をやめる。細胞を1000rpmで10分間遠心分離する。100μLの上層液を取出し、アセチル化する。アッセイ・デザイン(Assay Design)から直接cAMP検定を用いて、上層液中のcAMPの濃度を測定する。
式Iの化合物は、上記試験によりA2B−拮抗剤であることが認められる。
A2Bアデノシン・レセプタ検定:
Robeva A.らの「Biochem−Pharmacol.」(51、545−555、1996年)に記載の発現プラスミドpDouble Troubleに、ヒトA2BレセプタcDNAをサブクローンする。プラスミドを反応能をもつJM109細胞中で増幅し、Wizard Megaprepカラム(ウィスコンシン州マジソンのプロメガ・コーポレーション)を用いて、プラスミドDNAを単離する。Feigner P.L.らの「Proc−Natl Acarl Sci−TJSA」(84、7413−7417、1987年)に記載のリポフェクチン(Lipofectin)により、A2Bアデノシン・レセプタをHEK−293細胞に導入する。
A2Bレセプタにて:
HEK−A2B細胞の融合単分子層をPBSで洗った後、プロテアーゼ・インヒビター(10μg/mLのベンズアミジン、100μMのフェニルメタンスルホニルフルオライド、およびそれぞれ2g/mLのアプロチニン、ペプスタチンおよびロイペプチン)を有する氷冷緩衝剤A(10mMのHEPES、10mMのEDTA、pH7.4)で洗う。細胞をポリトロン(Brinkmann)中で20秒間均質化し、30000xgで遠心分離し、ペレットを緩衝剤HE(プロテアーゼ・インヒビターを有する、10mMのHEPES、1mMのEDTA、pH7.4)で2回洗う。
A2B拮抗剤で置換した、アデノシンA2拮抗剤,3H−ZM214385(トリチウム原子含有4−(2−[7−アミノ−2−(2−フリル)[1,2,4]−トリアゾロ[2,33−a][1,3,5]トリアジン−5−イルアミノ]エチル)フェノール)(17Ci/ミリモル、英国ブリストルのTocris Cookson)(Ji X.らの「Drug Design Discov.」(16、216−226、1999年))の量を測定することにより、競合検定を行なう。
種々の化合物のK値は、Linden J.の「J.Cycl.Nucl.Res.」(8、163−172、1982年)に記載のIC50値から導く。反復実験からのデータは、平均値±SEMで表にする。
組換えヒトA1、A2AおよびA3 ARsを発現するHEK−293細胞から由来の膜に対する放射リガンド結合検定において、それぞれ[3H]CPX[Bruns R.F.らの「Naunyn−Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.」(335、59−63、1987年)、125I−ZM241385および125I−ABAを利用する。ラット大脳皮質膜からのA1レセプタへの[3H]R−N6−フェニルイソプロピルアデノシン[Schwabe U.らの「Naunyn−Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.」(313、179−187、1980年)]([3H]R−PIA、イリノイ州シカゴのAmersham)の結合、およびラット線条体膜からのA2Aレセプタへの[3H]CGS21680[Jarvis M.F.らの「J−Pharmacol.Exp.Therap.」(251、888−893、1989年)](マサチューセッツ州ボストンのDupont NEN)の結合を、その記載に準じて行なう。脳の膜調製中、30℃で30分の予備培養中、および放射リガンドとの培養中、アデノシン・デアミナーゼ(3ユニット/mL)が存在する。
カリフォルニア州サンディエゴのGraphPad Prismで実行される非線形回帰法で算定したIC50値を、Linder J.の「J.Cycl.Nucl.Res.」(8、163−172、1982年)に記載の見かけの〜値に変換する。試験した化合物のHill係数は、0.8〜1.1の範囲にある。
サイクリックAMP蓄積:
サイクリックAMP発生を、DMEM/HEPES緩衝剤(50mMのHEPESを含有するDMEM、pH7.4、37℃)で行なう。各ウェルの細胞をDMEM/HEPES緩衝剤で2回洗い、次いで100μLのアデノシン・デアミナーゼ(最終濃度10IU/mL)と、cAMP合成を刺激するアデノシン・レセプタ拮抗剤,N−エチルカルボキシアミド−アデノシン(NECA)の100μL溶液を加える。次いで、幾つかのウェルに50μLの試験化合物(適切濃度)または緩衝剤を加える。5%CO2/空気の雰囲気中37℃での10分培養後、細胞を採取し、1000rpmで10分間遠心分離する。100μLの上層液を取出し、アセチル化する。Assay Designからの直接cAMP検定を用い、cAMPのNECA−刺激に関するA2B拮抗剤の効果を判断する。
Claims (36)
- 式:
R2は水素、アシル、必要に応じて置換されたアルキルまたは−Y−Z基、ここで、Yは共有結合または必要に応じて置換されたアルキレン、およびZは必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル、但し、Yが共有結合のとき、Zはアルケニルまたはアルキニルではない;
R3は水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは−Y−Z1基、ここで、Yは共有結合または必要に応じて置換されたアルキレン、およびZ1は必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル、但し、Yが共有結合のとき、Zはアミノ、アルケニルまたはアルキニルではない;
R4およびR6はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル;
R5は水素、必要に応じて置換されたアルキル、ハロ、CF3、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたチオアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたスルホキシド、必要に応じて置換されたスルホン、必要に応じて置換されたスルホンアミド、必要に応じて置換されたアシルアミノ、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリル;および
Xは酸素、硫黄または−NH−
である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 - Xが−NH−およびR2が水素、アルキルまたは式:−C(O)Rのアシル、ここで、Rが水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
- R1が必要に応じて置換されたアルキル、R2が水素およびR3が−Y−Z1、ここで、Yが必要に応じて置換されたアルキレンおよびZ1が必要に応じて置換されたアリールである請求項2に記載の化合物。
- R4,R5およびR6が水素、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアルケニルである請求項3に記載の化合物。
- R1が低級アルキル、Yが低級アルキレンおよびZ1が必要に応じて置換されたフェニルである請求項4に記載の化合物。
- R1がエチルまたはプロピルおよびYがメチレンまたはエチレンである請求項5に記載の化合物。
- R4およびR6が水素またはメチル、およびR5が水素、必要に応じて置換されたフェニル、ハロ、低級アルキルまたは低級アルケニルである請求項6に記載の化合物。
- Z1が必要に応じてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニルである請求項7に記載の化合物。
- R4,R5およびR6が共に水素である請求項8に記載の化合物。
- Z1が必要に応じてクロロ、フルオロ、メトキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニルである請求項9に記載の化合物。
- Z1が3−フルオロフェニル、R1がn−プロピルおよびYがエチレンであり、すなわち、N2[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−9−プロピル−8−(ピラゾロ−1−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミンである請求項10に記載の化合物。
- Z1がフェニル、R1がエチルおよびYがメチレンであり、すなわち、N2−ベンジル−8−ピラゾール−1−イル−9−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミンである請求項10に記載の化合物。
- R1が必要に応じて置換されたアルキル、R2が式:−C(O)Rのアシル、およびR3が−Y−Z1、ここで、Yが必要に応じて置換されたアルキレンおよびZ1が必要に応じて置換されたアリールである請求項2に記載の化合物。
- Rが必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルである請求項13に記載の化合物。
- Rが炭素数1〜4の低級アルキル、メトキシメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、必要に応じて1〜5個のヒドロキシで置換されていてもよいビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは必要に応じてt−ブチル、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、メトキシおよび3,4−メチレンジオキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニルである請求項14に記載の化合物。
- R4,R5およびR6が水素、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたアルケニルである請求項15に記載の化合物。
- R1が低級アルキル、Yが低級アルキレンおよびZ1が必要に応じて置換されたフェニルである請求項16に記載の化合物。
- R1がエチルまたはプロピルおよびYがメチレンまたはエチレンである請求項17に記載の化合物。
- R4およびR6が水素またはメチル、およびR5が水素、必要に応じて置換されたフェニル、ハロ、低級アルキルまたは低級アルケニルである請求項18に記載の化合物。
- Z1が必要に応じてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニルである請求項19に記載の化合物。
- R4,R5およびR6が共に水素である請求項20に記載の化合物。
- Z1が必要に応じてクロロ、フルオロ、メトキシおよびヒドロキシから独立して選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニルである請求項21に記載の化合物。
- R1がn−プロピル、YがエチレンおよびRがブト−2−イルであり、すなわち、2−メチル−N−(2−(フェネチルアミノ)−9−プロピル−8−(1H−ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−6−イル)ブタンアミドである請求項22に記載の化合物。
- R1がn−プロピル、YがエチレンおよびRがイソプロピルであり、すなわち、N−(2−(フェネチルアミノ)−9−プロピル−8−(1H−ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−6−イル)イソブチルアミドである請求項22に記載の化合物。
- R1がn−プロピル、YがエチレンおよびRが2,3−ジヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルであり、すなわち、5,6−ジヒドロキシ−N−(2−(フェネチルアミノ)−9−プロピル−8−(1H−ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−6−イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキサミドである請求項22に記載の化合物。
- Rがシクロアルキルで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタンから選ばれる請求項18に記載の化合物。
- シクロアルキルがシクロプロピルであり、すなわち、N−(2−(フェネチルアミノ)−9−プロピル−8−(1H−ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−6−イル)シクロプロパンカルボキサミドである請求項26に記載の化合物。
- シクロアルキルがシクロブチルであり、すなわち、N−(2−(フェネチルアミノ)−9−プロピル−8−(1H−ピラゾール−1−イル)−9H−プリン−6−イル)シクロブタンカルボキサミドである請求項26に記載の化合物。
- Rが必要に応じて置換されたフェニルである請求項18に記載の化合物。
- Rがフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、4−シアノフェニル、4−ビフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−t−ブチルフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルである請求項29に記載の化合物。
- アニオンが、ピラゾール化合物を水素化ナトリウムと接触させることによって形成される請求項31に記載の製造法。
- Halがクロロで、塩基がトリエチルアミンである請求項33に記載の製造法。
- 酸が酢酸である請求項35に記載の製造法。
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