KR20080016645A - Ａ２ｂ 아데노신 수용체 길항제의 프로드러그 - Google Patents

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KR20080016645A
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Abstract

A2B 아데노신 수용체 길항제의 프로드러그, 및 각종 질환 상태에 대한 포유류의 치료에서의 그의 용도가 개시된다.

Description

Ａ２Ｂ 아데노신 수용체 길항제의 프로드러그 {PRODRUGS OF A2B ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 A2B 아데노신 수용체 길항제의 프로드러그, 및 세포의 과다증식 및 세포자멸사 모두에 기인한 심혈관 질환, 신경학적 장애, 과민성 장애, 면역학적 장애, 및 위장관 장애 등과 같은 각종 질환 상태에 대한 포유류의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
아데노신은, 모두 중요한 생리학적 과정을 조정하는 A1, A2A, A2B, 및 A3 으로 알려져 있는 아데노신 수용체의 부류와 상호작용함으로써 그의 생물학적 효과를 발휘하는 자연 발생 뉴클레오시드이다. 예를 들어, A2A 아데노신 수용체는 관상 혈관확장 (coronary vasodilation) 을 조정하고, A2B 수용체는 비만 세포 활성화, 천식, 혈관확장, 세포 성장의 조절, 장 기능, 및 신경분비의 조정에 관여해 왔으며 (Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov 등, Trends Pharmacol Sci 19:148-153 참조), A3 아데노신 수용체는 세 포 증식 과정을 조정한다.
아데노신 A2B 수용체는 편재하며, 다수의 생물학적 활동을 조절한다. 예를 들어, 아데노신은 내피 세포 상의 A2B 수용체에 결합하여, 혈관신생을 자극한다. 아데노신은 또한 혈관 내의 평활근 세포 집단의 성장을 조절한다. 아데노신은 비만 세포 상의 A2B 수용체를 자극하여, 타입 I 과민 반응을 조정한다. 아데노신은 또한 장 내에서 A2B 와의 결찰에 의해 위분비 (gastrosecretory) 활동을 자극한다.
아데노신의 이러한 다수의 생물학적 효과는 정상 조직 항상성의 유지에 필수적이며, 특정 생리학적 변화 하에서는 그의 효과를 조정하는 것이 바람직하다. 예를 들어, A2B 수용체의 결합은 내피 세포의 성장을 촉진시킴으로써 혈관신생을 자극한다. 이러한 활동은 상처 치유에 필수적이지만, 내피 세포의 과다증식은 당뇨병성 망막증을 촉진시킨다. 또한, 원치않은 혈관 증가는 종양 형성을 야기한다. 따라서, 내피 내의 A2B 수용체에의 아데노신의 결합의 저해는 과다혈관형성 (hypervasculation) 을 경감 또는 예방하여, 망막증을 예방하고 종양 형성을 저해할 것이다.
A2B 수용체는 결장에서 장 내피 세포의 기저측 영역 (basolateral domain) 에서 발견되고, 적절한 리간드에 의해 작용될 경우 클로라이드 분비를 증가시키도록 작용하여, 콜레라 및 티푸스와 같은 감염성 질환의 흔하고도 잠재적으로 치명적 인 합병증인 설사를 유발한다. 따라서, A2B 길항제는 장의 클로라이드 분비를 차단하는 데 사용될 수 있으므로, 설사를 포함한 염증성 위장관 장애의 치료에 유용하다.
인슐린에 대한 무감응은 당뇨병 및 비만을 악화시킨다. 인슐린 민감성은 아데노신과 A2B 수용체의 상호작용에 의해 감소된다. 따라서, 당뇨병 또는 비만이 있는 개체의 아데노신 A2B 수용체의 차단은 이러한 장애를 갖는 환자에 유익할 것이다.
A2B 수용체에서 작용하는 아데노신의 또다른 불리한 생물학적 효과는, 치매 및 알츠하이머 질환과 관련된 사이토킨인 뇌의 IL-6 의 과잉-자극 (over-stimulation) 이다. 따라서, A2B 수용체에의 아데노신의 결합의 저해는, IL-6 에 의해 생성된 그러한 신경학적 장애를 완화시킬 것이다.
타입 I 과민성 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 건초열, 및 아토피 습진은 A2B-수용체에 결합하는 비만 세포에 의해 자극된다. 따라서, 이러한 아데노신의 차단은 상기 장애에 대항한 치료적 잇점을 제공한다.
현재 천식의 치료에 사용되는 여러 가지 화합물이 존재한다. 예를 들어, 테오필린은 불량한 아데노신 수용체 길항제이긴 하지만 효과적인 항-천식제이다. 그러나, 이것이 효과적이기 위해서는 높은 혈장 수준이 요구된다. 또한, 테오필린은 상당한 부작용을 갖는데, 이러한 부작용은 대부분 그의 CNS 작용, 및 모 든 아데노신 수용체 서브타입 (subtype) 을 비특이적으로 차단한다는 사실에 기인한 것으로, 이는 천식의 치료에 유익한 효과를 제공하지 않는다.
덧붙여, 흡입 아데노신 (또는 아데노신 모노포스페이트) 과 같은 아데노신 치료는 천식환자에서 기관지수축을 일으키지만, 정상 집단에서는 그렇지 않다. 이러한 과정은 히스타민, PGD2-β-헥소사미니다제 및 트립타제를 포함하는 비만 세포 매개체를 방출한다는 점에서, 비만 세포 활성화를 포함하는 것으로 알려져 있다. 이러한 반응은 특이적 히스타민 H1 차단제 및 크로몰린 나트륨 에 의해 차단된다. 따라서, 아데노신이 천식환자의 비만 세포와 상호작용하는 방식에 본질적 차이가 있으므로, A2B 길항제는 비만 세포 기능의 조정 또는 인간 폐 세포의 활성화에 특히 유용하다.
미국 특허 No. 6,825,349 는, A2B 아데노신 수용체에 대해 선택적이며 강력한 신규 A2B 아데노신 수용체 길항제를 개시한다. 상기 특허 출원에 개시된 바람직한 화합물의 종류는 잔틴 부분의 7-위치가 비치환된 것으로 확인되었다. 이러한 화합물은 수성 매질에 비교적 불용성이며 통상의 약학적 부형제를 사용하여 제형화하기 어려운 것으로 알려져 있으므로, 포유류, 특히 인간에서 평가중인 화합물의 재현가능한 혈장 수준을 제공하는 방식으로 제형화하기가 곤란하다. 본 발명자들은 수성 매질 및/또는 통상의 약학적 부형제에 보다 가용성이며, '349 의 화합물의 프로드러그로서 놀라운 정도로 활성인 화합물을 발견하였다.
발명의 개요
미국 특허 No. 6,825,349 는 신규한 A2B 아데노신 수용체 길항제를 개시한다. '349 발명의 한 구현예는 하기 화학식 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타낸다:
Figure 112007090119753-PCT00001
[식 중:
R1 및 R2 는 독립적으로 저급 알킬이고;
R3 은 수소 또는 임의 치환된 알킬이고; 및
R4 는 임의 치환된 페닐이다].
화학식 A 의 범주 내의 화합물의 한 바람직한 구현예는, 잔틴 부분의 7-위치가 비치환된, 즉, R3 이 수소인 그러한 화합물을 포함한다. R1 및 R2 이 상이하고, 저급 알킬이며, R4 가 3-트리플루오로메틸페닐인 그러한 화합물이 특히 바람직하다. 그러나, 상기 바람직한 화합물은 수성 매질 중에 비교적 불용성이고 통상의 약학적 부형제를 사용하여 제형화하기가 곤란하므로, 포유류, 특히 인간에서 평가중인 화합물의 재현가능한 혈장 수준을 제공하는 방식으로 제형화하기가 잠재적으로 곤란한 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 화학식 A 의 화합물의 소부분집합은 상기 바람직한 화합물의 프로드러그로서 거동하는 것으로 발견되었다. 이러한 화합물은, R3 이 치환된 메틸인 화학식 A 의 화합물; 특히, 메틸 상의 치환이 에스테르 또는 포스페이트 유도체를 제공하는 그러한 화합물로부터 선택된다. 이러한 화합물은 화학식 A 의 화합물에 비해 수성 매질 및/또는 통상의 약학적 부형제 중에 더 가용성이며, 활성 부분 그 자체의 투여보다 더 높은 활성 부분 (R3 이 수소인 그러한 화합물) 의 혈장 수준을 제공한다.
따라서, 첫번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화학식 I 의 프로드러그 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007090119753-PCT00002
[식 중:
R1 및 R2 는 독립적으로 저급 알킬이고;
R4 는 임의 치환된 페닐이고;
X 는 수소 또는 메틸이고; 및
Y 는 -C(O)R (식 중, R 은 독립적으로 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 이거나; 또는
Y 는 -P(O)(OR5)2 (식 중, R5 는 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 저급 알킬 또는 수소임) 이다].
화학식 I 의 화합물의 한 바람직한 군은, R1 및 R2 가 에틸 또는 n-프로필인 것들, 특히 R1 이 n-프로필이고 R2 가 에틸인 그러한 화합물이다. 바람직하게는 R4 는 3-(트리플루오로메틸)페닐이고, X 는 수소이다.
한 가지 바람직한 하위군에는 Y 가 -C(O)R 인 화학식 I 의 그러한 화합물, 특히 R 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 또는 n-펜틸인 그러한 화합물, 더욱 특히 R 이 메틸, n-프로필, 또는 t-부틸인 것들이 포함된다. 또다른 바람직한 하위군에는, Y 가 -P(O)OR5)2 이고, 특히 여기서, R5 가 수소인 화학식 I 의 그러한 화합물이 포함된다.
두번째 측면에서, 본 발명은, A2B 아데노신 수용체 길항제를 이용한 치료에 의해 경감될 수 있는 포유류의 질환 상태, 특히 죽상경화증, 혈관신생, 당뇨병성 망막증, 암, 만성 폐쇄성 폐질환, 또는 천식, 또는 염증성 위장관 장애, 예컨대 설사, 또는 신경학적 장애, 예컨대 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 또는 파킨슨 질환의 치료를 위해 화학식 I 의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 세번째 측면은 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 네번째 측면은, 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 제형물에 관한 것이다.
현재, 바람직한 화합물은 하기와 같다:
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 아세테이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 부타노에이트; 및
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메틸 디히드로겐 포스페이트.
정의 및 일반 파라미터
본 명세서에 사용될 경우, 하기 단어 및 구들은, 이들이 사용된 문맥에서 다르게 나타내는 경우를 제외하고는, 일반적으로 후술되는 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"알킬" 이라는 용어는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소쇄를 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.
"치환된 알킬" 이라는 용어는 하기를 지칭한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 포스페이트, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2- 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알킬기. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1-10 개의 원자가 개입된 상기 정의한 바와 같은 알킬기. 모든 치환기는 임의로, 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 추가 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의한 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지면서 또한 상기 정의한 바와 같은 1-10 개의 원자가 개입된 상기 정의한 바와 같은 알킬기.
"저급 알킬" 이라는 용어는, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소쇄를 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
"치환된 저급 알킬" 이라는 용어는, 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은, 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기, 또는 상기 정의한 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지면서 또한 상기 정의한 바와 같은 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다.
"알킬렌" 이란 용어는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는, 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소쇄의 디라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예컨대, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
"저급 알킬렌" 이란 용어는 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소쇄의 디라디칼을 지칭한다.
"저급 알킬렌" 이란 용어는, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소쇄의 디라디칼을 지칭한다.
"치환된 알킬렌" 이라는 용어는 하기를 지칭한다:
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 치환기를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌기. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있음; 또는
(2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택된 기로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된 1-20 개의 원자가 개입된 상기 정의한 바와 같은 알킬렌기; 또는
(3) 상기 정의한 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지면서 또한 상기 정의한 바와 같은 1-20 개의 원자가 개입된 상기 정의한 바와 같은 알킬렌기.
치환된 알킬렌의 예로는, 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이 있다.
"아르알킬" 이라는 용어는, 알킬렌기에 공유적으로 연결된 아릴기를 지칭하며, 여기서, 아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의한 바와 같다. "임의 치환된 아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유적으로 연결된 임의 치환된 아릴기를 지칭한다. 이러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.
"알콕시" 라는 용어는, R-O- 기 (식 중, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, 또는 R 은 -Y-Z 기이고, 여기서, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐; 또는 임의 치환된 시클로알케닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에서 정의한 바와 같다. 바람직한 알콕시기는 임의 치환된 알킬-O- 이고, 예로써, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함함) 를 지칭한다.
"알킬티오" 라는 용어는, R-S- 기 (식 중, R 은 알콕시에 대해 정의한 바와 같음) 를 지칭한다.
"알케닐" 이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 20 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 더욱 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며, 1-6 개, 바람직하게는 1 개의 이중 결합 (비닐) 을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 지칭한다. 바람직한 알케닐기에는, 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 부착될 경우, 이중 결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
"저급 알케닐" 이라는 용어는, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알케닐을 지칭한다.
"치환된 알케닐" 이라는 용어는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알케닐기를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
"알키닐" 이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 20 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 더욱더 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상 및 바람직하게는 1-6 개의 부위의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화를 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 바람직한 알키닐기에는, 에티닐, (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로프-1-인-3-일, -CH2C≡CH) 등이 포함된다. 알키닐이 질소에 부착되는 경우, 삼중 결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
"치환된 알키닐" 이라는 용어는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알키닐기를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
"아미노카르보닐" 라는 용어는, -C(O)NRR 기 (식 중, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 두 R 기가 연합하여 헤테로시클릭기 (예컨대, 모르폴리노) 를 형성함) 를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
"아실아미노" 라는 용어는 -NRC(O)R 기 (식 중, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴임) 를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
"아실옥시" 라는 용어는, -O(O)C-알킬, -0(0)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로추가 치환될 수 있다.
"아릴" 이라는 용어는, 단일 고리 (예컨대, 페닐) 또는 다중 고리 (예컨대, 비페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예컨대, 나프틸 또는 안트릴) 를 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 탄소환식기를 지칭한다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
"아릴렌" 은 상기 정의한 바와 같은 아릴기의 디라디칼을 지칭한다. 이 용어는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌, 1,4'-비페닐렌 등과 같은 기로 예시된다.
아릴 또는 아릴렌 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 그러한 아릴 또는 아릴렌기는 임의로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO- 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
"아릴옥시" 는 아릴-O- 기를 지칭하며, 여기서, 아릴기는 상기 정의한 바와 같으며 또한 상기 정의한 바와 같은 임의 치환된 아릴기를 포함한다. "아릴티오" 라는 용어는 R-S- 기 (식 중, R 은 아릴에 대해 정의한 바와 같음) 를 지칭한다.
"아미노" 라는 용어는 -NH2 기를 지칭한다.
"치환된 아미노" 라는 용어는 -NRR 기 {식 중, 각 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 두 R 기 모두가 수소는 아닌 경우 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, 또는 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐임) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨} 를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
"카르복시알킬" 이라는 용어는, -C(O)O-알킬기, -C(O)O-시클로알킬기를 지칭하고, 여기서, 알킬 및 시클로알킬은 본원에서 정의한 바와 같고, 임의로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 추가 치환될 수 있다.
"시클로알킬" 이라는 용어는, 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 20 의 탄소환식기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬기에는, 예로써, 단일 고리 구조, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 등, 또는 다중 고리 구조, 예컨대 아다만타닐, 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일, (2,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일), 또는 아릴기가 융합된 탄소환식기, 예를 들어, 인단 등이 포함된다.
"치환된 시클로알킬" 이라는 용어는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 및 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 지칭한다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로" 라는 용어는 플루오로, 브로모, 클로로, 및 요오도를 지칭한다.
"아실" 이라는 용어는 -C(O)R 기 (식 중, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴임) 를 나타낸다.
"헤테로아릴" 이라는 용어는, 하나 이상의 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 및 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 시클릭기 (즉, 완전 불포화된) 를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예컨대, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예컨대, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예에는, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 및 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴렌" 이란 용어는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴기의 디라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는, 2,5-이미다졸렌, 3,5-[1,2,4]옥사디아졸렌, 2,4-옥사졸렌, 1,4-피라졸렌 등과 같은 기로 예시된다. 예를 들어, 1,4-피라졸렌은 하기와 같다:
Figure 112007090119753-PCT00003
[식 중, A 는 부착점을 나타낸다].
헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌기는 임의로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 정의되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
"헤테로아르알킬" 이라는 용어는 알킬렌기에 공유적으로 연결된 헤테로아릴기를 지칭하고, 여기서, 헤테로아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된다. "임의 치환된 헤테로아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유적으로 연결된 임의 치환된 헤테로아릴기를 지칭한다. 이러한 헤테로아르알킬기는 3-피리딜메틸, 퀴놀린-8-일에틸, 4-메톡시티아졸-2-일프로필 등으로 예시된다.
"헤테로아릴옥시" 라는 용어는 헤테로아릴-O- 기를 지칭한다.
"헤테로시클릴" 이란 용어는, 고리 내에 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택된 1 내지 10 개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 및 1 내지 40 개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 모노라디칼 포화 또는 부분 불포화기를 지칭한다. 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있으며, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지노, 디히드로피리디노 등을 포함한다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭기는 임의로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개, 및 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제한되지 않는 한, 모든 치환기는 임의로, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있다.
"티올" 이란 용어는 -SH 기를 지칭한다.
"치환된 알킬티오" 란 용어는, -S-치환된 알킬기를 지칭한다.
"헤테로아릴티올" 이란 용어는, -S-헤테로아릴기를 지칭하며, 여기서, 헤테로아릴기는 또한 상기 정의한 바와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함하여 상기 정의한 바와 같다.
"술폭시드" 라는 용어는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임) 를 지칭한다. "치환된 술폭시드" 는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 본원에서 정의한 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 지칭한다.
"술폰" 이란 용어는 -S(O)2R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임) 를 지칭한다. "치환된 술폰" 은 -S(O)2R 기 (식 중, R 은 본원에서 정의한 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 지칭한다.
"케토" 라는 용어는 -C(O)- 기를 지칭한다. "티오카르보닐" 이란 용어는 -C(S)- 기를 지칭한다. "카르복시" 라는 용어는 -C(O)-OH 기를 지칭한다
"임의적" 또는 "임의로" 는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있으며, 그 기재내용이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"화학식 I 의 화합물" 이란 용어는 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 프로드러그, 수화물 및 다형체를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 지닐 수 있고, 라세미 혼합물로 또는 개개의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 제조될 수 있다. 임의의 주어진 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 좌우된다 (n 이 비대칭 중심의 수인 경우 2n 개의 가능한 입체이성질체가 존재함). 개개의 입체이성질체는 합성의 일부 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 광학분리 (resolve) 함으로써, 또는 통상의 수단에 의해 화학식 I 의 화합물을 광학분리함으로써 수득될 수 있다. 개개의 입체이성질체 (개개의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 및 입체이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되고, 이들은 모두 특별히 다르게 나타내지 않는 한 본 명세서의 구조에 의해 묘사되는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체이성질체" 는 단지 원자가 공간에 배치되는 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체" 는 포개질 수 없는 서로의 거울상인 한쌍의 입체이성질체이다. 한쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다.
용어 "(±)" 는 적절한 경우 라세미 혼합물을 명시하기 위해 사용된다.
"부분입체이성질체" 는 두 개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 명기된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 로 명기될 수 있다. 그의 절대 입체배치 (configuration) 가 알려지지 않은 광학분리된 화합물은 이들이 나트륨 D 선 (sodium D line) 의 파장에서 편광된 빛의 평면을 회전하는 방향 (오른쪽 또는 왼쪽) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 명시된다.
"치료적 유효량" 이라는 용어는, 그러한 치료가 필요한 포유류에 투여 시 하기 정의되는 바와 같이 치료를 달성하기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 치료중인 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
"치료" 또는 "치료함" 이라는 용어는, 하기를 포함하는, 포유류의 질환의 임의의 치료를 의미한다:
(i) 질환의 예방, 즉, 질환의 임상적 증상이 발생하지 않게 함;
(ii) 질환의 저해, 즉, 임상적 증상의 발생을 정지시킴; 및/또는
(iii) 질환의 완화, 즉, 임상적 증상을 퇴보시킴.
다수의 경우, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염" 이란 용어는, 화학식 I 의 화합물의 특성 및 생물학적 유효성을 보유하고, 생물학적으로 또는 그밖에 비바람직하지 않은 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염에는, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염에는, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이중치환된 시클로알킬 아민, 삼중치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이중치환된 시클로알케닐 아민, 삼중치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민 상의 치환기 중 두 개 이상이 상이하고 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혼합 디- 및 트리-아민과 같은 1 차, 2 차 및 3 차 아민이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한 2 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.
적합한 아민의 구체적인 예에는, 단지 예로써, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(iso-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등이 포함된다. 유기산으로부터 유도된 염에는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에서 사용될 경우, "약학적으로 허용가능한 담체" 에는, 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 주지되어 있다. 임의의 통상적 매질 또는 제제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료용 조성물에서 그의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
본원에서 사용되는 경우, "프로드러그" 라는 용어는, 생체 내에서 A2B 아데노신 수용체 길항제로서 활성인 화합물로 대사되는 화합물을 나타낸다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명 및 번호매김은, R1 이 n-프로필이고, R2 가 에틸이고, R4 가 3-트리플루오로페닐이고, X 가 수소이고, Y 가 -C(O)CH2CH2CH3 인 화학식 I 의 대표적 화합물로 예시되는데, 이는 [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 부타노에이트로 명명된다:
Figure 112007090119753-PCT00004
합성 반응 파라미터
"용매", "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매" 라는 용어는, 그와 관련하여 기술되는 반응의 조건 하에서 비활성인 용매 [예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함] 를 의미한다. 반대로 명기되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 비활성 유기 용매이다. "충분량 (q.s.)" 은 기술된 기능의 달성, 예컨대 용액이 목적한 부피 (즉, 100%) 가 되게 하기 위해 충분한 양을 첨가함을 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 합성
Y 가 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 화학식 I 의 화합물의 제조 방법을 하기 반응식 I 에 나타낸다.
반응식 I
Figure 112007090119753-PCT00005
[식 중, R1, R2, R4, X 및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
일반적으로, 화학식 (1) 의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 화학식 YOCHXCl 의 화합물과 반응시킨다. 반응은 약 30 내지 80℃, 바람직하게는 약 60℃ 의 온도에서, 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재 하에 약 8-24 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 생성물을 통상적 수단, 예를 들어 제조용 크로마토그래피로 단리해낸다.
화학식 (1) 의 출발 화합물은 미국 특허 No. 6,825,349 에 개시된 그러한 기법, 또는 미국 특허 출원 일련 No.10/719,102, 공개 번호 20040176399 에 개시된 것들에 의해 제조될 수 있으며, 상기 문헌들의 전체 개시내용은 본원에 참조로써 편입된다.
Y 가 -C(O)R (식 중, R 은 헤테로사이클임) 인 경우, 화학식 (2) (RC(O)OCHXCl) 의 화합물은 시판중이거나 또는 일례로 피리딘을 사용하여 하기 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007090119753-PCT00006
일반적으로, 화학식 (a) 의 카르복실산을, 4차 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 술페이트의 존재 하에, 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 화학식 (b) 의 클로로메틸 유도체와 반응시킨다. 바람직하게는 무기 염기, 예를 들어 중탄산나트륨의 존재 하에 약 0℃ 의 온도에서 반응을 수행한 후, 실온에서 약 2-10 시간 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 생성물인 클로로메틸 피리딘-3-카르복실레이트를 통상적 수단으로 단리해낸다.
카르바메이트 유도체는 하기 반응식 II 에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 II
Figure 112007090119753-PCT00007
[식 중, R1, R2 및 R4 는 상기 정의한 바와 같고, RaRbNH 는 아민을 나타낸다].
일반적으로, 화학식 RaRbNH 의 아민을 극성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 약 0℃ 의 온도에서, 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 약 1 시간 동안 클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시킨다. 이어서, 0℃ 에서 극성 용매 중 화학식 (1) 의 화합물의 용액을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 반응시켜, 온도를 실온으로 상승시킨다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 생성물을 통상적 수단, 예를 들어 제조용 크로마토그래피로 단리해낸다.
화학식 (1) 의 화합물의 에테르 유도체를 제조하기 위해, 통상적으로 화학식 (1) 의 화합물을 적절한 클로로메틸 에테르와 반응시킨다.
Y 가 -P(O)(OH)2 인 화학식 I 의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 III 에 나타낸다.
반응식 III
Figure 112007090119753-PCT00008
단계 1
일반적으로, 화학식 (2) 의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 약 30-90℃ 의 온도에서, 염기, 바람직하게는 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에, 약 4-24 동안 화학식 (1) 의 화합물과 반응시킨다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (3) 의 생성물을 통상적 수단으로 단리해내고, 예를 들어 제조용 크로마토그래피로 정제한다.
단계 2
화학식 (3) 의 생성물을 통상적으로 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로, 또는 다르게는 포름산과 같은 약산으로 탈보호시킨다. 반응은 약 실온에서 약 4-24 시간 동안 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되면, Y 가 -P(O)(OH)2 인 화학식 I 의 생성물을 통상적 수단으로 단리해내고, 예를 들어 제조용 크로마토그래피로 정제한다.
화학식 (2) 의 출발 물질
하기 나타낸 바와 같이 비스(tert-부톡시)포스피노-1-올로부터 화학식 (2) 의 화합물인 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트를 제조한다.
Figure 112007090119753-PCT00009
단계 1
일반적으로, 화학식 (a) 의 화합물인 비스(tert-부톡시)포스피노-1-올을 수성 용매 중에서, 순한 (mild) 염기, 예를 들어 중탄산칼륨의 존재 하에, 산화제, 예를 들어 과망간산칼륨과 반응시킨다. 반응은 처음에는 약 0℃ 의 온도에서, 및 이어서, 약 실온에서 약 1 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (b) 의 생성물인 디tert-부틸 히드로겐 포스페이트를 통상적 수단에 의해, 예를 들어 그렇게 형성된 포스페이트의 산성화 및 여과에 의해 단리해낸다.
단계 2
처음에 약 0℃ 의 온도에서 비활성 용매, 예를 들어 아세톤 중에서 디tert-부틸 히드로겐 포스페이트를 테트라메틸암모늄 히드록시드와 반응시켜 (b) 의 테트라메틸암모늄 염을 제조한다. 통상적 수단, 예를 들어, 용매의 제거에 의해 디tert-부틸 히드로겐 포스페이트의 테트라메틸암모늄 염을 단리해낸다.
이어서, 디tert-부틸 히드로겐 포스페이트의 테트라메틸암모늄 염을 비활성 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄 중에서 디할로메탄 유도체, 예를 들어 디브로모메탄 또는 클로로요오드메탄과 반응시킨다. 반응은 약 60-90℃ 의 온도에서 실시한다. 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 (2) 의 생성물을 통상적 수단에 의해 단리해낸다.
용도, 시험 및 투여
일반적 용도
화학식 I 의 화합물은 생체 내에서 A2B 아데노신 수용체 길항제의 투여에 반응하는 상태의 치료에 효과적이다. 이러한 상태에는, 설사, 죽상경화증, 재협착, 당뇨병성 망막증, 암, 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 외상성 뇌손상, 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 아토피 습진, 및 건초열을 포함한 타입 I 과민 반응 중 하나 이상이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
약학 조성물
화학식 I 의 화합물은 통상 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 비활성 고체 희석제 및 충전제를 포함한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함한 희석제, 침투 증진제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 주지된 방식으로 제조된다 (예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) and "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & CT. Rhodes, Eds. 참조).
투여
화학식 I 의 화합물은, 직장, 협측, 비강내 및 경피적 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복막내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 예를 들어 스텐트 또는 동맥-삽입 실린더형 중합체와 같은 함침 또는 코팅 장치를 통하는 것을 포함하는, 예를 들어, 참조로써 편입되는 그러한 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은, 유사한 용도를 갖는 제제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
한 가지 투여 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 본 발명의 신규 조성물이 주사 투여용으로 혼입될 수 있는 형태에는, 수성 또는 오일 현탁액, 또는 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유와의 에멀젼, 및 엘릭서 (elixir), 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클이 포함된다. 식염수 중 수용액이 또한 주사용으로 통상 사용되지만, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적절한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물유가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지함으로써 및 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 미생물의 작용을 예방할 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요한 양의 화학식 I 의 화합물을 적절한 용매 중에, 상기 열거된 바와 같은 각종 기타 성분들과 혼입함으로써 제조되고, 필요에 따라, 이후, 여과 멸균된다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것들 중에서 요구되는 기타 활성 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액 제조용 멸균 파우더의 경우, 바람직한 제조 방법은, 사전에 멸균-여과된 이의 용액으로부터 활성 성분의 분말에 더해 임의의 추가의 원하는 성분을 수득하는 진공-건조 및 동결-건조 기법이다.
경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅된 정제 등을 통해 할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분을 대개 부형제로 희석시키고/거나, 캡슐, 샤세 (sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 그러한 담체 내에 넣을 수 있다. 부형제가 희석제로 사용될 경우, 이는 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는, 고체, 반-고체 또는 액체 물질 (상기한 바와 같음) 일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 파우더, 로젠지 (lozenge), 샤세, 교갑 (cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 활성 성분을 10 중량% 까지 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 파우더의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형물은 추가로 하기를 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제 (wetting agent); 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제 (sweetening agent); 및 향미제 (flavoring agent).
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템에는, 중합체 코팅된 저장기 (polymer-coated reservoir) 또는 약물-중합체 매트릭스 제형물을 함유하는 용해 시스템 및 삼투 펌프 시스템이 포함된다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 Nos. 3,845,770; 4,326,525; 4,902514; 및 5,616,345 에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또다른 제형물은 경피 전달 장치 ("패치") 를 이용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본 발명의 화합물의 연속 또는 비연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약학 제제의 전달을 위한 경피 패치의 사용 및 구성은 당업계에 주지되어 있다. 예컨대, 미국 특허 Nos. 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139 를 참조한다. 이러한 패치는 약학 제제의 연속적, 주기적 (pulsatile) 또는 요구성 (on demand) 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화된다. "단위 투여 형태" 라는 용어는, 인간 대상체 및 기타 포유류에 대해 단위적 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하는데, 각 단위는 적합한 약학적 부형제 (예컨대, 정제, 캡슐, 앰플) 와 함께 목적한 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 정해진 양의 활성 물질을 함유한다. 화학식 I 의 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로는 약학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여를 위해서, 각 투여 단위는 10 mg 내지 2 g, 더욱 바람직하게는 10 내지 700 mg 의 화학식 I 의 화합물을 함유하고, 비경구 투여를 위해서는, 바람직하게는 10 내지 700 mg, 더욱 바람직하게는 약 50-200 mg 의 화학식 I 의 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 화학식 I 의 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 그의 상대적 활성, 각 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 의사가 결정할 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고형 조성물의 제조를 위해, 주요 활성 성분을 약학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고형 예비제형화 (preformulation) 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형화 조성물을 균질하다고 할 때, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되어 있어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분화될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 잇점을 주는 투여 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자 위의 외피 형태로 존재한다. 이 두 성분은, 위에서 붕해를 견뎌내어 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장 내로 통과되게 하거나 방출이 지연되게 하기 위해 제공되는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용 층 또는 코팅으로는 다양한 물질이 사용될 수 있는데, 이러한 물질에는 다수의 중합체성 산, 및 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그러한 물질과 중합체성 산의 혼합물이 포함된다.
흡입 및 통기 (insufflation) 용 조성물에는, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 파우더가 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같은 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게 약학적으로 허용가능한 용매 중 조성물은 비활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 분무 장치가 안면 마스크 텐트 (face mask tent) 또는 간헐적 양압 호흡기 (intermittent positive pressure breathing machine) 에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 파우더 조성물은 적절한 방식으로 제형물을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 당업자는, 하기 실시예에 개시된 기법이 본 발명의 실시에서 발명자들에 의해 잘 기능하는 것으로 발견된 기법을 대표하므로, 본 발명의 실시를 위한 바람직한 형태를 구성하는 것으로 여겨질 수 있음을 이해해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어, 개시된 특정 구현예에서 많은 변화가 이루어질 수 있고 본 발명의 사상 및 범주에서 벗어나지 않고 여전히 동일 또는 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1
화학식 I 의 화합물의 제조
R 1 이 n-프로필이고, R 2 가 에틸이고, R 4 가 3-트리플루오로메틸페닐이고, X 가 수소이고, Y 가 n-부타노일인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112007090119753-PCT00010
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온 (250mg, 0.56mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (230 mg, 1.68 mmol) 을 첨가한 후, 클로로메틸부티레이트 (230 mg, 1.68 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 감압 하에 여과물로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 부타노에이트 (150 mg) 를 수득하였다.
Figure 112007090119753-PCT00011
B. 화학식 I 의 다른 화합물의 제조
유사하게, 클로로메틸부티레이트를 클로로메틸-2,2-디메틸프로파노에이트로 대체하였다는 것을 제외하고는 상기 IA 의 절차에 따라, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸-2,2-디메틸프로파노에이트를 제조하였다.
Figure 112007090119753-PCT00012
유사하게, 클로로메틸부티레이트를 클로로메틸 아세테이트로 대체하였다는 것을 제외하고는 상기 IA 의 절차에 따라, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 아세테이트를 제조하였다.
Figure 112007090119753-PCT00013
유사하게, 클로로메틸부티레이트를 클로로(2S)-1-[벤질옥시카르보닐]피롤리딘-2-카르복실레이트로 대체하였다는 것을 제외하고는 상기 IA 의 절차에 따라, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 (2S)-1-[벤질옥시카르보닐]피롤리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다. 상기 화합물의 NMR 은 만족스러웠다.
C. 화학식 I 의 다른 화합물의 제조
유사하게, 클로로메틸부티레이트를 화학식 YOCHXCl (식 중, X 및 Y 는 상기 정의한 바와 같음) 의 다른 화합물로 대체한다는 것을 제외하고는 상기 IA 의 절차에 따라, 하기 화학식 I 의 화합물을 제조한다:
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 2-메틸프로파노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 벤조에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 3-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 2-페닐아세테이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]에틸 부타노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 프로파노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 펜타노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 헥사노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 옥타노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 3-메틸부타노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 시클로펜탄카르복실레이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 시클로헥산카르복실레이트;
2-({[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸}옥시카르보닐)아세트산;
3-({[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸}옥시카르보닐)프로판산;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 3-메톡시프로파노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 3-히드록시부타노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 3-(옥시포스피닐옥시포스피닐)부타노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 3-[(옥시포스피닐옥시포스피닐)메톡시]부타노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 벤조에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 4-피페라지닐벤조에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 4-모르폴린-4-일벤조에이트; 및
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 피리딘-3-카르복실레이트.
실시예 2
화학식 (1) 의 화합물의 카르바메이트 유도체의 제조
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 4-메틸피페라진카르복실레이트의 제조
Figure 112007090119753-PCT00014
0℃ 에서 탄산칼륨 (1.325 mmol) 의 존재 하에 클로로메틸 클로로포르메이트 (0.319mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.319mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2ml) 중에 혼합하였다. 1 시간 후, N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온 (0.265mmol) 의 예비냉각된 용액을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하여, 온도를 실온으로 상승시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시킨 제조용 박층 크로파토그래피 플레이트에 적용시켜, 150 mg 의 [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 4-메틸피페라진카르복실레이트를 제공하였다. 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
N-[2-(디메틸아미노)에틸]{[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메톡시}-카르복사미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]{[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메톡시}-n-메틸카르복사미드; 및
N-[((2S)-1-에틸(2-피페리딜))메틸]{[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메톡시}카르복사미드.
실시예 3
화학식 (1) 의 화합물의 포스페이트 유도체의 제조
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 디히드로겐 포스페이트의 제조
Figure 112007090119753-PCT00015
단계 1 - 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (화학식 (2)) 의 제조
Figure 112007090119753-PCT00016
a) 디tert-부틸 히드로겐 포스페이트의 제조
0℃ 에서 물 (4ml) 중 비스(tert-부톡시)포스피노-1-올 (0.78g, 4 mmol) 및 중탄산칼륨 (0.6g, 2.4 mmol) 의 교반된 용액에 과망간산칼륨 (0.44g, 2.8 mmol) 을 (분량씩) 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 탈색성 목탄 (Decolorizing charcoal) (60mg) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 15 분간 교반한 다음, 여과하였다. 이렇게 하여 수득된 고체를 물 (30 ml) 로 세척하고, 조합된 여과물을 60℃ 에서 20 분간 추가의 100 mg 의 탈색성 목탄으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 0℃ 로 냉각시키고, 교반하면서 진한 염산 (2 ml) 으로 조심스럽게 산성화하였다. 침전을 여과해내고, 냉수로 세척하여, 디tert-부틸 히드로겐 포스페이트를 백색 고체로 제공하였다.
디tert-부틸 히드로겐 포스페이트의 테트라메틸암모늄 염의 제조
단계 a) 에서 수득된 디-tert-부틸 히드로겐 포스페이트의 용액을 아세톤 (10 ml) 에 용해시키고, 0℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에, 테트라메틸암모늄 히드록시드 10% 수용액 (2.4 ml, 2.6 mmol) 을 첨가하고, 균질한 용액을 감압 하에 증발시켜 고체를 제공하고, 환류 1,2-디메톡시에탄으로부터 이를 결정화하여, 테트라메틸암모늄 디tert-부틸 히드로겐 포스페이트를 백색 고체로 제공하였다.
단계 b 에서 수득된 테트라메틸암모늄 디tert-부틸 히드로겐 포스페이트를 환류 1,2-디메톡시메탄 (15 ml) 에 용해시키고, 클로로요오드메탄 (3.2g, 18.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 90 분간 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물인 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트를 추가 정제 없이 그대로 사용 하였다.
단계 2
3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온 (0.47g, 1 mmol) 의 용액을 20 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.42g, 4 mmol) 을 첨가한 후, 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (0.34 g, 1.32 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전을 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시킨 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메틸 메틸에틸 포스페이트 (0.26g) 를 무색 오일로 제공하였다.
단계 3
tert-부틸 [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메틸 메틸에틸 포스페이트 (80mg, 0.12 mmol) 의 용액을 메틸렌 클로라이드 (6ml) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.72 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고형 백색 잔류물을 에테르로 트리터레이션 (trituration) 하고, 여과에 의해 수합하여, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메틸 디히드로겐 포스페이트 (41mg) 를 제공하였다.
Figure 112007090119753-PCT00017
실시예 4
화학식 (1) 의 화합물의 제조
R 1 이 n-프로필이고, R 2 가 에틸이고, R 4 가 3-트리플루오로메틸페닐이고, X 가 수소이고, Y 가 n-부타노일인 클로로메틸인 화학식 I 의 화합물의 제조
A. 피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112007090119753-PCT00018
니코틴산 (200mg, 1.6 mmol), 중탄산나트륨 (540mg, 6.4 mmol), 및 테트라부틸암모늄 술페이트 (54mg, 0.16 mmol) 의 혼합물을 4 ml 의 디클로로메탄 및 4 ml 의 물의 혼합물에 용해시키고, 0℃ 로 냉각시켰다. 이러한 교반된 혼합물에 1 ml 의 디클로로메탄 중 클로로메틸클로로술폰 (165μl, 1.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 유기층을 분리해내고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 황색 오일로 농축시키고, 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 플러그 (plug) 를 통해 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하여, 클로로메틸 피리딘-3-카르복실레이트 (70 mg) 를 제공하였다.
B. [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 피리딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112007090119753-PCT00019
3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온 (200mg, 0.43 mmol) 의 용액을 2 ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨 (120mg, 0.86 mmol) 을 첨가한 후, 클로로메틸 피리딘-3-카르복실레이트 (220mg, 1.3 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 동안 교반하고, 고체 물질을 여과해내고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨 박층 크로마토그래피로 정제하여, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 피리딘-3-카르복실레이트 (66 mg) 를 제공하였다.
생성물의 NMR 은 만족스러웠다.
실시예 5
하기 성분들을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
양
성분 (mg/캡슐)
활성 성분 전분 마그네슘 스테아레이트 30.0 305.0 5.0
상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 6
하기 성분들을 사용하여 정제 포뮬라를 제조한다.
양
성분 (mg/정제)
활성 성분 미세결정성 셀룰로오스 콜로이드성 이산화규소 스테아르산 25.0 200.0 10.0 5.0
상기 성분들을 배합하고 압축시켜, 정제를 형성한다.
실시예 7
하기 성분들을 함유하는 건조 파우더 흡입제 제형물을 제조한다:
성분 중량%
활성 성분 락토스 5 95
활성 성분을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건조 파우더 흡입 기구에 첨가한다.
실시예 8
각각 30 mg 의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
양
성분 (mg/정제)
활성 성분 전분 미세결정성 셀룰로오스 폴리비닐피롤리돈 (멸균수 중 10% 용액으로) 나트륨 카르복시메틸 전분 마그네슘 스테아레이트 탈크 30.0 mg 45.0 mg 35.0 mg 4.0 mg 4.5 mg 0.5 mg 1.0 mg
총 120 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 메쉬 (mesh) U.S. 체 (sieve) 에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이어서, 이를 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 하여 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃ 에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 사전에 No. 30 메쉬 U.S. 체에 통과시킨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합 후, 이를 타정기 상에서 압축시켜 각각 무게가 120 mg 인 정제를 수득한다.
실시예 9
각각 25 mg 의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:
성분 함량
활성 성분 포화 지방산 글리세리드 25 mg 2,000 mg 이 될 때까지
활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소 열을 이용하여 사전에 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 몰드 내에 붓고, 냉각시킨다.
실시예 10
5.0 mL 용량 당 각각 50 mg 의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:
성분 함량
활성 성분 잔탄 검 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%) 미세결정성 셀룰로오스 (89%) 수크로스 나트륨 벤조에이트 향미제 및 착색제 정제수 50.0 mg 4.0 mg 50.0 mg 1.75 g 10.0 mg 적당량 5.O mL
활성 성분, 수크로스 및 잔탄 검을 배합하고, No. 10 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 이어서, 사전에 제조한 물 중 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향미제, 및 착색제를 약간의 물로 희석시키고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.
실시예 11
하기와 같이 피하 제형물을 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 옥수수유 5.0 mg 1.0 mL
실시예 12
하기 조성을 갖는 주사가능 제제를 제조한다:
성분 함량
활성 성분 만니톨, USP 글루콘산, USP 물 (증류, 멸균) 질소 가스, NF 2.0 mg/ml 50 mg/ml 충분량 (pH 5-6) 1.0 ml 가 될 때까지 충분량 충분량
실시예 13
하기 조성을 갖는 국소용 제제를 제조한다:
성분 그램
활성 성분 Span 60 Tween 60 광유 바셀린 메틸 파라벤 프로필 파라벤 BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 물 0.2-10 2.0 2.0 5.0 0.10 0.15 0.05 0.01 100 이 될 때까지 충분량
물을 제외한 상기 성분들을 모두 조합하고, 교반하면서 60℃ 로 가열한다. 이어서, 60℃ 에서 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시킨 다음, 물을 100 g 가 될 때까지 충분량으로 첨가하였다.
실시예 14
A 2B 아데노신 수용체 검정
방법
A 2B 아데노신 수용체에 대한 방사성리간드 결합.
인간 A2B 아데노신 수용체 cDNA 를 HEK-293 세포 (HEK-A2B 세포라 칭함) 내로 안정하게 트랜스펙션한다. HEK-A2B 세포의 단일층을 PBS 로 1 회 세척하고, 10 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA 및 프로테아제 저해제를 함유하는 완충제 내에서 수확한다. 이러한 세포를 폴리트론 (polytron) 내에서 세팅 (setting) 4 에서 1 분간 균질화하고, 4℃ 에서 29000 g 에서 15 분간 원심분리한다. 세포 펠렛을, 10 mM HEPES (pH7.4), 1 mM EDTA 및 프로테아제 저해제를 함유하는 완충제로 1 회 세척하고, 10% 수크로스로 보충된 동일한 완충제 내에 재현탁시킨다. 동결된 분취물 (aliquot) 을 -80℃ 에서 유지한다. 10 nM 3H-ZM214385 (Tocris Cookson) 을, 1 Unit/mL 아데노신 데아미나제로 보충된 TE 완충제 (50 mM Tris 및 1 mM EDTA) 중 50 μg 막 단백질 및 다양한 농도의 시험 화합물과 혼합하여 경합 검정 (competition assay) 을 시작한다. 상기 검정물을 90 분간 인큐베이션하고, Packard Harvester 를 이용하여 여과에 의해 중단시키고, 빙랭 TM 완충제 (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4) 로 4 회 세척한다. 10 μM ZM214385 의 존재 하 에 비특이적 결합을 측정한다. GraphPad 소프트웨어를 이용하여 화합물의 친화도 (즉, Ki 값) 을 계산한다.
다른 아데노신 수용체에 대한 방사성리간드 결합.
인간 A1, A2A, A3 아데노신 수용체 cDNA 를 CHO 또는 HEK-293 세포 (CHO-A1, HEK-A2A CHO-A3 으로 칭함) 내로 안정하게 트랜스펙션한다. 상술한 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 상기 세포로부터 막을 제조한다. 0.5 nM 3H-CPX (CHO-A1 에 대해), 2 nM 3H-ZM214385 (HEK-A2A) 또는 0.1 nM 125I-AB-MECA (CHO-A3) 을, 1 Unit/mL 아데노신 데아미나제로 보충된 TE 완충제 (CHO-A1 및 HEK-A2A 에 대해 50 mM Tris 및 1 mM EDTA) 또는 TEM 완충제 (CHO-A3 에 대해 50 mM Tris, 1 mM EDTA 및 10 mM MgCl2) 중 투시막 (perspective membrane) 및 다양한 농도의 시험 화합물과 혼합하여 경합 검정을 시작한다. 상기 검정물을 90 분간 인큐베이션하고, Packard Harvester 를 이용하여 여과에 의해 중단시키고, 빙랭 TM 완충제 (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4) 로 4 회 세척한다. 1 μM CPX (CHO-A1), 1 μM ZM214385 (HEK-A2A) 및 1 μM IB-MECA (CHO-A3) 의 존재 하에 비특이적 결합을 측정한다. GraphPad 소프트웨어를 이용하여 화합물의 친화도 (즉, Ki 값) 을 계산한다.
cAMP 측정.
트랜스펙션된 세포의 단일층을, 5 mM EDTA 를 함유하는 PBS 내에서 수합한 다. 세포를 DMEM 으로 1 회 세척하고, 100,000-500,000 세포/ml 의 밀도에서 1 Unit/mL 아데노신 데아미나제를 함유하는 DMEM 내에 재현탁시킨다. 세포 현탁액 100 μl 를 다양한 아고니스트 및/또는 길항제를 함유한 25 μl 와 혼합하고, 반응을 37℃ 에서 15 분간 유지한다. 15 분의 종료 시, 125 μl 0.2N HCl 을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 세포를 1000 rpm 에서 10 분간 원심분리한다. 100 μl 의 상등액을 제거하고, 아세틸화한다. Assay Design 으로부터의 직접 cAMP 검정 (direct cAMP assay) 을 이용하여 상등액 중의 cAMP 의 농도를 측정한다.
A2A 및 A2B 아데노신 수용체가 Gs 단백질에 결합되므로, A2A 아데노신 수용체에 대한 아고니스트 (예컨대, CGS21680) 또는 A2B 아데노신 수용체에 대한 아고니스트 (예컨대, NECA) 는 cAMP 축적을 증가시키는 반면, 이러한 수용체에 대한 길항제는 아고니스트에 의해 유도된 cAMP 축적의 증가를 방지한다. A1 및 A3 아데노신 수용체가 Gi 단백질에 결합되므로, A1 아데노신 수용체에 대한 아고니스트 (예컨대, CPA) 또는 A3 아데노신 수용체에 대한 아고니스트 (예컨대, IB-MECA) 는 포르스콜린에 의해 유도된 cAMP 축적의 증가를 저해한다. A1 및 A3 수용체에 대한 길항제는 cAMP 축적의 저해를 방지한다.
실시예 15
A 2B 아데노신 수용체 프로드러그 대 A 2B 아데노신 수용체 길항제의 생체이용 률 비교
모 (parent) A2B 아데노신 수용체 길항제 및 이의 대응하는 프로드러그의 약동학 (pharmacokinetics) 을 비교하기 위해 하기 연구를 수행하였다. 선택된 모 화합물은, R1 이 n-프로필이고, R2 가 에틸이고, R3 이 수소이고, R4 가 3-트리플루오로메틸페닐인 화학식 A 의 화합물; 즉, 하기와 같은 화합물이었다:
Figure 112007090119753-PCT00020
[식 중, Z 는 수소이다 (화합물 1)].
비교용으로 선택된 프로드러그는 하기와 같았다:
Z 가 -CH2-O-C(O)CH2CH2CH3 인 화합물 (화합물 2);
Z 가 -CH2-O-C(O)CH3 인 화합물 (화합물 3);
Z 가 -CH2-O-C(O)C(CH3)3 인 화합물 (화합물 4);
Z 가 -CH2-O-C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 인 화합물 (화합물 5);
Z 가 -CH2-O-P(O)(OH)2 인 화합물 (화합물 6)
Z 가
Figure 112007090119753-PCT00021
인 화합물 (화합물 7);
Z 가
Figure 112007090119753-PCT00022
인 화합물 (화합물 8)
Z 가
Figure 112007090119753-PCT00023
인 화합물 (화합물 9)
Z 가 -CH2-O-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2 인 화합물 (화합물 10);
Z 가 -CH2-OCH3 인 화합물 (화합물 11) 및;
Z 가 메틸인 화합물 (화합물 12).
Sprague Dawley 래트에서 연구를 수행하였다. 시험 화합물을, 2 및 30 mg/kg 에서의 시험 화합물의 단일 경구 용량을 사용하여 3 마리의 래트군에 영양법 (gavage) 에 의해 경구 투여하였다. 모든 경구 용량은 DMSO/에탄올/PEG300/0.1% N-메틸-D-글루카민 중 현탁액으로 또는 물 중 0.5% 메틸셀룰로오스 중 현탁액으로 제조하였다. 투여 후 0, 5, 15, 30 분, 및 이어서, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간에 각 래트로부터 혈액 샘플을 연속적으로 수득하였다.
혈장 중 화합물 1 및 대응하는 프로드러그의 농도의 측정
HPLC 직렬 (tandem) 질량 분광분석 (LC/MS/MS) 방법에 의해 래트 혈장 중 화합물 1 및/또는 대응하는 프로드러그의 농도를 측정하였다. 간단히 말해서, 0.1 ml 의 혈장 샘플을, 3-위치에 에틸 대신 중수소처리된 (deuterated) 에틸을 갖 는 화합물 1 을 25 ng 함유하는 아세토니트릴:메탄올 (9:1, v/v) 혼합물 0.5 ml (내부 표준; Internal Standard, I.S.) 로 처리하여 단백질을 침전시켰다. 혼합물을 96-웰 필터를 통해 여과하고, 여과물을 수합하고, 96-웰 플레이트 증발기 상에서 증발 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 400 μL 20% 메탄올로 재구성하고, LC/MS/MS 분석을 거쳤다. 화합물 1 에 대해서는 m/z 447.1 > 159.1 및 I.S. 에 대해서는 452.1 > 159.1 에서의 전이를 모니터링하는, Multiple Reaction Monitoring (MRM) 모드를 사용한 질량 분광분석에 의해 화합물 1 을 정량화하였다. 검정의 정량화 한계는, 경구 용량 샘플의 분석에 대해서는 0.38 ng/mL 및 0.1 ml 의 혈장을 사용한 정맥내 용량 샘플의 분석 동안에는 10 ng/mL 이었다.
약동학적 분석
시판 프로그램 WinNonLin Professional, Version 4.1 (Pharsight, Mountain View, CA) 을 이용하여 비-구획적 (Non-compartmental) 약동학적 파라미터를 측정하였다. 검출 수준 미만에서의 혈장 농도는 평균 및 약동학적 파라미터의 계산에 있어서 0 인 것으로 가정하였다.
경구 투여에 대해, 최대 농도 (Cmax) 및 Cmax 에 도달하는 시간 (Tmax), AUC(0-t), AUC(0-∞) 및 생체이용률 (%F) 을 측정하였다. 각 경구 용량의 용량-조정된 AUC(0-∞) 및 0.1 및 0.5 mg/kg 정맥내 용량의 평균 AUC(0-∞) 값의 비로부터 경구적 생체이용률을 측정하였다.
결과는 하기에 표 형태로 제시하였다. 이 표는, 래트에서 DMSO/에탄올 /PEG300/0.1% N-메틸-D-글루카민 중 현탁액 중 시험 화합물의 현탁액을 사용하여 수득된 결과를 제공한다.
Figure 112007090119753-PCT00024
래트에서 물 중 0.5% 메틸셀룰로오스 중 현탁액 중에 30mg/kg 에서 투여를 수행했을 때, 화합물 6 은 11,800 ng/hr/ml 의 화합물 1 의 용량 조정된 AUC, 및 28,700 ng/ml 의 Cmax 를 제공하였다. 화합물 2 는 8,300 ng/hr/ml 의 화합물 1 의 용량 조정된 AUC, 및 19,200 ng/ml 의 Cmax 를 제공하였다. 화합물 1 자체는 700 ng/hr/ml 의 화합물 1 의 용량 조정된 AUC, 및 1,900 ng/ml 의 Cmax 를 제공하였다.
결과
상기 나타낸 결과로부터, 화합물 2-6 이 모 화합물 (화학식 1) 자체의 경구 투여에 의해 얻어진 것보다 훨씬 더 높은, 경구 투여 이후의 모 A2B 아데노신 수용체 길항제 (화합물 1) 의 혈장 수준을 제공하는 이상적인 생체이용률 프로파일을 갖는다는 것을 알 수 있다. 덧붙여, 혈장 내에 미량의 프로드러그도 관찰되지 않는다. 이는, 모 화합물 (화학식 1) 자체의 경구 투여에 의해 얻어진 것보다 더 낮은, 경구 투여 이후의 모 A2B 아데노신 수용체 길항제의 혈장 수준을 제공하는 화합물 6-11 과는 현저히 대조적이며, 또한, 화합물 6,8 및 10-11 은 혈장 내에서 대사되지 않은 것으로 검출된다. 화합물 5 는 모 A2B 아데노신 수용체 길항제 (화합물 1) 와 거의 동일한 생체이용률 프로파일을 제공하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007090119753-PCT00025
    [식 중:
    R1 및 R2 는 독립적으로 저급 알킬이고;
    R4 는 임의 치환된 페닐이고;
    X 는 수소 또는 메틸이고; 및
    Y 는 -C(O)R (식 중, R 은 독립적으로 임의 치환된 저급 알킬임) 이거나; 또는
    Y 는 -P(O)(OR5)2 (식 중, R5 는 수소 또는 저급 알킬임) 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 독립적으로 에틸 또는 n-프로필인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R4 가 3-(트리플루오로메틸)페닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 이 n-프로필이고, R2 가 에틸인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, X 가 수소인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, Y 가 -C(O)R 인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 또는 n-펜틸인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R 이 메틸인 화합물, 즉, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8 -(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 아세테이트.
  9. 제 7 항에 있어서, R 이 n-프로필인 화합물, 즉, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 부타노에이트.
  10. 제 7 항에 있어서, R 이 t-부틸인 화합물, 즉, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트.
  11. 제 5 항에 있어서, Y 가 -P(O)(OR5)2 인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R5 가 수소인 화합물, 즉, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메틸 디히드로겐 포스페이트.
  13. 제 1 항의 화합물의 치료적 유효 용량을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, A2B 아데노신 수용체 길항제를 이용한 치료로 경감될 수 있는 포유류의 질환 상태의 치료 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 제 1 항의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 아세테이트, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린- 7-일]메틸 부타노에이트, [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트, 및 [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메틸 디히드로겐 포스페이트.
  15. 제 14 항에 있어서, 질환 상태가 죽상경화증, 혈관신생, 당뇨병성 망막증, 암, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 천식으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 질환 상태가 천식인 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 질환 상태가 염증성 위장관 장애인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 염증성 위장관 장애가 설사인 방법.
  19. 제 14 항에 있어서, 질환 상태가 신경학적 장애인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 신경학적 장애가 노인성 치매, 알츠하이머 질환, 또는 파킨슨 질환인 방법.
  21. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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