TW202327612A - 使用腺苷受體拮抗劑之改良療法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示用於單獨調節或與激素剝奪化合物組合調節患有癌症之哺乳動物中之A2B腺苷受體的化合物、組合物、調配物及方法。

Description

使用腺苷受體拮抗劑之改良療法
本文中描述A 2B 腺苷受體拮抗劑、其前驅藥、包含此類化合物之醫藥組合物及藥劑，及單獨使用或與抗雄激素組合使用此類化合物治療哺乳動物之癌症或其他疾病的方法。
在現代，癌症為死亡之主要原因且已成為醫藥研究的焦點。癌症研究之最新進展已向患者提供的治療選項甚至遠多於十年前。已顯示此類治療選項大幅度提高患者存活率，且在一些情況下，根除癌症已在全身擴散之患者的腫瘤。
儘管此類進展顯著，但幾乎所有當前治療選項由於抗藥性出現而最終失效。舉例而言，已知作為全世界第二種最常見癌症及男性癌相關死亡之第五主要原因的前列腺癌在持續投與雄激素剝奪療法之後惡化成更具攻擊性之形式，稱為去勢抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC因其對其他有效療法之抗性而造成幾乎所有前列腺癌相關死亡。此外，某些癌症類型，諸如所謂的三陰性乳癌(TNBC)，內在地缺乏在治療中可靶向之受體，由此內在地對已知治療選項具有抗性。由DNA錯配修復系統缺陷引起之微衛星不穩定性(MSI/MMR)為可導致各種類型之癌症(諸如大腸癌、胃癌及子宮內膜癌)的基因病狀，且亦對治療具有抗性。此等癌症類型亦與較低存活率相關。
顯然，需要拓寬藥物反應，尤其具有證實之功效之彼等治療選項的藥物反應，使得可解決具有抗藥性之晚期癌症或缺乏受體標靶之癌症類型。
在一個態樣中，本文描述一種治療有需要之患者的激素抗性或激素敏感性癌症的方法。該方法包含向該患者投與A 2B拮抗劑，其中該A 2B拮抗劑不為A 2A之雙重拮抗劑。在一些實施例中，A 2B拮抗劑為選擇性拮抗劑。
在一個態樣中，本文描述一種治療有需要之患者之癌症的方法。該方法包含向該患者投與A 2B拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或A 2B拮抗劑之前驅藥，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種抗雄激素，其限制條件為：當A 2B拮抗劑為式(I)化合物時： 則該抗雄激素不為氟他胺(flutamide)。
在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：膀胱癌、大腸癌、腦癌、乳癌、子宮內膜癌、心臟癌、腎癌、肺癌、肝癌、子宮癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、直腸癌、頭頸癌、胃癌、子宮頸癌、睪丸癌、尿道上皮癌、肉瘤及皮膚癌。在一些實施例中，癌症為前列腺癌、乳癌、大腸癌或肺癌。在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，激素抗性癌症為肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。
在一些實施例中，該抗雄激素選自由以下組成之群：氟他胺、羥基氟他胺、比卡魯胺(bicalutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、達洛魯胺(darolutamide)、司維特奈(seviteronel)、紮諾特隆(zanoterone)、普克魯胺(proxalutamide)、西咪替丁(cimetidine)、酮康唑(ketoconazole)及托匹魯胺(topilutamide)。在一些實施例中，該抗雄激素選自由以下組成之群：阿比特龍(abiraterone)、坎利酮(canrenone)、氯地孕酮(chlormadinone)、環丙孕酮(cyproterone)、地馬孕酮(delmadinone)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、美屈孕酮(medrogestone)、甲地孕酮(megestrol)、諾美孕酮(nomegestrol)、奧沙特隆(osaterone)、異乙諾酮(oxendolone)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)及螺內酯。在一些實施例中，該抗雄激素選自由以下組成之群：胺麩精(aminoglutethimide)、酮康唑，或乙酸阿比特龍、非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride)。在一些實施例中，該抗雄激素選自由以下組成之群：亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、地加瑞克(degarelix)、瑞盧戈利(relugolix)及西曲瑞克(cetrorelix)。在一些實施例中，該抗雄激素為恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺或阿比特龍。在一些實施例中，該抗雄激素為恩雜魯胺。
在一些實施例中，A 2B拮抗劑係以上式(I)或其醫藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物。
前述態樣中之任一者為其他實施例，其中將本文所描述之單一療法中的有效量之治療劑或本文所描述之組合療法中的有效量之各治療劑：(a)向哺乳動物全身性投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由注射向哺乳動物投與。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之治療劑或有效量之各治療劑的其他實施例，包括其中一天一次向哺乳動物投與各治療劑或一天內多次向哺乳動物投與各治療劑的其他實施例。在一些實施例中，以連續給藥時程投與各治療劑。在一些實施例中，以連續每日給藥時程投與各治療劑。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢將自以下實施方式變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為熟習此項技術者根據此實施方式將顯而易知本發明精神及範疇內之各種變化及修改。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2021年9月10日申請之美國臨時申請案第63/242,972號之優先權，其以全文引用之方式併入本文中。
本文揭示與A 2B腺苷受體拮抗劑(其在下文中可互換地稱為A 2B拮抗劑)有關之化合物、組合物、調配物及方法。在一些實施例中，本文所揭示之化合物、組合物、調配物及方法亦與激素剝奪劑(諸如抗雄激素)有關。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物、組合物、調配物及方法與A 2B腺苷受體拮抗劑與激素剝奪劑之組合有關。舉例而言，本文中所揭示之化合物、組合物及/或調配物可在治療有需要之個體(例如患者)之病狀的方法中使用。病狀可為心血管疾病、慢性及急性肝病、肺病、腎病、糖尿病、鐮狀細胞疾病、發炎性腸病及/或肥胖。病狀亦可為纖維化、神經病症及/或I型過敏性病症。病狀可進一步為處於任何發展階段及發生或未發生轉移之癌症。
8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物1)為A 2B腺苷受體拮抗劑，其為在7位置未經取代之黃嘌呤。其可相對不溶於水性介質中，且難以使用習知醫藥賦形劑調配，且因此可能難以以提供所評估之化合物於哺乳動物(尤其人類)中之可再現血漿含量的方式調配。因此，可研發A 2B腺苷受體拮抗劑之新前驅藥以改良A 2B腺苷受體拮抗劑之調配物、藥物動力學概況及/或生物可用性。 化合物1
在一些情況下，前驅藥可藉由酯酶(例如在胃腸道中及/或在血液中)水解且在水溶液中轉化成化合物1。在一些情況下，酸不穩定前驅藥可在酸性環境中(例如在胃中)轉化成化合物1。在一些情況下，在酸性環境中穩定及/或穩定抵抗酯酶水解的前驅藥可能並非化合物1的良好前驅藥候選物。
已發現，本文所描述之化合物1及相關化合物當單獨使用或與抗雄激素組合使用時，提供針對某些癌症之有效療法。此外，此等療法中之一些療法已證實對某些晚期癌症具有顯著效果，儘管在其他方面具有藥物抗性的挑戰。 定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所描述之方法及材料的任何方法及材料可用於本文中之調配物或單位劑量的實施或測試中，但現在描述一些方法及材料。除非另外提及，否則本文中所採用或考慮之技術為標準方法。材料、方法及實例僅為說明性的且非限制性的。
本文使用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所描述之標的物。
一或多個本發明實施例之細節在本文中之隨附圖式、申請專利範圍及實施方式中闡述。除非明確排除，否則本文中所揭示及考慮之本發明實施例的其他特徵、目標及優點可與任何其他實施例組合。
開放性術語例如「含有(contain/containing)」、「包括(include/including)」及其類似者意謂包含且不為限制性的。
除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」在本文中用以包括複數個提及物。
除非另外指明，否則本文中之一些實施例考慮數值範圍。除非另外指示，否則當提供數值範圍時，範圍可包括範圍端點。除非另外指示，否則數值範圍可包括其中的所有值及子範圍，如同明確寫出一般。
與參考數值相關之術語「約」可以包括自該值加或減10%的值範圍。舉例而言，「約10」之量包括9至11之量，包括9、10及11之參考數。與參考數值相關之術語「約」亦可以包括自該值加或減10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%的值範圍。
術語「激素敏感性」係指疾病(例如癌症或腫瘤)對激素療法(諸如激素剝奪療法)有反應。此術語包括去勢敏感性(或「非去勢」)疾病。
術語「激素抗性」係指在側支雄激素耗乏之環境中惡化的疾病(例如癌症或腫瘤)，其中消融的雄激素含量超過去勢含量。該術語，例如在前列腺癌之情況下，包括難以用消融腎上腺及原位腫瘤雄激素之療法治療的患者。
術語「選擇性」係指相較於第二受質(例如另一受體)，配位體(例如藥物分子)結合於第一受質(例如受體)以形成複合物的偏好。術語「選擇率」或「選擇係數」用以定量該偏好，且定義為配位體與第一受質之間的結合反應之平衡常數相對於配位體與第二受質之間的結合反應之平衡常數的比率。當選擇率大於臨限值時，配位體可稱作針對第一受質之選擇性配位體。該臨限值係基於特定應用而判定。
術語「前驅藥」係指當投與個體時，例如在前驅藥之代謝過程之後，變成藥物(例如化合物I)之活性形式的任何化合物。
前驅藥通常適用，因為在一些情況下其比母體藥物更容易投與。其例如藉由經口投與而具生物可用性，而母體藥物則不然。另外或替代地，相比於母體藥物，前驅藥在醫藥組合物中亦具有改良之可溶性。在一些實施例中，前驅藥之設計增加有效水溶性。在某些實施例中，在活體內投與後，前驅藥化學轉化成化合物之生物學、醫藥學或治療活性形式。在某些實施例中，前驅藥由一或多個步驟或製程酶促代謝為化合物的生物學、醫藥學或治療活性形式。
本文所描述之化合物1之前驅藥包括(但不限於)以下各者中併有氮原子的化合物：胺基甲酸烷基酯、胺基甲酸(醯氧基)烷基酯、醯氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚、N-醯氧基烷氧基羰基、N-醯氧基烷基、二氫吡啶吡錠鹽系統(氧化還原系統)、胺基甲酸(磷醯基氧基)甲酯、胺基甲酸(醯氧基)烷基酯及其類似者。
在一些實施例中，化合物1之前驅藥藉由以下形成：N-醯氧基烷基化、N-羥基烷基化、N-(磷醯基氧基)烷基化、N-醯氧基烷基化、N-羥基烷基化、N-(磷醯基氧基)烷基化、N-醯基化(醯胺及胺基甲酸酯)、N-(側氧基間二氧雜環戊烯基)甲基化及其類似者。
術語「醫藥學上可接受之」組分為適用於人類及/或動物而無不當有害副作用(諸如毒性、刺激及過敏反應)且與合理益處/風險比相稱的組分。
如本文中所使用之術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的所投與藥劑或化合物之量。結果包括減輕及/或緩解及/或改善疾病之病徵、症狀或病因，減緩疾病進程或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係如本文所揭示之化合物為使疾病症狀達成臨床上顯著減少所需的量。視情況使用諸如劑量遞增研究之技術來確定任何個別情況下之適當「有效量」。
術語「治療(treating/treatment)」涵蓋向需要此類投與之哺乳動物個體(尤其人類個體)投與至少一種本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且包括(i)遏制疾病(諸如癌症)之臨床症狀的發展，(ii)使疾病(諸如癌症)之臨床症狀消退，及/或(iii)預防疾病(諸如癌症)之其他症狀發作的防治性治療。
術語「個體」或「患者」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象的哺乳動物。
術語「哺乳動物」意欲具有其標準意義且涵蓋例如人類、狗、貓、綿羊及乳牛。本文所描述之方法可適用於人類療法及獸醫學應用。在一些實施例中，哺乳動物為人類。
術語「衍生物」可與術語「類似物」互換使用。若化合物1之1、2、3、4或5個原子經另一原子或官能基(例如胺基、鹵基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基或經取代或未經取代之環烷基)置換以形成本發明之化合物，則化合物1可為衍生物或類似物。
術語「溶劑合物」可包括(但不限於)保持化合物之一或多種活性及/或特性且並非不合需要的溶劑合物。溶劑合物之實例包括(但不限於)化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其組合的組合。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式與適合陰離子組合而組成的治療活性劑形式，或在替代實施例中，由治療活性劑之陰離子形式與適合陽離子組合而組成的治療活性劑形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002.  S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.  P. H. Stahl及C. G. Wermuth, 編者, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。醫藥鹽在胃液及腸液中的溶解度及溶解速度通常大於非離子性物種且因此適用於固體劑型。此外，由於其溶解性通常隨pH而變化，因此選擇性溶解於消化道之一部分或另一部分係可能的，且此能力可作為延遲及持續釋放特性之一個態樣而操控。此外，由於成鹽分子可與中性形式處於平衡，因而可調節經由生物膜之傳遞。
術語「鹽」可包括(但不限於)保留游離酸及鹼之一或多種活性及特性且並非不合需要的鹽。鹽之說明性實例包括但不限於硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及杏仁酸鹽。
應瞭解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在用諸如水、乙醇及其類似者之醫藥學上可接受之溶劑分離或純化化合物的製程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文中所描述之化合物的溶劑合物宜在本文中所描述之製程期間製備或形成。另外，本文中所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
除非另外指示，否則只要本文所揭示或繪示之結構中存在立構中心，則立構中心在各情況下可為R或S。
必要時藉由諸如立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構物之方法獲得個別立體異構物。在某些實施例中，如下將本文所描述之化合物製備成其個別立體異構物：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非鏡像異構化合物/鹽對，分離非鏡像異構物及回收光學純鏡像異構物。在一些實施例中，使用本文所描述之化合物之共價非鏡像異構衍生物解析鏡像異構物。在另一實施例中，基於可溶性差異、藉由分離/解析技術分離非鏡像異構物。在其他實施例中，立體異構物之分離係藉由層析或藉由形成非鏡像異構物鹽及藉由再結晶或層析進行分離、或其任何組合來進行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley及Sons, Inc., 1981. 在一些實施例中，立體異構物藉由立體選擇性合成來獲得。
在另一實施例中，本文所描述之化合物經同位素標記(例如用放射性同位素)或藉由另一其他方式標記。
本文中所描述之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所呈現之多種式及結構所列舉的彼等化合物一致，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 35S、 18F、 36Cl。在一個態樣中，本文中所描述之經同位素標記之化合物(例如其中併入諸如 3H及 14C的放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。在一個態樣中，用諸如氘之同位素取代得到由較大代謝穩定性產生的某些治療優勢，諸如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。在一些實施例中，本文所描述之化合物之一或多個氫原子經氘置換。
術語「胺基」係指含有具有孤電子對之鹼性氮原子的官能基。舉例而言，胺基可包括基團 ，其中各R'獨立地為H、鹵基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基或醯基。
如本文所用，C 1-C x包括C 1-C 2、C 1-C 3…C 1-C x。僅舉例而言，表示為「C 1-C 4」之基團指示部分中存在一至四個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅舉例而言，「C 1-C 4烷基」指示在烷基中存在一個至四個碳原子，亦即該烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
「烷基」係指脂族烴基。烷基為分支鏈或直鏈。在一些實施例中，「烷基」具有1至10個碳原子，亦即C 1-C 10烷基。諸如「1至10」之數值範圍只要在本文中出現，則指所給範圍內之各整數；例如，「1至10個碳原子」意謂該烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子等組成，至多(且包括)10個碳原子，但本發明定義亦涵蓋其中沒有指定數值範圍之術語「烷基」的存在。在一些實施例中，烷基為C 1-C 6烷基。在一個態樣中，烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。可替代地，烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基及其類似基團。典型烷基包括但決不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、新戊基或己基。
術語「低碳數烷基」可指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之單價分支鏈或非分支鏈飽和烴鏈，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正己基及其類似基團。
在一些實施例中，當烷基不飽和時，則烷基為烯基或炔基。
術語「烯基」係指存在至少一個碳碳雙鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C(R)=CR 2，其中R係指烯基之剩餘部分，其可相同或不同。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，烯基係選自乙烯基(ethenyl) (亦即，乙烯基(vinyl))、丙烯基(亦即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基及其類似基團。烯基之非限制性實例包括-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-C(CH 3)=CHCH 3及-CH 2CH=CH 2。可替代地，烯基包括(但不限於)乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基及其類似基團。
術語「炔基」係指存在至少一個碳-碳參鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之剩餘部分。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，炔基係選自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3、-CH 2C≡CH。可替代地，炔基包括(但不限於)乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；及其類似基團。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基如本文中所定義。
術語「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子置換之烷基。在一個態樣中，氟烷基為C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，氟烷基係選自三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。
「氟烷氧基」基團係指(氟烷基)O-基團，其中氟烷基如本文所定義。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子選自除碳以外之原子的烷基，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫(-S-、-S(O)-、-S(O) 2-)、磷(-PH-、-P(O) 2-)或其組合(例如，-O-P(O) 2-)。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基。
如本文所用，術語「芳基」係指其中形成環之各原子為碳原子之芳族環。典型芳基包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、二氫茚基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為C 6-C 10芳基。
術語「雜芳基」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的芳基。雜芳基之說明性實例包括單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基。雙環雜芳基包括吲□、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹□、喹啉、異喹啉、㖕啉、呔𠯤、喹唑啉、喹㗁啉、1,8-㖠啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基為C 1-C 9雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為C 1-C 5雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基為C 6-C 9雜芳基。
術語「芳基烷基」係指經芳基取代之烷基。典型芳基烷基包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基及其類似基團。
術語「雜芳基烷基」係指經雜芳基取代之烷基。
術語「環烷基」係指單環或多環脂族、非芳族基團，其中形成環的各原子(亦即骨架原子)為碳原子。在一些實施例中，環烷基為單環、雙環(螺環、稠合或橋聯)或多環。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(亦即(C 3-C 10)環烷基)。在一些實施例中，環烷基為(C 3-C 6)環烷基。在一些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降𦯉基及雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，環烷基為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，環烷基為單環環烷基。單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降𦯉基(亦即，雙環[2.2.1]庚基)、降𦯉烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似者。
在一些實施例中，環烷基為部分不飽和(「環烯基」，包括(但不限於)環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基及其類似基團)。
「雜環烷基」或「雜脂環」基團係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基為㗁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。術語雜脂環亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。在一個態樣中，雜環烷基為C 2-C 10雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基為C 4-C 10雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子、0-2個O原子及0-1個S原子。
術語「醯基」可指-C(O)R'，其中R'為氫、烷基、經取代之烷基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基或經取代之芳基。
術語「經取代」可指其中一或多個氫原子各自獨立地經相同或不同取代基置換之基團。
術語「經取代」或「視情況經取代」意謂所提及基團視情況經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：D、鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵基、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜環烷基或醯基。在一些其他實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自D、鹵素、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 4烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(=O)N(C 1-C 4烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-C 4烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氟烷氧基、-SC 1-C 4烷基、-S(=O)C 1-C 4烷基及-S(=O) 2C 1-C 4烷基。在一些實施例中，視情況存在之取代基係獨立地選自D、鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-OCH 3及-OCF 3。在一些實施例中，經取代之基團經前述基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀)上視情況存在之取代基包括側氧基(=O)。 前驅藥
在一個態樣中，本文描述由式(A)表示之化合物： 式(A) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R 1及R 2各自獨立地選自氫及經取代或未經取代之烷基； R 3係選自經取代或未經取代的苯基及經取代或未經取代之雜芳基，其中若R 3經取代，則R 3經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基及經取代或未經取代之C 1-C 4雜烷基； R 4為經取代或未經取代之烷基； R 6為氫或經取代或未經取代之烷基； 或R 4及R 6與其所連接之碳原子一起形成羰基(C=O)； 或R 4及R 6與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基或經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基環，其中若該環經取代，則其經一或多個R 15取代； R 15為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代的苯基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)、-C(=O)R 16、-C(=O)-OR 16、-C(=O)N(R 16) 2； 各R 16獨立地選自氫及經取代或未經取代之烷基； R 5為氫、R 7、-C(=O)R 7、-C(=O)-OR 7、-C(=O)N(R 7)(R 8)、-C(=O)-SR 7或-P(=O)(OR 9) 2； 或R 4及R 5與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基； R 7為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)、-烷基-(經取代或未經取代之環烷基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜環烷基)、-(C(R 10) 2O) m-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11； R 8為氫或烷基； 或R 7及R 8與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基； 各R 9獨立地選自氫及烷基； 各R 10獨立地選自氫及烷基； R 11為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2； R 12為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)或-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)； m為1、2、3、4、5或6； n為1、2、3、4、5或6； p為1、2、3、4、5或6； 其中經取代意謂所提及基團經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。
在一些實施例中，m為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，m為1、2、3、4或5。在一些實施例中，m為1、2、3或4。在一些實施例中，m為1、2或3。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2、3、4、5或6。
在一些實施例中，n為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，n為1、2、3、4或5。在一些實施例中，n為1、2、3或4。在一些實施例中，n為1、2或3。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為2或3。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為2、3、4、5或6。
在一些實施例中，p為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，p為1、2、3、4或5。在一些實施例中，p為1、2、3或4。在一些實施例中，p為1、2或3。在一些實施例中，p為1或2。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2、3、4、5或6。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自經取代或未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自未經取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1為乙基。在一些實施例中，R 2為正丙基。在一些實施例中，R 1為乙基且R 2為正丙基。
在一些實施例中，R 3係選自經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R 3為經取代之苯基。在一些實施例中，R 3為經一或多個獨立地選自鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氟烷基之基團取代的苯基。在一些實施例中，R 3為經一或多個獨立地選自C 1-C 4氟烷基之基團取代的苯基。在一些實施例中，R 3係選自經一個、二個或三個-CF 3取代基取代之苯基。在一些實施例中，R 3係選自經一個-CF 3取代基取代之苯基。在一些實施例中，R 3為 。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自經取代或未經取代之C 1-C 6烷基；R 3係選自經取代或未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、三級戊基、新戊基、異戊基、二級戊基、3-戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基及新己基。
在一些實施例中，R 1為乙基；R 2為正丙基；且R 3為3-(三氟甲基)苯基。
在一些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基且R 6係選自氫及C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4及R 6與其所連接之碳原子一起形成羰基(C=O)。
在一些實施例中，R 4為甲基、乙基或正丙基且R 6係選自氫、甲基、乙基及正丙基。在一些實施例中，R 4為甲基或乙基。在一些實施例中，R 6為氫。在一些實施例中，R 4為甲基或乙基；且R 6為氫。
在一些實施例中，R 5為R 7。在一些實施例中，R 5為-(C=O)R 7。在一些實施例中，R 5為-(C=O)-OR 7
在一些實施例中，R 5為R 7；R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之單環C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之雙環C 5-C 10環烷基、經取代或未經取代之單環C 2-C 8雜環烷基、經取代或未經取代之雙環C 5-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11；各R 10獨立地選自氫及甲基；R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11或-(CH 2CH 2O) n-R 11；R 10為氫及甲基；R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OH) 2。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或正戊基。
在一些實施例中，R 7為-CH(R 10)O-R 11，其中R 11為-C(=O)R 12，且其中R 12為未經取代之烷基、未經取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 12為甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。在一些實施例中，R 12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例中，R 7為-CH(R 10)O-R 11，其中R 11為-P(=O)(OR 9) 2。在一些實施例中，R 9為氫。
在一些實施例中，R 7為-(CH 2CH 2O) n-R 11，其中R 11為未經取代之烷基。在一些實施例中，R 11為甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。
在一些實施例中，R 7為-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)。在一些實施例中，R 7為-CH 2-(經取代之C 5-C 6雜環烷基)。在一些實施例中，R 7為 。
在一些實施例中，R 7為經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 7為未經取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 7為單環C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 7為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R 7為環己基。在一些實施例中，R 7為螺環C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 7為金剛烷基。
在一些實施例中，R 4為甲基或乙基；R 5為氫、R 7、-C(=O)R 7、-C(=O)-OR 7、-C(=O)N(R 7)(R 8)、-C(=O)-SR 7或-P(=O)(OR 9) 2；R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之單環C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之雙環C 5-C 10環烷基、經取代或未經取代之單環C 2-C 8雜環烷基、經取代或未經取代之雙環C 5-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11；各R 10獨立地選自氫及甲基；R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2。
在一些實施例中，R 5為R 7、-C(=O)R 7、-C(=O)-OR 7、-C(=O)N(R 7)(R 8)、-C(=O)-SR 7或-P(=O)(OH) 2；R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之環己基、經取代或未經取代之環戊基、經取代或未經取代之雙環[1.1.1]戊基、經取代或未經取代之雙環[2.2.1]庚基、經取代或未經取代之雙環[2.2.2]辛基、經取代或未經取代之雙環[3.2.1]辛基、經取代或未經取代之雙環[3.3.0]辛基、經取代或未經取代之雙環[4.3.0]壬基或經取代或未經取代之十氫萘基、經取代或未經取代之環氧丙烷基、經取代或未經取代之四氫哌喃基、經取代或未經取代之吖呾基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之𠰌啉基、經取代或未經取代之硫代𠰌啉基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11；各R 10獨立地選自氫及甲基；R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2。
在一些實施例中，R 5為R 7，其中R 7為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或正戊基。
在一些實施例中，R 5為-C(=O)R 7，其中R 7為C 1-C 6烷基或未經取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 7為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或正戊基。在一些實施例中，R 7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.3.0]辛基或雙環[4.3.0]壬基。
在一些實施例中，R 5為-C(=O)-OR 7，其中R 7為C 1-C 6烷基或未經取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 7為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或正戊基。在一些實施例中，R 7為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.3.0]辛基或雙環[4.3.0]壬基。
在一些實施例中，化合物具有以下式(III)之結構： 式(III) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自經取代或未經取代之C 1-C 6烷基；R 3係選自經取代或未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、三級戊基、新戊基、異戊基、二級戊基、3-戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基及新己基。
在一些實施例中，R 1為乙基；R 2為正丙基；且R 3為3-(三氟甲基)苯基。
在一些實施例中，化合物具有以下式(IIIa)之結構： 式(IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 5為R 7；R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之單環C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之雙環C 5-C 10環烷基、經取代或未經取代之單環C 2-C 8雜環烷基、經取代或未經取代之雙環C 5-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11；各R 10獨立地選自氫及甲基；R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2。
在一些實施例中，R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11或-(CH 2CH 2O) n-R 11；R 10為氫及甲基；R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OH) 2。
在一些實施例中，R 5為乙基，且該化合物稱為化合物2。 (化合物2)
在一些實施例中，化合物具有以下結構式(IIIb)及(IIIc)中之一者： 式(IIIb)                             式(IIIc) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物具有以下結構之一： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物具有以下式(I)之結構： 式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自經取代或未經取代之C 1-C 6烷基；R 3係選自經取代或未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 1為乙基；R 2為正丙基；且R 3為3-(三氟甲基)苯基。
在一些實施例中，化合物具有以下式(Ia)之結構： 式(Ia) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 4為甲基或乙基；R 5為氫、R 7、-C(=O)R 7、-C(=O)-OR 7、-C(=O)N(R 7)(R 8)、-C(=O)-SR 7或-P(=O)(OR 9) 2；R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之單環C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之雙環C 5-C 10環烷基、經取代或未經取代之單環C 2-C 8雜環烷基、經取代或未經取代之雙環C 5-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11；各R 10獨立地選自氫及甲基；R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2。
在一些實施例中，R 5為R 7、-C(=O)R 7、-C(=O)-OR 7、-C(=O)N(R 7)(R 8)、-C(=O)-SR 7或-P(=O)(OH) 2；R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之環己基、經取代或未經取代之環戊基、經取代或未經取代之雙環[1.1.1]戊基、經取代或未經取代之雙環[2.2.1]庚基、經取代或未經取代之雙環[2.2.2]辛基、經取代或未經取代之雙環[3.2.1]辛基、經取代或未經取代之雙環[3.3.0]辛基、經取代或未經取代之雙環[4.3.0]壬基或經取代或未經取代之十氫萘基、經取代或未經取代之環氧丙烷基、經取代或未經取代之四氫哌喃基、經取代或未經取代之吖呾基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之𠰌啉基、經取代或未經取代之硫代𠰌啉基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11；各R 10獨立地選自氫及甲基；R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2。
在一些實施例中，化合物具有以下結構之一： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物具有以下式(II)之結構： 式(II) 其中： Y係選自-CH 2-、O、S、-NR 15-及-S(O) 2-； Z為O或S； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自經取代或未經取代之C 1-C 6烷基；R 3係選自經取代或未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 1為乙基；R 2為正丙基；且R 3為3-(三氟甲基)苯基。
在一些實施例中，化合物具有以下式(IIa)之結構： 式(IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物具有以下式(IIb)之結構： 式(IIb) 其中： Y係選自-CH 2-、O、S、-NR 15-及-S(O) 2-； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自經取代或未經取代之C 1-C 6烷基；R 3係選自經取代或未經取代之苯基。
在一些實施例中，經取代意謂所提及基團經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，經取代意謂所提及基團經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基及雜環烷基。在另外其他實施例中，經取代意謂所提及基團經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、氟烷基、烷氧基及氟烷氧基。
在一些實施例中，R 1為乙基；R 2為正丙基；且R 3為3-(三氟甲基)苯基。
在一些實施例中，化合物具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，式(A)化合物包括表1中所描述之彼等化合物。 表1
化合物 結構 名稱
A 3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-甲酸(丁醯氧基)甲酯
B 3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-甲酸(膦醯氧基)甲酯
F 己酸1-(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酯
G 碳酸環己酯(1-(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酯)
H 碳酸1-(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酯丙酯
I 丁酸1-(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙酯
K 環己甲酸1-(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙酯
M 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸1-(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酯
O 3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-甲酸乙酯
P 3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-甲酸丁酯
Q 3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
S 碳酸(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)1-(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酯
T 3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙酸1-(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酯
在另一態樣中，本文描述由式(B)表示之化合物： 式(B) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R 1及R 2各自獨立地選自氫及經取代或未經取代之烷基； R 3係選自經取代或未經取代的苯基及經取代或未經取代之雜芳基，其中若R 3經取代，則R 3經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基及經取代或未經取代之C 1-C 4雜烷基； R 4為氫或經取代或未經取代之烷基； R 6為氫或經取代或未經取代之烷基； 或R 4及R 6與其所連接之碳原子一起形成羰基(C=O)； 或R 4及R 6與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基或經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基環，其中若該環經取代，則其經一或多個R 15取代； R 15為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代的苯基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)、-C(=O)R 16、-C(=O)-OR 16、-C(=O)N(R 16) 2； 各R 16獨立地選自氫及經取代或未經取代之烷基； R 5為經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)、-烷基-(經取代或未經取代之環烷基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜環烷基)、-(C(R 10) 2O) m-R 11、-C(=O)-(C(R 10) 2O) m-R 11、-C(=O)-(CH 2CH 2O) n-R 11、-C(=O)-R a或-C(=O)-OR 7； R a為經取代或未經取代之雙環環烷基、經取代或未經取代之雙環雜環烷基、經取代或未經取代之雙環雜芳基、(在環中含有至少一個O原子的經取代或未經取代之雜環烷基)、經取代或未經取代之吖呾基、經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之氮雜苯基、經取代或未經取代之5員雜芳基、經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-4-基、經取代或未經取代之嘧啶基、經取代或未經取代之吡𠯤基、經取代或未經取代之嗒𠯤基、經取代或未經取代之三𠯤基； 或R 4及R 5與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基； R 7為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)、-烷基-(經取代或未經取代之環烷基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜環烷基)、-(C(R 10) 2O) m-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11； 各R 9獨立地選自氫及烷基； 各R 10獨立地選自氫及烷基； R 11為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2； R 12為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)或-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)； m為1、2、3、4、5或6； n為1、2、3、4、5或6。 p為1、2、3、4、5或6； 其中經取代意謂所提及基團經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。
在一些實施例中，m為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，m為1、2、3、4或5。在一些實施例中，m為1、2、3或4。在一些實施例中，m為1、2或3。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2、3、4、5或6。
在一些實施例中，n為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，n為1、2、3、4或5。在一些實施例中，n為1、2、3或4。在一些實施例中，n為1、2或3。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為2或3。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為2、3、4、5或6。
在一些實施例中，p為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，p為1、2、3、4或5。在一些實施例中，p為1、2、3或4。在一些實施例中，p為1、2或3。在一些實施例中，p為1或2。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2、3、4、5或6。
在一些實施例中，R 4為氫；R 6為氫；R 5為經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)、-烷基-(經取代或未經取代之環烷基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜環烷基)、-(C(R 10) 2O) m-R 11、-C(=O)-(C(R 10) 2O) m-R 11、-C(=O)-(CH 2CH 2O) n-R 11、-C(=O)-R a或-C(=O)-OR 7。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自經取代或未經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自未經取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1為乙基。在一些實施例中，R 2為正丙基。在一些實施例中，R 1為乙基且R 2為正丙基。
在一些實施例中，R 3係選自經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R 3為經取代之苯基。在一些實施例中，R 3為經一或多個獨立地選自鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4氟烷基之基團取代的苯基。在一些實施例中，R 3為經一或多個獨立地選自C 1-C 4氟烷基之基團取代的苯基。在一些實施例中，R 3係選自經一個、二個或三個-CF 3取代基取代之苯基。在一些實施例中，R 3係選自經一個-CF 3取代基取代之苯基。在一些實施例中，R 3為 。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自經取代或未經取代之C 1-C 6烷基；R 3係選自經取代或未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、三級戊基、新戊基、異戊基、二級戊基、3-戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基及新己基。
在一些實施例中，R 1為乙基；R 2為正丙基；且R 3為3-(三氟甲基)苯基。
在一些實施例中，化合物具有以下式(IV)之結構： 式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 11為氫、經取代或未經取代之烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)或-P(=O)(OR 9) 2。在一些實施例中，R 11為經取代或未經取代之烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12或-P(=O)(OR 9) 2。在一些實施例中，R 11為-C(=O)R 12或-P(=O)(OR 9) 2。在一些實施例中，R 11為-C(=O)R 12或-P(=O)(OH) 2。
在一些實施例中，化合物具有以下式(IVa)及(IVb)之結構之一： ； 式(IVa)                              式(IVb) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 12為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 12為未經取代之C 1-C 6烷基或未經取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，R 12為未經取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 12為未經取代之C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，化合物具有以下結構之一： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 5為-C(=O)-(C(R 10) 2O) m-R 11、-C(=O)-(CH 2CH 2O) n-R 11、-C(=O)-R a或-C(=O)-OR 7。
在一些實施例中，化合物具有以下式(V)之結構： 式(V) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R a為經取代或未經取代之雙環環烷基，亦即稠合雙環環烷基、橋聯雙環環烷基或螺雙環環烷基；或R a為經取代或未經取代之雙環雜環烷基，亦即稠合雙環雜環烷基、橋聯雙環雜環烷基或螺雙環雜環烷基；或R a為經取代或未經取代之雙環雜芳基。
在一些實施例中，R a為經取代或未經取代之雙環[1.1.1]戊基、經取代或未經取代之雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、經取代或未經取代之雙環[3.2.1]辛基、經取代或未經取代之雙環[3.3.0]辛基、經取代或未經取代之雙環[4.3.0]壬基或經取代或未經取代之十氫萘基。
在一些實施例中，化合物具有以下式(Va)及(Vb)之結構之一： ； 式(Va)                               式(Vb) 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R a為環中含有至少一個O原子之經取代或未經取代之雜環烷基、吖呾基、經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之氮雜苯基、經取代或未經取代之5員雜芳基、經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-4-基、經取代或未經取代之嘧啶基、經取代或未經取代之吡𠯤基、經取代或未經取代之嗒𠯤基、經取代或未經取代之三𠯤基。在一些實施例中，R a為經取代或未經取代之四氫呋喃基、經取代或未經取代之四氫哌喃基、經取代或未經取代之四氫二㗁烷基、經取代或未經取代之吖呾基、經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之氮雜苯基、經取代或未經取代之吡咯基、經取代或未經取代之咪唑基、經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之三唑基、經取代或未經取代之四唑基、經取代或未經取代之㗁唑基、經取代或未經取代之異㗁唑基、經取代或未經取代之噻唑基、經取代或未經取代之異噻唑基、經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-4-基、經取代或未經取代之嘧啶基、經取代或未經取代之吡𠯤基、經取代或未經取代之嗒𠯤基、經取代或未經取代之三𠯤基。在一些實施例中，R a為經取代或未經取代之四氫二㗁烷基、經取代或未經取代之吖呾基、經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之咪唑基、經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-4-基，或經取代或未經取代之嘧啶基。
在一些實施例中，R a為環中含有至少一個O原子之經取代或未經取代之雜環烷基，亦即經取代或未經取代之四氫呋喃基、經取代或未經取代之二氫呋喃基、經取代或未經取代之㗁唑啶酮基、經取代或未經取代之四氫哌喃基、經取代或未經取代之二氫哌喃基、經取代或未經取代之四氫硫代哌喃基、經取代或未經取代之𠰌啉基、經取代或未經取代之環氧丙烷基、經取代或未經取代之氧雜環庚烷基、經取代或未經取代之氧氮呯基，或經取代或未經取代之二㗁烷基。
在一些實施例中，R a為經取代或未經取代之5員雜芳基，亦即經取代或未經取代之呋喃基、經取代或未經取代之噻吩基、經取代或未經取代之吡咯基、經取代或未經取代之㗁唑基、經取代或未經取代之噻唑基、經取代或未經取代之咪唑基、經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之三唑基、經取代或未經取代之四唑基、經取代或未經取代之異㗁唑基、經取代或未經取代之異噻唑基、經取代或未經取代之㗁二唑基，或經取代或未經取代之噻二唑基。
在一些實施例中，化合物具有以下結構之一： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 1為乙基；R 2為正丙基；R 3為3-(三氟甲基)苯基；且R 5為-C(=O)-(C(R 10) 2O) m-R 11、-C(=O)-(CH 2CH 2O) n-R 11或-C(=O)-OR 7。
在一些實施例中，化合物具有以下結構之一： ， ； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，R 1為乙基；R 2為正丙基；R 3為3-(三氟甲基)苯基；R 5為經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)、-烷基-(經取代或未經取代之環烷基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜環烷基)。在一些實施例中，R 5為-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)。在一些實施例中，R 5為-CH 2-(經取代之C 5-C 6雜環烷基)。在一些實施例中，R 5為 。
在一些實施例中，經取代意謂所提及基團經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，經取代意謂所提及基團經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基及雜環烷基。在另外其他實施例中，經取代意謂所提及基團經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、氟烷基、烷氧基及氟烷氧基。
在一些實施例中，化合物具有以下結構： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，式(B)化合物包括表2中呈現之彼等化合物。 表2
化合物 結構 名稱
C 丁酸((3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲氧基)甲酯
D 磷酸二氫((3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲氧基)甲酯
E 丁酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
J 環己甲酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
L 雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
N 環己甲酸((3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲氧基)甲酯
R 3-乙基-7-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)甲基)-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮
U 1,3-二㗁烷-5-甲酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
V 1-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
AA 1-甲基哌啶-4-甲酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
BB 四氫-2H-哌喃-4-甲酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
CC 嘧啶-2-甲酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
DD 異菸酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
EE 菸酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
FF 1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
GG 1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(3-乙基-2,6-二側氧基-1-丙基-8-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯
在一個態樣中，化合物1之前驅藥具有以下結構中之任一者： ， 或其任何醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
此等A 2B腺苷受體拮抗劑之前驅藥可藉由在7位置取代黃嘌呤以類似於化合物1之前驅藥的方式設計及合成。
用於本文所描述之組合療法中之其他化合物包括WO 2019/135259中所描述之化合物中之任一者。此類化合物包括：5-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,1-b]嘌呤-4-酮(Al)、2-(l-苯甲基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(A2)、5-甲基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,1-b]嘌呤-4-酮(A3)、5-丙基-2-[1-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,1-b]嘌呤-4-酮(A4)、2-[1-[2-(3-氟苯基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(A5)、2-(l-甲基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(A6)、2-[l-(1,1-二甲基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(A7)、N-異丙基-3-[3-[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]丙-l-炔基]苯甲醯胺(Bl)、3-[3-[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]丙-l-炔基]苯甲酸乙酯(B2)、5-丙基-2-[l-[3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-炔基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B3)、4-甲基-3-[3-[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]丙-l-炔基]苯甲酸乙酯(B6)、3-[[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]甲基]苯甲腈(B7)、2-(l-異丙基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B8)、2-(l-丁基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B9)、2-(l-乙基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B10)、2-[l-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B11)、2-[l-(2-二甲基胺基乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B12)、5-丙基-2-(l-丙基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B13)、N,N-二甲基-2-[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]乙醯胺(B14)、2-[l-(2-𠰌啉基乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B15)、2-[l-(環丁基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B16)、2-(l-異丁基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B17)、2-[l-(環丙基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B18)、2-[l-(2,2-二甲基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B19)、5-丙基-2-(l-二級-丁基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B20)、5-丙基-2-[l-(四氫呋喃-2-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(B21)、2-[1-[[5-側氧基-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯啶-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(Cl)、2-[1-[[5-側氧基-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯啶-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(C2)、2-[l-[[5-側氧基-l-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,1-b]嘌呤-4-酮(C3)、2-[l-[2-(l-哌啶基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(Dl)、2-[1-[[3-(羥基甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,1-b]嘌呤-4-酮(El)、2-[l-[[3-(l-羥基-l-甲基-乙基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(F1)、3-[[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]甲基]苯甲酸(G1)、2-[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]乙酸(H1)、2-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(I1)、2-[l-(2,3-二羥基丙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(J1)、2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(Kl)、5-丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(K2)、2-[l-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(K3)、2-[l-[(3-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(K4)、2-[4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(K5)、2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(K6)、2-(4-乙氧基苯基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(K7)、N-異丙基-2-[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]乙醯胺(LI)、N-(氧雜環丁-3-基)-2-[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]乙醯胺(L2)、4-丙基-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-1H-咪唑并[2,1-f]嘌呤-5-酮(II)、2-[l-(2-呋喃基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(III)、5-丙基-2-[l-(2-噻吩基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(IV)、2-[l-(㗁唑-2-基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(V)、2-[l-(異㗁唑-5-基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(VI)、2-[l-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(VII)、2-[l-[(3,5-二氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(VIII)、5-丙基-2-[l-(4-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(IX)、5-丙基-2-[l-(3-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(X)、5-丙基-2-[l-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XI)、5-丙基-2-[l-(嘧啶-5-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XII)、5-丙基-2-[l-(嗒𠯤-4-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XIII)、2-[l-[(l-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XIV)、2-[l-[(2-甲基-l-側氧基-異吲哚啉-5-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XV)、2-[l-[(l-側氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XVI)、2-[l-[(2-側氧基-3,4-二氫- lH-喹啉-6-基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XVII)、5-丙基-2-[l-(喹㗁啉-6-基甲基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XVIII)、2-[l-(2-萘基甲基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XIX)、2-[l-[[3-(吖呾-3-基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XX)、2-[l-[[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXI)、2-[l-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXII)、5-丙基-2-[l-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXIII)、2-[l-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXIV)、2-[l-[3-(4-氟苯基)丙-2-炔基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXV)、5-丙基-2-[l-[3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXVI)、2-[1-[[1-(3-氟苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,1-b]嘌呤-4-酮(XXVII)、2-[l-[[l-(m-甲苯基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXVIII)、2-[l-[(3-氯-5-氟-苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXIX)、2-[[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]甲基]苯甲腈(XXX)、2-[l-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXXI)、4-[[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]甲基]苯甲腈(XXXII)、2-[1-[[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXXIII)、2-[l-[l-(3-氟苯基)乙基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXXIV)、2-[l-[(4-異丙基苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXXV)、5-丙基-2-[l-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXXVI)、2-[l-(2-胺基乙基)吡唑-4-基]-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXXVII)、5-丙基-2-(l-四氫哌喃-4-基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXXVIII)、2-(l-環戊基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XXXIX)、7-甲基-5-丙基-2-[l-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XL)、8-甲基-5-丙基-2-[l-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XLI)、7-甲基-5-丙基-2-(l-丙基吡唑-4-基)-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XLII)、2-(l-乙基吡唑-4-基)-7-甲基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XLIII)、7-甲基-2-(l-甲基吡唑-4-基)-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XLIV)、5-丙基-2-(l-丙基吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(XLV)、5-丙基-7-(三氟甲基)-2-[l-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-3H-咪唑并[2,1-b]嘌呤-4-酮(XLVI)、2-[1-(m-甲苯基甲基)吡唑-4-基]-4-丙基-1H-咪唑并[2,1-f]嘌呤-5-酮(XLVII)、2-[1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-4-丙基-1H-咪唑并[2,1-f]嘌呤-5-酮(XLVIII)、3-[[4-(5-側氧基-4-丙基-1H-咪唑并[2,1-f]嘌呤-2-基)吡唑-1-基]甲基]苯甲腈(XLIX)、3-[[4-(4-乙基-5-側氧基-lH-咪唑并[2,l-f]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]甲基]苯甲腈(L)、3-[l-甲基-l-[4-(4-側氧基-5-丙基-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-2-基)吡唑-l-基]乙基]苯甲腈(LI)及5-丙基-2-[3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]異㗁唑-5-基]-3H-咪唑并[2,l-b]嘌呤-4-酮(LII) 。激素剝奪劑
在另一態樣中，向有需要之個體投與A 2B腺苷受體拮抗劑(例如化合物1)、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、其前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及激素剝奪劑。在一些實施例中，激素剝奪劑為抗雄激素。在一些實施例中，激素剝奪劑為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。
在一些實施例中，激素剝奪劑為抗雄激素。抗雄激素可為雄激素受體拮抗劑、雄激素合成抑制劑或抗促性腺激素。
在一些實施例中，激素剝奪劑為雄激素受體拮抗劑。雄激素受體拮抗劑包括類固醇拮抗劑及非類固醇拮抗劑。
在一些實施例中，雄激素受體拮抗劑為類固醇拮抗劑。舉例而言，雄激素受體拮抗劑可為7α-硫代孕酮、7α-硫代螺內酯、7α-硫代甲基螺內酯、11α-羥基孕酮、15β-羥基乙酸環丙孕酮、阿比特龍、乙酸阿比特龍、烯丙基睪固酮、BOMT、坎利酸(canrenoic acid)、坎利酮(canrenone)、乙酸氯地孕酮、克拉司酮(clascoterone)、氯甲孕酮、塞庚啶(cyproheptadine)、環丙孕酮、乙酸環丙孕酮、地侖雄酮(delanterone)、乙酸地馬孕酮、地西利酮(dicirenone)、地諾孕素、屈螺酮、DU-41165 (6-氟-16-亞甲基-17α-乙醯氧基-δ6-反孕酮)、依度孕酮(edogestrone)、EM-4350 (來自Endoceutics)、EM-5854 (4-氟-17β-羥基-17α-[(1-氧離子基吡啶-1-鎓-4-基)甲基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲腈)、EM-5855 (來自Endoceutics)、EM-6537 (來自Endoceutics)、表睪固酮、加利特隆(galeterone)、沒藥甾酮、盧達特龍(ludaterone)、美屈孕酮、乙酸甲地孕酮、美螺利酮(mespirenone)、美托孕素(metogest)、梅希利酮(mexrenone)、米非司酮(mifepristone)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、諾二甲酮(nordinone)、奧沙特隆、乙酸奧沙特隆、異乙諾酮(oxendolone)、坎利酸鉀、普美孕酮(promegestone)、普利酮(prorenone)、羅雄龍(rosterolone)、RU-15328 (來自Roussel Uclaf)、SC-5233 (螺甾內酯)、螺內酯、螺利酮、螺沙宗(spiroxasone)、托普雄酮(topterone)、曲美孕酮(trimegestone)、三甲雌三烯醇酮(trimethyltrienolone)(R-2956)、紮諾特隆(zanoterone)或烯丙雌醇。
在一些實施例中，雄激素受體拮抗劑為非類固醇拮抗劑。舉例而言，雄激素受體拮抗劑可為5N-比卡魯胺、AA560 (N-2-氯甲基-2-羥基丙醯基)-3,4,5-三氯苯胺)、安塔立德司(antarlides)、阿拉比林(arabilin)、阿帕魯胺、阿特拉酸(atraric acid)、AZD-3514 (CAS號：1240299-33-5)、補骨脂酚(bakuchiol)、BAY-1024767 (1273068-71-5)、比卡魯胺、雙酚(例如，BADGE (5,5-二甲基-3,7-二氧雜-1,9(2)-雙(環氧乙烷)-4,6(2,4)-二苯壬烷)、BFDGE (雙[4-(縮水甘油基氧基)苯基]甲烷)、雙酚A (4,4'-(丙烷-2,2-二基)二酚)、雙酚F (4,4'-亞甲基二酚)、雙酚S (4,4'-磺醯基二酚))、BMS-501949 (來自Bristol Myers Squibb)、 BMS-570511 (來自Bristol Myers Squibb)、BMS-641988 (CAS號：1093276-09-5)、CH5137291 (來自Chugai Pharmaceutical)、西咪替丁(cimetidine)、塞奧羅奈(cioteronel)、氰基尼魯胺(cyanonilutamide)、達洛魯胺(darolutamide)、DDT (經由代謝物p,p'-DDE)、狄氏劑(dieldrin)、DIMP、安殺番(endosulfan)、恩雜魯胺、EPI-001 (CAS號：227947-06-0)、EPI-7386 (來自ESSA Pharmaceuticals)、芬瑞莫(fenarimol)、氟他胺、羥基氟他胺、伊諾特隆(inocoterone)、乙酸伊諾特隆、酮康唑(ketoconazole)、酮達洛魯胺(ketodarolutamide)、薰衣草油、LG-105 (來自Ligand Pharmaceuticals)、LG-120907 (1,2,3,4-四氫-2,2-二甲基-6-三氟甲基-8-吡啶并[5,6-g]喹啉)、LGD-1331 (來自Ligand Pharmaceuticals)、利穀隆(linuron)、滅賜克(methiocarb)、N-丁基苯磺醯胺、N-去甲基阿帕魯胺、N-去甲基恩雜魯胺、尼魯胺、ONC1-13B ((R)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-7-氧雜-1,3-二氮螺[4.4]壬-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)、噴托孟(pentomone)、PF-998425 (CAS號：1076225-27-8)、苯醚菊酯、咪醯胺、撲滅寧(procymidone)、普克魯胺(proxalutamide)、雷拉尼騰(ralaniten)(EPI-002)、乙酸雷拉尼騰(EPI-506)、RD-162 (CAS號：915087-27-3)、瑞維魯胺(rezvilutamide)、Ro 2-7239(2-乙醯基-7-側氧基-l,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-十二氫菲)、Ro 5-2537(2-(l-乙炔基-l-羥基乙基)-7-側氧基-l,2,3,4,4o,4j8,5,6,7,9,10,10a-十二氫菲)、 RU-22930 (2-甲基-4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-氧雜二氮雜環己烷-3-酮)、RU-56187(CAS號143782-25-6)、RU-57073 (4-[3-(2-羥乙基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-亞磺醯基咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈)、RU-58642 (CAS號143782-63-2)、RU-58841 (4-[3-(4-羥丁基)-4,4-二甲基-2,5-二側氧基-1-咪唑啶基]-2-(三氟甲基)苯甲腈)、司維特奈(seviteronel)、撒利多胺(thalidomide)、托匹魯胺(topilutamide)(氟羅地兒(fluridil))、丙戊酸、免克寧(vinclozolin)、YM-580 ((+)-(2R,5S)-4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2,5-二甲基-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-甲醯胺)、YM-92088 (4-[4-氰基-(3-三氟甲基)苯基]-N-(4-氟苯基)哌𠯤-1-甲醯胺)、YM-175735 (反-N-4-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-N-(2,4-二氟苯基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺)。
在一些實施例中，雄激素受體拮抗劑為恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺及阿比特龍中之一者。在一例示性實施例中，雄激素受體拮抗劑為恩雜魯胺。
在一些實施例中，激素剝奪劑為雄激素合成抑制劑。舉例而言，激素剝奪劑可為單獨或與糖皮質激素(如普賴松(prednisone))組合的胺麩精、酮康唑或乙酸阿比特龍。在一些實施例中，激素剝奪劑為5α-還原酶抑制劑，諸如非那雄胺及度他雄胺。
在一些實施例中，激素剝奪劑為抗促性腺激素。舉例而言，激素剝奪劑可為LHRH調節劑。LHRH調節劑可為LHRH促效劑，諸如亮丙瑞林(亮丙立德(leuprolide))、曲普瑞林、組胺瑞林及戈舍瑞林。可替代地，LHRH調節劑可為LHRH拮抗劑，諸如地加瑞克、瑞盧戈利及西曲瑞克。對於另一實例，激素剝奪劑可為雌激素，諸如雌二醇、雌二醇酯(如雌二醇戊酸酯、雌二醇十一酸酯及聚雌二醇磷酸酯)、共軛雌激素、炔雌醇、己烯雌酚及雙氟拉洛(bifluranol)。對於又另一實例，激素剝奪劑可為孕激素，諸如乙酸氯地孕酮、乙酸環丙孕酮、己酸孕諾酮、己酸羥基孕酮、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮及異乙諾酮。
在一些實施例中，向有需要之癌症患者投與激素剝奪劑作為激素療法之部分。在一些實施例中，激素剝奪劑之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物代替激素剝奪劑投與。在一些實施例中，激素剝奪劑之前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物代替激素剝奪劑投與。 治療方法、給藥及治療方案
本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或本文中所揭示之A 2B拮抗劑化合物與激素剝奪化合物之組合可用於治療癌症。
如本文所用之術語「癌症」係指傾向於以不受控制之方式增殖，且在一些情況下傾向於轉移(擴散)的細胞異常生長。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為膀胱癌、腸癌、大腸癌、腦癌、腦癌、乳癌、子宮內膜癌、心臟癌、腎癌、肺癌、肝癌、子宮癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌(stomach cancer)、甲狀腺癌、胃癌(gastric cancer)、直腸癌、尿道上皮癌、睪丸癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、頭頸癌、尿道上皮癌、肉瘤及皮膚癌。癌症可處於疾病之任何階段，伴隨或不伴隨轉移。
在一些實施例中，用本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或用本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物與激素剝奪化合物之組合治療的哺乳動物患有疾病或病症,該疾病或病症為癌症或腫瘤或與癌症或腫瘤相關。因此，在一些實施例中，哺乳動物為人類腫瘤患者。此類疾病及病症及癌症包括癌瘤、肉瘤、良性腫瘤、原發性腫瘤、腫瘤轉移、實體腫瘤、非實體腫瘤、血液腫瘤、白血病及淋巴瘤以及原發性及轉移性腫瘤。
在一些實施例中，本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物與激素剝奪化合物之組合用於治療實體腫瘤。實體腫瘤為通常不含有囊腫或液體區域之異常組織塊。實體腫瘤可為良性的(不為癌症)或惡性的(癌症)。不同類型之實體腫瘤依據形成其之細胞類型命名。實體腫瘤之實例為癌瘤、肉瘤及淋巴瘤。
癌瘤包括(但不限於)食道癌瘤、肝細胞癌瘤、基底細胞癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、膀胱癌瘤、支氣管癌瘤、大腸癌瘤、大腸直腸癌瘤、胃癌瘤、肺癌瘤(包括肺小細胞癌瘤及非小細胞癌瘤)、腎上腺皮質癌瘤、甲狀腺癌瘤、胰臟癌瘤、乳癌瘤、卵巢癌瘤、前列腺癌瘤、腺癌瘤、腎細胞癌瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌瘤、子宮癌瘤、睪丸癌瘤、成骨性癌瘤、上皮癌瘤及鼻咽癌瘤。
肉瘤包括(但不限於)纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、成骨性肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及其他軟組織肉瘤。
白血病包括(但不限於)：a)慢性骨髓增生症候群(多潛能造血幹細胞之贅生性病症)；b)急性骨髓性白血病；c)慢性淋巴球性白血病(CLL)，包括B細胞CLL、T細胞CLL前淋巴球白血病及毛細胞白血病；及d)急性淋巴母細胞白血病(特徵為淋巴母細胞積聚)。淋巴瘤包括(但不限於) B細胞淋巴瘤(例如，伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma))；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)；及其類似者。
良性腫瘤包括例如血管瘤、肝細胞腺瘤、海綿狀血管瘤、局灶性結節增生、聽神經瘤、神經纖維瘤、膽管腺瘤、膽管囊腺瘤、纖維瘤、脂瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、黏液瘤、結節性再生增生、沙眼及化膿性肉芽腫。
原發性及轉移性腫瘤包括例如肺癌；乳癌；大腸直腸癌；肛門癌；胰臟癌；前列腺癌；卵巢癌瘤；肝臟及膽管癌瘤；食道癌瘤；膀胱癌瘤；子宮癌瘤；神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤及腦之其他腫瘤；腎癌；頭頸癌；胃癌；多發性骨髓瘤；睪丸癌；生殖細胞腫瘤；神經內分泌腫瘤；子宮頸癌；胃腸道、乳房及其他器官之類癌。
在一個態樣中，本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物與激素剝奪化合物之組合降低、改善或抑制與癌症相關之免疫抑止及細胞增殖。
在一些實施例中，用本文中所描述之組合物及方法治療之癌症可為激素敏感性癌症。激素敏感性癌症依賴於激素以供其生長或存活。一般而言，激素敏感性癌症之癌細胞包括細胞表面上之激素受體。當激素與表面上之激素受體結合時，癌細胞生長且增殖，導致癌細胞擴散。乳癌、卵巢癌、子宮(子宮內膜)癌、睪丸癌、甲狀腺癌及前列腺癌通常為激素敏感性癌症。在一些實施例中，激素敏感性癌症可為前列腺癌。舉例而言，激素敏感性癌症可為去勢敏感性前列腺癌(CSPC)。
激素敏感性癌症一般接受激素療法或對激素療法有反應。激素療法阻斷激素之合成或作用，或完全移除產生激素之器官。舉例而言，雄激素剝奪療法可用於治療激素敏感性前列腺癌(諸如CSPC)，且雌激素剝奪療法可用於治療激素敏感性乳癌。
在一些實施例中，用本文中所描述之組合物及方法治療之癌症可為激素抗性癌症。激素抗性癌症通常在激素療法持續治療後發展。舉例而言，用雄激素受體拮抗劑持續治療CSPC可導致惡化為所謂的去勢抗性前列腺癌(CRPC)，其中癌細胞在側支激素耗乏環境中惡化(例如當消融的睪固酮含量超過去勢含量時)。CRPC可能對大部分激素療法無反應。在一些情況下，用雄激素受體拮抗劑持續治療可引起激素難治性前列腺癌(HRPC)，任何類型之激素療法皆無助的激素抗性前列腺癌形式。激素抗性癌症患者一般具有低存活率。
本文中提供A 2B拮抗劑化合物，及A 2B拮抗劑化合物與激素剝奪化合物之組合，其適用於治療與A 2B腺苷受體活性之調節相關或將得益於A 2B腺苷受體活性之調節及/或得益於激素受體活性之調節的一或多種疾病或病症。
在一些實施例中，本文描述用於治療疾病或病症之方法，其中該疾病或病症為癌症或過度增殖病症。
在一個實施例中，本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物及激素剝奪化合物之組合用於製備供治療哺乳動物之疾病或病狀的藥劑，該哺乳動物之疾病或病狀將得益於A 2B腺苷受體活性之抑制或減少及/或激素含量之抑制或減少。用於治療需要此類治療之哺乳動物的本文所述任一疾病或病狀之方法涉及以治療有效量向該哺乳動物投與醫藥組合物，該醫藥組合物包括至少一種本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽、活性代謝物、前驅藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，用本文所描述之方法治療之癌症為激素敏感性癌症或激素抗性癌症。治療包括向有需要之個體投與本文所描述之A 2B拮抗劑化合物與激素剝奪化合物之組合。在一些實施例中，選用於治療之A 2B拮抗劑化合物為上文所描述之A 2B拮抗劑化合物中之一者，但不為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，亦非化合物1之前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在此類實施例中，激素剝奪化合物可為本文所描述之任何適合的激素剝奪化合物。在一些實施例中，選用於治療之A 2B拮抗劑化合物為化合物1、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或化合物1之前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在此類實施例中，激素剝奪化合物可為本文所描述之除氟他胺外之任何適合的激素剝奪化合物。
在一些實施例中，癌症為激素敏感性或激素抗性前列腺癌。在實施例中，選擇A 2B拮抗劑化合物與雄激素受體拮抗劑之組合用於治療。舉例而言，選用於治療之A 2B拮抗劑化合物為化合物1、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或化合物1之前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；且選用於治療之雄激素受體拮抗劑為恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺及阿比特龍中之一者。舉例而言，A 2B拮抗劑化合物可為化合物1，且雄激素受體拮抗劑可為恩雜魯胺。對於另一實例，A 2B拮抗劑化合物可為前驅藥化合物2，且雄激素受體拮抗劑可為恩雜魯胺。對於又另一實例，A 2B拮抗劑化合物可為前驅藥化合物2，且雄激素受體拮抗劑可為阿帕魯胺。對於再一實例，A 2B拮抗劑化合物可為前驅藥化合物2，且雄激素受體拮抗劑可為達洛魯胺。
一些實施例提供一種治療有需要之患者之前列腺癌的方法，其包含向該患者投與化合物1、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或化合物1之前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及選自恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺及阿比特龍之雄激素受體拮抗劑；且其中該前列腺癌為激素敏感性或激素抗性的。
一些實施例提供一種治療有需要之患者之前列腺癌的方法，其包含向該患者投與化合物2、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及選自恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺及阿比特龍之雄激素受體拮抗劑；且其中該前列腺癌為激素敏感性或激素抗性的。
一些實施例提供一種治療有需要之患者之前列腺癌的方法，其包含向該患者投與化合物2、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及恩雜魯胺；且其中該前列腺癌為激素敏感性或激素抗性的。一些實施例提供一種治療有需要之患者之前列腺癌的方法，其包含向該患者投與化合物2、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及達洛魯胺；且其中該前列腺癌為激素敏感性或激素抗性的。一些實施例提供一種治療有需要之患者之前列腺癌的方法，該方法包含向該患者投與化合物2、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及阿帕魯胺；且其中該前列腺癌為激素敏感性或激素抗性的。一些實施例提供一種治療有需要之患者之前列腺癌的方法，其包含向該患者投與化合物2、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及阿比特龍；且其中該前列腺癌為激素敏感性或激素抗性的。
可替代地，在一些實施例中，用除上文所描述之A 2B拮抗劑以外的A 2B受體拮抗劑以及本文所描述之激素剝奪化合物(諸如雄激素受體拮抗劑)治療癌症。在一實施例中，本文所描述之雄激素受體拮抗劑與以下A 2B受體拮抗劑中之一者組合：TT-3 (Tarus Therapeutics)、TT-4 (Tarus Therapeutics)、ISAM 140 (CAS號：932191-62-3)、MRS 1706 (CAS號：693288-97-0)、MRS 1754 (CAS號：264622-58-4)、PSB 0788 (CAS號：1027513-54-7)、PSB 603 (CAS號：1092351-10-4)、PSB 1115 (CAS號：409344-71-4)、PSB 1901 (CAS號：1092351-10-4)、PBF-1129 (Palobiofarma S.L)、CVT 6694 (來自CV Therapeutics)、CVT-7124 (來自CV Therapeutics)、ATL-852、ATL-801 (CAS號：1000005-71-9)、QAF805 (Novartis)、LAS101057 (CAS號：925676-48-8)、BAY-545 (CAS號：1699717-32-2)、PSB-12105 (4-(1-丙基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-N-[2-(4,4-二氟-1,3,5,7-四甲基-4-硼雜-3a,4a-二氮雜-s-二環戊二烯并苯-8-基)-乙基]苯氧基乙醯胺)、茶鹼、咖啡鹼或其他適合之A 2B受體拮抗劑。在一些實施例中，本文所描述之雄激素受體拮抗劑與A 2B受體之異位調節劑組合，諸如1-苯甲基-3-酮吲哚衍生物、苯并呋喃衍生物(例如N-(4-氯苯甲基)-2-(苯并呋喃-2-基)乙醛醯胺)。在一些實施例中，本文所描述之雄激素受體拮抗劑與反向A 2B受體促效劑組合，諸如ZM241385 (4-{2-[7-胺基-2-(2-呋喃基)[1,2,4]三唑并-[2,3-a][1,3,5]三𠯤-5-基-胺基]乙基}苯酚)及DPCPX (8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤)。在一些實施例中，本文所描述之雄激素受體拮抗劑與抗A 2B抗體組合，諸如ab222901 (購自Abcam)、STJ70777 (購自St John's Lab)、AAR-003、AB1589P (購自Sigma Aldrich)、ADORA2b (購自Invitrogen)與本文所描述之雄激素受體拮抗劑之組合。
在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑並非A 2A受體之雙重拮抗劑。舉例而言，腺苷受體拮抗劑不為AB928或茶鹼。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑可為選擇性A2B拮抗劑，諸如化合物1、TT-3、TT-4、MRS1706、MRS1754、ISAM-140、BAY-545、CVT-6694、CVT-7124、LAS101057、PSB-12105、PSB1115、PSB0788、PSB1901或PSB603。在一些實施例中，相較於其他亞型，A 2B拮抗劑對A 2B腺苷受體亞型具有大於約10之選擇率。在一些實施例中，此選擇率大於約20。在一些實施例中，此選擇率大於約50。在一些實施例中，此選擇率大於約100。在一些實施例中，組合中所用之雄激素受體拮抗劑為恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺及阿比特龍中之一者。在一個實施例中，組合中所用之雄激素受體拮抗劑為恩雜魯胺。
在一些實施例中，所治療之癌症為激素抗性癌症。舉例而言，癌症可為前列腺癌且對激素療法無反應(諸如對雄激素受體拮抗劑之投與無反應)。在一個實施例中，用本文所描述之A 2B拮抗劑化合物及激素剝奪化合物之組合治療激素抗性癌症。舉例而言，該組合可包括本文所描述之任何適合之A 2B拮抗劑化合物及任何適合的激素剝奪化合物。
在一些實施例中，癌症為激素抗性前列腺癌(諸如CRPC或HRPC)，且選擇A 2B拮抗劑化合物及雄激素受體拮抗劑之組合用於治療。在一實施例中，選用於治療之A 2B拮抗劑化合物為化合物1、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或化合物1之前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；且選用於治療之雄激素受體拮抗劑為恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺及阿比特龍中之一者。舉例而言，A 2B拮抗劑化合物可為化合物1，且雄激素受體拮抗劑可為恩雜魯胺。對於另一實例，A 2B拮抗劑化合物可為前驅藥化合物2，且雄激素受體拮抗劑可為恩雜魯胺。對於又另一實例，A 2B拮抗劑化合物可為前驅藥化合物2，且雄激素受體拮抗劑可為阿帕魯胺。對於再一實例，A 2B拮抗劑化合物可為前驅藥化合物2，且雄激素受體拮抗劑可為氟他胺。
在一些實施例中，所治療之癌症為三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，所治療之癌症為微衛星不穩定性/錯配修復(MSI/MMR)缺陷腫瘤。
在一些實施例中，提供一種用於治療有需要之患者之CRPC、TNBC或MSI/MMR缺陷腫瘤的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及恩雜魯胺。在一些實施例中，提供一種用於治療有需要之患者之CRPC、TNBC或MSI/MMR缺陷腫瘤的方法，其包含向該患者投與有效量之化合物2或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及恩雜魯胺。
一些實施例提供一種治療有需要之患者之激素抗性前列腺癌的方法，其包含向該患者投與化合物1、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或化合物1之前驅藥，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及選自恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺及阿比特龍之雄激素受體拮抗劑。一些實施例提供一種治療有需要之患者之激素抗性前列腺癌的方法，其包含向該患者投與化合物1、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及恩雜魯胺。一些實施例提供一種治療有需要之患者之激素抗性前列腺癌的方法，其包含向該患者投與化合物2、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及恩雜魯胺。一些實施例提供一種治療有需要之患者之激素抗性前列腺癌的方法，其包含向該患者投與化合物2、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及阿帕魯胺。一些實施例提供一種治療有需要之患者之激素抗性前列腺癌的方法，該方法包含向該患者投與化合物2、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及達洛魯胺。一些實施例提供一種治療有需要之患者之激素抗性前列腺癌的方法，其包含向該患者投與化合物2、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及阿比特龍。
可替代地，在一些實施例中，用除上文所描述之A 2B拮抗劑以外的A 2B受體拮抗劑以及激素剝奪化合物(諸如雄激素受體拮抗劑)治療癌症。在一實施例中，用以下A 2B受體拮抗劑中之一者與本文所描述之雄激素受體拮抗劑之組合治療癌症：ISAM 140、MRS 1706、MRS 1754、PSB 0788、PSB 603、PSB 1115、PSB 1901、CVT-6694、CVT-7124、CVT-6883、ATL-852、ATL-801、QAF805、LAS101057、BAY-545、茶鹼、咖啡鹼、其他適合之A 2B受體拮抗劑。
在一些實施例中，用A 2B拮抗劑化合物及激素剝奪化合物之組合治療產生協同效應。舉例而言，患者經受的治療作用大於單獨A 2B拮抗劑化合物之治療作用與單獨激素剝奪化合物之另一治療作用之總和。此進一步說明於以下實例中。
在一些實施例中，激素抗性癌症用單獨的本文所述A 2B拮抗劑化合物治療，例如在不存在其他治療活性劑之情況下。在一個實施例中，A 2B拮抗劑化合物不為A 2A受體之雙重拮抗劑。舉例而言，A 2B拮抗劑化合物不為AB928。舉例而言，在不存在任何激素剝奪劑之情況下用單獨化合物1治療激素抗性癌症。對於另一實例，在不存在任何激素剝奪劑之情況下用單獨化合物2治療激素抗性癌症。此進一步說明於下述實例中。
在某些實施例中，投與本文所描述之組合物以用於防治性及/或治療性治療。在某些治療應用中，向已患有疾病或病狀的哺乳動物以足以治癒或至少部分遏制疾病或病狀之至少一種症狀的量投與組合物。對此用途有效之量視以下而定：疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、哺乳動物之健康狀況、體重及對藥物之反應以及健康照護從業者之判斷。治療有效量視情況藉由包括但不限於劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來判定。
在防治性應用中，向易患特定疾病、病症或病狀或另外處於特定疾病、病症或病狀風險下之哺乳動物投與本文所描述之組合物。此類量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，確切量亦視哺乳動物之健康狀態、體重及其類似因素而定。當用於哺乳動物中時，此用途之有效量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及療程、先前療法、哺乳動物之健康狀態及對藥物之反應以及健康照護專業人員之判斷而定。在一個態樣中，防治性治療包括向先前經歷所治療之疾病之至少一種症狀且當前處於緩解中的哺乳動物投與醫藥組合物以防止疾病或病狀之症狀重現。
在哺乳動物之病狀不改善的某些實施例中，在健康照護專業人員裁量後，組合物之投與為長期投與，亦即投與延長時段，包括哺乳動物之整個壽命，以便改善或以其他方式控制或限制哺乳動物之疾病或病狀的症狀。
在哺乳動物之狀況有所改善之某些實施例中，將正投與之藥物的劑量暫時減少或暫時停止一定時長(亦即「藥物假期」)。在具體實施例中，藥物假期之長度介於2天與1年之間，包括(僅為了舉例) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。藥物假期期間之劑量減少(僅為了舉例) 10%-100%，包括(僅為了舉例) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦患者之病狀發生改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，根據症狀減少投與之劑量或頻率或兩者，達到保持改善之疾病、病症或病狀的程度。然而，在某些實施例中，哺乳動物需要長期間歇治療以防任何症狀復發。
與此量對應之給定藥劑的量視以下因素而變：諸如具體化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之身分(例如體重、性別)，但仍根據圍繞個案的具體情況來確定，包括例如所投與之特定藥劑、投與途徑、所治療之病狀及所治療之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg-5000 mg之範圍內。在一個態樣中，用於成人治療之劑量為每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中，所需劑量宜以單次劑量或以同時或適當間隔投與之分次劑量(例如以每天兩次、三次、四次或更多次亞劑量)呈遞。
在一個實施例中，適合於本文所描述之A 2B拮抗劑化合物之日劑量為以體重計約0.01 mg/kg至約50 mg/kg。在一個實施例中，適合於本文所描述之激素剝奪化合物之日劑量為以體重計約0.01 mg/kg至約50 mg/kg。在一些實施例中，就個別治療方案而言，劑型中之活性劑之日劑量或量低於或高於本文所指示之範圍。在各種實施例中，日劑量及單位劑量根據許多變數而改變，該等變數包括但不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體的需求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及從醫者的判斷。
此類治療方案之毒性及治療功效係藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中來測定，包括(但不限於) LD 50及ED 50之測定。毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數，且其用LD 50與ED 50之間的比率表示。在某些實施例中，在制定用於哺乳動物(包括人類)之治療有效日劑量範圍及/或治療有效單位劑量時使用獲自細胞培養分析及動物研究之資料。在一些實施例中，本文中所描述之化合物之日劑量處於包括具有最小毒性的ED 50之循環濃度範圍內。在一些實施例中，本文所描述之激素剝奪化合物之日劑量處於包括具有最小毒性之ED 50的循環濃度範圍內。在某些實施例中，視所用劑型及所採用之投與途徑而定，日劑量範圍及/或單位劑量在此範圍內變化。
前述態樣中之任一者為其他實施例，其中將包括有效量之本文所描述之A 2B拮抗劑化合物單獨或與激素剝奪化合物或其各醫藥學上可接受之鹽組合的組合物：(a)向哺乳動物全身性投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由注射向哺乳動物投與；及/或(e)向哺乳動物體表投與；及/或向哺乳動物非全身性或局部投與。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之單獨A 2B拮抗劑化合物或與有效量之激素剝奪化合物組合的其他實施例，包括其中(i)一天一次向哺乳動物投與組合物或(ii)一天內多次向哺乳動物投與組合物的其他實施例。
前述態樣中之任一者為包含多次投與有效量之單獨A 2B拮抗劑化合物或與有效量之激素剝奪化合物組合的其他實施例，包括其中(i)連續地或間歇地投與組合物：如單次劑量；(ii)多次投藥間隔時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與組合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與組合物；(v)每24小時向哺乳動物投與組合物的其他實施例。在其他或替代實施例中，該方法包含藥物假期，其中暫時停止組合物之投與或將所投與組合物之劑量暫時降低；在藥物假期結束時，恢復組合物之給與。在一個實施例中，藥物假期之長度在2天至1年間變化。
在某些情況下，所投與之組合物適於進一步包含一或多種其他治療劑。在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種抗癌劑。舉例而言，醫藥組合物可進一步包含靶向PD-1檢查點之免疫檢查點抑制劑。
在一個實施例中，本文所描述之A 2B拮抗劑化合物中之一者或與本文所描述之激素剝奪化合物組合的治療有效性係藉由投與佐劑而增強(亦即，佐劑本身具有最小治療效益，但與另一治療劑組合時，對患者之整體治療效益增強)。或，在一些實施例中，患者經歷之益處藉由投與本文所描述之A 2B拮抗劑化合物中之一者或本文所描述之激素剝奪化合物以及亦具有治療效益之另一藥劑(其亦包括治療方案)而提高。
在一個特定實施例中，本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或與本文中所描述之激素剝奪化合物之組合與另一治療劑共投與，其中本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物、本文中所描述之激素剝奪化合物(若存在)及另一治療劑調節所治療之疾病、病症或病狀之不同態樣，由此提供比單獨投與任一治療劑更大的總體效益。
在任何情況下，不論所治療之疾病、病症或病狀如何，患者所經歷之整體效益均簡單地為兩種治療劑相加，或患者經歷協同效益。
在某些實施例中，當本文所揭示之化合物與一或多種其他藥劑(諸如其他治療有效藥物、佐劑或其類似物)組合投與時，將A 2B拮抗劑化合物的不同治療有效劑量單獨或與本文所揭示之激素剝奪化合物組合用於調配醫藥組合物及/或治療方案。用於組合治療方案之藥物及其他藥劑之治療有效劑量視情況藉由與上文針對活性劑本身所述類似之方式判定。此外，本文中描述之預防/治療方法涵蓋使用節拍式給藥，亦即提供更頻繁之較低劑量以使毒副作用降至最低。在一些實施例中，組合治療方案涵蓋如下治療方案：其中在用本文所描述之第二藥劑治療之前、期間或之後開始投與本文所描述之單獨A 2B拮抗劑化合物或與激素剝奪化合物的組合，且繼續進行至第二藥劑治療期間或第二藥劑治療終止之後的任何時間。其亦包括如下療法：在治療期間同時或在不同時間及/或以降低或增加之時間間隔投與本文所描述之A 2B拮抗劑化合物(單獨或與本文所描述之激素剝奪化合物組合)及組合使用之第二藥劑。組合療法進一步包括在不同時間開始及結束之週期性療法以有助於患者之臨床管理。
應理解，治療、預防或改善尋求緩解之疾病之給藥方案根據多種因素(例如個體所患之疾病或病症；個體之年齡、體重、性別、飲食及醫學病狀)加以修改。因此，在一些情況下，實際採用之給藥方案有所改變，且在一些實施例中，偏離本文所闡述之給藥方案。
對於本文中描述之組合療法，共投與之化合物之劑量視所用共藥之類型、所用之特定藥物、所治療之疾病或病狀等等而改變。在其他實施例中，當與一或多種其他治療劑共投與時，單獨或與本文所提供之激素剝奪化合物組合的本文所描述之A 2B拮抗劑化合物與一或多種其他治療劑同時或依次投與。
在組合療法中，多種治療劑(其中之一者為本文所描述之A 2B拮抗劑化合物中之一者，單獨或與本文所描述之激素剝奪化合物組合)以任何順序或甚至同時投與。若同時投藥，則多種治療劑(僅為了舉例)以單一統一形式或以多種形式(例如以單一丸劑或以兩種各別丸劑)提供。
本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物(單獨或與本文中所描述之激素剝奪化合物組合)係在疾病或病狀出現之前、期間或之後投與，且投與含有化合物之組合物的時序不同。因此，在一個實施例中，本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物(單獨或與本文中所描述之激素剝奪化合物組合)用作防治性的，且連續投與容易產生病狀或疾病的個體以便防止疾病或病狀出現。在另一個實施例中，在症狀發作期間或在症狀發作之後儘快向個體投與化合物及組合物。在特定實施例中，本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物(單獨或與本文中所描述之激素剝奪化合物組合)在偵測到或懷疑疾病或病狀發作之後儘快投與，且持續治療該疾病所需之時間長度。在一些實施例中，本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物(單獨或與本文中所描述之激素剝奪化合物組合)在疾病或病狀發作之後及在疾病或病狀進展至實質上不同階段之後投與。舉例而言，在激素敏感性癌症惡化至不再對激素療法有反應之階段(例如惡化至激素抗性癌症之階段)之後，單獨或與本文所描述之激素剝奪化合物組合投與本文所描述之A 2B拮抗劑化合物。在一些實施例中，治療所需之時長不同，且治療時長經調節以適合各個體之特定需求。舉例而言，在特定實施例中，本文所描述之A 2B拮抗劑化合物單獨或與本文所描述之激素剝奪化合物或含有其之調配物組合投與至少2週、約1個月至約5年。
在一些實施例中，單獨或與激素剝奪化合物組合的本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物與化學療法、放射療法、單株抗體或其組合組合投與。
化學療法包括使用抗癌劑。 醫藥組合物
在一些實施例中，將本文所描述之A 2B腺苷受體拮抗劑(例如化合物1)、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、其前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(下文中統稱為「A 2B拮抗劑化合物」)調配成醫藥組合物。在一些實施例中，A 2B拮抗劑化合物單獨且在不存在其他治療活性劑的情況下調配成醫藥組合物。在一些實施例中，將A 2B拮抗劑化合物與激素剝奪劑(例如雄激素受體拮抗劑)、其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、其前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(下文中統稱為「激素剝奪化合物」)一起調配成醫藥組合物。以習知方式使用一或多種促進活性化合物加工的醫藥學上可接受之非活性成分將醫藥組合物調配為醫藥學上所使用之製劑。適當調配物視所選投藥途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述見於例如：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版。(Lippincott Williams & Wilkins1999)，此揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物及激素剝奪化合物之組合在醫藥組合物中單獨或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合投與。本文中所描述之化合物及組合物之投與可藉由使得化合物能夠遞送至作用位點之任何方法來實現。
併入本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或A 2B拮抗劑化合物與激素剝奪化合物之組合的醫藥組合物可呈醫藥學上可接受之任何物理形式。用於經口投與之醫藥組合物為尤其較佳的。舉例而言，此類醫藥組合物包括(但不限於)錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。
可遵循醫藥科學中使用之已知調配方法製備醫藥組合物。在此考慮組合物之所有常見類型，包括(但不限於)錠劑、咀嚼錠、膠囊及溶液。可藉由將本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物與激素剝奪化合物之組合與適合的稀釋劑混合且填充適當量之混合物至膠囊中來製備膠囊。錠劑可藉由直接壓錠、濕式造粒或乾式造粒製備。其調配物通常併入稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑，以及本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物或本文中所描述之A 2B拮抗劑化合物與激素剝奪化合物之組合，作為一或多種活性治療劑。錠劑調配物中之潤滑劑可有助於防止錠劑及衝頭黏在模具中。錠劑崩解劑為在濕潤時膨脹以使錠劑破碎且釋放活性治療劑之物質。腸溶調配物通常用於保護活性成分以免受到胃之強酸性內容物影響且延遲胃腸道中之崩解及吸收。此等調配物藉由使固體劑型塗覆有不溶於酸性環境中而溶於鹼性環境中之聚合物薄膜來產生。錠劑通常塗覆有作為調味料及密封劑之糖。 實例
以下實例僅出於說明之目的而提供，且不限制本文中所提供的申請專利範圍之範疇。 實例1-化合物1對激素敏感性人類前列腺癌細胞LNCaP之增殖的抑制效果
將激素敏感性人類前列腺癌細胞LNCaP (購自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC))於補充有10% FBS、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素之RPMI-1640培養基中以每孔5,000個細胞接種於96孔培養盤中且培養24小時。隨後用濃度各不同的化合物1、AB928 (依曲地南(etrumadenant))或AZD4635 (伊瑪地南(imaradenant))在不存在外源性腺苷之情況下處理細胞3天。使用CellTiter-Glo®發光細胞生存力分析套組測定細胞生存力。將資料相對於對照組標準化且用平均值±SEM表示。
結果(參見圖1)：在高於約1.2 µM之濃度下，化合物1處理對LNCaP細胞增殖產生可觀測的抑制。抑制作用隨著化合物1之濃度的增加而增加且在約1.5 µM之濃度時達到所偵測之最大值。在所偵測之最大值下，細胞生存力為初始值(100%)之約65%。同時，腺苷受體拮抗劑AB928未顯示統計學顯著抑制作用，且腺苷受體拮抗劑AZD4635在所分析之所有濃度下產生的抑制作用顯著較低，其中所觀測之最低細胞生存力為約80%。 實例2-化合物1對激素抗性人類前列腺癌細胞PC-3之增殖的抑制效果
將激素抗性人類前列腺癌細胞PC-3 (購自美國典型培養物保藏中心(ATCC))於補充有10% FBS、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素之RPMI-1640培養基中以每孔5,000個細胞接種於96孔培養盤中且培養24小時。隨後用濃度各不同的化合物1、AB928或AZD4635在不存在外源性腺苷之情況下處理3天。使用CellTiter-Glo®發光細胞生存力分析套組測定細胞生存力。將資料相對於對照組標準化且用平均值±SEM表示。
結果(參見圖2)：在高於約0.8 µM之濃度下，化合物1處理對LNCaP細胞增殖產生可觀測的抑制。抑制作用隨著化合物1濃度之增加而增加。在約1.5 µM之濃度下，細胞生存力降低至初始值(100%)之約75%；在約2 µM之濃度下，細胞生存力降低至初始值之約50%。同時，其他腺苷受體拮抗劑AB928及AZD4635在所有評估濃度下未產生統計顯著抑制作用。 實例3-化合物1與雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺之組合對激素敏感性人類前列腺癌細胞LNCaP之增殖的抑制作用
將激素敏感性人類前列腺癌細胞LNCaP (購自美國典型培養物保藏中心(ATCC))於補充有10% FBS、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素之RPMI-1640培養基中以每孔5,000個細胞接種於96孔培養盤中且培養24小時。在1.5 μM之濃度下，在存在或不存在化合物1之情況下用不同濃度之雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺(Enza)處理細胞3天。使用CellTiter-Glo®發光細胞生存力分析套組測定細胞生存力。將資料相對於對照組標準化且用平均值±SEM表示。
結果(參見圖3)：在恩雜魯胺的所有分析濃度中，投與化合物1增強恩雜魯胺在抑制激素敏感性人類前列腺癌細胞LNCaP增殖中的作用。化合物1之作用與恩雜魯胺之濃度大致無關。此表明出於抑制激素敏感性LNCaP增殖之目的，化合物1及恩雜魯胺一起投與存在相加效應。 實例4-化合物1與雄激素受體拮抗劑之組合對激素抗性人類前列腺癌細胞PC-3之增殖的抑制作用
將激素抗性人類前列腺癌細胞PC-3 (購自美國典型培養物保藏中心(ATCC))於補充有10% FBS、100 U/ml青黴素、100 μg/ml鏈黴素之RPMI-1640培養基中以每孔5,000個細胞接種於96孔培養盤中且培養24小時。在1.5 mM之濃度下，在存在或不存在化合物1之情況下用不同濃度之雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺(Enza)處理細胞3天。使用CellTiter-Glo®發光細胞生存力分析套組測定細胞生存力。將資料相對於對照組標準化且用平均值±SEM表示。
結果(參見圖4)：恩雜魯胺在大部分評估濃度範圍中對激素抗性人類前列腺癌細胞PC-3之增殖似乎無抑制作用。投與化合物1產生隨著恩雜魯胺濃度增加而增加之明顯抑制效果。該組合對於抑制PC-3增殖呈現協同效應。
雖然已在本文中展示並描述本發明之較佳實施例，但對於熟習此項技術者應顯而易見的是，此等實施例僅為了舉例而提供。熟習此項技術者將在不脫離本發明之精神的情況下想到眾多變化、改變及取代。應理解，本文中所描述之本發明實施例的各種替代方案可用於實施本發明之標的物。希望以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且因此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
圖1：繪示與其他腺苷受體拮抗劑相比，化合物1對激素敏感性人類前列腺LNCaP癌細胞的作用。
圖2：繪示與其他A 2B腺苷受體拮抗劑相比，化合物1對激素抗性人類前列腺PC-3癌細胞的作用。
圖3：繪示與單獨恩雜魯胺之作用相比，化合物1與雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺之組合對激素敏感性人類前列腺LNCaP癌細胞的作用。
圖4：繪示與單獨恩雜魯胺之作用相比，化合物1與雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺之組合對激素抗性人類前列腺PC-3癌細胞的作用。

Claims (30)

  1. 一種治療有需要之患者之激素抗性或激素敏感性癌症的方法，其包含向該患者投與A 2B拮抗劑，其中該A 2B拮抗劑不為A 2A之雙重拮抗劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該A 2B拮抗劑為選擇性拮抗劑。
  3. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與A 2B拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或該A 2B拮抗劑之前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種抗雄激素，限制條件為：當該A 2B拮抗劑為式(i)化合物時： 則該抗雄激素不為氟他胺(flutamide)。
  4. 如請求項1或請求項2之方法，其中該激素抗性癌症為實體腫瘤。
  5. 如請求項3之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：膀胱癌、大腸癌、腦癌、乳癌、子宮內膜癌、心臟癌、腎癌、肺癌、肝癌、子宮癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌、直腸癌、頭頸癌、胃癌、子宮頸癌、睪丸癌、尿道上皮癌、肉瘤及皮膚癌。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為前列腺癌、乳癌、大腸癌或肺癌。
  7. 如請求項6之方法，其中該癌症為前列腺癌。
  8. 如請求項5之方法，其中該癌症為乳癌。
  9. 如請求項4之方法，其中該激素抗性癌症為肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。
  10. 如請求項3至9中任一項之方法，其中該抗雄激素選自由以下組成之群：氟他胺、羥基氟他胺、比卡魯胺(bicalutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、達洛魯胺(darolutamide)、司維特奈(seviteronel)、紮諾特隆(zanoterone)、普克魯胺(proxalutamide)、西咪替丁(cimetidine)、酮康唑(ketoconazole)及托匹魯胺(topilutamide)。
  11. 如請求項3至9中任一項之方法，其中該抗雄激素選自由以下組成之群：阿比特龍(abiraterone)、坎利酮(canrenone)、氯地孕酮(chlormadinone)、環丙孕酮(cyproterone)、地馬孕酮(delmadinone)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、美屈孕酮(medrogestone)、甲地孕酮(megestrol)、諾美孕酮(nomegestrol)、奧沙特隆(osaterone)、異乙諾酮(oxendolone)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)及螺內酯。
  12. 如請求項3至9中任一項之方法，其中該抗雄激素選自由以下組成之群：胺麩精(aminoglutethimide)、酮康唑，或乙酸阿比特龍、非那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride)。
  13. 如請求項3至9中任一項之方法，其中該抗雄激素選自由以下組成之群：亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、組胺瑞林(histrelin)、地加瑞克(degarelix)、瑞盧戈利(relugolix)及西曲瑞克(cetrorelix)。
  14. 如請求項10或請求項11之方法，其中該抗雄激素為恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺或阿比特龍。
  15. 如請求項14之方法，其中該抗雄激素為恩雜魯胺。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中該A 2B拮抗劑為式(i) 或其醫藥學上可接受之鹽、前驅藥或溶劑合物。
  17. 如請求項16之方法，其中該前驅藥為式(ii)化合物： ， 其中： R 4為經取代或未經取代之烷基； R 6為氫或經取代或未經取代之烷基； 或R 4及R 6與其所連接之碳原子一起形成羰基(C=O)； 或R 4及R 6與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基或經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基環，其中若該環經取代，則其經一或多個R 15取代； R 15為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代的苯基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)、-C(=O)R 16、-C(=O)-OR 16、-C(=O)N(R 16) 2； 各R 16獨立地選自氫及經取代或未經取代之烷基； R 5為氫、R 7、-C(=O)R 7、-C(=O)-OR 7、-C(=O)N(R 7)(R 8)、-C(=O)-SR 7或-P(=O)(OR 9) 2； 或R 4及R 5與其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基； R 7為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)、-烷基-(經取代或未經取代之環烷基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜環烷基)、-(C(R 10) 2O) m-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11； R 8為氫或烷基； 或R 7及R 8與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基； 各R 9獨立地選自氫及烷基； 各R 10獨立地選自氫及烷基； R 11為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2； R 12為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)或-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)； m為1、2、3、4、5或6； n為1、2、3、4、5或6； p為1、2、3、4、5或6； 其中經取代意謂所提及基團經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。
  18. 如請求項17之方法，其中： R 4為甲基、乙基或正丙基； R 6選自氫、甲基、乙基及正丙基； 或R 4及R 6與其所連接之碳原子一起形成羰基(C=O)。
  19. 如請求項16之方法，其中該A 2B拮抗劑前驅藥係式(iii)化合物： 其中： X為O、S、NH、NR'、CH 2、CHR'或CR'R''； R'為C 1-C 6烷基； R''為C 1-C 6烷基； R 5為氫、R 7、-C(=O)R 7、-C(=O)-OR 7、-C(=O)N(R 7)(R 8)、-C(=O)-SR 7或-P(=O)(OR 9) 2； R 7為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)、-烷基-(經取代或未經取代之環烷基)、-烷基-(經取代或未經取代之雜環烷基)、-(C(R 10) 2O) m-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11； R 8為氫或烷基； 或R 7及R 8與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基； 各R 9獨立地選自氫及烷基； 各R 10獨立地選自氫及烷基； R 11為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N(R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2； R 12為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 10環烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜芳基、-烷基-(經取代或未經取代之苯基)或-烷基-(經取代或未經取代之雜芳基)； m為1、2、3、4、5或6； n為1、2、3、4、5或6； p為1、2、3、4、5或6； 其中經取代意謂所提及基團經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。
  20. 如請求項17至19中任一項之方法，其中： R 5為R 7； R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之單環C 3-C 8環烷基、經取代或未經取代之雙環C 5-C 10環烷基、經取代或未經取代之單環C 2-C 8雜環烷基、經取代或未經取代之雙環C 5-C 10雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11； 各R 10獨立地選自氫及甲基； R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N (R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2。
  21. 如請求項20之方法，其中： R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11或-(CH 2CH 2O) n-R 11； R 10為氫及甲基； R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N (R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OH) 2。
  22. 如請求項16之方法，其中該A 2B拮抗劑之前驅藥具有以下結構中之一者： 。
  23. 如請求項16之方法，其中該A 2B拮抗劑之前驅藥係式(iv)化合物： 。
  24. 如請求項23之方法，其中： R 4為甲基或乙基； R 5為R 7、-C(=O)R 7、-C(=O)-OR 7、-C(=O)N(R 7)(R 8)、-C(=O)-SR 7或-P(=O)(OH) 2； R 7為C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之環己基、經取代或未經取代之環戊基、經取代或未經取代之雙環[1.1.1]戊基、經取代或未經取代之雙環[2.2.1]庚基、經取代或未經取代之雙環[2.2.2]辛基、經取代或未經取代之雙環[3.2.1]辛基、經取代或未經取代之雙環[3.3.0]辛基、經取代或未經取代之雙環[4.3.0]壬基，或經取代或未經取代之十氫萘基、經取代或未經取代之環氧丙烷基(oxetanyl)、經取代或未經取代之四氫哌喃基、經取代或未經取代之吖呾基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之𠰌啉基、經取代或未經取代之硫代𠰌啉基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基、-CH 2-(經取代或未經取代之苯基)、-CH 2-(經取代或未經取代之雜芳基)、-CH 2-(經取代或未經取代之C 2-C 8雜環烷基)、-CH(R 10)O-R 11、-(CH 2CH 2O) n-R 11或-(C(R 10) 2) p-OR 11； 各R 10獨立地選自氫及甲基； R 11為氫、C 1-C 6烷基、經取代或未經取代之C 1-C 6雜烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10雜環烷基、-C(=O)R 12、-C(=O)-OR 12、-C(=O)N (R 12)(R 8)、-C(=O)-SR 12或-P(=O)(OR 9) 2。
  25. 如請求項16之方法，其中該A 2B拮抗劑之前驅藥具有以下結構中之一者： 。
  26. 一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與式(i)化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及恩雜魯胺。
  27. 一種用於治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與式(v)化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及恩雜魯胺。
  28. 如請求項26或請求項27之方法，其中該癌症為去勢抗性前列腺癌(CRPC)。
  29. 如請求項26或請求項27之方法，其中該癌症為三陰性乳癌(TNBC)。
  30. 如請求項26或請求項27之方法，其中該癌症為微衛星(microsatellite)不穩定性/錯配修復(MSI/MMR)缺陷腫瘤。
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