RU2415858C2 - Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина - Google Patents
Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2415858C2 RU2415858C2 RU2007146669/04A RU2007146669A RU2415858C2 RU 2415858 C2 RU2415858 C2 RU 2415858C2 RU 2007146669/04 A RU2007146669/04 A RU 2007146669/04A RU 2007146669 A RU2007146669 A RU 2007146669A RU 2415858 C2 RU2415858 C2 RU 2415858C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- propyl
- ethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 15
- 229940123053 Adenosine A2b receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000003449 adenosine A2 receptor antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 2
- -1 3- (trifluoromethyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 105
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims description 20
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- HOLLSHYBSWZLEY-UHFFFAOYSA-N [3-ethyl-2,6-dioxo-1-propyl-8-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]purin-7-yl] 2-methylbutanoate Chemical compound CCC(C)C(=O)ON1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CC)C=2N=C1C(=C1)C=NN1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HOLLSHYBSWZLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- CHXVYXIMUQHSRC-UHFFFAOYSA-N [3-ethyl-2,6-dioxo-1-propyl-8-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]purin-7-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCC(C(=O)ON1C(=NC=2N(C(N(C(C1=2)=O)CCC)=O)CC)C=1C=NN(C=1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)(C)C CHXVYXIMUQHSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 46
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 22
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 20
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930194542 Keto Chemical group 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 *C[n]1ncc(-c2nc(N(*)C(N(*)C3=O)=O)c3[n]2*)c1 Chemical compound *C[n]1ncc(-c2nc(N(*)C(N(*)C3=O)=O)c3[n]2*)c1 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- VXWDQYHMYFTTBQ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CN=C1 VXWDQYHMYFTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- KOYXXLLNCXWUNF-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-propyl-8-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CC)C=2N=C1C(=C1)C=NN1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KOYXXLLNCXWUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 3-iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMIULMKIYKNGL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-ethyl-2,6-dioxo-1-propyl-8-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]purin-7-yl]methoxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)OCN1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CC)C=2N=C1C(=C1)C=NN1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YAMIULMKIYKNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGOEBMHHXYBID-MOROJQBDSA-N 3-iodo-4-aminobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C(N)=CC=3)=C2N=C1 LOGOEBMHHXYBID-MOROJQBDSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBGAEWZRWVUJQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-ethyl-2,6-dioxo-1-propyl-8-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]purin-7-yl]methoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCN1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CC)C=2N=C1C(=C1)C=NN1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MBGAEWZRWVUJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical group C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- YDYFLGQBBBJXPS-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)ON1C(=NC=2N(C(N(C(C1=2)=O)CCC)=O)CC)C=1C=NN(C=1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound CC(C(=O)ON1C(=NC=2N(C(N(C(C1=2)=O)CCC)=O)CC)C=1C=NN(C=1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C YDYFLGQBBBJXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSLLDQLKQACNX-UHFFFAOYSA-N CC1(CCCC1)C(=O)ON1C(=NC=2N(C(N(C(C12)=O)CCC)=O)CC)C=1C=NN(C1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CCCC1)C(=O)ON1C(=NC=2N(C(N(C(C12)=O)CCC)=O)CC)C=1C=NN(C1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F XQSLLDQLKQACNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMFJOJHAYBQFP-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CC=C1C(=O)ON1C(=NC=2N(C(N(C(C12)=O)CCC)=O)CC)C=1C=NN(C1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(=O)ON1C(=NC=2N(C(N(C(C12)=O)CCC)=O)CC)C=1C=NN(C1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F HEMFJOJHAYBQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGAOWMKUIXHKTG-UHFFFAOYSA-N CCCN(C(C1=C(N2CC)N=C(C3=CN(CC4=CC(C(F)(F)F)=CC=C4)N=C3)N1OC(C1(C)CCCCC1)=O)=O)C2=O Chemical compound CCCN(C(C1=C(N2CC)N=C(C3=CN(CC4=CC(C(F)(F)F)=CC=C4)N=C3)N1OC(C1(C)CCCCC1)=O)=O)C2=O LGAOWMKUIXHKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005641 Methyl octanoate Substances 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- VOLGGSVAYYFDOR-UHFFFAOYSA-N [3-ethyl-2,6-dioxo-1-propyl-8-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]purin-7-yl] 2-methylpentanoate Chemical compound CC(C(=O)ON1C(=NC=2N(C(N(C(C1=2)=O)CCC)=O)CC)C=1C=NN(C=1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)CCC VOLGGSVAYYFDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJFDPKUFSOQRT-UHFFFAOYSA-N [6-oxo-1-(2-oxopentyl)-8-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]-2,3-dihydropurin-7-yl]methyl N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound C(C)CC(CN1CNC=2N=C(N(C=2C1=O)COC(=O)N(C)CCN(C)C)C=1C=NN(C=1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)=O SSJFDPKUFSOQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEZNDZDFICBRO-UHFFFAOYSA-N [6-oxo-1-(2-oxopentyl)-8-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]-2,3-dihydropurin-7-yl]methyl N-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CN(CCNC(=O)OCN1C(=NC=2NCN(C(C1=2)=O)CC(CCC)=O)C=1C=NN(C=1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C IGEZNDZDFICBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFNROGQPUGENFO-DEOSSOPVSA-N [6-oxo-1-(2-oxopentyl)-8-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]-2,3-dihydropurin-7-yl]methyl N-[[(2S)-1-ethylpiperidin-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound C(C)N1[C@@H](CCCC1)CNC(=O)OCN1C(=NC=2NCN(C(C1=2)=O)CC(CCC)=O)C=1C=NN(C=1)CC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F PFNROGQPUGENFO-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- QCJQWJKKTGJDCM-UHFFFAOYSA-N [P].[S] Chemical group [P].[S] QCJQWJKKTGJDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCS(Cl)(=O)=O KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(O)(=O)OC(C)(C)C YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYVXZNXMYNGQZ-UHFFFAOYSA-M ditert-butyl phosphate;tetramethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)C.CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C LVYVXZNXMYNGQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HGUZQMQXAHVIQC-UHFFFAOYSA-N n-methylethenamine Chemical group CNC=C HGUZQMQXAHVIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGHZJRVDZXSNKQ-UHFFFAOYSA-N octanoic acid methyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OC JGHZJRVDZXSNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R1 и R2 независимо обозначают C1-6алкил; R4 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный трифторметилом; X обозначает водород или метил; и Y обозначает -C(O)R, где R обозначает С1-6алкил; или Y обозначает -P(O)(OR5)2, где R5 обозначает водород или C1-6алкил; или их фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения являются пролекарствами A2B рецептора аденозина. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, являющейся антагонистом А2В рецептора аденозина, на основе соединения формулы I. Соединения формулы I и фармацевтическая композиция могут найти применение при лечении различных болезненных состояний у млекопитающих, таких как желудочно-кишечные расстройства, иммунологические нарушения, аллергические нарушения, неврологические нарушения, сердечно-сосудистые нарушения и заболеваний, связанных с гиперпролиферацией клеток. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к пролекарствам антагонистов А2В рецептора аденозина и к их применению в лечении у млекопитающих различных болезненных состояний, таких как желудочно-кишечные расстройства, иммунологические нарушения, аллергические нарушения, неврологические нарушения и сердечно-сосудистые заболевания, связанные как с гиперпролиферацией клеток, так и с апоптозом и т.п. Изобретение также относится к способам получения таких соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Уровень техники
Аденозин представляет собой природный нуклеозид, который проявляет свои биологические действия, взаимодействуя с семейством рецепторов аденозина, известных как А1, A2А, А2В и A3, все из которых модулируют важные физиологические процессы. Например, рецепторы аденозина A2A модулируют расширение коронарных сосудов, рецепторы А2В участвуют в активации тучных клеток, астме, расширении сосудов, регуляции роста клеток, функционировании кишечника и модуляции нейросекреции (См. Adenosine А2В Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sсi 19:148-153), и рецепторы аденозина A3 модулируют процессы пролиферации клеток.
Аденозиновые рецепторы А2В встречаются повсеместно и регулируют множество биологических активностей. Например, аденозин связывается с рецепторами А2В на эндотелиальных клетках, таким образом стимулируя ангиогенез. Аденозин также регулирует рост популяций гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах. Аденозин стимулирует рецепторы А2В на тучных клетках, таким образом модулируя аллергические реакции Типа 1. Аденозин также стимулирует секреторную активность желудка путем связывания с А2В в кишечнике.
Хотя многие из этих биологических действий аденозина необходимы для поддержания нормального гомеостаза тканей, при некоторых физиологических изменениях желательно модулировать его эффекты. Например, связывание рецепторов А2В стимулирует ангиогенез, промотируя рост эндотелиальных клеток. Такая активность необходима при заживлении ран, но гиперпролиферация эндотелиальных клеток промотирует диабетическую ретинопатию. Кроме того, нежелательное увеличение кровеносных сосудов встречается в онкологических процессах. Соответственно, ингибирование связывания аденозина с рецепторами А2В в эндотелие уменьшает или предотвращает гиперваскуляризацию, таким образом предотвращая ретинопатию и ингибируя формирование опухоли.
Рецепторы А2В найдены в толстом кишечнике в базолатеральных областях эпителиоцитов кишечника, и под соответствующим действием лиганда они усиливают секрецию хлоридов, таким образом вызывая диарею, которая является обычным и потенциально фатальным осложнением инфекционных заболеваний, таких как холера и сыпной тиф. Антагонисты А2В могут поэтому использоваться для блокировки секреции хлоридов в кишечнике, и таким образом они могут быть использованы в лечении воспалительных нарушений желудочно-кишечного тракта, включая диарею.
Нечувствительность к инсулину усиливает диабет и ожирение. Чувствительность к инсулину снижается при взаимодействии аденозина с рецепторами А2В. Таким образом, блокировка аденозиновых рецепторов А2В у людей, страдающих диабетом или ожирением, может принести пользу пациентам с этими нарушениями.
Другим неблагоприятным биологическим действием аденозина на рецептор А2В является гиперстимуляция мозгового IL-6, цитокина, связанного с деменциями и болезнью Альцгеймера. Ингибирование связывания аденозина с рецепторами А2В поэтому может смягчать те неврологические нарушения, которые являются следствием действия IL-6.
Аллергические нарушения Типа 1, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астма, поллиноз и аллергическая экзема, стимулируются связыванием тучных клеток с А2В-рецепторами. Соответственно, блокировка таких рецепторов аденозина обеспечивает терапевтический эффект в отношении таких нарушений.
Существуют некоторые соединения, используемые в настоящее время в лечении астмы. Например, теофиллин представляет собой эффективное противоастматическое средство, даже при том, что он является слабым антагонистом рецептора аденозина. Однако для его эффективности необходимы высокие плазменные уровни. Дополнительно, теофиллин имеет реальные побочные эффекты, большинство из которых являются следствием его действия на ЦНС, что не обеспечивает никаких благоприятных эффектов в отношении лечении астмы и фактически он неспецифически блокирует все подтипы рецептора аденозина.
Дополнительно, лечение аденозином, такое как ингаляции аденозина (или монофосфата аденозина), вызывает бронхоспазм у астматиков, но не у нормальной популяции. Этот процесс, как известно, включает активацию тучных клеток, в которой он высвобождает медиаторы тучных клеток, включая гистамин, PGD2-β-гексозаминидазу и триптазу. Эта реакция блокируется специфическими блокаторами гистамина Н1 и хромолином натрия. Соответственно, имеется внутреннее различие в способе, которым аденозин взаимодействует с тучными клетками астматиков, и таким образом антагонисты А2В особенно пригодны для модуляции функций тучных клеток или для активации клеток человеческого легкого.
В патенте США 6825349 раскрыты новые антагонисты А2В рецептора аденозина, которые являются мощными и селективными в отношении А2В рецептора аденозина. Определена категория предпочтительных соединений, раскрытых в указанной заявке на патент, в которых положение 7 ксантиновой части является незамещенным. Известно, что такие соединения являются относительно нерастворимыми в водных средах и представляют трудности для составления с использованием обычных фармацевтических эксципиентов, и, следовательно, потенциально трудны для составления таким образом, который обеспечил бы воспроизводимые плазменные уровни оцениваемого соединения в организме млекопитающих, в частности человека. Авторы изобретения обнаружили соединения, которые являются более растворимыми в водных средах и/или обычных фармацевтических эксципиентах, и неожиданно активны как пролекарства соединений, описанных в '349.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В патенте США 6825349 раскрыты новые антагонисты А2В рецептора аденозина. Один вариант осуществления изобретения согласно '349 представлен следующей формулой:
в которой
R1 и R2 независимо обозначают низший алкил;
R3 обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил; и
R4 обозначает в случае необходимости замещенный фенил;
и фармацевтически приемлемые соли этого соединения.
Один предпочтительный вариант соединений в рамках Формулы A включает соединения, в которых положение 7 ксантиновой части является незамещенным; то есть где R3 обозначает водород. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R1 и R2 являются разными и обозначают низший алкил, а R4 обозначает 3-трифторметилфенил. Однако было обнаружено, что предпочтительные соединения относительно нерастворимы в водных средах и представляют трудности для составления с использованием обычных фармацевтических эксципиентов, и, следовательно, потенциально трудны для составления таким образом, который обеспечил бы воспроизводимые плазменные уровни оцениваемого соединения в организме млекопитающих, в частности человека. Неожиданно было обнаружено, что небольшая субпопуляция соединений Формулы A ведет себя как пролекарства предпочтительных соединений. Эти соединения выбраны из соединений Формулы A, в которой R3 обозначает замещенный метил; в частности соединения, в которых замещение на метиле обеспечивает сложный эфир или фосфатное производное. Такие соединения более растворимы в водных средах и/или обычных фармацевтических эксципиентах, чем соединения Формулы A, и обеспечивают более высокие плазменные уровни активной группы (соединения Формулы A, в которой R3 является водородом), чем при непосредственном введении активной группы.
Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к пролекарствам Формулы I, имеющим формулу:
в которой
R1 и R2 независимо обозначают низший алкил;
R4 обозначает в случае необходимости замещенный фенил;
X обозначает водород или метил; и
Y обозначает -С(О)R, где R независимо обозначает в случае необходимости замещенный низший алкил, в случае необходимости замещенный арил или в случае необходимости замещенный гетероарил; или
Y обозначает -P(О)(OR5)2, где R5 обозначает водород или низший алкил, в случае необходимости замещенный фенилом или гетероарилом; и их фармацевтически приемлемым солям.
Одна предпочтительная группа соединений Формулы I представлена соединениями, в которых R1 и R2 являются этилом или н-пропилом, особенно соединения, в которых R1 является н-пропилом, а R2 - этилом. Предпочтительно, R4 обозначает 3-(трифторметил)фенил, и X обозначает водород.
Одна предпочтительная подгруппа включает соединения Формулы I, в которой Y обозначает -C(O)R, особенно соединения, в которых R является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, трет.-бутилом или н-пентилом, более конкретно, где R обозначает метил, н-пропил или трет.-бутил. Другая предпочтительная подгруппа включает соединения Формулы I, в которой Y обозначает -P(O)(OR5)2, особенно где R3 обозначает водород.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу применения соединений Формулы I для лечения заболевания у млекопитающего, в отношении которого можно добиться улучшения путем лечения антагонистом А2В рецептора аденозина, в частности, атеросклероза, ангиогенеза, диабетической ретинопатии, рака, хронического обструктивного заболевания легких или астмы, или воспалительных нарушений желудочно-кишечного тракта, таких как диарея, или неврологических нарушений, таких как старческая деменция, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
Третий аспект этого изобретения относится к способам получения соединений Формулы I.
Четвертый аспект этого изобретения относится к фармацевтическим составам, включающим терапевтически эффективное количество соединения Формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В настоящее время предпочтительными являются следующие соединения:
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилацетат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-2,2-диметилпропаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилбутаноат; и
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метилдигидрофосфат.
Определения и общие параметры
В настоящем описании следующие слова и фразы в целом имеют значения, сформулированные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает иное.
Термин "алкил" относится к монорадикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-гексил трет.-бутил, н-децил, тетрадецил и т.п.
Термин "замещенный алкил" относится к:
1) алкильной группе, как она определена выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, фосфата, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО2-алкила, -SО2-арила и -SО2-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2; или
2) алкильной группе, как она определена выше, которая прервана 1-10 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NRа-, где Rа выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть в случае необходимости дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF3, амино, замещенным амино, циано или -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2; или
3) алкильной группе, как она определена выше, которая имеет 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, и также прервана 1-10 атомами, определенными выше.
Термин "низший алкил" относится к монорадикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет.-бутил, н-гексил и т.п.
Термин "замещенный низший алкил" относится к низшему алкилу, как он определен выше, имеющему от 1 до 5 заместителей, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителей, как определено для замещенного алкила, или к низшему алкилу, как он определен выше, прерванному 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено для замещенного алкила, или к низшему алкилу, как он определен выше, имеющему 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, и также прерванному 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено выше.
Термин "алкилен" относится к двухвалентному радикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющему 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), изомеры пропилена (например, -CH2CH2CH2- и -CH(CH3)CH2-) и т.п.
Термин "низший алкилен" относится к двухвалентному радикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно имеющей от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин "низший алкилен" относится к двухвалентному радикалу с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно имеющей от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Термин "замещенный алкилен" относится к:
(1) алкиленовой группе, определенной выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО2-алкила, -SО2-арила и -SО2-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2; или
2) алкиленовой группе, определенной выше, прерванной 1-20 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NRа-, где Rа выбран из водорода, в случае необходимости замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или группами, выбранными из карбонила, карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила; или
3) алкиленовой группе, определенной выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, и также прерванной 1-20 атомами, как определено выше.
Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-CH(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH2)CH2-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH2-), изомеры 2-карбоксипропилена (-CH2CH(CО2H)CH2-), этоксиэтил (-CH2CH2O-CH2CH2-), этилметиламиноэтил (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-этокси-2-(2-этокси-этокси)этан (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) и т.п.
Термин "аралкил" относится к арильной группе, связанной ковалентной связью с алкиленовой группой, где арил и алкилен такие, как определены здесь. "В случае необходимости замещенный аралкил" относится к в случае необходимости замещенной арильной группе, связанной ковалентной связью с в случае необходимости замещенной алкиленовой группой. Такие аралкильные группы иллюстрируются бензилом, фенилэтилом, 3-(4-метоксифенил)пропилом и т.п.
Термин "алкокси" относится к группе R-O-, где R обозначает в случае необходимости замещенный алкил или в случае необходимости замещенный циклоалкил, или R обозначает группу -Y-Z, в которой Y является в случае необходимости замещенным алкиленом, и Z обозначает в случае необходимости замещенный алкенил, в случае необходимости замещенный алкинил; или в случае необходимости замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил такие, как определено здесь. Предпочтительными алкоксигруппами являются в случае необходимости замещенные группы алкил-О- и включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет.-бутокси, втор.-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, трифторметокси и т.п.
Термин "алкилтио" относится к группе R-S-, где R имеет значение, определенное для алкокси.
Термин "алкенил" относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, предпочтительно имеющей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и имеющей 1-6, предпочтительно 1 двойную связь (винильную). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил (-CH=CH2), 1-пропилен или аллил (-CH2CH=CH2), изопропилен (-С(СН3)=СН2), бицикло[2.2.1]гептен и т.п. Когда алкенил присоединен к азоту, двойная связь не может быть в положении альфа по отношению к азоту.
Термин "низший алкенил" относится к алкенилу, как он определен выше, имеющему от 2 до 6 атомов углерода.
Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, определенным выше, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО2-алкила, -SО2-арила и -SО2-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин "алкинил" относится к ненасыщенному углеводородному монорадикалу, предпочтительно имеющему от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и имеющему по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1-6 участков ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил, (-C≡CH), пропаргил (или проп-1-ин-3-ил, -CH2OCH) и т.п. Когда алкинил присоединен к азоту, тройная связь не может быть в положении альфа по отношению к азоту.
Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, определенным выше, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО2-алкила, -SО2-арила и -SО2-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин "аминокарбонил" относится к группе -C(O)NRR, где каждый R независимо обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе группы R соединены, образуя гетероциклическую группу (например, морфолино). Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин "ациламино" относится к группе -NRC(O)R, где каждый R независимо обозначает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин "ацилокси" относится к группам -О(О)C-алкил, -О(О)C-циклоалкил, -О(О)C-арил, -О(О)C-гетероарил, и -О(О)C-гетероциклил. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе из 6-20 атомов углерода, имеющих единственное кольцо (например, фенил) или множество колец (например, дифенил), или множество конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и т.п.
Термин "арилен" относится к дирадикалу арильной группы, определенной выше. Этот термин иллюстрируется такими группами, как 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 1,2-фенилен, 1,4'-бифенилен и т.п.
Если определение не ограничено другими значениями для арильного или ариленового заместителя, такой арил или арилен могут в случае необходимости быть замещены от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО2-алкила, -SО2-арила и -SО2-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин "арилокси" относится к группе арил-О-, в которой арильная группа имеет определенное выше значение и включает в случае необходимости замещенные арильные группы, как также определено выше. Термин "арилтио" относится к группе R-S-, где R имеет значение, как определено для арила.
Термин "амино" относится к группе -NH2.
Термин "замещенный амино" относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, карбоксиалкила (например, бензилоксикарбонил), арила, гетероарила и гетероциклила, при условии, что обе группы R не обозначают водород, или группы -Y-Z, в которой Y является в случае необходимости замещенным алкиленом, и Z обозначает алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин "карбоксиалкил" относится к группам -C(О)О-алкил, -C(О)О-циклоалкил, где алкил и циклоалкил такие, как определены здесь, и могут быть в случае необходимости дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF3, амино, замещенным амино, циано или -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин "циклоалкил" относится к карбоциклическим группам, состоящим из от 3 до 20 атомов углерода, имеющим единственное циклическое кольцо или множество конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают, например, кольцевые структуры с единственным кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или кольцевые структуры с множеством колец, такие как адамантил, бицикло[2.2.1]гептан, 1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (2,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил), или карбоциклические группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан, и т.п.
Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО2-алкила, -SО2-арила и -SО2-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин галоген относится к фтору, брому, хлору и йоду.
Термин "ацил" обозначает группу -C(O)R, в которой R обозначает водород, в случае необходимости замещенный алкил, в случае необходимости замещенный циклоалкил, в случае необходимости замещенный гетероциклил, в случае необходимости замещенный арил и в случае необходимости замещенный гетероарил.
Термин "гетероарил" относится к ароматической циклической группе (то есть полностью ненасыщенной), имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы в составе по меньшей мере одного кольца. Такие гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридил или фурил) или множество конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиазолил или бензотиенил). Примеры гетероарилов включают, но не ограничены ими, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фентиазин, имидазолидин, имидазолин и т.п., а также N-алкокси-азот-содержащие гетероарильные соединения.
Термин «гетероарилен» относится к дирадикалу гетероарильной группы, определенной выше. Этот термин иллюстрируется такими группами, как 2,5-имидазолен, 3,5-[1,2,4]оксадиазолен, 2,4-оксазолен, 1,4-пиразолен и т.п. Например, 1,4-пиразолен представляет собой:
где A обозначает точку присоединения.
Если определение не ограничено другими значениями для гетероарильного или гетероариленового заместителя, такой гетероарил или гетероарилен могут быть в случае необходимости замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО2-алкила, -SО2-арила и -SО2-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин «гетероаралкил» относится к гетероарильной группе, соединенной ковалентной связью с алкиленовой группой, где гетероарил и алкилен такие, как определены здесь. «В случае необходимости замещенный гетероаралкил» относится к в случае необходимости замещенной гетероарильной группе, соединенной ковалентной связью с в случае необходимости замещенной алкиленовой группой. Такие гетероаралкильные группы иллюстрируются 3-пиридилметилом, хинолин-8-илэтилом, 4-метокситиазол-2-илпропилом и т.п.
Термин «гетероарилокси» относится к группе гетероарил-О-.
Термин "гетероциклил" относится к монорадикальной насыщенной или частично ненасыщенной группы, имеющей единственное кольцо или множество конденсированных колец, имеющих от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода в составе кольца. Гетероциклические группы могут иметь единственное кольцо или множество конденсированных колец и включают тетрагидрофуранил морфолино, пиперидинил, пиперазино, дигидропиридино и т.п.
Если определение не ограничено другими значениями для гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы могут быть в случае необходимости замещены 1, 2, 3, 4 или 5, и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SО-алкила, -SО-арила, -SО-гетероарила, -SО2-алкила, -SО2-арила и -SО2-гетероарила. Если определение не ограничено другими значениями, все заместители могут в случае необходимости быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещенного амино, циано, и -S(O)nR, где R обозначает алкил, арил или гетероарил и n=0, 1 или 2.
Термин "тиол" относитcя к группе -SH.
Термин "замещенный алкилтио" относится к группе -S-замещенный алкил.
Термин "гетероарилтиол" относится к группе -S-гетероарил, в которой гетероарил является таким, как определено выше, включая в случае необходимости замещенные гетероарильные группы, как также определено выше.
Термин "сульфоксид" относится к группе -S(O)R, в котором R обозначает алкил, арил или гетероарил. "Замещенный сульфоксид" относится к группе -S(O)R, в которой R обозначает замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено здесь.
Термин "сульфон" относится к группе -S(O)2R, в которой R является алкилом, арилом или гетероарилом. "Замещенный сульфон" относится к группе -S(O)2R, в которой R обозначает замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, как определено здесь.
Термин "кето" относится к группе -C(O)-. Термин "тиокарбонил" относится к группе -C(S)-. Термин "карбокси" относится к группе -C(O)-ОН.
"В случае необходимости" означает, что описанный далее случай или обстоятельство могут иметь или, возможно, не иметь место, и что описание включает варианты, где указанный случай или обстоятельство имеет место, и варианты, в которых он(оно) не имеет место.
Термин «соединение Формулы I» охватывает соединения по изобретению, как они раскрыты, и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, пролекарства, гидраты и полиморфы таких соединений. Дополнительно, соединения по изобретению могут иметь один или более центров асимметрии, и могут быть получены как рацемическая смесь или как индивидуальные энантиомеры или диастереоизомеры. Число стереоизомеров в любом данном соединении Формулы I зависит от количества центров асимметрии (может быть 2n возможных стереоизомеров, где n обозначает количество центров асимметрии). Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены разделением рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на некоторой подходящей стадии синтеза или разделением соединения Формулы I обычными средствами. Индивидуальные стереоизомеры (включая индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров входят в рамки настоящего изобретения, и все из них предназначены изображаться структурами, приведенными в настоящем описании, если не указано иное.
"Изомеры" представляют собой разные соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу.
"Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые отличаются только расположением атомов в пространстве.
"Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальным ненакладывающимся отображением друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Термин "(±)" используется для обозначения рацемической смеси, где это необходимо.
"Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга.
Абсолютная стереохимия определена согласно Системе R-S Cahn-Ingold-Prelog. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном углероде может быть определена как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, определяются (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающего), в котором они отклоняют плоскость поляризованного света при длине волны D-линии натрия.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения Формулы I, которое является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, при введении млекопитающему. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от пациента и излечиваемого состояния, массы тела и возраста пациента, серьезности болезненного состояния, способа введения и т.п., что может быть легко определено специалистом.
Термин "лечение" означает любое лечение заболевания у млекопитающего, включая
(i) профилактику заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания;
(ii) ингибирование заболевания, то есть остановку развития клинических симптомов; и/или
(iii) излечение заболевания, то есть регрессию клинических симптомов.
Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать соли с кислотой и/или основанием благодаря наличию амино и/или карбоксильных групп, или подобных групп. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений Формулы I и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, такие как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, двузамещенный циклоалкиламин, трехзамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, двузамещенный циклоалкениламин, трехзамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и три-амины, где по меньшей мере два из заместителей на амине являются разными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероцикла и т.п. Также в рамки изобретения входят амины, где два или три заместителя, вместе с азотом аминогруппы, образуют гетероциклическую группу или гетероарил.
Частные примеры подходящих аминов включают, только в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, тетрагидрооксазин, N-этилпиперидин и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п.
В рамках изобретения "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие поглощение средства и т.п. Использование такой среды и средств для фармацевтически активных веществ известно в уровне техники. Кроме случаев, когда любые стандартные среды или средства являются несовместимыми с активным ингредиентом, их использование в терапевтических композициях является возможным. Дополнительные активные ингредиенты могут также быть включены в композиции.
В рамках изобретения термин "пролекарство" обозначает соединение, которое метаболизируется in vivo в соединение, которое является активным как антагонист A2B рецептора аденозина.
Номенклатура
Наименование и нумерация соединений по изобретению иллюстрируются на примере соединения Формулы I, в которой R1 обозначает н-пропил, R2 обозначает этил, R4 обозначает 3-трифторфенил, X обозначает водород, и Y обозначает -C(O)CH2CH2CH3;
которое называют
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилбутаноат.
Параметры реакции синтеза
Термины "растворитель", "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означают растворитель, инертный в условиях реакции, описываемой применительно к ним [включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран ("ТГФ"), диметилформамид ("DMF"), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), простой диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.]. Если не указано иное, растворители, используемые в реакциях согласно настоящему изобретению, представляют собой инертные органические растворители. Термин "q.s." означает добавление количества, достаточного для достижения заявленной функции, например, для доведения раствора до желательного объема (то есть 100%).
Синтез соединений Формулы I
Способ получения соединений Формулы I, в которой Y обозначает в случае необходимости замещенный низший алкил, в случае необходимости замещенный арил, или в случае необходимости замещенный гетероарил, показан в Схеме Реакции I.
СХЕМА РЕАКЦИИ I
где R1, R2, R4, X и Y имеют значения, определенные выше.
В общем, соединение формулы (1) вводят в реакцию в полярном растворителе, например N,N-диметилформамиде, с соединением формулы YOCHXCl. Реакцию проводят при температуре приблизительно от 30 до 80°С, предпочтительно, около 60°C, в присутствии основания, предпочтительно неорганического основания, например, карбоната калия, в течение приблизительно 8-24 часов. Когда реакция в основном завершена, продукт Формулы I выделяют обычными средствами, например, препаративной хроматографией.
Исходное соединение формулы (1) может быть получено методиками, раскрытыми в патенте США 6825349, или раскрытыми в Заявке на патент США №10/719102, номер публикации 20040176399, все содержание которых тем самым включено путем ссылки.
Когда Y обозначает -C(O)R, где R является гетероциклом, соединение формулы (2) (RC(O)OCHXCl) является коммерчески доступным или может быть получено как показано ниже, с использованием, например, пиридина.
В общем, карбоновую кислоту формулы (a) вводят в реакцию в инертном растворителе, например дихлорметане, с хлорметиловым производным формулы (b) в присутствии четвертичной соли, например тетрабутиламмоний сульфата. Реакцию осуществляют при температуре приблизительно 0°C, в присутствии основания, предпочтительно неорганического основания, например бикарбоната натрия, с последующей реакцией при комнатной температуре в течение приблизительно 2-10 часов. Когда реакция в основном завершена, продукт, хлорметилпиридин-3-карбоксилат, выделяют обычными средствами.
Карбаматные производные могут быть получены как показано в схеме реакции II.
СХЕМА РЕАКЦИИ II
где R1, R2 и R4 имеют значения, определенные выше, и RаRbNH обозначает амин.
В общем, амин формулы RаRbNH вводят в реакцию в полярном растворителе, например N,N-диметилформамиде, с хлорметилхлорформиатом при температуре приблизительно 0°C, в присутствии основания, предпочтительно неорганического основания, например карбоната калия, в течение приблизительно 1 часа. Затем добавляют раствор соединения формулы (1) в полярном растворителе при 0°C и осуществляют реакцию в смеси в течение 24 часов, позволяя температуре повыситься до комнатной температуры. Когда реакция в основном завершена, продукт Формулы I выделяют обычными средствами, например, препаративной хроматографией.
Для получения эфирного производного соединения формулы (1), соединение формулы (1) вводят в реакцию обычным образом с подходящим хлорметиловым эфиром.
Способ получения соединения Формулы I, в которой Y обозначает -P(O)(ОН)2, показан в схеме реакции III.
СХЕМА РЕАКЦИИ III
Стадия 1
В общем, соединение формулы (2) вводят в реакцию с соединением формулы (1) в полярном растворителе, например N,N-диметилформамиде, при температуре приблизительно 30-90°C, в присутствии основания, предпочтительно неорганического основания, например карбоната калия, в течение приблизительно 4-24 часов. Когда реакция в основном завершена, продукт формулы (3) выделяют обычными средствами и очищают, например, препаративной хроматографией.
Стадия 2
В продукте формулы (3) удаляют защитную группу обычным образом с использованием сильной кислоты, например трифторуксусной кислоты, или, альтернативно, слабой кислоты, такой как муравьиная кислота, в инертном растворителе, например дихлорметане. Реакцию проводят при приблизительно комнатной температуре в течение приблизительно 4-24 часов. Когда реакция в основном завершена, продукт Формулы I, в которой Y обозначает -P(O)(ОН)2, выделяют обычными средствами и очищают, например, препаративной хроматографией.
Исходный материал Формулы (2)
Соединение формулы (2), ди-трет.-бутилхлорметилфосфат, получают из бис(трет.-бутокси)фосфино-1-ола как показано ниже.
Стадия 1
В общем, соединение формулы (a), бис(трет.-бутокси)фосфино-1-ол, вводят в реакцию с окислителем, например перманганатом калия, в присутствии слабого основания, например бикарбоната калия, в водном растворителе. Реакцию первоначально проводят при температуре приблизительно 0°C, и затем при приблизительно комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа. Когда реакция в основном завершена, продукт формулы (b), ди-трет.-бутилгидрофосфат, выделяют обычными средствами, например подкислением и фильтрацией образовавшегося фосфата.
Стадия 2
Первоначально соль тетраметиламмония (b) получают реакцией ди-трет.-бутилгидрофосфата с гидроксидом тетраметиламмония в инертном растворителе, например ацетоне, при температуре приблизительно 0°C. Тетраметиламмониевую соль ди-трет.-бутилгидрофосфата выделяют обычными средствами, например удалением растворителя.
Затем тетраметиламмониевую соль ди-трет.-бутилгидрофосфата вводят в реакцию с производным дигалогенметана, например дибромметаном или хлорйодометаном, в инертном растворителе, например 1,2-диметоксиэтане. Реакцию проводят при температуре приблизительно 60-90°C. Когда реакция в основном завершена, продукт формулы (2) выделяют обычными средствами.
Пригодность, тестирование и введение
Общая пригодность
Соединения Формулы I эффективны in vivo для лечения состояний, которые отвечают на введение антагонистов A2B рецептора аденозина. Такие состояния включают, но не ограничены ими, по меньшей мере одно состояние из числа диареи, атеросклероза, рестеноза, диабетической ретинопатии, рака, сенильной деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, травматического повреждения головного мозга и аллергических реакций Типа 1, включая хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астму, аллергическую экзему и поллиноз.
Фармацевтические композиции
Соединения Формулы I обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Изобретение поэтому относится к фармацевтическим композициям, которые содержат, в качестве активного ингредиента, одно или более соединений Формулы I, или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, носителей, включая инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилители проникновения, солюбилизаторы и адъюванты. Соединения Формулы I могут вводиться индивидуально или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Такие композиции получают способом, известным в области фармации (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) и "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed (G.S. Banker & CT. Rhodes, Eds.).
Введение
Соединения Формулы I могут вводиться в виде единственной дозы или множества доз любым из принятых способов введения средств, имеющих подобную применимость, например, как описано в патентах и заявках на патент, включенных путем ссылки, включая ректальный, щечный, внутриносовой и чрескожный пути, внутриартериальной инъекцией, внутривенно, интраперитонеально, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, топически, ингаляцией или с помощью пропитанного или имеющего покрытие устройства, такого как стент, например, или вводимый в артерию цилиндрический полимер.
Одним способом введения является парентеральный, особенно путем инъекции. Формы, в которые новые композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены для введения путем инъекции, включают водные или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры, маннит, декстроза или стерильный водный раствор, и подобные фармацевтические носители. Водные растворы в солевом растворе также традиционно используются для инъекции, но менее предпочтительны в контексте настоящего изобретения. Также могут быть использованы этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и подходящие смеси этих веществ), производные циклодекстрина и растительные масла. Внутренняя текучесть может быть обеспечена, например, использованием покрытия, такого как лецитин, поддержанием необходимой величины частиц в случае дисперсии и при помощи поверхностно-активных веществ. Профилактика действия микроорганизмов может осуществляться с различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимерозалом и т.п.
Стерильные растворы для инъекций получают, включая соединение Формулы I в необходимом количестве в подходящем растворителе с различными другими ингредиентами, такими как перечисленные выше, в случае надобности, с последующей стерилизующей фильтрацией. Вообще дисперсии получают, включая различные стерилизованные активные ингредиенты в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций, предпочтительными способами получения являются методики вакуумной сушки и сушки сублимацией, которые приводят к порошку активного ингредиента плюс любой дополнительный желательный ингредиент из предварительно стерилизованного фильтрацией раствора.
Пероральное введение представляет собой другой путь введения соединений Формулы I. Введение может осуществляться с помощью капсулы или таблетки, покрытой энтеросолюбильным покрытием, и т.п. При получении фармацевтических композиций, которые включают по меньшей мере одно соединение Формулы I, активный ингредиент обычно разбавляют эксципиентом и/или включают в такой носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Когда эксципиент служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом (как указано выше), который действует как носитель, основа или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерилизованную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие средства; и ароматизирующие средства.
Композиции по изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с использованием процедур, известных в данной области. Системы доставки лекарственных средств контролируемого высвобождения для перорального введения включают системы осмотического насоса и системы растворения, содержащие покрытые полимером резервуары или составы лекарственное средство-полимерная матрица.
Примеры систем контролируемого высвобождения приведены в Патентах США 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. В другом составе для использования в способах согласно настоящему изобретению используют устройства для чрескожной доставки ("пластыри"). Такие трансдермальные пластыри могут быть использованы для обеспечения непрерывной или периодической инфузии соединений согласно настоящему изобретению в контролируемых количествах. Конструкция и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств известны в уровне техники. См., например, патенты США 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть созданы для непрерывной, пульсирующей доставки или по требованию доставки фармацевтических средств.
Композиции предпочтительно составляют в виде лекарственной формы. Термин "лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для человека и других млекопитающих, причем каждая форма содержит предопределенное количество активного вещества, рассчитанное таким образом, чтобы производить желаемый терапевтический эффект, в комбинации с подходящим фармацевтическим эксципиентом (например, таблетка, капсула, ампула). Соединения Формулы I являются эффективными в широком диапазоне доз и обычно вводятся в фармацевтически эффективном количестве. Предпочтительно, для перорального введения, каждая лекарственная форма содержит от 10 мг до 2 г соединения Формулы I, более предпочтительно от 10 до 700 мг, а для парентерального введения, предпочтительно от 10 до 700 мг соединения Формулы I, более предпочтительно приблизительно 50-200 мг. Будет понятно, однако, что количество вводимого соединения Формулы I будет определено врачом в свете сопутствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение и его относительная активность, возраст, массу тела и индивидуальную реакцию пациента, серьезность симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, получая твердую предварительную композицию, содержащую гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Под указанием этих предварительных композиций как гомогенных имеется в виду, что активный ингредиент рассеян равномерно по всей композиции так, чтобы композиция могла быть легко подразделена на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут иметь покрытие или могут быть иначе составлены, чтобы обеспечить лекарственную форму, имеющую преимущество в отношении длительности действия, или обеспечить защиту от кислых условий среды желудка. Например, таблетка или пилюля могут включать дозу внутреннего компонента и дозу внешнего компонента, причем последний находится в форме защитного покрытия. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для устойчивости к разложению в желудке и обеспечения прохождения внутреннего компонента в интактном состоянии в двенадцатиперстную кишку или для отсрочки высвобождения. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут использоваться различные материалы, включая множество полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.
Композиции для ингаляции или вдувания включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях, или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. Предпочтительно, композиции вводят пероральным или носовым респираторным путем для местного или системного действия. Композиции в предпочтительно фармацевтически приемлемых растворителях могут быть распылены при помощи инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть присоединено к лицевой маске или к промежуточному механизму для создания положительного давления. Композиции в форме раствора, суспензии или порошка могут вводиться, предпочтительно, перорально или через нос, с помощью устройств, которые выдают состав подходящим образом.
Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Специалисту будет понятно, что методики, раскрытые в нижеследующих примерах, представляют собой методики, обнаруженные авторами как хорошо функционирующие в практике изобретения, и, таким образом, можно полагать, что они составляют предпочтительные способы для его осуществления на практике. Однако в свете настоящего раскрытия специалисту будет понятно, что в раскрытые частные варианты осуществления могут быть введены различные изменения с получением, тем не менее, похожего или подобного результата, без отступления от духа и объема изобретения.
ПРИМЕР 1
Получение соединения Формулы I
Получение соединения формулы I, где R
1
обозначает н-пропил, R
2
обозначает этил, R
4
обозначает 3-трифторметилфенил, X обозначает водород и Y обозначает н-бутаноил
К раствору 3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-диона (250 мг, 0,56 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (230 мг, 1,68 ммоль), затем хлорметилбутират (230 мг, 1,68 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 30% этилацетат/гексан, получая [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилбутаноат (150 мг). 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,98 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,65-7,45 (м, 4H), 6,35 (с, 2H), 5,44 (с, 2H), 4,19 (кВ., J=8 Гц, 2H), 3,98 (кв., J=2 Гц, 2H), 2,33 (т, J=8 Гц, 2H), 1,75-1,60 (м, 4H), 1,36 (т, J=8 Гц, 3H), 0,96 (т, J=8 Гц, 3H), 0,92 (т, J=8 Гц, 3H).
B. Получение других соединений Формулы I
Точно так же, следуя процедуре 1A, описанной выше, но заменяя хлорметилбутират хлорметил-2,2-диметилпропаноатом, получали [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-2,2-диметилпропаноат. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,98 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,65-7,45 (м, 4H), 6,33 (с, 2H), 5,43 (с, 2H), 4,19 (кв., J=8 Гц, 2H), 3,98 (кв., J=2 Гц, 2H), 1,75-1,64 (м, 2H), 1,37 (т, J=8 Гц, 3H), 1,16 (с, 9H), 0,96 (т, J=8 Гц, 3H).
Точно так же, следуя процедуре 1A, описанной выше, но заменяя хлорметилбутират хлорметилацетатом, получали [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилацетат. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,98 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,65-7,45 (м, 4H), 6,35 (с, 2H), 5,44 (с, 2H), 4,19 (кв., J=8 Гц, 2H), 3,98 (кв., J=2 Гц, 2H), 2,33 (т, J=8 Гц, 2H), 1,75-1,60 (м, 4H), 1,36 (т, J=8 Гц, 3H), 0,96 (т, J=8 Гц, 3H), 0,92 (т, J=8 Гц, 3H).
Точно так же, следуя процедуре 1A, описанной выше, но заменяя хлорметилбутират хлор(2S)-1-[бензилоксикарбонил]пирролидин-2-карбоксилатом, получали [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил (2S)-1-[бензилоксикарбонил]пирролидин-2-карбоксилат. ЯМР этого соединения был удовлетворительным.
C. Получение других соединений Формулы I
Точно так же, следуя процедуре 1A, описанной выше, но заменяя хлорметилбутират другими соединениями формулы YOCHXCl, в которой X и Y имеют значения, определенные выше, получали следующие соединения Формулы I:
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-2-метилпропаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилбензоат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]-3-(трифторметил)бензоат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-2-фенилацетат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]этилбутаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилпропаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилпентаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилгексаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилоктаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-3-метилбутаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилциклопентанкарбоксилат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилциклогексанкарбоксилат;
2-({[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил}оксикарбонил)уксусная кислота;
3-({[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил}оксикарбонил)пропановая кислота;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-3-метоксипропаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-3-гидроксибутаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-3-(оксифосфинилоксифосфинил)бутаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-3-[(оксифосфинилоксифосфинил)метокси]бутаноат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилбензоат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-4-пиперазинилбензоат;
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-4-морфолин-4-илбензоат; и
[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилпиридин-3-карбоксилат.
ПРИМЕР 2
Получение карбаматного производного соединения Формулы (1)
Получение [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-трифторметилфенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-4-метилпиперазинкарбоксилата
Хлорметилхлорформиат (0,319 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,319 ммоль) смешивали в N,N-диметилформамиде (2 мл) при 0°C в присутствии карбоната калия (1,325 ммоль). Через 1 час добавляли предварительно охлажденный раствор 3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион (0,265 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл), и смесь перемешивали в течение 24 часов, позволяя температуре повыситься до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток подвергали тонкослойной препаративной хроматографии, элюируя 5% метанол/метиленхлорид, получая 150 мг [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-4-метилпиперазинкарбоксилат. Точно так же были получены следующие соединения:
N-[2-(диметиламино)этил]{[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метокси}карбоксамид;
N-[2-(диметиламино)этил]{[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метокси}-N-метилкарбоксамид; и
N-[((2S)-1-этил(2-пиперидил))метил]{[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метокси}карбоксамид.
ПРИМЕР 3
Получение фосфатного производного соединения Формулы (1)
Получение [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метилдигидрофосфат
Стадия 1 - Получение ди-трет.-бутилхлорметилфосфата (Формула (2))
a) Получение ди-трет.-бутилгидрофосфата
К перемешиваемому раствору бис(трет.-бутокси)фосфино-1-ола (0,78 г, 4 ммоль) и бикарбоната калия (0,6 г, 2,4 ммоль) в воде (4 мл) при 0°C добавляли (порциями) перманганат калия (0,44 г, 2,8 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли обесцвечивающий активированный уголь (60 мг), и смесь перемешивали при 60°C в течение 15 минут, и затем фильтровали. Таким образом полученное твердое вещество промывали водой (30 мл), и объединенные фильтраты обрабатывали дополнительными 100 мг обесцвечивающего активированного угля при 60°C в течение 20 минут. Смесь отфильтровывали, и фильтрат охлаждали до 0°C и аккуратно подкисляли концентрированной соляной кислотой (2 мл) при перемешивании. Осадок отфильтровывали, промывали холодной водой, получая ди-трет.-бутилгидрофосфат в форме твердого вещества белого цвета.
Получение тетраметиламмониевой соли ди-трет.-бутилгидрофосфата
Раствор ди-трет.-бутилгидрофосфата, полученного на стадии a), растворяли в ацетоне (10 мл) и охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли 10%-ный водный раствор гидроксида тетраметиламмония (2,4 мл, 2,6 ммоль), и гомогенный раствор упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывали из нагреваемого с обратным холодильником 1,2-диметоксиэтана, получая ди-трет.-бутилгидрофосфат тетраметиламмония в форме твердого вещества белого цвета.
Ди-трет.-бутилгидрофосфат тетраметиламмония, полученный на стадии b, растворяли в нагреваемом с обратным холодильником 1,2-диметоксиметане (15 мл), и добавляли хлорйодометан (3,2 г, 18,1 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток, ди-трет-бутилхлорметилфосфат, использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 2
Раствор 3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион (0,47 г, 1 ммоль) растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида, и добавляли карбонат калия (0,42 г, 4 ммоль), затем ди-трет-бутилхлорметилфосфат (0,34 г, 1,32 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, и отфильтрованный осадок промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали тонкослойной препаративной хроматографией, элюируя 4% метанол/метиленхлорид, получая трет-бутил[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метил метилэтилфосфат (0,26 г) в форме бесцветного масла.
Стадия 3
Раствор трет-бутил[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метил метилэтилфосфата (80 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метиленхлориде (6 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,72 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и твердый белый остаток растирали в порошок с простым эфиром и забирали фильтрацией, получая [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метилдигидрофосфат (41 мг).
ЯМР 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,70 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,69-7,71 (м, 1Н), 7,60-7,63 (м, 2H), 6,12 (д, 2H, J=5,4 Гц), 5,54 (с, 2H), 4,06 (кв., 2H, J=13,8 Гц), 3,84 (т, 2H, J=7,4 Гц), 1,52-1,62 (м, 2H), 1,25 (т, 3H, J=7,0 Гц), 0,87 (т, 3H, J=7,4 Гц); MS m/z 579,02 (М++Na).
ПРИМЕР 4
Получение соединения Формулы (1)
Получение соединения Формулы I, в которой R
1
обозначает n-пропил, R
2
обозначает этил, R
4
обозначает 3-трифторметилфенил, X обозначает водород и Y обозначает н-бутаноил
A. Получение хлорметилпиридин-3-карбоксилата
Смесь никотиновой кислоты (200 мг, 1,6 ммоль), бикарбоната натрия (540 мг, 6,4 ммоль) и тетрабутиламмоний сульфата (54 мг, 0,16 ммоль) растворяли в смеси 4 мл дихлорметана и 4 мл воды и охлаждали до 0°C. К этой перемешиваемой смеси добавляли хлорметилхлорсульфон (165 мкл, 1,6 ммоль) в 1 мл дихлорметана, и смеси позволяли нагреться до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла, которое растворяли в дихлорметане и фильтровали через картридж с силикагелем. Удалением растворителя при пониженном давлении получали хлорметилпиридин-3-карбоксилат (70 мг).
B. Получение [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метилпиридин-3-карбоксилата
Раствор 3-этил-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-диона (200 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 2 мл N,N-диметилформамида, и добавляли карбонат калия (120 мг, 0,86 ммоль), затем хлорметилпиридин-3-карбоксилат (220 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение ночи, твердый материал отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией, элюируя 5% метанол/дихлорметаном, получая [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил пиридин-3-карбоксилат (66 мг).
ЯМР продукта был удовлетворительным.
ПРИМЕР 5
Получали твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Количество | |
Ингредиент | (мг/капсула) |
Активный ингредиент | 30,0 |
Крахмал | 305,0 |
Магния стеарат | 5,0 |
Указанные ингредиенты смешивали и заполняли в твердые желатиновые капсулы.
ПРИМЕР 6
Формулу таблетки получали, используя ингредиенты, перечисленные ниже:
Количество | |
Ингредиент | (мг/капсула) |
Активный ингредиент | 25,0 |
Целлюлоза, микрокристаллическая | 200,0 |
Коллоидный диоксид кремния | 10,0 |
Стеариновая кислота | 5,0 |
Компоненты смешивали и прессовали, получая таблетки.
ПРИМЕР 7
Получали сухой порошковый состав для ингаляции, содержащий следующие компоненты:
Ингредиент | вес.% |
Активный ингредиент | 5 |
Лактоза | 95 |
Активный ингредиент смешивали с лактозой и смесь добавляли в прибор для ингаляции сухого порошка.
ПРИМЕР 8
Таблетки, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента, получали следующим образом:
Количество | |
Ингредиент | (мг/таблетка) |
Активный ингредиент | 30,0 мг |
Крахмал | 45,0 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 35,0 мг |
Поливинилпирролидон (в форме 10%-ного раствора в стерилизованной воде) | 4,0 мг |
Натрий карбоксиметил крахмал | 4,5 мг |
Магния стеарат | 0,5 мг |
Тальк | 1,0 мг |
Общее количество | 120 мг |
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито с размером пор No. 20 mesh U.S. и тщательно перемешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с полученными порошками, и полученную смесь пропускали через сито с размером пор No. 16 mesh U.S. Полученные таким образом гранулы высушивали при температуре от 50°C до 60°C и пропускали через сито с размером пор No. 16 mesh U.S. Натрий карбоксиметил крахмал, магния стеарат и тальк, предварительно пропущенные через сито с размером пор No. 30 mesh U.S, добавляли к гранулам, которые, после смешивания, прессовали на машине для таблетирования, получая таблетки весом 120 мг каждая.
ПРИМЕР 9
Суппозитории, каждый из которых содержит 25 мг активного ингредиента, получали следующим образом:
Ингредиент | Количество |
Активный ингредиент | 25 мг |
Глицериды насыщенной жирной кислоты до | 2000 мг |
Активный ингредиент пропускали через сито с размером пор No. 60 mesh U.S. и суспендировали в глицеридах насыщенной жирной кислоты, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимой температуры. Смесь затем выливали в форму для отлива суппозиториев номинальной емкостью 2,0 г и оставляли для охлаждения.
ПРИМЕР 10
Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента в дозе 5,0 мл, получали следующим образом:
Ингредиент | Количество |
Активный ингредиент | 50,0 мг |
Ксантановая смола | 4,0 мг |
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (11%) | |
Микрокристаллическая целлюлоза (89%) | 50,0 мг |
Сахароза | 1,75 г |
Бензоат натрия | 10,0 мг |
Ароматизатор и краситель | q.v. |
Очищенная вода до | 5,0 мл |
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую смолу смешивали, пропускали через сито с размером пор No. 10 mesh U.S., и затем смешивали с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, ароматизатор и краситель разбавляли частью воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли воду в количестве, достаточном для получения необходимого объема.
ПРИМЕР 11
Состав для подкожного введения может быть получен следующим образом:
Ингредиент | Количество |
Активный ингредиент | 5,0 мг |
Кукурузное масло | 1,0 мг |
ПРИМЕР 12
Получают препарат для инъекций, имеющий следующую композицию:
Ингредиент | Количество |
Активный ингредиент | 2,0 мг/мл |
Маннит, USP | 50 мг/мл |
Глюконовая кислота, USP | q.s. (рН 5-6) |
Вода (дистиллированная, стерильная) | q.s. до 1,0 мл |
Газообразный азот, NF | q.s. |
ПРИМЕР 13
Получают препарат для топического нанесения, имеющий следующую композицию:
Ингредиент | граммы |
Активный ингредиент | 0,2-10 |
Span 60 | 2,0 |
Tween 60 | 2,0 |
Минеральное масло | 5,0 |
Вазелин | 0,10 |
Метилпарабен | 0,15 |
Пропилпарабен | 0,05 |
БГА (бутилированный гидроксианизол) | 0,01 |
Вода | q.s. до 100 |
Все указанные ингредиенты, кроме воды, объединяют и нагревают до 60°C при перемешивании. Достаточное количество воды с температурой 60°C добавляют при энергичном перемешивании, чтобы эмульгировать ингредиенты, и затем добавляют q.s. воды до 100 г.
ПРИМЕР 14
Тесты на А
2В
рецепторах аденозина
Способы
Связывание меченого лиганда с А 2В рецепторами аденозина.
кДНК А2В рецептора аденозина человека устойчиво трансфицируют в клетки HEK-293 (называемые клетками HEK-A2B). Мономолекулярный слой клеток HEK-A2B промывают PBS один раз и собирают в буфер, содержащий 10 мМ HEPES (рН 7,4), 10 мМ EDTA и ингибиторы протеазы. Эти клетки гомогенизируют в политроне в течение 1 минуты в положении 4 и центрифугируют при 29000 g в течение 15 минут при 4°C. Осажденные клетки промывают один раз буфером, содержащим 10 мМ HEPES (pH 7,4), 1 мМ EDTA и ингибиторы протеазы, и повторно суспендируют в том же самом буфере, дополненном 10%-ной сахарозой. Замороженные аликвоты сохраняют при -80°C. Начинают тесты на конкуренцию, смешивая 10 нМ 3H-ZM214385 (Tocris Cookson) с различными концентрациями тестируемых соединений и 50 мкг мембранных белков в буфере TE (50 мМ Tris и 1 мМ EDTA), дополненном 1 единица/мл аденозиндеаминазы. Тестируемые образцы инкубируют в течение 90 минут, останавливают фильтрацией, используя Packard Harvester, и промывают четыре раза охлажденным на льду буфером ТМ (10 мМ Tris, 1 мМ MgCl2, рН 7,4). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ ZM214385. Сродство соединений (т.е. величину Ki), вычисляют, используя программное обеспечение GraphPad.
Связывание меченого лиганда с другими рецепторами аденозина
Человеческие кДНК А1, A2A, А3 рецепторов аденозина устойчиво трансфицируют в клетки CHO или клетки HEK-293 (называемые CHO-A1, HEK-A2A, CHO-A3). Мембраны получают из этих клеток, используя тот же самый протокол, как описано выше. Начинают тесты на конкуренцию, смешивая 0,5 нМ 3H-CPX (для CHO-A1), 2 нМ 3H-ZM214385 (HEK-A2A) или 0,1 нМ 125I-AB-MECA (CHO-A3) с различными концентрациями тестируемых соединений и соответствующих мембран в буфере TE (50 мМ Tris и 1 мМ EDTA для CHO-A1 и HEK-A2A) или буфере ТЕМ (50 мМ Tris, 1 мм EDTA и 10 мМ MgCl2 для CHO-A3), дополненными 1 единица/мл аденозиндеаминазы. Тестируемые образцы инкубируют в течение 90 минут, останавливают фильтрацией, используя Packard Harvester и промывают четыре раза охлажденным на льду буфером ТМ (10 мМ Tris, 1 мМ MgCl2, рН 7,4). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мкМ CPX (CHO-A1), 1 мкМ ZM214385 (HEK-A2A) и 1 мкМ IB-МЕСА (CHO-A3). Сродство соединений (т.е. величину Ki), вычисляют, используя программное обеспечение GraphPad.
Измерения цАМФ
Мономолекулярный слой трансфицированных клеток собирают в PBS, содержащем 5 мМ EDTA. Клетки промывают один раз DMEM и повторно суспендируют в DMEM, содержащем 1 единицу/мл аденозиндеаминазы, в плотности 100000-500000 клеток/мл. 100 мкл суспензии клеток смешивают с 25 мкл, содержащими различные агонисты и/или антагонисты, и реакционные образцы сохраняют при 37°C в течение 15 минут. В конце 15 минут добавляют 125 мкл 0,2 н. HCl, чтобы остановить реакцию. Клетки центрифугируют в течение 10 минут при 1000 об/мин. 100 мкл супернатанта собирают и ацетилируют. Концентрации цАМФ в супернатанте измеряют, используя прямой цАМФ-тест от Assay Design.
A2A и А2В рецепторы аденозина соединяются с белками Gs и таким образом агонисты A2A рецептора аденозина (такие как CGS21680) или А2В рецептора аденозина (такие как NECA) увеличивают накопления цАМФ, тогда как антагонисты этих рецепторов предотвращают увеличение накопления цАМФ, вызванное агонистами. А1 и A3 рецепторы аденозина соединяются с белками Gi, и таким образом агонисты А1 рецептора аденозина (такие как СРА) или А3 рецептора аденозина (такие как IB-МЕСА) ингибируют увеличение накопления цАМФ, вызванное форсколином. Антагонисты А1 и A3 рецепторов предотвращают ингибирование накопления цАМФ.
ПРИМЕР 15
Сравнение биодоступности пролекарств А
2В
рецептора аденозина с антагонистом А
2В
рецептора аденозина
Следующие исследования проводили, чтобы сравнить фармакокинетику антагониста А2В рецептора аденозина и его соответствующего пролекарства. Выбранное родственное соединение представляло собой соединение формулы A, в которой R1 обозначает н-пропил, R2 обозначает этил, R3 обозначает водород и R4 обозначает 3-трифторметилфенил; т.е.
где Z обозначает водород (соединение 1).
Пролекарства, выбранные для сравнения, были следующими:
где Z обозначает -CH2-O-C(O)CH2CH2CH3 (соединение 2);
где Z обозначает -CH2-O-C(O)CH3 (соединение 3);
где Z обозначает -CH2-О-C(О)C(CH3)3 (соединение 4);
где Z обозначает -CH2-О-C(О)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 (соединение 5);
где Z обозначает -CH2-O-P(O)(ОН)2 (соединение 6),
где Z обозначает -CH2-О-C(О)NHCH2CH2N(CH3)2 (соединение 10);
где Z обозначает -СН2-ОСН3 (соединение 11) и
где Z обозначает метил (соединение 12).
Исследования проводили на крысах Sprague Dawley. Тестируемые соединения вводили перорально путем скармливания группам из трех крыс, используя единственную пероральную дозу тестируемого соединения в 2 и 30 мг/кг. Все пероральные дозы были получены в форме суспензии в смеси DMSO/этанол/PEG300/0,1% N-метил-D-глюкамин или в форме суспензии в 0,5% метилцеллюлозы в воде. Пробы крови получали последовательно от каждой крысы в моменты времени 0, 5, 15, 30 минут и затем в моменты времени 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения.
Определение концентраций соединения 1 и соответствующего пролекарства в плазме
Концентрации соединения 1 и/или соответствующего пролекарства в плазме крыс определяли ВЭЖХ в тандеме с масс-спектрометрией (LC/MS/MS). Кратко, 0,1 мл образца плазмы обрабатывали 0,5 мл смеси ацетонитрил-метанол (9:1, об./об.), содержащей 25 нг соединения 1, имеющего в положении 3 дейтеризованный этил вместо этила (Internal Standard, LS.), чтобы осадить белок. Смесь отфильтровывали через фильтр с 96 лунками и фильтрат собирали и упаривали досуха на испарителе для планшетов с 96 лунками. Остаток ресуспендировали с 400 мкл 20% метанола и подвергали анализу LC/MS/MS. Количественный анализ соединения 1 осуществляли масс-спектрометрией, используя режим Multiple Reaction Monitoring (MRM), контролируя переходы в m/z 447,1>159,1 для соединения 1 и 452,1>159,1 для I.S. Предельные количества в этом тесте составили 0,38 нг/мл для анализа образцов при пероральной дозе и 10 нг/мл при анализе образцов при внутривенной дозе с использованием 0,1 мл плазмы.
Фармакокинетический анализ
Некомпартментальные фармакокинетические параметры определяли, используя коммерческую программу WinNonLin Professional, Version 4.1 (Pharsight, Mountain View, CA). Плазменную концентрацию ниже уровня обнаружения считали нулевой для вычисления средств и фармакокинетических параметров.
Для перорального введения определяли максимальную концентрацию (Cmax) и время достижения Cmax (Tmax), AUC(0-t), AUC(0-∞) и биодоступность (%F). Пероральную биодоступность определяли по соотношению регулируемой дозы AUC(0-∞) соответствующей пероральной дозы и среднего значения AUC(0-∞) для внутривенных доз 0,1 и 0,5 мг/кг.
Результаты представлены ниже в форме таблицы. Таблица показывает результаты, полученные при использовании суспензии тестируемого соединения в суспензии в смеси DMSO/этанол/PEG300/0,1% N-метил-D-глюкамин на крысах.
Пролекарство | Соединение 1 | |||
Соединение | Средняя регулируемая дозой AUC | Средняя C max (нг/мл) | Средняя регулируемая дозой AUC | Средняя C max (нг/мл) |
Соединение 1 | Не применимо | Не применимо | 700 | 1900 |
Соединение 2 | Не обнаруживается | <5 нг/мл | 13790 | 3220 |
Соединение 3 | Не обнаруживается | <5 нг/мл | 9993 | 1767 |
Соединение 4 | Не обнаруживается | <5 нг/мл | 5476 | 1008 |
Соединение 5 | Не обнаруживается | <5 нг/мл | 2021 | 466 |
Соединение 6 | Не обнаруживается | <5 нг/мл | 11800 | 28700 |
Соединение 7 | 51,0 | 30,0 | 1817 | 408 |
Соединение 8 | Не обнаруживается | <5 нг/мл | 1089 | 241 |
Соединение 9 | 4,57 | 6,39 | 1062 | 160 |
Соединение 10 | Не обнаруживается | <5 нг/мл | 384 | 36,9 |
Соединение 11 | 533 | 158 | Не обнаруживается | <5 нг/мл |
Соединение 12 | 926 | 279 | Не обнаруживается | <5 нг/мл |
Когда введение осуществляют в суспензии в 0,5% метилцеллюлозы в воде крысам в дозе 30 мг/кг, соединение 6 обеспечивает регулируемую дозой AUC соединения 11800 нг/ч/мл и Cmax 28700 нг/мл. Соединение 2 обеспечивает регулируемую дозой AUC соединения 1 8300 нг/ч/мл и Cmax 19200 нг/мл. Соединение 1 само по себе обеспечивает регулируемую дозой AUC соединения 1 700 нг/ч/мл и Cmax 1900 нг/мл.
Результаты
По результатам, показанным выше, можно заметить, что соединения 2-6 имеют идеальный профиль биодоступности, обеспечивая намного более высокие плазменные уровни родительского антагониста А2В рецептора аденозина (соединения 1) после перорального введения, чем при пероральном введении родительского соединения (формулы 1) непосредственно. Дополнительно, никаких следов пролекарства не обнаруживается в плазме. Это находится в резком контрасте с соединениями 7-11, которые обеспечивают более низкие плазменные уровни родительского антагониста A2B рецептора аденозина после перорального введения, чем полученные при пероральном введении родительского соединения (формулы 1) непосредственно, и, кроме того, соединения 7, 9 и 10-11 обнаруживаются в плазме неметаболизированными. Соединение 5 обеспечивает профиль биодоступности, который является приблизительно тем же самым, как у родительского антагониста A2B рецептора аденозина (соединение 1).
Claims (13)
1. Соединение формулы:
в которой:
R1 и R2 независимо обозначают C1-6алкил;
R4 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный трифторметилом;
X обозначает водород или метил; и
Y обозначает -C(O)R, где R обозначает С1-6алкил; или
Y обозначает -P(O)(OR5)2, где R5 обозначает водород или С1-6алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
в которой:
R1 и R2 независимо обозначают C1-6алкил;
R4 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный трифторметилом;
X обозначает водород или метил; и
Y обозначает -C(O)R, где R обозначает С1-6алкил; или
Y обозначает -P(O)(OR5)2, где R5 обозначает водород или С1-6алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 независимо обозначают этил или н-пропил.
3. Соединение по п.1, в котором R4 обозначает 3-(трифторметил)фенил.
4. Соединение по п.3, в котором R1 обозначает н-пропил и R2 обозначает этил.
5. Соединение по п.4, в котором X обозначает водород.
6. Соединение по п.5, в котором Y обозначает -C(O)R.
7. Соединение по п.6, в котором R обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или н-пентил.
8. Соединение по п.7, в котором R обозначает метил, а именно [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилацетат.
9. Соединение по п.7, в котором R обозначает н-пропил, а именно [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилбутаноат.
10. Соединение по п.7, в котором R обозначает трет-бутил, а именно [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил-2,2-диметилпропаноат.
11. Соединение по п.5, в котором Y обозначает -P(O)(OR5)2.
12. Соединение по п.11, в котором R5 обозначает водород, а именно [3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метилдигидрофосфат.
13. Фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом А2В рецептора аденозина, включающая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69140805P | 2005-06-16 | 2005-06-16 | |
US60/691,408 | 2005-06-16 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010150615/04A Division RU2010150615A (ru) | 2005-06-16 | 2010-12-09 | Пролекарства антагонистов а2в рецептора аденозина |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007146669A RU2007146669A (ru) | 2009-06-20 |
RU2415858C2 true RU2415858C2 (ru) | 2011-04-10 |
Family
ID=37215988
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007146669/04A RU2415858C2 (ru) | 2005-06-16 | 2006-06-14 | Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина |
RU2010150615/04A RU2010150615A (ru) | 2005-06-16 | 2010-12-09 | Пролекарства антагонистов а2в рецептора аденозина |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010150615/04A RU2010150615A (ru) | 2005-06-16 | 2010-12-09 | Пролекарства антагонистов а2в рецептора аденозина |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7625881B2 (ru) |
EP (2) | EP2301937A1 (ru) |
JP (1) | JP5044823B2 (ru) |
KR (1) | KR20080016645A (ru) |
CN (1) | CN101198608B (ru) |
AU (1) | AU2006259411B2 (ru) |
CA (1) | CA2612344A1 (ru) |
IL (1) | IL188103A0 (ru) |
MX (1) | MX2007015909A (ru) |
NO (1) | NO20080278L (ru) |
NZ (1) | NZ564326A (ru) |
RU (2) | RU2415858C2 (ru) |
WO (1) | WO2006138376A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200710878B (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080194593A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-08-14 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
PL1658291T3 (pl) * | 2003-08-25 | 2014-03-31 | Dogwood Pharmaceuticals Inc | Podstawione 8-heteroaryloksantyny |
NZ554485A (en) | 2004-10-15 | 2010-12-24 | Gilead Palo Alto Inc | Method of preventing and treating airway remodeling and pulmonary inflammation using A2B adenosine receptor antagonists |
WO2006091898A2 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Adenosine Therapeutics, Llc | Pyrazolyl substituted xanthines |
US7579348B2 (en) * | 2005-02-25 | 2009-08-25 | Pgxhealth, Llc | Derivatives of 8-substituted xanthines |
US7598379B2 (en) * | 2005-02-25 | 2009-10-06 | Pgx Health, Llc | Methods for the synthesis of unsymmetrical cycloalkyl substituted xanthines |
RU2415858C2 (ru) * | 2005-06-16 | 2011-04-10 | Си Ви Терапьютикс, Инк. | Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина |
MX2008011828A (es) * | 2006-03-17 | 2008-09-29 | Cv Therapeutics Inc | Metodo para la prevencion y el tratamiento de enfermedad hepatica utilizando antagonistas del receptor de adenosina a2b. |
US7884100B2 (en) * | 2006-06-16 | 2011-02-08 | Pgxhealth, Llc | Substituted 8-[6-amino-3-pyridyl]xanthines |
US7767685B2 (en) * | 2006-06-29 | 2010-08-03 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A2B receptor antagonists |
WO2009088518A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Cv Therapeutics, Inc. | A2b adenosine receptor antagonists for the treatment of cancer |
WO2009157938A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Cv Therapeutics, Inc. | A2b adenosine receptor antagonists for treating cancer |
WO2011084848A2 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of heteraromatic compounds |
CA2802891A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | Use of a2b adenosine receptor antagonists for treating pulmonary hypertension |
CN103261200B (zh) | 2010-09-13 | 2016-03-30 | 阿迪维纳斯疗法有限公司 | 作为a2b腺苷受体拮抗剂的前药的嘌呤化合物、它们的制备方法及医药用途 |
AR085942A1 (es) | 2011-04-07 | 2013-11-06 | Gilead Sciences Inc | Uso de receptor de aadenosina para tratar la insuficiencia cardiaca y la arritmia en pacientes posinfarto de miocardio |
JP2014514300A (ja) * | 2011-04-08 | 2014-06-19 | スファエラ ファーマ ピーティーイー リミテッド | 置換メチルホルミル試薬並びに化合物の物理化学的性質及び/又は薬物動態学的性質を改質するためのそれらの使用方法 |
AR091279A1 (es) | 2012-06-08 | 2015-01-21 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae |
IN2014MN02658A (ru) | 2012-06-08 | 2015-08-21 | Gilead Sciences Inc | |
PT2861604T (pt) | 2012-06-08 | 2017-05-05 | Gilead Sciences Inc | Inibidores macrocíclicos de vírus flaviridae |
ES2580702B1 (es) | 2015-02-25 | 2017-06-08 | Palobiofarma, S.L. | Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina |
US10308671B2 (en) * | 2015-12-14 | 2019-06-04 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung | Water-soluble derivatives of 3,5-diphenyl-diazole compounds |
IL277144B1 (en) * | 2018-03-05 | 2024-02-01 | Teon Therapeutics Inc | Adenosine receptor antagonists and uses thereof |
JP7156154B2 (ja) * | 2019-04-18 | 2022-10-19 | 株式会社島津製作所 | 培地処理システム及び培地処理方法 |
TW202327612A (zh) * | 2021-09-10 | 2023-07-16 | 美商天恩治療有限公司 | 使用腺苷受體拮抗劑之改良療法 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
US6117878A (en) * | 1998-02-24 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors |
US6815446B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-11-09 | Vanderbilt University | Selective antagonists of A2B adenosine receptors |
CA2400206A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for identifying and using a2b adenosine receptor antagonists to mediate mammalian cell proliferation |
US6387913B1 (en) | 2000-12-07 | 2002-05-14 | S. Jamal Mustafa | Method of treating airway diseases with combined administration of A2B and A3 adenosine receptor antagonists |
US20030235555A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-12-25 | David Shealey | Asthma-related anti-IL-13 immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses |
US7304070B2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-12-04 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US6977300B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US7125993B2 (en) | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
RU2318824C2 (ru) * | 2001-11-09 | 2008-03-10 | Си Ви Терапьютикс, Инк. | Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения |
EA007468B1 (ru) | 2001-12-20 | 2006-10-27 | Оси Фармасьютикалз, Инк. | Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение |
EP1601649A4 (en) * | 2003-02-19 | 2009-03-04 | Endacea Inc | A1-adenosine receptor antagonistic |
AU2003249604B2 (en) * | 2003-05-06 | 2011-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
PL1658291T3 (pl) * | 2003-08-25 | 2014-03-31 | Dogwood Pharmaceuticals Inc | Podstawione 8-heteroaryloksantyny |
US7449473B2 (en) * | 2003-10-31 | 2008-11-11 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2,4-diones as A2b adenosine receptor antagonists |
WO2006028810A2 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of wound healing using a2b adenosine receptor antagonists |
NZ554485A (en) * | 2004-10-15 | 2010-12-24 | Gilead Palo Alto Inc | Method of preventing and treating airway remodeling and pulmonary inflammation using A2B adenosine receptor antagonists |
RU2415858C2 (ru) | 2005-06-16 | 2011-04-10 | Си Ви Терапьютикс, Инк. | Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина |
MX2008011828A (es) * | 2006-03-17 | 2008-09-29 | Cv Therapeutics Inc | Metodo para la prevencion y el tratamiento de enfermedad hepatica utilizando antagonistas del receptor de adenosina a2b. |
WO2008005555A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptor 7 |
CA2718983C (en) * | 2008-03-26 | 2015-12-08 | Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. | Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist |
-
2006
- 2006-06-14 RU RU2007146669/04A patent/RU2415858C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-14 EP EP10011665A patent/EP2301937A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-14 US US11/453,414 patent/US7625881B2/en active Active
- 2006-06-14 CN CN2006800213389A patent/CN101198608B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-14 NZ NZ564326A patent/NZ564326A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-14 MX MX2007015909A patent/MX2007015909A/es active IP Right Grant
- 2006-06-14 WO PCT/US2006/023167 patent/WO2006138376A1/en active Application Filing
- 2006-06-14 EP EP06773161A patent/EP1891070A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-14 KR KR1020077029351A patent/KR20080016645A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-14 AU AU2006259411A patent/AU2006259411B2/en not_active Ceased
- 2006-06-14 JP JP2008517067A patent/JP5044823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-14 CA CA002612344A patent/CA2612344A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-12-13 IL IL188103A patent/IL188103A0/en unknown
- 2007-12-14 ZA ZA200710878A patent/ZA200710878B/xx unknown
-
2008
- 2008-01-15 NO NO20080278A patent/NO20080278L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-11-13 US US12/618,390 patent/US20100056538A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-12-09 RU RU2010150615/04A patent/RU2010150615A/ru not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-01-21 US US13/011,446 patent/US8143249B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL188103A0 (en) | 2008-03-20 |
MX2007015909A (es) | 2008-03-06 |
AU2006259411A1 (en) | 2006-12-28 |
US8143249B2 (en) | 2012-03-27 |
CN101198608A (zh) | 2008-06-11 |
AU2006259411B2 (en) | 2012-03-22 |
US20060293283A1 (en) | 2006-12-28 |
WO2006138376A1 (en) | 2006-12-28 |
ZA200710878B (en) | 2009-05-27 |
EP2301937A1 (en) | 2011-03-30 |
CA2612344A1 (en) | 2006-12-28 |
RU2007146669A (ru) | 2009-06-20 |
NO20080278L (no) | 2008-02-28 |
JP2008543860A (ja) | 2008-12-04 |
US20110160162A1 (en) | 2011-06-30 |
JP5044823B2 (ja) | 2012-10-10 |
EP1891070A1 (en) | 2008-02-27 |
KR20080016645A (ko) | 2008-02-21 |
US20100056538A1 (en) | 2010-03-04 |
US7625881B2 (en) | 2009-12-01 |
CN101198608B (zh) | 2011-04-27 |
NZ564326A (en) | 2010-01-29 |
RU2010150615A (ru) | 2012-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2415858C2 (ru) | Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина | |
US7517888B2 (en) | A1 adenosine receptor antagonists | |
RU2318824C2 (ru) | Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения | |
US7521554B2 (en) | A2B adenosine receptor antagonists | |
KR20060111467A (ko) | A2b 아데노신 수용체 안타고니스트 | |
WO2010099698A1 (zh) | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 | |
US7022710B2 (en) | A1 adenosine receptor antagonists | |
ES2279903T3 (es) | Antagonistas del receptor a2a de adenosina. | |
Kalla et al. | Prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists | |
Cristalli et al. | A 1 adenosine receptor antagonists | |
ZA200403485B (en) | A2B adenosine receptor antagonists. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130615 |