MX2007015909A - Profarmacos de antagonistas del receptor de adenosina a2b. - Google Patents

Profarmacos de antagonistas del receptor de adenosina a2b.

Info

Publication number
MX2007015909A
MX2007015909A MX2007015909A MX2007015909A MX2007015909A MX 2007015909 A MX2007015909 A MX 2007015909A MX 2007015909 A MX2007015909 A MX 2007015909A MX 2007015909 A MX2007015909 A MX 2007015909A MX 2007015909 A MX2007015909 A MX 2007015909A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
ethyl
propyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
MX2007015909A
Other languages
English (en)
Inventor
Rao Kalla
Jeff Zablocki
Dmitry Koltun
Original Assignee
Cv Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cv Therapeutics Inc filed Critical Cv Therapeutics Inc
Publication of MX2007015909A publication Critical patent/MX2007015909A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Se describen profarmacos de antagonistas receptores de adenosina A2B, y su tratamiento en mamiferos para varios estados de enfermedades.

Description

PROFARMACOS DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A,R Campo de la Invención La presente invención se refiere a profármacos de antagonistas del receptor de adenosina A2B, y a su uso en tratar mamíferos para los varios estados de enfermedad, tales como trastornos gastrointestinales, trastornos inmunológicos, trastornos de hipersensibilidad, trastornos neurológicos, y enfermedades cardiovasculares debido a la hiperproliferación celular y apoptosis, y similares. La invención también se refiere a métodos para la preparación de tales compuestos, y composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes de la Invención La adenosina es un nucleosido que ocurre naturalmente, que ejerce sus efectos biológicos interactuando con una familia de del receptor de adenosina conocidos como A,, A2A, A2B, y A3, que modulan todos los procesos fisiológicos importantes. Por ejemplo, los del receptor de adenosina A2A modulan la vasodilatación coronaria, los receptores A2B han estado implicados en la activación del mastocito, asma, vasodilatación, regulación del crecimiento celular, función intestinal, y modulación de neurosecreción (ver Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov y colaboradores, Trends Pharmacol Sci 19:148-153), y del receptor de adenosina A3 que modulan los procesos de proliferación celular. Los del receptor de adenosina A2B son ubicuos, y regulan actividades biológicas múltiples. Por ejemplo, la adenosina se une a los receptores A2B en células endoteliales, por lo que estimulan la angiogénesis. La adenosina también regula el desarrollo de las poblaciones celulares del músculo liso en vasos sanguíneos. La adenosina estimula a los receptores A2B en mastocitos, de este modo modulan las reacciones de hipersensibilidad Tipo I. La adenosina también estimula la actividad de gastrosecreción ligada con A2B en el intestino. Mientras que muchos de estos efectos biológicos de adenosina son necesarios para mantener la homeostasis normal del tejido, bajo ciertos cambios fisiológicos, es deseable modular sus efectos. Por ejemplo, la unión de los receptores A2B estimulan la angiogénesis promoviendo el desarrollo de células endoteliales. Tal actividad es necesaria en la cicatrización de heridas, pero la hiperproliferación de células endoteliales promueve la retinopatía diabética. También, un aumento indeseable en vasos sanguíneos ocurre en neoplasia. Por consiguiente, la inhibición de la unión de adenosina a los receptores A2B en el endotelio aliviará o prevendrá la hipervasculación, previniendo así la retinopatía y la inhibición en la formación del tumor. Los receptores A2B se encuentran en el colon y en los dominios basolaterales de células epiteliales intestinales, y cuando actúan en, por el acto de ligadura apropiada, aumentan la secreción de cloruro, causando así diarrea, lo cual es una complicación normal y mortal potencialmente en enfermedades infecciosas tales como cólera y tifus. Los antagonistas A2B pueden por lo tanto, utilizarse para bloquear la secreción de cloruro intestinal, y son así, útiles en el tratamiento de los trastornos tracto gastrointestinales inflamatorios, incluyendo diarrea. La insensibilidad a la insulina agrava la diabetes y obesidad. La sensibilidad a la insulina se disminuye por la interacción de adenosina con los receptores A2B. Así, el bloqueo de los del receptor de adenosina A2B de individuos con diabetes u obesidad beneficiaría a pacientes con estos trastornos. Otro efecto biológico adverso de adenosina que actúa en el receptor A2B es la sobre-estimulación de I L-6 cerebral, una citocina asociada con la enfermedad de Alzheimer y demencias. Inhibiendo la unión de adenosina a los receptores A2B mitigaría por lo tanto los trastornos neurológicos que son producidos por IL-6. Los trastornos de hipersensibilidad Tipo I, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, fiebre de heno, y eczema atópico, son estimulados por los mastocitos que unen a los receptores A2B. Por consiguiente, el bloqueo de tales del receptor de adenosina proporciona una ventaja terapéutica contra tales trastornos. Hay varios compuestos usados actualmente en el tratamiento de asma. Por ejemplo, la teofilina es un agente antiasmático eficaz, aunque es un antagonista receptor de adenosina pobre. Sin embargo, los altos niveles de plasma son necesarios para que sean eficaces. Adicionalmente, la teofilina tiene efectos secundarios sustanciales, la mayoría de los cuales son debido a su acción CNS, que no proporcionan ningún efecto beneficioso en el tratamiento de asma, y el hecho de que no bloquea específicamente todos los subtipos de del receptor de adenosina. Adicionalmente el tratamiento de adenosina, tal como adenosina inhalada (o monofosfato de adenosina), provoca broncoconstricción en asmáticos, pero no en la población normal. Este proceso es conocido para implicar la activación del mastocito, y en que éste libera mediadores de mastocitos, incluyendo histamina, PGD2-ß-hexosaminidasa y triptasa. Esta respuesta es bloqueada por los bloqueadores de histamina H y sodio cromolín. Por consiguiente, hay una diferencia intrínseca en la manera que la adenosina interactúa con los mastocitos de asmáticos, y los antagonistas A2B que son así particularmente útiles en modular la función del mastocito o en la activación de células pulmonares humanas. La Patente Norteamericana No. 6.825.349 describe a los antagonistas del receptor de adenosina A2B novedosos, que son potentes y selectivos para el receptor de adenosina A2B. Una categoría de los compuestos preferidos descritos en la solicitud de la patente anterior, se ha identificado en q ue la posición-7 de la fracción de xantina sin s ustituir. Tales compuestos son conocidos para ser insolubles relativamente en medios acuosos y d ifíciles de formular usa ndo excipientes farmacéuticos convencionales, y de esta forma, potencialmente difíciles de formular de una manera que proporcione niveles de plasma reprod ucibles del compuesto q ue experimenta u na evaluación en mam íferos, en particular en humanos. Hemos descubierto los compuestos que son más solubles en med ios acuosos y/o excipientes farmacéuticos convencionales, y son activos asombrosamente como profárm acos de los compuestos '349. Descripción de la Invención La Patente Norteamericana No. 6.825.349 describe antagonistas del receptor de adenosina A2B novedosos. U na modalidad de la invención de '349 es representada por la fórmula sig uiente: Fórmu la A en donde: R1 y R2 son independ ientemente u n alqu ilo i nferior; R3 es hidrógeno o alquilo opcio nalmente sustituido; y R4 es fenilo opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. U na modalidad preferida de los compuestos dentro del alcance de la Fórmu la A i ncl uye los compuestos en donde la posición-7 de la fracción de xanti na es sin sustituir; es deci r, donde R3 es hidrógeno . Pa rticularmente preferidos , son los compuestos en donde R1 y R2 son diferentes, y son alq uilo inferior, y R4 es 3-trifluorometilfenil . Sin embargo, se ha encontrado q ue los compuestos preferidos son relativamente insolubles en medios acuosos y difíciles de formular usando excipientes farmacéuticos convencionales, y así potencialmente difíciles de formularse en una manera q ue proporcionen n iveles de plasma reproducibles de u n compuesto que experimenta una evaluación en mamíferos, en particular en humanos. Se ha descubierto asombrosamente q ue un subconjunto peq ueño de compuestos de la Fórmula A se comporta como profármaco de compuestos preferidos. Estos compuestos se eligen de los compuestos de la Fórmu la A en los cuales R3 es metilo sustituido; en pa rticu lar, estos compuestos en donde la su stitución de meti lo proporciona un éster o un derivado de fosfato. Tales compuestos son más solubles en med ios acuosos y/o excipientes farmacéuticos convencionales q ue los compuestos de la Fórmula A, y proporcionan niveles de plasma más altos de la fracción activa (los compuestos de la Fórmula A en donde R3 es hidrógeno) que la misma administración de la fracción activa. Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a los profármacos de la Fórmula I que tiene la fórmula: Fórmula I en donde: R1 y R2 son independientemente alquilo inferior; R4 es fenilo opcionalmente sustituido; X es hidrógeno o metilo; y Y es -C(O)R, en el cual R es independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente; o Y es -P(O)(OR5)2, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente por fenilo o heteroarilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos preferido de la Fórmula I es en donde R1 y R2 son etilo o n-propilo, especialmente los compuestos en donde R1 es n-propilo y R2 es etilo. R4 es preferiblemente 3-(tpfluorometil)fenil y X es hidrógeno. Un subgrupo preferido incluye los compuestos de la Fórmula I en donde Y es -C(O)R, particularmente los compuestos en donde R es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, o n-pentilo, más particularmente donde R es metilo, n-propilo, o t-butilo. Otro subgrupo preferido incluye los compuestos de la fórmula I en donde Y es -P(O)OR5)2, especialmente donde R5 es hidrógeno. En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método para usar los compuestos de la Fórmula I para tratar un estado de la enfermedad en un mamífero que sea curable por el tratamiento con un antagonista receptor de adenosina A2B, en particular aterosclerosis, angiogénesis, retinopatía diabética, cáncer, enfermedad pulmonar obstructora crónica, o asma, o trastornos tracto gastrointestinales inflamatorios tales como diarrea, o trastorno neurológico tal como demencia senil, enfermedad de Alzheimer, o enfermedad de Parkinson. Un tercer aspecto de esta invención se refiere a métodos para preparar los compuestos de la Fórmula I. Un cuarto aspecto de esta invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Actualmente, los compuestos preferidos son: [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-iljacetato de metilo; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1--{[3-(tri fluoro metil) fe niljmetil} pirazol -4 -il)-1, 3, 7-trihidropurin-7-il]metil 2, 2-di meti I propanoato; [3-etil,2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-(trifluoro metil) fe nil]metil}pirazol-4-il)-1, 3, 7-trihidropurin-7-il]metil butanoato; y [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-trifluorometil)fenil]metil}-pirazol-4-il)(1 ,3,7 trihidropurin-7- yl)]metil dihidrogen fosfato. Definiciones y Parámetros Generales Según lo utilizado en la presente especificación, las siguientes palabras y frases se desean generalmente para tener los significados según lo establecido abajo, excepto en ef caso en que el contexto en el cuai se utilizan indique lo contrario. El término "alquilo" se refiere a un monoradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o sin ramificar que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares. El término "alquilo sustituido" se refiere a: 1) un grupo alquilo según lo definido arriba, que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, fosfato, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroarilotio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y SO2-heteroarilo. A menos que de otra manera por la definición, todos los sustituyentes puedan además opcionalmente sustituirse por 1, 2, ó 3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, ciano amino, amino sustituido, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o 2) un grupo alquilo según lo definido arriba que es interrumpido por 1-10 átomos elegido independientemente de oxígeno, sulfuro y NRa-, donde Ra se elige de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden opcionalmente además sustituirse por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o 3) un grupo alquilo según lo definido arriba que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes según lo definido arriba y también es interrumpido por 1-10 átomos según lo definido arriba. El término "alquilo inferior" se refiere a un monoradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, y similares. El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a un alquilo inferior según lo definido arriba que tiene de 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 1, 2, ó 3 sustituyentes, según lo definido por el alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como es definido arriba que es interrumpido por 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos como es definido por el alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como es definido arriba que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes según lo definido arriba y también es interrumpido por 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos según lo definido arriba. El término "alquileno" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1-10 átomos de carbono, preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por los grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares. El término "alquileno inferior" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, preferiblemente que tiene a partir de 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. El término "alquileno inferior" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, preferiblemente que tiene a partir de 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. El término "alquileno sustituido" se refiere a: (1) un grupo alquileno según lo definido arriba que tiene 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y SO2-heteroarilo. A menos que estén restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente además sustituirse por 1, 2, ó 3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y - S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o (2) un grupo alquileno según lo definido arriba que es interrumpido por 1 - 20 átomos, elegido independientemente de oxígeno, sulfuro y NRa-, donde Ra se elige de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo opcionalmente sustituido, o grupos seleccionados de carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o (3) un grupo alquileno según lo definido arriba que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes según lo definido arriba y es también interrumpido por 1 - 20 átomos según lo definido arriba. Los ejemplos de alquílenos sustituidos son clorometileno (-CH(C1)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (- CH(NHMe)CH2-), isómeros de 2-carboxipropileno (- CH2CH(CO2H)CH2-), etoxietilo (-CH2CH2O- CH2CH2 -), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2 -),1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), y similares. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo covalentemente ligado a un grupo de alquileno,- donde arilo y alquileno se definen en la presente. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido covalentemente ligado a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos aralquilo están ejemplificados por bencilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, y similares. El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, donde R es alquilo sustituido opcionalmente o cicloalquilo sustituido opcionalmente, o R es un grupo -Y-Z, en el cual Y es alquileno sustituido opcionalmente y Z es alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente; o cicloalquenilo sustituido opcionalmente, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como están definidos en la presente. Los grupos alcoxi preferidos son alquilo-O-sustituidos opcionalmente e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, tercbutoxi, sec-butoxi, n-pentoxi n-hexoxi 1 ,2-dimetilbutoxi, trifluorometoxi, y similares. El término " alquiltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es según lo definido por alcoxi. El término "alquenilo" se refiere a un monoradical de un grupo de hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado preferiblemente que tiene a partir 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono y aún más preferiblemente 2 a 6 átomos de carbono y tiene 1-6, preferiblemente 1, enlace doble (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH = CH2), 1-propileno o alilo (-CH2CH = CH2), isopropileno (-C(CH3) = CH2), biciclo[2.2.1 jheptano, y similares. En el caso que alquenilo este unido al nitrógeno, el enlace doble no puede ser alfa al nitrógeno. El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo según lo definido arriba que tiene a partir 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo según lo definido arriba que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferiblemente 1, 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxiaiquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-aIquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que sean restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden además sustituirse opcionalmente por 1 , 2, ó 3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "alquinilo" se refiere a un monoradical de un hidrocarburo no saturado, preferiblemente que tiene a partir de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono y aún más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y tiene por lo menos 1 y preferiblemente a partir de 1-6 sitios sin saturación de acetileno (enlace triple). Los grupos de alquinilo preferidos incluyen etinilo, (-C=CH), propargilo (o prop- 1-in-3-il, -CH2C=CH), y similares. En el caso de que alquinilo este unido al nitrógeno, el enlace triple no puede ser alfa al nitrógeno. El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo de alquinilo según lo definido arriba que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferiblemente 1, 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que estén restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden además sustituirse opcionalmente por 1, 2, ó 3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR donde cada R és hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo independientemente o donde los grupos R están unidos a la forma del grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que estén restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden además sustituirse opcionalmente por 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "aciiamino" se refiere al grupo -NRC(O)R donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. A menos que estén restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes además puedan sustituirse opcionalmente por 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "aciloxi" se refiere a los grupos -O(O)C-alquilo, --O(O)C-cicloalquilo, -O(O)C-arilo, -O(O)C-heteroarilo, y -O(O)C-heterociclilo. A menos que estén restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden además sustituirse opcionalmente por alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o anillos múltiplos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
El término "arileno" se refiere a un diradical de un grupo arilo según lo definido arriba. Este término es ejemplificado por los grupos tales como 1 ,4-fenileno, 1 ,3-fenileno, 1 ,2-fenileno, 1, 4'-bifenileno, y similares. A menos que estén restringidos de otra manera por la definición para el sustituyente arilo o arileno, tales grupos de arilo o arileno pueden sustituirse opcionalmente a partir de 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi heterociclilo, heterocicloxi hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. - A menos que estén restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes además pueden sustituirse opcionalmente por 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "ariloxi" se refiere al grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es como está definido arriba, e incluye grupos de arilo opcionalmente sustituidos según lo también definido arriba. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como está definido por arilo. El término "amino" se refiere al grupo -NH2. El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo proporcionando que los grupos R no son hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno sustituido opcionalmente y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo. A menos que estén restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes además pueden sustituirse opcionalmente por 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo, son como están definidos en la presente, y puede además sustituirse opcionalmente por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3) amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos a partir de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o anillos condensados múltiples. Tales grupos de cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras solas del anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de anillo múltiple tales como adamantanil, biciclo[2.2.1]heptano, 1, 3, 3-trimetilobiciclo[2.2.1]hept-2-il, (2,3,3- trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il), o grupos carbocíclicos a los cuales está funsionado un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares. El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a los grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferiblemente 1, 2, ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y - SQ2-heteroarilo. A menos que estén restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden además sustituirse opcionalmente por 1, 2, ó 3 sustituyentes elegidos dé alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, amino CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro, e iodo. El término "acilo" denota un grupo -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo cíclico aromático (es decir, no saturado completamente) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y sulfuro dentro de por lo menos un anillo. Tales grupos de heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazolilo, o benzotienilo). Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, [1, 2, 4]oxadiazol, [1, 3, 4]oxadiazol, [1, 2, 4]tiadiazol, [ 1, 3, 4]tiadiazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares así como N-alcoxi-nitrógeno que contiene compuestos de heteroarilo. El término "heteroarileno" se refiere a un diradical de un grupo heteroarilo según lo definido arriba. Este término es ejemplificado por los grupos tales como 2,5-imidazolina, 3.5- [1, 2,4]oxadiazolina, 2,4-oxazolina, 1 ,4-pirazolina, y similares. Por ejemplo, 1 ,4-pirazolina es: donde A representa el punto de unión. A menos que este restringido de otra manera por la definición para el sustituyente de heteroarilo o heteroarileno, tales grupos de heteroarilo o heterarileno pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que estén restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes además pueden sustituirse opcionalmente por 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo de heteroarilo covalentemente ligado a un grupo de alquileno, donde el heteroarilo y alquileno están definidos en la presente. "Heteroaralquilo sustituido opcionalmente" se refiere a un grupo sustituido opcionalmente de heteroarilo covalentemente ligado a un grupo de alquileno sustituido opcionalmente. Tales grupos de heteroaralquilo están ejemplificados por 3-pi ridilmetil , quinolin-8-iletil, 4-metoxitiazol-2-ilpropilo y similares.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O-. El término "heterociclilo" se refiere a un monoradical saturado o grupo insaturado parcialmente que tiene un solo anillo o anillos condensados múltiples, que tienen a partir de 1 a 40 átomos de carbono y a partir de 1 a 10 átomos de hetero, preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, sulfuro, fósforo, y/u oxígeno dentro del anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o anillos condensados múltiples, e incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, piperazino, dihidropiridino, y similares. A menos que este restringido de otra manera por la definición para el sustituyente heterocíclico, tales grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5, y preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, aciloamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterociciiltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que estén restringidos de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden además sustituirse opcionalmente por 1-3 sustituyentes elegidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino substituido, ciano y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "tiol" se refiere al grupo -SH. El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo S-alquilo sustituido. El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo heteroarilo es como está definido arriba e incluye a grupos de heteroarilo sustituidos opcionalmente según lo también definido arriba. El término "sulfoxido" se refiere a un grupo -S(O)R, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfoxido sustituido" se refiere a un grupo -S(O)R, en el cual R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, según lo definido en la presente. El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(O)2R, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(O)2R, en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, según lo definido en la presente. El término "ceto" se refiere a un grupo -C(O)-. El término " tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH. "Opcional" u "Opcionalmente" significa un acontecimiento o circunstancia descrita posteriormente que puede o no ocurrir, y que la descripción incluye ejemplos donde el acontecimiento o circunstancia ocurre y ejemplos en donde esto no sucede. El término "compuesto de la Fórmula I" se desea para comprender los compuestos de la invención como se describe, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos y organismos polimorfos de tales compuestos. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden producirse como mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de la Fórmula I depende del número de centros asimétricos presentes (hay estereoisómeros 2n posibles donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no-racémica de un intermediario en una cierta etapa apropiada de la síntesis, o por la resolución del compuesto de la Fórmula I por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (que incluyen enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros se comprenden dentro del alcance de la presente invención, donde todos están deseados para representarse por las estructuras de esta especificación a menos que estén indicados de otra manera específicamente. Los "isómeros" son diversos compuestos que tienen la misma fórmula molecular. Los "estereoisómeros" son isómeros que se diferencian únicamente en la manera en que los átomos están arreglados en espacio. Los "énantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes reflejadas superimponibles entre sí. Una mezcla 1: 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" es utilizado para designar una mezcla racémica cuando es apropiado. Los "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes reflejadas entre sí. La estereoquímca absoluta se especifica de acuerdo al sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbón quiral puede especificarse por ya sea R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida son designados ( + ) ó (-) dependiendo en la dirección (dextro- ó levorotación) en la cual ellos giran el plano de luz polarizada en la longitud de onda de la línea D de sodio. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad de un compuesto de la Fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, según lo definido abajo, cuando es administrado a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo de la condición de la enfermedad del sujeto que es tratada, peso y edad del sujeto, la severidad de la condición de la enfermedad, la manera de administración y similares, que pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica. El término "tratamiento" o "tratar" significan cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, que incluye: (i) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de síntomas clínicos. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar las sales base y/o acidas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilos o de grupos similares de los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de la Fórmula I, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de las bases inorgánicas, incluyen a modo de ejemplo únicamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, d i (a I q u i I sustituido)aminas tri (a Iq u i I sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenil aminas, alquenilaminas sustituido, di(alquenilo sustituido)aminas, tri(alquenilo sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquilo)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloaiquilamina disustituido, cicloalquilaminas trisustituido, aminas de cicloalquenilo , di(cicloalquenilo)aminas, tri(cicloalquenilo)aminas, aminas de cicloalquenilo sustituido, aminas de cicloalquenilo disustituido, aminas de cicloalquenilo trisustituido, aminas de arilo, aminas de diarilo, aminas de triarilo, aminas de heteroarilo, aminas diheteroarilo, aminas triheteroarilo, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, aminas di- y tri mezcladas donde por lo menos dos de los sustituyentes de amina son diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También están incluidas las aminas donde dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos específicos de aminas convenientes incluyen, a modo de ejemplo únicamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabarnina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilopiperidina, y similares. Las sales de adición de ácido aceptables pueden prepararse farmacéuticamente de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido sulfónico p-tolueno, ácido salicílico, y similares. Según lo utilizado en la presente, "el portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los, solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, isotónicos y agentes de absorción retardada e isotónicos. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en cuanto a cualquier medio o agente convencional es incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas está contemplado. Los ingredientes activos suplementarios pueden también incorporarse en las composiciones.
Como es utilizado en la presente, el término "profármaco" denota un compuesto que se metaboliza en vivo a un compuesto que es activo como un antagonista receptor de adenosina A2B. Nomenclatura La denominación y numeración de los compuestos de la invención se ilustran con un compuesto representativo de la Fórmula I en la cual R1 es n-propilo, R2 es etilo, R4 es 3-trifluorofenil, X es hidrógeno, y Y es -C(O)CH2CH2CH3; donde se nombra: [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3 -(trif I u oromet i I )f en i I] metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]met¡l butanoato. Parámetros de Reacción Sintética Los términos "solvente", "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" bajo las condiciones de reacción que son descritas en conjunción con los mismos [que incluye, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter de dietilo, metanol, piridina y similares]. A menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la presente invención son solventes orgánicos inertes. El término "c.s." significa agregar una cantidad suficiente para lograr una función indicada, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100 %). Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I Un método para preparar compuestos de la Fórmula I en el cual Y es alquilo inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente, se muestra en el Esquema de Reacción I. ESQUEMA DE REACCIÓN I Fórmula I donde R1, R2, R4, X y Y son como está definido arriba. En general, el compuesto de la fórmula (1) se reacciona en un solvente polar, por ejemplo N,N-n-dimetilformamida, con un compuesto de la fórmula YOCHXCI. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30 a 80°C, preferiblemente aproximadamente 60°C, en presencia de una base, preferiblemente una base inorgánica, por ejemplo carbonato de potasio, por aproximadamente 8-24 horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto de la Fórmula I es aislado por medios convencionales, por ejemplo cromatografía preparatoria. El compuesto de inicio de la fórmula (1) puede prepararse por las técnicas descritas en la Patente Norteamericana No. 6.825.349, o las descritas en la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No.10/719,102, publicación número 20040176399, cuyo contenido completo está incorporado en la presente por referencia. Cuando Y es -C(O)R, en donde R es un heterociclo, el compuesto de la fórmula (2) (RC(O)OCHXCI) está comercialmente disponible o puede prepararse según lo mostrado abajo, usando' piridina como un ejemplo.
En general, el ácido carboxílico de la fórmula (a) se reacciona en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, con un derivado de clorometilo de la fórmula (b) en presencia de una sal cuaternaria, por ejemplo sulfato de tetrabutilamonio. La reacción se realiza a una temperatura aproximadamente de 0°C, en presencia de una base, preferiblemente una base inorgánica, por ejemplo bicarbonato de sodio, seguido por la reacción a temperatura ambiente por aproximadamente 2-10 horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto, clorometilo piridina-3-carboxilato, es aislado por medios convencionales. Los derivados de carbamato pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción II. ESQUEMA DE REACCIÓN II donde R1, R2 y R4, son como están definidos arriba, y RaR NH representa una amina. En general, la amina de la fórmula RaRbNH se reacciona en un solvente polar, por ejemplo N, N-dimetilformamida, con cloroformato de clorometilo a una temperatura aproximadamente de 0°C, en presencia de una base, preferiblemente una base inorgánica, por ejemplo carbonato de potasio, por aproximadamente 1 hora. Entonces se agrega una solución del compuesto de la fórmula (1) en un solvente polar a 0°C, y la mezcla reaccionada por 24 horas, permite que la temperatura se eleve a temperatura ambiente. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto de la Fórmula I es aislado por medios convencionales, por ejemplo por cromatografía preparatoria.
Para preparar un derivado de éter de un compuesto de la fórmula (1), el compuesto de la fórmula (1) se reacciona convencionalmente con un éter de clorometilo apropiado. Un método para preparar los compuestos de la fórmula I en el cual Y es -P(O)(OH)2 se muestra en el Esquema de Reacción lll. ESQUEMA DE REACCIÓN lll Etapa I En general, el compuesto de la fórmula (2) se reacciona con un compuesto de la fórmula (1) en un solvente polar, por ejemplo N, N-dimetilformamida, a una temperatura aproximadamente de 30-90°C, en presencia de una base, preferiblemente una base inorgánica, por ejemplo carbonato de potasio, por aproximadamente de 4-24 horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto de la fórmula (3) es aislado por medio convencional y purificado, por ejemplo por cromatografía preparatoria. Etapa 2 El producto de la fórmula (3) está desprotegido convencionalmente con un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético, o alternativamente un ácido débil tal como ácido fórmico, en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano. La reacción se conduce en aproximadamente temperatura ambiente por aproximadamente 4-24 horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto de la Fórmula I en donde Y es -P(O)(OH)2 es aislado con medios convencionales y purificado, por ejemplo por cromatografía preparatoria. Material de Inicio de la Fórmula (2) El compuesto de la fórmula (2), di-terc-butil clorometilo fosfato, es preparado de bis(terc-butoxi)fosfino-1-ol como es mostrado abajo. (a) ( ) (2) Etapa I En general, el compuesto de la fórmula (a), bis(terc-butoxi)fosfino-1-ol, se reacciona con una oxidación, por ejemplo permanganato de potasio, en presencia de u na base suave, por ejemplo bicarbonato de potas io, en u n solvente acuoso . La reacción se conduce inicialmente a una temperatu ra aproximadamente de 0°C , y entonces en aproximadamente temperatura ambiente por aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto de la fórmula (b) , diterc-butil hidrógeno fosfato , es aislado por medios convencionales , por ejemplo por acid ificación y filtración del fosfato así formado.
Etapa 2 I n icialmente u na sal de tetrametilámonio de (b) es preparada por reacción de diterc-butilo de h id rógeno de fosfato con hidróxido de tetrametilamonio en un solvente inerte, por ejemplo acetona , a u na temperatura aproximadamente de 0°C . La sal de tetrametilamonio de diterc-butil de h id rógeno de fosfato es aislada por medios convencionales, por ejemplo por el retiro del solvente. La sal de tetrametilamon io de diterc-butilo de hidrógeno de fosfato es después reaccionada con un derivado de dihalometano, por ejemplo dibromometano o cloroiodometano, en un solvente inerte , por ejemplo 1 ,2-dimetoxietano. La reacción se cond uce en u na temperatura de aproximadamente 60-90°C . Cuando la reacción es sustancialmente completa , el prod ucto de la fórmula (2) es aislado por medios convencionales.
Utilidad, Prueba y Administración Utilidad General Los compuestos de la Fórmula I son eficaces in vivo para el tratamiento de las condiciones que responden a la administración de los antagonistas del receptor de adenosina A2B. Tales condiciones incluyen, pero no se limitan a, por lo menos diarrea, aterosclerosis, restenosis, retinopatía diabética, cáncer, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión traumática del cerebro, y reacciones de hipersensibilidad Tipo I, que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, eczema atópico, y fiebre de heno. Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la Fórmula I se administran generalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Esta invención, por lo tanto, proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la fórmula I, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, que incluyen diluyentes sólidos inertes y rellenadores, diluyentes, que incluyen solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, reforzadores de permeación, solubilizadores y coadyuvantes. Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Tales composiciones están preparadas de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publisching Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker y CT. Rhodes, Eds.). Administración Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en dosis solas o múltiples por cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo según lo descrito en las patentes y solicitudes de patente incorporadas por referencia, que incluyen rutas rectales, bucales, intranasales y transdérm'icas, por inyección intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalación, o vía un dispositivo impregnado o revestido tal como, por ejemplo, un dispositivo metálico, o un polímero cilindrico insertado en la arteria. Un modo de administración es parental, particularmente por inyección. Las formas en donde las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para administrarse por inyección incluyen suspensiones acuosas o aceitosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en salino también son utilizadas convencionalmente para la inyección, pero son menos preferidas en el contexto de la presente invención. Pueden también utilizarse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y similares (y mezclas convenientes de los mismos), derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un revestimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamaño requerido de la partícula en el caso de dispersión y por el uso de tensoactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede hacerse por varios agentes antimicóticos y anti-bacterianos por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. Las soluciones inyectables estériles son preparadas incorporando el compuesto de la Fórmula I en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ingredientes según lo enumerado arriba, como sea requerido, seguido por la esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones son preparadas incorporando los varios ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son las técnicas de liofilización y secado al vacío que rinden un polvo de ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución estéril- filtrada previamente del mismo. La administración oral es otra ruta para la administración de compuestos de la Fórmula I. La administración puede ser vía cápsula o tabletas revestidas entéricas, o similares. En la fabricación de las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de la fórmula I, el ingrediente activo es diluido usualmente por un excipiente y/o incluido dentro de tal portador que puede ser en forma de cápsula, sobrecito, papel u otro envase. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido, o líquido (como arriba), que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden ser en forma de tabletas,' pildoras, polvos, grageas, bolsitas, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suaves y duras, soluciones inyectables estériles, y polvos empaquetados estériles. Algunos ejemplos de excipientes convenientes incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y celulosa de metilo. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes de conservación tales como metil- y propilohidroxi-benzoatos; agentes dulcificantes y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar rapidez, liberación sostenida y retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente usando los procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de suministro del fármaco de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos revestidos de polímero o formulaciones de matriz polimérica del fármaco. Los ejemplos de los sistemas de liberación controlada son dados en la Patente Norteamericana No. 3.845.770; 4.326.525; 4.902514; y 5.616.345. Otra formulación para el uso en los métodos de la presente invención usa los dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Ver, por ejemplo, Patente Nortemaricana No. 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Tales parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil, o por petición de agentes farmacéuticos. Las composiciones son formuladas preferiblemente en una forma de dosificación de unidad. El término "formas de dosificación de unidad" se refiere a las unidades discretas físicamente convenientes como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico conveniente (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolleta). Los compuestos de la Fórmula I son eficaces en una amplia gama de dosificación y se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva.
Preferiblemente, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 10 mg a 2 g de un compuesto de la Fórmula I, más preferiblemente de 10 a 700 mg, y para la administración parenteral, preferiblemente de 10 a 700 mg de un compuesto de la Fórmula I, más preferiblemente aproximadamente de 50-200 mg. Será entendido, sin embargo, que la cantidad del compuesto de la fórmula I actualmente administrada será determinada por un médico, en virtud de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición que es tratada, ruta de administración elegida, compuesto actual administrado y su actividad relativa, edad, peso, y respuesta del paciente individual, severidad de los síntomas del paciente, y similares. Para preparar las composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperso equitativamente a través de la composición de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación de unidad igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser revestidas o de otra manera compuestas para proporcionar una forma de dosificación que produce la ventaja de la acción prolongada, o protección de las condiciones acidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y dosificación externa, el último es en forma de un sobre encima del molde. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o sea de liberación retardada. Una variedad de materiales puede utilizarse para tales revestimientos o capas entéricas, tales materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como laca en escamas, alcohol cetílico, y acetato de celulosa. Las composiciones por inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones solventes orgánicas y acuosas, farmacéuticamente aceptables, o mezclas de las mimas, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes convenientes farmacéuticamente aceptables como supra descritas. Preferiblemente, las composiciones son administradas por la ruta respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico.
Preferiblemente, las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables pueden ser nebulizadas por medio de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente del dispositivo de nebulización o del dispositivo de nebulización que puede unirse a una mascarilla de tipo tienda facial, o a la máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en polvo, suspensión o solución, pueden administrarse, preferiblemente en forma oral o nasal, desde los dispositivos que suministran la formulación en una manera apropiada. Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar modalidades preferidas de la invención. Deberá apreciarse por los expertos en la técnica, que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen técnicas representantes descritas por el inventor funcionan bien en la práctica de la invención, y puedan así considerarse para constituir modos preferidos para está práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deberán, en virtud de la presente descripción, apreciar que muchos cambios pueden hacerse en las modalidades específicas que se describen y que todavía obtienen un resultado similar o parecido sin salirse del alcance y espíritu de la invención. EJEMPLO 1 Preparación de un Compuesto de la Fórmula I Preparación de un Compuesto de la Fórmula I donde R1 es n- Propilo. R2 es Etilo, R4 es 3-Trifluorometilfenil, X es hidrógeno, y Y es n-Butanoil A una solución de 3-etil-1-propil-8-(1-{[3-( trifluorometil)fenil]metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona (250 mg, 0.56 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 ml) fue agregado carbonato de potasio (230 mg, 1.68 mmol), seguido por clorometilbutirato (230 mg, 1.68 mmol), y la mezcla fue agitada a 60°C por 16 horas. El sólido fue filtrado, y el solvente retirado del líquido filtrado bajo presión reducida. El residuo cromatografiado en gel de sílice, extraído con 30 % de acetato de etilo/hexano, rindiendo {[3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1- {[3(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil butanoato (150 mg). 1 H RMN (CDCI3): d 7.98 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 - 7.45 (m, 4 H), 6.35 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 4.19 (q,J = 8 Hz, 2 H), 3.98 (q,J = 2 Hz, 2 H), 2.33 (t,J = 8 Hz, 2 H), 1.75 - 1.60 (m, 4 H), 1.36 (t,J = 8 Hz, 3 H), 0.96 (t,J = 8 Hz, 3 H), 0.92 (t,J = 8 Hz, 3 H). B. Preparación de otros Compuestos de la Fórmula I Similarmente, siguiendo el procedimiento de 1A arriba, pero sustituyendo el clorometilbutirato por clorometil-2,2-dimetilpropanoato, fue preparado [3-etil-2,6-dioxo-1 -propil-8-(1-{[3(trifluo rom etil) fe nil]metil} pira zol -4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil-2,2-dimetilpropanoato. 1H RMN (CDCI3): d 7.98 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 - 7.45 (m, 4 H), 6.33 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 4.19 (q,J = 8 Hz, 2 H), 3.98 (q,J = 2 Hz, 2 H), 1.75 - 1.64 (m, 2 H), 1.37 (t,J = 8 Hz, 3 H), 1.16 (s, 9H), 0.96 (t,J = 8 Hz, 3 H). Similarmente, después del procedimiento de 1A arriba, pero sustituyendo el clorometilbutirato por acetato de clorometilo, fue preparado [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil] metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]acetato de metilo. 1H RMN (CDCI3): d 7.98 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 - 7.45 (m, 4 H), 6.35 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 4.19 (q,J = 8 Hz, 2 H), 3.98 (q,J = 2 Hz, 2 H), 2.33 (t,J = 8 Hz, 2 H), 1.75 - 1.60 (m, 4H), 1.36 (t,J = 8 Hz, 2 H), 0.96 (t,J = 8 Hz, 3 H), 0.92 (t,J = 8 Hz, 3 H). Similarmente, siguiendo el procedimiento de 1A arriba, pero sustituyendo el clorometilbutirato por cloro(2S)-1- [benciloxicarbonil]pirrolidina-2-carboxilato, fue preparado [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil(2S)-[benciloxicarbonil]pirrolidina-2- carboxilato. El RMN de este compuesto fue satisfactoria. C. Preparación de otros Compuestos de la Fórmula I Similarmente, después del procedimiento de 1A arriba, pero sustituyendo el clorometilbutirato por otros compuestos de la fórmula YOCHXCI, en donde X y Y son según lo definido arriba, los siguientes compuestos de la Fórmula I son preparados: [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil 2-metilpropanoate; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil benzoato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil;3-(trifluorometil)benzoato [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil metilo 2-fenilacetato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]etil butanoato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil propanoato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil pentanoato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil hexanoato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(tr¡fluorometil)fenil]metil} - pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil octanoato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil 3-metil butanoato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol -4-il)-1, 3, 7-trihidropurin-7-il]metil ciclopentano carboxilato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-7-il]metil ciclohexanocarboxilato; [3-etil-2,6-dioxo-1 -propi l-8-(1-{[3(trif I uorometil)fe nil] metil} pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-7-il]metil}oxicarbonil)ácido acético; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-7-il]metil}oxicarbonil)ácido propanoico; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-M)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil 3-metoxipropanoato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-7-il]metil 3-hydoxibutanoato; [3-eti I-2, 6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil] metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]met¡l 3-(oxifosfiniloxifosfinil) butanoato; [3-eti l-2,6-d ¡oxo-1 -propi l-8-(1-{[3(trifluorometil)fen i l]metil} pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil 3-(oxifosfiniloxifosfinil) metoxi]butanoato; [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1 , 3, 7-trihidropu rin- 7- il]metil benzoato; [3-eti l-2,6-d ¡oxo-1 -prop i l-8-(1-{[3(t rif luorometil )fen i I] metil} p¡razol-4-¡l)-1,3,7-trih¡dropur¡n-7-il]metil 4-p¡perazinilbenzoato; [3-eti l-2,6-dioxo-1 -prop il-8-(1-{[3(trif I uorometil)fenil] metil} pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-7-il]metil 4-morfolin-4-ilbenzoato; y [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3(trifluorometil)fenil]metil} pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-7-il]metil piridina-3-carboxilato EJEMPLO 2 Preparación de un Derivado de Carbamato de un Compuesto de la Fórmula (1) Preparación de r3-etil-2.6-dioxo-1-pro il-8-(1- (r3(tri fluoro metil) fe nillme ti l)-pirazol-4-il)-1, 3,7 -trihidropu rin -7 -¡pmetil 4-metilpiperazinacarboxilato Cloroformato de Clorometilo (0.319 mmol) y 1-metilpiperazina (0.319 mmol) fueron mezclados en N,N-dimetilformamida (2 ml) a 0°C en presencia de carbonato de potasio (1.325 mmol). Después de 1 hora, una solución preenfriada de 3-eti 1-1 -propi I -8-(1-{[3-(trif luoromet i l)fen i l]metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona (0.265 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) fue agregada, y la mezcla fue revuelta por 24 horas, permitiendo que la temperatura se eleve a temperatura ambiente. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo aplicado a una capa delgada en la placa de cromatografía preparatoria, extrayendo 5 % con cloruro de metanol/metileno, que proporciona 150 mg de [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1- {[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1, 3, 7-trihidropurin-7-il]metilo 4-metilpiperazina carboxilato.
Similarmente, los siguientes compuestos fueron preparados: N-[2-(dimetilamino)etil]{[3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)(1 ,3,7-trihidropurin-7-il) ]metoxi}-carboxamida N-[2-(dimetilamino)etil]{[3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)(1 ,3,7-trihidropurin-7-il) ]metoxi}-N-metilcarboxamida; y N-[((2S)-1-etil(2-piperidil)etil]{[3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]rhetil}pirazol-4-il)(1 ,3,7-trihidropurin-7-il) ]metox¡} carboxamida. EJEMPLO 3 Preparación de un Derivado de Fosfato de un Compuesto de la Fórmula (1) Preparación de r3-etil-2.6-dioxo-1-propil-8-(1- (T3(trif luorometil )f en i II meti l)-pirazol-4-il)-(1 ,3.7-trihidropu rin-7-¡l)lmetil dihidrógeno de fosfato Etapa 1 - Preparación del di-terc-butil fosfato de clorometilo (Fórmula (2)). (2) a) Preparación del diterct-butil de hidrógeno de fosfato A una solución agitada de bis(terc-butoxi)fosfino-1-ol (0.78 g, 4 mmol) y bicarbonato de potasio (0.6 g, 2.4 mmol) en agua (4 ml) a 0°C fue agregado (en porciones) permanganato de potasio (0.44 g, 2.8 mmol). La mezcla fue dejada calentarse a temperatura ambiente, y agitada por 1 hora. Fué agregado carbón decolorado (60 mg), y la mezcla agitada a 60°C por 15 minutos, y después filtrada. El sólido así obtenido fue lavado con agua (30 ml), y los filtrados combinados fueron tratados con 100 mg adicionales de carbón decolorado a 60°C por 20 minutos. La mezcla fue filtrada, y líquido filtrado enfriado a 0°C y acidificado cuidadosamente con el ácido hidroclórico concentrado (2 ml) con agitación. El precipitado fue filtrado, lavado con agua fría, para proporcionar diterc-butil hidrógeno de fosfato como un sólido blanco. Preparación de la Sal de Tetrametilamonio de diterc-butil hidrógeno de fosfato Una solución diterc-butil hidrógeno de fosfato obtenido en la etapa a) fue disuelta en acetona (10 ml) y enfriada a 0°C. A esta solución fue agregada un 10 % de solución acuosa de hidróxido de tetrametilamonio (2.4 ml, 2.6 mmol), y la solución homogénea fue evaporada bajo presión reducida para proporcionar un sólido, que fue cristalizado del reflujo 1 ,2-dimetoxietano para proporcionar diterc-butil hidrógeno de fosfato tetrametilamonio como un sólido blanco. El diterc-butil hidrógeno de fosfato tetrametilamonio obtenido en la etapa b fue disuelto en reflujo 1 ,2-dimetoximetano (15 ml), y agregado cloroiodometano (3.2 g, 18.1 mmol), y la mezcla fue puesta en reflujo por 90 minutos. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo, diterc-butil clorometil fosfato, fue utilizado como tal sin la purificación adicional. Etapa 2 Una solución de 3-etil-1-propil-8-(1- {[3-(trifluorometil)fenil]metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2,6-diona (0.47g, 1 mmol) fue disuelta en 20 ml de N,N-dimetilformamida, y fue agregado carbonato de potasio (0.42 g, 4 mmol), seguido por el fosfato di-terc-butil clorometil fosfato (0.34 g, 1.32 mmol), y la mezcla fue agitada a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada, y el precipitado filtrado, lavado con acetato de etilo. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por una capa delgada de cromatografía preparatoria, extrayendo con 4 % de cloruro de metanol/metileno, para proporcionar terc-butil [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)(1, 3, 7- trihidropurin-7-il)]metil metiletilo fosfato (0.26 g) como un aceite descolorido Etapa 3 Una solución de [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1- {[3(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-(1 ,3,7-trihidropurin-7-il)]metil metiletilo fosfato (80 mg, 0.12 mmol) fue disuelta en cloruro de metileno (6ml) y ácido trifluoroacético (0.72 mmol) fue agregado. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo blanco sólido fue triturado con éter y recogido por la filtración, proporcionando [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1- {[3(trifluorometil)fenil]metil}-pirazol-4-il)(1 ,3,7-trihidropurin-7-il)]metil dihidrógeno de fosfato (41 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) 8.70 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.69-7.71 (m, 1 H), 7.60-7.63 (m, 2 H), 6.12 (d, 2 H,J = 5.4 Hz), 5.54 (s, 2 H) 4.06 (q, 2 H,J = 13.8 Hz), 3.84 (t, 2 H,J = 7.4 Hz), 1.52-1.62 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H.J = 7.0 Hz), 0.87 (t, 3H,J = 7.4 Hz); MS m/z 579.02 (M+ +Na) EJEMPLO 4 Preparación de un Compuesto de la Fórmula (1) Preparación de un Compuesto de la Fórmula I en donde R1 es n-Propilo. R2 es etilo. R4 es 3-Trifluorometilfenil. X es hidrógeno, y Y es n-Butanoil A. Preparación de clorometil piridina-3-carboxilato Una mezcla de ácido nicotínico (200 mg, 1.6 mmol), bicarbonato de sodio (540 mg, 6.4 mmol), y sulfato de tetrabutilamonio (54 mg, 0.16 mmol) fue disuelta en una mezcla de 4 ml de diclorometano y 4 ml de agua, y enfriada a 0°C. A esta mezcla agitada se agregó clorometilclorosulfona (165 µl, 1.6 mmol) en 1 ml de diclorometano, y la mezcla fue dejada para calentarse a temperatura ambiente, agitada durante la noche. La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada en sulfato de sodio, y concentrada bajo presión reducida en un aceite amarillo, que fue disuelto en diclorometano y filtrado a través de un tapón de sílice. Se retiro el solvente bajo presión reducida proporcionando clorometil piridina-3-carboxilato (70 mg).
B. Preparación de r3-etil-2,6-dioxo-1-prop¡l-8-(1-ff3- (trifluorometil)fen i ll-meti l)pirazol-4-il)-1. 3, 7-trihidropurin-7-il1-metil piridina-3-carboxilato Una solución de 3-etil-1-propil-8-(1 {[3-( trifluorometil)fenil]metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurina-2, 6-diona (200 mg, 0.43 mmol) fue disuelta en 2 ml de N,N-dimetilformamida, y fue agregado carbonato de potasio (120 mg, 0.86 mmol), seguido por clorometilo piridin-3-carboxilato (220 mg, 1.3 mmol). La mezcla fue agitada a 60°C durante la noche, el material sólido filtrado, y el filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por una capa delgada de cromatografía, extrayendo 5 % con metanol/diclorometano, para proporcionar [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3- (tri fluoro metil) fe nil]metil}pirazol-4-il)-1, 3, 7-trihidropurin-7-il]metil piridin-3-carboxilat? (66 mg). RMN del producto fue satisfactoria. EJEMPLO 5 Son preparadas cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Los ingredientes anteriores se mezclan y se llenan en cápsulas de gelatina dura.
Los ingredientes de arriba están mezclados y rellenados en cápsulas de gelatina dura.
EJEMPLO 6 Una fórmula de tableta está preparada usando los ingredientes de abajo: Los componentes se mezclan y se comprimen para formar las tabletas. EJEMPLO 7 Es preparada una formulación inhaladora de polvo seco que contiene los siguientes componentes: El ingrediente activo se mezcla con lactosa y la mezcla es agregada a un polvo seco para aplicación inhalatoria. EJEMPLO 8 Las tabletas, cada una conteniendo 30 mg de ingrediente activo, son preparadas como sigue: El ingrediente activo, almidón y celulosa son pasadas a través de una malla americana No. 20 mezclada y tamizada a fondo. La solución de polivinilpirrolidona fue mezclada con los polvos resultantes, los cuales fueron después pasados a través de una malla americana tamizada 16. Los granulos así producidos son secados de 50°C a 60°C y pasados a través de la malla americana tamizada 16. El almidón de carboximetilo de sodio, estearato de magnesio, y talco, pasados previamente a través de una malla tamizada No. 30, son después agregados a los granulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de tabletas para rendir tabletas, cada una pesando 120 mg. EJEMPLO 9 Los supositorios, cada uno conteniendo 25 mg de ingrediente activo son hechos como sigue: El ingrediente activo se pasa a través de una malla tamizada americana No. 60 y suspendida en glicéridos saturados de ácido graso previamente derretidos usando el calor mínimo necesario.
La mezcla es después vertida en un molde de supositorio de capacidad nominal 2.0 g y dejada enfriarse. EJEMPLO 10 Las suspensiones, cada una conteniendo 50 mg del ingrediente activo por 5.0 mL de dosis son hechas como sigue: El ingrediente activo, sucrosa y goma de xantan, son mezclados pasados a través de una malla tamizada americana No. 10, y después mezclados con una solución hecha previamente de celulosa mic'rocristalina y de celulosa de carboximetilo de sodio en agua. El benzoato de sodio, saborizante, y color son diluidos con algo de agua y agregados con agitación. Suficiente agua después es agregada para producir el volumen requerido.
EJEMPLO 11 Una formulación subcutánea puede prepararse como sigue: EJEMPLO 12 Una preparación inyectable es preparada teniendo la siguiente composición: EJEMPLO 13 Una preparación tópica es preparada con la siguiente composición: Todos los ingredientes anteriores, excepto agua, están combinados y calentados en 60°C con agitación. Una cantidad suficiente de agua en 60°C entonces se agrega con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y el agua después es agregada 100 g en c.s. EJEMPLO 14 Ensayos del receptor de adenosina A?R Métodos Unión del radioligando para el receptor de adenosina A?R El ADNc receptor de adenosina A2B humana es estable transfectada en células HEK-293 (referidas como células HEK- A2B). La monocapa de las células HEK-A2B son lavadas con PBS una vez y cosechadas en un tampón que contiene 10 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA e inhibidores de la proteasa. Estas células se homogeneizan en politrón por 1 minuto en la configuración 4 y centrifugadas a 29,000 g por 15 minutos a 40°C.
Los granulos de la célula se lavan una vez con un tampón que contiene 10 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM EDTA e inhibidores de proteasa, y se suspenden nuevamente en el mismo tampón suplementado con 10 % de sucrosa. Las alícuotas congeladas se mantienen a -80°C. Los ensayos de competencia son iniciados mezclando 10 nM 3H-ZM214385 (Tocris Cookson) con varias concentraciones de los compuestos de prueba y 50 µg de proteínas de membrana en el tampón TE (50 mM Tris y 1 mM EDTA) suplementado con 1 Unidad/mL de deaminasa de adenosina. Los ensayos son incubados por 90 minutos, detenidos por la filtración que usa Packard Harvester y lavados cuatro veces con el tampón TM helado (10 mM Tris, 1 mM MgC12, pH 7.4). La unión no específica se determina en presencia de 10 µM ZM214385. Las afinidades de los compuestos (es decir valores Ki) se calculan usando el software GraphPad. Unión del radioligando para otros del receptor de adenosina Los ADNsc del receptor de adenosina Ai, A2, A3 humano, son transfectados en células ya sea CHO o HEK-293 (referidas como CHO-A1, HEK-A2A CHO-A3). Las membranas están preparadas de estas células usando el mismo protocolo según lo descrito arriba. Los análisis de competencia son iniciados mezclando 0.5 nM 3H-CPX (para CHO-AI), 2 nM 3H-ZM214385 (HEK-A2A) ó 0.1 nM 125I-AB-MECA (CHO-A3) con varias concentraciones de los compuestos de prueba y las membranas perspectivas en el tampón TE (50 mM Tris y 1 mM EDTA para CHO-AI y HEK-A2A) o tampón TEM (50 mM Tris, 1 mM EDTA y 10 mM MgCI2 para CHO-A3) suplementados con 1 Unidad/mL de deaminasa de adenosina. Los ensayos son incubados por 90 minutos, detenidos por filtración usando Packard Harvester y lavados cuatro veces con el tampón TM helado (10 mM Tris, 1 mM MgC12, pH 7.4). La unión no específica se determina en presencia de 1 µM CPX (CHO-A1), 1 µM ZM214385 (HEK-A2A) y 1 µM IB-MECA (CHO-A3). Las afinidades de los compuestos (es decir valores Ki) son calculados usando el software GraphPad. Mediciones de AMPc La monocapa de células transfectadas se recoge en PBS que contiene 5 mM EDTA. Las células se lavan una vez con DMEM y se suspenden nuevamente en DMEM que contiene 1 Unidad/mL de deaminasa de adenosina en una densidad de 100,000-500,000 células/ml. 100 µl de la suspensión celular que es mezclada con 25 µl conteniendo varios agonistas y/o antagonistas y la reacción se mantiene a 37°C por 15 minutos. Al término de 15 minutos, se agregan 125 µl 0.2N HCl para detener la reacción. Las células son centrifugadas por 10 minutos a 1000 rpm. 100 µl del supernadante es removido y acetilado. Las concentraciones de AMPc en los supernadantes se miden usando el análisis del ensayo AMPc directo del Assay Design. Los del receptor de adenosina A2A y A2B están acoplados con las proteínas Gs y así los agonistas para el receptor de adenosina A2A (tal como CGS21680) o para el receptor de adenosina A2B (tal como ÑECA) incrementan las acumulaciones de AMPc mientras que los antagonistas en estos receptores previenen el aumento en la acumulación de AMPc inducida por los agonistas. Los del receptor de adenosina A-¡ y A3 están acoplados con las proteínas Gi y así los agonistas para el receptor de adenosina A^ (tal como CPA) o para el receptor de adenosina A3 (tal como IB-MECA) inhiben el aumento en las acumulaciones de AMPc inducidas por forskolin. Los antagonistas para los receptores A-i y A3 previenen la inhibición en acumulaciones de AMPc. EJEMPLO 15 Comparación de la Biodisponibilidad de los Profármacos del Receptor de Adenosina A7R contra los Antagonistas del Receptor de Adenosina A R Los siguientes estudios fueron conducidos para comparar las farmacocinéticas del antagonista receptor de adenosina A2B padre y de su profármaco correspondiente. El compuesto padre elegido fue el compuesto de la Fórmula A en donde R1 es n-propilo, R2 es etilo, R3 es hidrógeno, y R4 es 3-trifluorometilfenilo; que es: donde Z es hidrógeno (compuesto 1). Los profármacos elegidos para la comparación fueron como sigue: donde Z es -CH2-O-C(O)CH2CH2CH3 (compuesto 2); donde Z es -CH2-O-C(O)CH3 (compuesto 3); donde Z es -CH2-O-C(O)C(CH3)3 (compuesto 4); donde Z es -CH2-O-C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 (compuesto 5); donde Z es -CH2-O-P(O)(OH)2 (compuesto 6) donde Z es (compuesto 7); donde Z es (compuesto 8) donde Z es (compuesto 9) donde Z es -CH2-O-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2 (compuesto 10); donde Z es -CH2-OCH3 (compuesto 11) y; donde Z es metilo (compuesto 12). Los estudios fueron realizados en ratas Sprague Dawley. Los compuestos de prueba fueron administrados oralmente por sonda a grupos de tres ratas usando una sola dosis oral del compuesto de prueba en 2 y 30 mg/kg. Todas las dosis orales fueron preparadas como cualquier suspensión en DMSO/etanol/PEG300/0.1 % N-metil-D-glucamina o como una suspensión en 0.5 % de metilcelulosa en agua. Las muestras de sangre fueron obtenidas en serie de cada rata en 0, 5, 15, 30 minutos, y después 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, y 24 horas posteriores a la dosis. Determinación de las Concentraciones del Compuesto 1 y el Profármaco Correspondiente en Plasma Las concentraciones del compuesto 1 y/o el profármaco correspondiente en el plasma de la rata fueron determinadas por un método (LC/MS/MS) espectrométrico de masa tándem HPLC. Brevemente, 0.1 mL de la muestra de plasma fue tratada con 0.5 mL de la mezcla de acetonitrilo:metanol (9:1, v/v) que contiene 25 ng del compuesto 1 que tiene etilo deuterado en la posición-3 en lugar de etilo. (Internal Standard, L.S.) para precipitar la proteína. La mezcla fue filtrada a través del filtro del pozo-96 y el filtrado fue recogido y evaporado para secarse en una placa del evaporador del pozo-96. El residuo después fue reconstituido con 400 µL 20 % metanol y sometido a análisis de LC/MS/MS. La cuantificación del compuesto 1 fue lograda por espectrometría usando el modo Múltiple Reaction Monotoring (MRM), que supervisa las transiciones en m/z 447, 1> 159.1 para el compuesto 1 y 452,1>159.1 para I.S. La cuantificación límite del ensayo fue 0.38 ng/mL para el análisis de las muestras de dosis oral y 10 ng/mL durante el análisis de las muestras de dosis intravenosas usando 0.1 mL de plasma.
Análisis Farmacoguinético Los parámetros farmacoquinéticos no compartimentales fueron determinados usando un programa comercial WinNonLin, Professional, Versión 4.1 (Pharsight, Mountain View, CA). La concentración de plasma de bajo del nivel de detección fue asumida para ser cero por el cálculo de los medios y parámetros farmacoquinéticos. Para la administración oral, fue determinada la concentración máxima (Cmax) y el tiempo para alcanzar Cmax(Tmax), AUC(0-oo), y la biodisponibilidad (% F). La biodisponibilidad oral fue determinada de la relación de AUC(0-oo) de la dosis oral respectiva y los valores del medio AUC(0-oo) de las dosis intravenosas de 0.1 y 0.5 mg/kg. Los resultados se presentan abajo en forma tabular. La tabla proporciona los resultados obtenidos usando una suspensión del compuesto de prueba en una suspensión en DMSO/etanol/PEG300/0.1 % N-metil-D-glucamina en ratas.
Cuando la administración fue realizada en una suspensión en 0.5 % de metilcelulosa en agua en ratas en 30 mg/kg, el compuesto 6 proporcionó un AUC de dosis ajustada del compuesto 1 de 11,800 ng/hr/ml, y un Cmax de 28,700 ng/hr/ml. El compuesto 2 proporcionó un AUC de dosis ajustada del compuesto 1 de 8,300 ng/hr/ml, y un Cmax de 19,200 de ng/ml. El compuesto 1 por sí mismo proporcionó una AUC de dosis ajustada del compuesto 1 de 700 ng/hr/ml, y un Cmax de 1,900 ng/ml. Resultados Puede observarse de los resultados mostrados arriba que los compuestos 2-6 tienen el perfil de biodisponibilidad ideal para proporcionar niveles mucho más altos de plasma del antagonista receptor de adenosina A2B padre (compuesto 1) siguiendo la dosificación oral que es obtenida por la dosificación oral del mismo compuesto padre (fórmula 1). Adicionalmente, no se observó ningún rastro del profármaco en el plasma. Éste, es en contraste marcado en los compuestos 6-11, los cuales proporcionan niveles de plasma del antagonista receptor de adenosina A2B padre, siguiendo la dosificación oral , que son inferiores a los obtenidos por la dosificación oral del compuesto padre por si mismos (fórmula 1 ), y, además, los compuestos 6-8 y 10-1 1 son detectados en el plasma sin metabolizar. El compuesto 5 proporcionó un perfil de biodisponibilidad que es aproximadamente el mismo que el antagonista receptor de adenosi na A 2B padre (compuesto 1 ) .

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de la fórmula:
  2. Fórmula I en donde: R1 y R2 son independientemente un alquilo inferior; R4 es fenilo sustituido opcionalmente; X es hidrógeno o metilo; y Y es -C(O)R, en el cual R es alquilo inferior sustituido opcionalmente; o Y es -P(O)(OR5)2, en el cual R5 es hidrógeno o un alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son independientemente etilo o n-propilo.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 es 3-(trifluorometil)fenilo.
  4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R1 es n-propilo y R2 es etilo.
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde X es hidrógeno.
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde Y es -C(O)R.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde R es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, o n-pentilo.
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R es metilo, principalmente [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1 -{[3- (trifluoro metil)fenil]metil} pirazol -4-il)-1, 3, 7-tri hidro purin-7-iljmetil acetato.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R es n-propilo, principalmente! butanoate [3-etil-2,6-dioxo- 1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil butanoato
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R es t-butilo, principalmente [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1 , 3, 7-tri h id rop u rin -7- MJmetil 2,2-dimetilpropanoato.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde Y es -P(O)(OR5)2.
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, en donde R5 es hidrógeno, principalmente [3-etil-2,6-dioxo-1-propil- 8-(1 -{[3- (trifluoro metil) fe nil]metil}-pirazol-4-il)-(1, 3, 7-tri hidro purin-7-il]metil dihidrógeno de fosfato
  13. 13. Método para tratar un estado de la enfermedad en un mamífero que es viable para el tratamiento con un antagonista del receptor de adenosina A2B, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
  14. 14. Método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el compuesto de la reivindicación 1 se elige del grupo consistente de [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil acetato, [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-pirazol-4-il)-1 ,3, 7 -trihidropurin-7-il]metil butanoato, [3-etil-2,6-d ¡oxo- 1 -propi l-8-(1-{[3-(trifluorometil)fen i I] meti I}-pirazol-4-il)-1 ,3,7-trihidropurin-7-il]metil 2,2-dimetilpropanoato, y [3-etil-2,6-dioxo-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-pi razol-4-il)-(1, 3, 7-trihidropurin-7-il]metil dihidrógeno fosfato.
  15. 15. Método de conformidad con la reivindicación 14, en donde el estado de la enfermedad se elige de aterosclerosis, angiogénesis, retinopatía diabética, cáncer, enfermedad pulmonar obstructora crónica, y asma.
  16. 16. Método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el estado de la enfermedad es asma.
  17. 17. Método de conformidad con la reivindicación 14, en donde el estado de la enfermedad es un transtorno tracto gastrointestinal inflamatorio.
  18. 18. Método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el trastorno del tracto gastrointestinal inflamatorio es diarrea.
  19. 19. Método de conformidad con la reivindicación 14, en donde el estado de la enfermedad es un trastorno neurológico.
  20. 20. Método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastono neurológico es demencia senil, enfermedad de Alzheimer, o enfermedad de Parkinson.
  21. 21. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
MX2007015909A 2005-06-16 2006-06-14 Profarmacos de antagonistas del receptor de adenosina a2b. MX2007015909A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69140805P 2005-06-16 2005-06-16
PCT/US2006/023167 WO2006138376A1 (en) 2005-06-16 2006-06-14 Prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007015909A true MX2007015909A (es) 2008-03-06

Family

ID=37215988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007015909A MX2007015909A (es) 2005-06-16 2006-06-14 Profarmacos de antagonistas del receptor de adenosina a2b.

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7625881B2 (es)
EP (2) EP1891070A1 (es)
JP (1) JP5044823B2 (es)
KR (1) KR20080016645A (es)
CN (1) CN101198608B (es)
AU (1) AU2006259411B2 (es)
CA (1) CA2612344A1 (es)
IL (1) IL188103A0 (es)
MX (1) MX2007015909A (es)
NO (1) NO20080278L (es)
NZ (1) NZ564326A (es)
RU (2) RU2415858C2 (es)
WO (1) WO2006138376A1 (es)
ZA (1) ZA200710878B (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080194593A1 (en) * 2001-11-09 2008-08-14 Rao Kalla A2b adenosine receptor antagonists
US7317017B2 (en) * 2002-11-08 2008-01-08 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US20080318983A1 (en) * 2001-11-09 2008-12-25 Rao Kalla A2b adenosine receptor antagonists
EP2295434B1 (en) * 2003-08-25 2015-09-30 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Substituted 8-heteroaryl xanthines
WO2006044610A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Cv Therapeutics, Inc Method of preventing and treating airway remodeling and pulmonary inflammation using a2b adenosine receptor antagonists
US7579348B2 (en) * 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
WO2006091898A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Pyrazolyl substituted xanthines
WO2006091936A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Methods for the synthesis of unsymmetrical cycloalkyl substituted xanthines
US7625881B2 (en) * 2005-06-16 2009-12-01 Gilead Palo Alto, Inc. Prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists
CA2646333C (en) * 2006-03-17 2014-06-17 Cv Therapeutics, Inc. Method of preventing and treating hepatic disease using a2b adenosine receptor antagonists
US7884100B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-08 Pgxhealth, Llc Substituted 8-[6-amino-3-pyridyl]xanthines
US7767685B2 (en) * 2006-06-29 2010-08-03 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A2B receptor antagonists
WO2009088518A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists for the treatment of cancer
WO2009157938A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists for treating cancer
US9107911B2 (en) 2010-01-07 2015-08-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteraromatic compounds
BR112012032766A2 (pt) 2010-06-30 2019-09-24 Gilead Sciences Inc uso de antagonistas do receptor de adenosina a2b para o tratamento da hipertensão pulmonar
JP5827998B2 (ja) * 2010-09-13 2015-12-02 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド Ａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニストのプロドラッグとしてのプリン化合物、これらの方法および薬剤の適用
AR085942A1 (es) 2011-04-07 2013-11-06 Gilead Sciences Inc Uso de receptor de aadenosina para tratar la insuficiencia cardiaca y la arritmia en pacientes posinfarto de miocardio
EP2693876B1 (en) * 2011-04-08 2020-01-15 Sphaera Pharma Pte. Ltd Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds
CA2875692A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Selcia Limited Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
PL2859009T3 (pl) 2012-06-08 2018-03-30 Gilead Sciences, Inc. Makrocykliczne inhibitory wirusów flaviviridae
ES2580702B1 (es) 2015-02-25 2017-06-08 Palobiofarma, S.L. Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina
NZ742979A (en) * 2015-12-14 2022-05-27 Max Planck Gesellschaft Water-soluble derivatives of 3,5-diphenyl-diazole compounds
EP4364727A3 (en) 2018-03-05 2024-05-15 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
JP7156154B2 (ja) * 2019-04-18 2022-10-19 株式会社島津製作所 培地処理システム及び培地処理方法
TW202327612A (zh) * 2021-09-10 2023-07-16 美商天恩治療有限公司 使用腺苷受體拮抗劑之改良療法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) * 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) * 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) * 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US6117878A (en) * 1998-02-24 2000-09-12 University Of Virginia 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors
US6815446B1 (en) * 1999-08-31 2004-11-09 Vanderbilt University Selective antagonists of A2B adenosine receptors
CA2400206A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Cv Therapeutics, Inc. Method for identifying and using a2b adenosine receptor antagonists to mediate mammalian cell proliferation
US6387913B1 (en) 2000-12-07 2002-05-14 S. Jamal Mustafa Method of treating airway diseases with combined administration of A2B and A3 adenosine receptor antagonists
US20030235555A1 (en) 2002-04-05 2003-12-25 David Shealey Asthma-related anti-IL-13 immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses
US7304070B2 (en) * 2001-11-09 2007-12-04 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
EP1444233B1 (en) * 2001-11-09 2011-08-17 Gilead Palo Alto, Inc. A2b adenosine receptor antagonists
US6977300B2 (en) * 2001-11-09 2005-12-20 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US7125993B2 (en) * 2001-11-09 2006-10-24 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US20080318983A1 (en) * 2001-11-09 2008-12-25 Rao Kalla A2b adenosine receptor antagonists
US7317017B2 (en) * 2002-11-08 2008-01-08 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US6916804B2 (en) 2001-12-20 2005-07-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
US7202252B2 (en) * 2003-02-19 2007-04-10 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
WO2004106337A1 (en) * 2003-05-06 2004-12-09 Cv Therapeutics, Inc. Xanthine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists
EP2295434B1 (en) * 2003-08-25 2015-09-30 Dogwood Pharmaceuticals, Inc. Substituted 8-heteroaryl xanthines
ATE419252T1 (de) * 2003-10-31 2009-01-15 Cv Therapeutics Inc Antagonisten des a2b-adenosinrezeptors
JP4929173B2 (ja) * 2004-09-01 2012-05-09 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニストを使用する創傷治癒の方法
WO2006044610A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Cv Therapeutics, Inc Method of preventing and treating airway remodeling and pulmonary inflammation using a2b adenosine receptor antagonists
US7625881B2 (en) 2005-06-16 2009-12-01 Gilead Palo Alto, Inc. Prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists
CA2646333C (en) * 2006-03-17 2014-06-17 Cv Therapeutics, Inc. Method of preventing and treating hepatic disease using a2b adenosine receptor antagonists
US8338593B2 (en) * 2006-07-07 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
JP5460690B2 (ja) * 2008-03-26 2014-04-02 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのヘテロ環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP5044823B2 (ja) 2012-10-10
ZA200710878B (en) 2009-05-27
CA2612344A1 (en) 2006-12-28
RU2010150615A (ru) 2012-06-20
US20060293283A1 (en) 2006-12-28
RU2415858C2 (ru) 2011-04-10
KR20080016645A (ko) 2008-02-21
US20100056538A1 (en) 2010-03-04
AU2006259411A1 (en) 2006-12-28
AU2006259411B2 (en) 2012-03-22
NZ564326A (en) 2010-01-29
RU2007146669A (ru) 2009-06-20
CN101198608B (zh) 2011-04-27
IL188103A0 (en) 2008-03-20
WO2006138376A1 (en) 2006-12-28
NO20080278L (no) 2008-02-28
EP1891070A1 (en) 2008-02-27
US20110160162A1 (en) 2011-06-30
EP2301937A1 (en) 2011-03-30
US7625881B2 (en) 2009-12-01
CN101198608A (zh) 2008-06-11
JP2008543860A (ja) 2008-12-04
US8143249B2 (en) 2012-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006259411B2 (en) Prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists
US7521554B2 (en) A2B adenosine receptor antagonists
US7517888B2 (en) A1 adenosine receptor antagonists
US7238700B2 (en) A2B adenosine receptor antagonists
US5670498A (en) 8-substituted styryl xanthine derivatives
WO2005042534A2 (en) A2b adenosine receptor antagonists
Kalla et al. Prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists
AU2011202523B2 (en) A2B adenosine receptor antagonists
Cristalli et al. A 1 adenosine receptor antagonists
ZA200403485B (en) A2B adenosine receptor antagonists.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
HH Correction or change in general
GB Transfer or rights