KR20140022062A - 파킨슨병을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
파킨슨병을 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140022062A KR20140022062A KR1020137029633A KR20137029633A KR20140022062A KR 20140022062 A KR20140022062 A KR 20140022062A KR 1020137029633 A KR1020137029633 A KR 1020137029633A KR 20137029633 A KR20137029633 A KR 20137029633A KR 20140022062 A KR20140022062 A KR 20140022062A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ring
- methyl
- imidazo
- substituted
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 cycloalkynyl Chemical group 0.000 claims description 205
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 101100268648 Mus musculus Abl1 gene Proteins 0.000 claims description 59
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 55
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 51
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 46
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 36
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 claims description 20
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 claims description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HPXJRPSGUDZZFF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-ylethynyl)-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3C=CN=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 HPXJRPSGUDZZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- AFGKKCVCDOYCSF-AREMUKBSSA-N n-[4-[[(3r)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 AFGKKCVCDOYCSF-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 6
- SSMGHCKFVYUXLG-UHFFFAOYSA-N n-[3-chloro-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)Cl)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 SSMGHCKFVYUXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NDHGHEBAUKELKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 NDHGHEBAUKELKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- DCAPWVKXVRKJLK-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyclopropyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C2CC2)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 DCAPWVKXVRKJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- SUHXJJURNJBVSU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylethynyl)-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3C=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 SUHXJJURNJBVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDANSVYNRRKZRC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[2-[8-(4-methylsulfonylanilino)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]ethynyl]-n-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NC=2N=CC=C(C=2)C(F)(F)F)C=C1C#CC(N1C=CC=2)=CN=C1C=2NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RDANSVYNRRKZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SQJDLYFEJSIHPR-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylphenyl]-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(C(C)=CC=2)C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)C=C1C(F)(F)F SQJDLYFEJSIHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKJFSIGTNUNYAD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(2-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(C(C)=CC=2)C#CC=2N3C=CN=CC3=NC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 LKJFSIGTNUNYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZYXEXGJVTZDIZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(C(C)=CC=2)C#CC=2N3C=CC=CC3=NC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 QZYXEXGJVTZDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VMFUXAFEDBBWDS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(8-acetamidoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethynyl]-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C=1N=C2C(NC(=O)C)=CC=CN2C=1C#CC(C(=CC=1)C)=CC=1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 VMFUXAFEDBBWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZGAYOCRFORELS-UHFFFAOYSA-N n-(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylethynyl)-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3C=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC=1C=C(C(C)(C)C)ON=1 HZGAYOCRFORELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 48
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 46
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 15
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 15
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- LDDHMKANNXWUAK-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1I LDDHMKANNXWUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 0 **1cccc(C#Cc2cnc3[n]2N=IC=C3)c1 Chemical compound **1cccc(C#Cc2cnc3[n]2N=IC=C3)c1 0.000 description 10
- VYOHSFQVMLAURO-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2C(C#C)=CN=C21 VYOHSFQVMLAURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- FBTDPECEFKOJQL-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C(C#C)=CN=C21 FBTDPECEFKOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LLYBBCIBNZDXHV-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=NC=CN2C(C#C)=CN=C21 LLYBBCIBNZDXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- HHNWHDMFHUCAQG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylethynyl)-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#CC1=CN=C2N1C=CC=C2 HHNWHDMFHUCAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCMPXDBRMCTALZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#CC1=CN=C2N1N=CC=C2 SCMPXDBRMCTALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- ASZHUBYSERMYRV-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-ylethynyl(trimethyl)silane Chemical compound C1=NC=CN2C(C#C[Si](C)(C)C)=CN=C21 ASZHUBYSERMYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMWAZMYBMAAMAW-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F ZMWAZMYBMAAMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVQCVQCIZWSPPX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F SVQCVQCIZWSPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPKULGYMCRGJA-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N)=CC(N2C=NC=C2)=C1 KZPKULGYMCRGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJAACDLJWHJJFO-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1 SJAACDLJWHJJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOKRVPVMHIHVQM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C(C(F)(F)F)=C1 UOKRVPVMHIHVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWTGXYAJVXKEKL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1 WWTGXYAJVXKEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJTLKVYOWNTDPF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 HJTLKVYOWNTDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSPBWACUWBDJKG-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methyl-n-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(I)C(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 GSPBWACUWBDJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCOQBCLTGOENLA-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1I JCOQBCLTGOENLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 102100022417 Aminoacyl tRNA synthase complex-interacting multifunctional protein 2 Human genes 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000755758 Homo sapiens Aminoacyl tRNA synthase complex-interacting multifunctional protein 2 Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrazine Chemical class C1=CN=CC2=NC=CN21 MBVAHHOKMIRXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- BWTNNZPNKQIADY-UHFFFAOYSA-N ponatinib hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 BWTNNZPNKQIADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZQTVYDPNUSCXAP-GFCCVEGCSA-N (3r)-1-[[4-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F ZQTVYDPNUSCXAP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLOVZIAFQVXIN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chloro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 MBLOVZIAFQVXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical class Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLYXJBROWQDVMI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl LLYXJBROWQDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUMLXDLZHWMUCA-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl(trimethyl)silane Chemical compound C1=CC=NN2C(C#C[Si](C)(C)C)=CN=C21 AUMLXDLZHWMUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZNGJOXLTIENCF-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=NC=CN2C(Br)=CN=C21 OZNGJOXLTIENCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDCSKGOGVBTYFN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1Cl SDCSKGOGVBTYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOARGHVTVJLTON-UHFFFAOYSA-N 3-ethynyl-n-(4-methylsulfonylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=CC=CN2C1=NC=C2C#C KOARGHVTVJLTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQJNOOSFYQAIMI-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(I)=C1 GQJNOOSFYQAIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- UHBGYFCCKRAEHA-UHFFFAOYSA-N P-toluamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 UHBGYFCCKRAEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005202 dialkylaminocarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZDIQPUMXPNYQMO-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CN2C(C#C)=CN=C12 ZDIQPUMXPNYQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229960002183 ponatinib hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC=N1 XFTQRUTUGRCSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- NEYDMUBZQKZMIK-GFCCVEGCSA-N (3r)-n,n-dimethyl-1-[[4-nitro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F NEYDMUBZQKZMIK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N (3r)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTJXFUWXVXMRB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-4-nitrophenyl)methyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl OQTJXFUWXVXMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJKINMHJLXZGC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-cyclopropyl-4-nitrophenyl)methyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C1CC1 GPJKINMHJLXZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVONTTWHZHLLZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylimidazole Chemical class C#CN1C=CN=C1 ZNVONTTWHZHLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHFIIDGPWSVCX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[4-nitro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(F)(F)F LIHFIIDGPWSVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KOFWUCWNKPJASS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-a]pyrazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#CC1=CN=C2N1C=CN=C2 KOFWUCWNKPJASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVJSDVDYGBIAP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(C(C)=CC=2)C#CC=2N3C=CC=CC3=NC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 FSVJSDVDYGBIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRIKPFNXTUUJLL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3C=CC=CC3=NC=2)=C1 ZRIKPFNXTUUJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLNPXNQTANTWRF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-trimethylsilylethynyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol Chemical compound OC1=CC=CN2C(C#C[Si](C)(C)C)=CN=C21 RLNPXNQTANTWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzyloxy)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMCBWICNRJLKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGXGCOLWCMVOI-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XBGXGCOLWCMVOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDLYVOGSGNHDW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]imidazol-1-yl]-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C1=CC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1 JBDLYVOGSGNHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOURXQMSYWOFL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C(Br)=CN=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 MNOURXQMSYWOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQVHOFAWISYDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2C(Br)=CN=C21 KJQVHOFAWISYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUDMHNAMZFNEK-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1I RRUDMHNAMZFNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PYNRBFHBEAAQDP-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethynylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC1=CC=CN2C1=NC=C2C#C PYNRBFHBEAAQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQQMOIFWQOICM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F ZCQQMOIFWQOICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYSWVUGDCGCPI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1,2-oxazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NO1 GOYSWVUGDCGCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDJVMJRATISVRW-UHFFFAOYSA-N 8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C=CN=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 LDJVMJRATISVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGORUKKFFCYLO-UHFFFAOYSA-N C1=CN2C=CN=C2C(=C1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound C1=CN2C=CN=C2C(=C1)OS(=O)(=O)C(F)(F)F RQGORUKKFFCYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIVCAANJNWSBB-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(O/N=C(/N)\[IH]C)=C Chemical compound CC(C)C(O/N=C(/N)\[IH]C)=C KZIVCAANJNWSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZUPBJUTQZISE-UHFFFAOYSA-N CC1(C=CC(=CC1(I)I)C(=O)Cl)C Chemical compound CC1(C=CC(=CC1(I)I)C(=O)Cl)C JWZUPBJUTQZISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIFNAYODTYDRFM-UHFFFAOYSA-N CC1(C=CC(=CC1I)C(=O)N)C2=C(C(=CC=C2)C(F)(F)F)CN3CCC(C3)N(C)C Chemical compound CC1(C=CC(=CC1I)C(=O)N)C2=C(C(=CC=C2)C(F)(F)F)CN3CCC(C3)N(C)C DIFNAYODTYDRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHIREIQJAASQF-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C(Cl)=O)=CCC1C=[IH] Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CCC1C=[IH] CVHIREIQJAASQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMFXGQWVNCXBV-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=NC=CN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1(I)C(C)=CC=C(C(N)=O)C1 Chemical compound CN(C)CC1=NC=CN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1(I)C(C)=CC=C(C(N)=O)C1 BSMFXGQWVNCXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTSQEQDBAUMADB-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C#CC1=CN=C2N1C=CC=C2N Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CN=C2N1C=CC=C2N KTSQEQDBAUMADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CPGLWWXUDQCRCT-UHFFFAOYSA-N Cc(c(C#Cc1cnc2[n]1cccc2)c1)ccc1C(Nc1cc(C(F)(F)F)ccn1)=O Chemical compound Cc(c(C#Cc1cnc2[n]1cccc2)c1)ccc1C(Nc1cc(C(F)(F)F)ccn1)=O CPGLWWXUDQCRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOYJPTWKMOWDF-UHFFFAOYSA-N Cc(c(C#Cc1cnc2[n]1cccc2Nc(cc1)ccc1S(N)(=O)=O)c1)ccc1C(Nc1cc(C(F)(F)F)ccn1)=O Chemical compound Cc(c(C#Cc1cnc2[n]1cccc2Nc(cc1)ccc1S(N)(=O)=O)c1)ccc1C(Nc1cc(C(F)(F)F)ccn1)=O GDOYJPTWKMOWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUHHPQQQLBMOE-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(C)[s]1 Chemical compound Cc1cnc(C)[s]1 WVUHHPQQQLBMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- AZUUTAFMFQSXMA-UHFFFAOYSA-N Fc1cccc(Cl)c1I Chemical compound Fc1cccc(Cl)c1I AZUUTAFMFQSXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037181 Fructose-1,6-bisphosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000884399 Homo sapiens Arylamine N-acetyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001028852 Homo sapiens Fructose-1,6-bisphosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 1
- 101001109698 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605835 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000713305 Homo sapiens Sodium-coupled neutral amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100040243 Microtubule-associated protein tau Human genes 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026783 N-alpha-acetyltransferase 16, NatA auxiliary subunit Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022676 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007659 Protein Deglycase DJ-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010032428 Protein Deglycase DJ-1 Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038376 Serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- HQGCMBLGBHKNIY-UHFFFAOYSA-N [3-(2-trimethylsilylethynyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CN2C(C#C[Si](C)(C)C)=CN=C21 HQGCMBLGBHKNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940105753 anthrasil Drugs 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 229940052036 carbidopa / levodopa Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002089 crippling effect Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KUFWTXSQQKDMAI-UHFFFAOYSA-N ethynylsilicon Chemical group [Si]C#C KUFWTXSQQKDMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical class N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical class N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEZOEEKDKMHBLS-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CN2C(Br)=CN=C12 YEZOEEKDKMHBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMIZKUDLZDCTM-UHFFFAOYSA-N n-(3-iodo-4-methylphenyl)-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(I)C(C)=CC=2)C=C1C(F)(F)F IRMIZKUDLZDCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSWBELVLJRLPNA-UHFFFAOYSA-N n-(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-iodo-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(I)C(C)=CC=C1C(=O)NC1=NOC(C(C)(C)C)=C1 SSWBELVLJRLPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFVYFOEHHLHDW-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)NC1=CC=CC=C1 SLFVYFOEHHLHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VABXXAANVCAFBD-UHFFFAOYSA-N n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-iodo-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(I)C(C)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N2C=NC=C2)=CC(C(F)(F)F)=C1 VABXXAANVCAFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAFYLQJIECFQBN-GOSISDBHSA-N n-[4-[[(3r)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-iodo-4-methylbenzamide Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(I)=C1 VAFYLQJIECFQBN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- PABDPZRUSBBUDF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-iodo-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(I)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1CN1CCN(CCO)CC1 PABDPZRUSBBUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBSWSBIHDVQRM-UHFFFAOYSA-N n-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CN2C=CN=C12 UUBSWSBIHDVQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUXWUYWPUDKPSD-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine Chemical class N1=CN=CN2N=CC=C21 JUXWUYWPUDKPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSDOHCMLZEJBV-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-b][1,2,4]triazine Chemical compound N1=CC=NN2N=CC=C21 JQSDOHCMLZEJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTIZOKGHGTDTL-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-c]pyrimidine Chemical class C1=CN=CN2N=CC=C21 LNTIZOKGHGTDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000001977 striatum neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- HMSNRBSAFRAYLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[4-[(3-iodo-4-methylbenzoyl)amino]-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(I)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 HMSNRBSAFRAYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000133 toxic exposure Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRVWIPSLXFQGN-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethynyl]silane Chemical compound C=1C=CN2C(C#C[Si](C)(C)C)=CN=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 ZTRVWIPSLXFQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 변수가 본원에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여함으로써 파킨슨병을 치료하거나 예방하는 방법 및 조성물을 개시하고 있다:
Description
관련 출원 데이터
본 출원은 2011년 4월 7일자로 출원된 미국 가출원 제 61/472,961호의 이익을 청구하며, 참조로서 그 내용 전체가 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 본원에 개시된 Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하여 파킨슨병(Parkinson's Disease, PD)을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
배경기술
파킨슨병은 만성의, 진행성 운동신경계 질환이다. 매년 대략 50,000명의 미국인이 파킨슨병 진단을 받는다. 본 신경변성 질환의 1차적 증상은 떨림(trembling), 경직(rigidity), 느린 운동(slowness of movement) 및 균형 손상(impaired balance)이다. 추가적으로, 다수의 파킨슨병 환자가 감정 변화(emotional change), 기억 손실(memory loss), 언어 문제(speech problem), 또는 수면 장애(difficulty sleeping)를 포함하는, 다양한 다른 증상을 경험한다. 질환이 진행할수록, 다수의 환자에게 있어 보행, 언행, 삼킴 또는 단순한 업무의 수행이 점점 더 어려워지게 된다.
파킨슨병은 중뇌의 도파민(dopamine, DA) 뉴런의 특정하고 점진적인 뉴런 손상에 의해 야기된다. 보통, 이러한 뉴런은 흑질(substantia nigra)과 선조체(corpus striatum) 간의 신호를 전달하여 순조로운, 목적이 있는 근육 활동을 야기하는 역할의 화학적 전달자인 도파민을 생산한다. 그러나, 도파민의 손실은 선조체 신경 세포가 제어되지 않는 방식으로 작동하도록 야기하여, 환자가 이들의 운동 지도 및 제어에 있어 손상된 능력을 가지도록 하며, 이러한 손상은 심각하고 완전히 손상된(profoundly crippling) 것일 수 있다.
파킨슨병의 치료법은 없다. 통용되는 요법은 환자에게 경구 용량(oral dose)으로 도파민 전구체 레보도파(levodopa)(단독으로 또는 카비도파(carbidopa)/레보도파의 조합으로)와 같은 도파민작동성 제제(dopaminergic agent) 또는 도파민작용제(agonist)를 주는 것에 의한 도파민 보충에 크게 의존한다. 비록 심각한 부작용의 위험이 증가하고 치료가 계속됨에 따라 증가된 용량이 필요해져 보통 치료 결과가 약화되지만, 이러한 요법은 고통의 경감을 제공할 수 있다. 파킨슨병의 추가적인 치료법에 대한 지대한 필요성이 존재한다.
c-Abl은 파킨(parkin) 기능의 주요한 조절자고 파킨을 티로신 143에 인산화한다. 이러한 인산화는 파킨의 E3 유비퀴틴 리가아제 활성을 억제하여 AIMP2 및 FBP1의 축적 및 파킨의 세포 보호 기능(cytoprotective function) 손실 및 세포사로 이어진다. 일 Abl 억제제인, STI-571은, 파킨의 인산화를 방지함에 의하여 파킨을 촉매적으로 활성 및 신경보호의 상태로 유지하는 것으로 발견되었다. 이를테면, c-Abl의 억제가 파킨슨병의 치료를 위한 실용적인 접근법을 선사하는 것으로 여겨진다. Ko, et al., PNAS, 107(38), 16691-16696 (2010). 파킨슨병의 치료를 위하여 STI-571를 사용하는 것의 도전과제 중 하나는 마우스 및 인간에서 증명된 바와 같이 이것이 혈액뇌관문(blood-brain barrier)의 저조한 침투력을 가진다는 것이다. 따라서, 파킨슨병의 치료를 위하여 혈액뇌관문을 통과할 수 있는 Abl 억제제의 필요가 존재한다.
본원의 모든 목적으로 참조로써 본원에 포함된 본 출원인의 WO 2007/075869호는, 특히 Abl을 억제하는 특정 화합물을 개시한다. 하나의 주목할만한 Abl 억제제는 포나티닙(ponatinib)으로, 이는 현재 각각 다사티닙(dasatinib) 또는 닐로티닙(nilotinib)에 저항성이거나 내성인, 또는 Bcr-Abl의 T315I 돌연변이(clinical trials.gov 식별자 NCT01207440)를 가지는, 만성기(chronic phase, CP), 가속기(accelerated phase, AP) 또는 급성기(blast phase, BP)의 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML) 또는 Ph 양성(Ph+) 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL) 환자에서의 포나티닙의 효율을 측정하기 위한 임상 시험의 대상이다. WO 2007/075869호는 파킨슨병의 치료를 위한 이러한 억제제를 명쾌하게 언급하지 않고 있다.
요약
특정 Abl 억제자가 뇌혈액관문을 통과하며 파킨의 조절 및 이에 따라 파킨슨병의 치료에 유용하다는 것이 예측 불가능하게 발견되었다.
일 측면에서, 본 개시는 유효량의 Abl 억제제를 대상체에 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 Abl 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체(tautomer), 개별적인 이성질체(isomer), 또는 이성질체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:
상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 Rt 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 Re 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 Ra기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L1은 NR1C(O), C(O)NR1, NR1C(O)O, NR1C(O)NR1, 및 OC(O)NR1로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rt의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이며;
각 경우에, Re는, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
다른 측면에서, 본 개시는 대상체의 뇌 내 Abl의 활성을 줄이기 위하여 충분한 양의 Abl 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 Abl 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:
상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 Rt 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 Re 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 Ra기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L1은 NR1C(O), C(O)NR1, NR1C(O)O, NR1C(O)NR1, 및 OC(O)NR1로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rt의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이며;
각 경우에, Re는, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
다른 측면에서, 본 개시는 대상체의 뇌 내 파킨의 인산화를 줄이기 위하여 유효량의 Abl 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 Abl 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:
상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 Rt 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 Re 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 Ra기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L1은 NR1C(O), C(O)NR1, NR1C(O)O, NR1C(O)NR1, 및 OC(O)NR1로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rt의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이며;
각 경우에, Re는, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
다른 측면에서, 본 개시는 유효량의 Abl 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는, 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 Abl 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:
상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 Rt 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 Re 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 Ra기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L1은 NR1C(O), C(O)NR1, NR1C(O)O, NR1C(O)NR1, 및 OC(O)NR1로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rt의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이며;
각 경우에, Re는, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
다른 측면에서, 본 개시는 하기를 포함하는 키트를 제공한다: (a) 본원에 개시된 Abl 억제제, 및 (b) 파킨슨병으로 진단되거나 진행의 위험이 있는 대상체에 화합물을 투여하기 위한 설명서. Abl 억제제는 본원에 기술된 임의의 투약 요법(dosing regimen)에 따라 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 처음에 언급한 바와 같이, 본 발명의 다양한 구체예에서 사용되는 Abl 억제제는 이의 유리 염기(free base) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다.
임의의 전술된 방법 또는 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물의 특정 구체예에서, Abl 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[l,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(5-터트-부틸이속사졸-3-일)-3-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-((8-아세타미도이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-아세타미도이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
4-메틸-3-((8-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-메틸-3-((8-(4-설파모일페닐아미노)이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
N-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
N-(3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드; 및
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드.
본원에 개시된 방법 및 약제학적 조성물의 추가적인 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.
상세한 설명
정의
본 문헌을 읽음에 있어, 달리 설명되지 않은 한 하기의 정보 및 정의가 적용된다.
본원에 사용된 용어 "포나티닙"은 3-(이미다조[l,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(본원의 실시예 16에 나타난 바와 같이)를 의미하며 하기에 나타나는 화학 구조식을 가진다:
용어 포나티닙은 약제학적으로 허용되는 염(예컨대, 포나티닙 HCl)이 명백하게 언급되지 않는 이상 이의 유리 염기만을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "평균 정상 상태 트로프 농도(mean steady state trough concentration)"는 정상 상태 약동학(steady state pharmacokinetics)을 만들기에 충분한 기간(즉, 23일의 일일 투약 기간) 동안 투여되는 본 발명의 치료요법을 위한 투약 요법의 일부로써 대상체의 군에 있어 본원에 개시된 화합물의 평균 혈장 농도를 의미하며, 여기서 평균 트로프 농도는 투약에 있어 차후 계획된 투여 직전의 시점(즉, 1시간 전)에 전체 대상체에 대한 평균 순환 농도이다(예를 들어, 일일 투약에 있어 트로프 농도는 본원에 개시된 화합물의 투여 약 24 시간 후에 그리고 바로 다음의 일일 투여 직전에 측정됨).
본원에 사용되는 용어 "투여" 또는 "투여하는"은 본원에 개시된 화합물의 투여의 경로를 의미한다. 예시적인 투여의 경로는 경구, 정맥내, 복강내, 동맥내, 또는 근육내 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 다양한 인자, 예컨대, 본원에서 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 성분, 가능한 또는 실제의 질병 부위 및 질병의 중증도(severity)에 따라 다를 수 있다. 포나티닙은 일반적으로는 경구 두여될 수 있지만, 본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, 다른 투여 경로가 유용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단위 투여 형태"는 투여에 적합한 본원에 개시된 소정량의 화합물을 함유하는 물리적으로 별개인 단위를 의미한다. 예시적인 단위 투여 형태는 알약, 정제, 당의정, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉 사용에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 의미한다. 아민, 카르복실산, 포스포네이트 및 다른 유형의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 본 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다. 그러한 염은 본 발명의 화합물의 분리 및 정제 동안에 동일반응계내(in situ)에서 제조될 수 있거나, 본 발명의 화합물의 유리 염기 또는 유리 산을 각각 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 본원에서 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산에 의해서 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산에 의해서 형성되거나, 이온 교환과 같은 기술에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤르니설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄-설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 짝이온, 예컨대, 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용함으로써 형성된 비독성 암모늄, 사차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 애주번트"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 투여량으로 투여되는 때에 비독성인 담체 또는 애주번트를 나타낸다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템(self emulsifying drug delivery systems: SEDDS), 예컨대, d-a 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 용량형에서 사용되는 계면활성제, 예컨대, 트윈(Tween) 또는 다른 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대, 사람 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 사이클로덱스트린, 예컨대, u-, P-, 및 y-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대, 2 및 3-하이드록시프로필-사이클로덱스트린을 포함한 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키기 위해서 유리하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 (1) 대상체의 상태 또는 질환을 개선 또는 안정화시키는 것, 또는 (2) 대상체의 상태 또는 질환과 관련된 증상의 발생 또는 악화를 방지 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "효과적인 양" 또는 "유효량"은, 질환의 치료를 위한 대상체에게 투여할 때, 질환의 그러한 치료를 수행하기에 충분한 본원에 개시된 화합물의 양을 의미한다. 치료를 달성하기에 충분한 환자에서의 어떠한 개선이 고려된다. 파킨슨 질환의 치료에 사용되는 본원에 개시된 화합물의 유효량은 투여 방법, 연령, 체충 및 환자의 일반적인 건강에 따라서 다양할 수 있다. 궁극적으로는 처방자 또는 조사자가 적절한 양 및 투여 요법을 결정할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "뇌에서의 Abl의 활성을 감소시키기에 충분한 양"은, 대상체에게 투여할 때, 대상체의 뇌에서 본래의 Abl 활성을 치료를 받지 않은 대상체에 비해서 20%, 30%, 50%, 또는 70%까지 감소시킬 수 있는 뇌 조직에서의 농도를 생성시키는 본원에서 개시된 화합물의 양을 나타낸다. 대상체의 뇌에서의 Abl의 활성을 감소시키기에 충분한 양은 문헌[Imam et al., J Neurosci. 31:157 (2011), and/or Ko et al., Proc Natl Acad Sci USA. 107:16691 (2010)]에 기재된 방법과 같은 방법에 의해서 측정될 수 있다. 이들 보고서에서의 실험은 PD를 감소시키기 위해서 사용된 신경독의 효과에 대한 특정의 치료요법의 보호 효과를 측정하기 위해서 동물의 흑질선조체(nigrostriatum)에서의 abl, 파킨(parkin), AIMP2 및/또는 FBP-1의 상태를 분석하였다.
본원에서 사용된 용어 "뇌에서의 파킨의 포스포릴화를 감소시키기에 충분한 양"은, 대상체에게 투여할 때, 대상체의 노에서의 파킨 포스포릴화를 치료되지 않은 대상체에 비해서 20%, 30%, 50%, 또는 70%까지 감소시킬 수 있는 뇌 조직내의 농도를 생성시키는 본원에 개시된 화합물의 양을 나타낸다. 대상체의 뇌에서의 파킨의 포스포릴화를 감소시키기에 충분한 양은, abl, 파킨, AIMP2 및/또는 FBP-1의 상태가 동물의 흑질선조체에서 검정되어 PD를 감소시키기 위해서 사용된 신경독의 효과에 대한 특정의 치료요법의 보호 효과를 측정하는, 문헌[Imam et al., J Neurosci. 31:157 (2011), and/or Ko et al., Proc Natl Acad Sci USA. 107:16691 (2010)]에 기재된 동물 모델을 사용하여 측정될 수 있다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 서로 대체적으로 사용된다. 이들 용어는 질환 또는 질병(예, PD)에 걸릴 수 있거나 그에 민감할 수 있지만 그러한 질환 또는 질병을 앓고 있거나 앓고 있지 않을 수 있는 인간 또는 다른 포유동물(예, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)를 나타낸다. 특정의 구체예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않은 선형(즉, 비분지형 또는 비고리형), 분지형, 고리형 또는 폴리사이클릭 비방향족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, "알킬" 기는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다. C1 -6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 저급 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소펜틸 tert-펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환된 알킬기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 벤질, 치환된 벤질, 펜에틸, 치환된 펜에틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 지정된 탄소수를 지니는 상기 정의된 알킬기가 산소 브릿지를 통해 부착되는 알킬의 서브셋(subset)을 나타낸다. 예를 들어, "알콕시"는 기 -O-알킬을 나타내며, 여기서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소원자의 선형, 분지형, 고리형 형태를 함유한다. "알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 및 s-펜톡시 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 할로겐으로 치환된 하나 이상의 탄소를 지니는 분지형 및 선형 사슬 포화된 탄화수소 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 및 펜타플루오로에틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 사슬 또는 고리를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 지니는 선형, 분지형 또는 고리형 형태의 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, "알케닐"은 2 내지 8개, 흔히 2 내지 6개의 탄소원자를 일반적으로 지니는 기를 나타낸다. 예를 들어, "알케닐"은 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-5-에닐, 및 2,3-디메틸부트-2-에닐 등을 나타낼 수 있다. 추가로, 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 선형 또는 분지형 형태의 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, "알키닐"기는 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소를 지니는 기를 나타낸다. "알키닐"의 예는 프로프-2-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-5-이닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 추가로, 알키닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 알킬의 서브셋이며, 3 내지 13개의 탄소 원자(이들 중 어떠한 원자는 포함됨)의 임의의 안정한 고리형 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 포함한다. 그러한 사이클로알킬의 예는, 다른 알킬 부분의의 경우에서와 같이, 치환되거나 비치환될 수 있는 사이클로프로필, 노르보닐(norbornyl), [2.2.2]바이사이클로옥탄 및 [4.4.0]바이사이클로데칸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "사이클로알킬"은 용어 "카르보사이클"과 상호 대체적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 알케닐의 서브셋이고, 고리를 따라 임의의 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 이중결합을 함유하는, 3 내지 13개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자의 어떠한 안정한 고리형 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 포함한다. 그러한 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 및 사이클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알키닐"은 알키닐의 서브셋이고, 고리를 따라 임의의 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는, 5 내지 13개의 탄소 원자의 어떠한 안정한 고리형 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 포함한다. 다른 알케닐 및 알키닐 부분의의 경우에서와 같이, 사이콜로알케닐 및 사이클로알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"은, 하나 이상의 고리 탄소, 바람직하게는 1 내지 4개의 고리 탄소가 N, 0, 또는 S와 같은 헤테로원자에 의해서 각각 대체되는, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 지니는 비-방향족 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클릭 고리의 비-제한 예는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모폴리닐, 3-모폴리닐, 4-모폴리닐, 2-티오모폴리닐, 3-티오모폴리닐, 4-티오모폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐(thiazolidinyl), 디아졸로닐(diazolonyl), N-치환 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐(phthalimidinyl), 벤즈옥사닐(benzoxanyl), 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤즈옥솔라닐(benzoxoanyl), 벤조티올라닐(benzothiolanyl) 및 벤조티아닐(benzothianyl)을 포함한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"의 범위 내에는 예컨대, 인돌리닐, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에서와 같이, 비-방향족 헤테로원자 함유 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합되는 기가 포함되며, 여기서, 부착 지점 또는 라디칼은 비-방향족 헤테로원자 함유 고리 상에 있다. 포화되었든지 부분적으로 불포화되었든지 간에, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 또한 치환되거나 치환되지 않은 고리를 나타낸다.
"아르알킬", "아르알콕시", 또는 아릴옥시-알킬"에서와 같이, 단독으로 또는 더 큰 부분의의 일부로서 사용되는, 본원에서 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 고리 원자를 지니는 방향족 고리 기, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 나타낸다. "아릴" 고리는 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 대체적으로 사용될 수 있다. "아릴"은 또한 방향족 고리가 하나 이상의 고리에 융합되는 융합된 폴리사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함한다. 유용한 아릴 고리 기의 비-제한 예는 페닐, 하이드록시페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 트리알콕시페닐, 알킬렌디옥시페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 및 페난트로 등 뿐만 아니라, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 포함한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"의 범위 내에는 인다닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸에서와 같이, 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리리에 융합되는 기가 포함되며, 여기서, 부착 지점 또는 라디칼은 방향족 고리 상에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 지니는 안정한 헤테로사이클릭 및 폴리헤테로사이클릭 방향족 부분의를 나타낸다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 전형적인 헤테로아릴 고리의 예는 5-원 모노사이클릭 고리 기, 예컨대, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 및 티아졸릴 등; 6-원 모노사이클릭 기, 예컨대, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 등; 및 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 고리 기, 예컨대, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나잘리닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 테트라하이드로퀴놀린 시놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐(perimidinyl), 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐 등(참조예, Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry)을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 추가의 특정 예는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐, 또는 벤조이속사졸릴를 포함한다. 헤테로아릴 기는 추가로 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 융합되는 기를 포함하며, 여기서, 결합 지점 또는 라디칼이 헤테로방향족 고리 상에 있다. 그러한 예는 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 및 피리도[3,4-d]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-c]피리미딜, 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아지닐, 피라졸로[1,5-c]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미딜, 피라졸로[1,5-b][1,2,4]트리아진, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 이미다조트리아지닐, 피롤로[2,3-d]피리미딜, 트리아졸로피리미딜, 피리도피라지닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 치환되거나 비치환되는 고리를 나타낸다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호 대체적으로 사용될 수 있다.
방법
뇌에서 약리학적 관련 수준으로 화합물을 축적시키는 능력은 다수의 관련 및 비관련 인자의 함수이다. 이들 인자는 혈액 내의 어떠한 단백질 결합으로부터 떨어져서 확산되고, 혈액뇌관문을 가로질러 뇌에 진입하고, p-당단백질 유출 펌프에 의한 활성 제거를 피하고, 대사 또는 다른 제거 메카니즘을 견디는 화합물의 능력을 포함한다.. 이들은 주어진 화합물의 화학적 구조를 기반으로 한 어떠한 합리적인 신뢰하에 아직 예측될 수 없으며 그에 따라서 실험적 측정에 의존하는 특성이다. 이들 특성 중 어떠한 특성에서의 불리한 거동은 뇌에서의 효과적인 축적을 불가능하게 할 수 있다.
설치류에서의 약동학적 실험에서, 본 발명자들은 효능적인 멀티키나아제 억제제, 포나티닙이 혈액 내에서보다 2 내지 3배 더 높은 수준으로 뇌에서 실제로 축적될 수 있음을 발견하였다. 이는 예상치 못한 우연한 발견이었다. 뇌에서의 포나티닙의 아주 양호한 축적을 카나아제, 예컨대, Abl에 대한 이의 상당한 억제 효능과 조합하면, 예를 들어, PD의 발병과 연관된 뇌에서의 파킨의 포스포릴화를 억제하기에 충분한 수준으로, 뇌로의 약물의 약리학적 관련 농도의 전달이 가능하다. 이러한 사실은 이제 화학식(I)의 화합물, 예컨대, 포나티닙이 PD를 치료하는데 매우 주목을 끄는 작용제가 되게 한다.
본원에서 논의된 바와 같이, 본 개시내용은 유효량의 화학식(I)의 화합물, 예컨대, 포나티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 PD의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 PD를 치료하는 방법을 제공한다.
특정의 구체예에서, 본 개시내용은 (a) 파킨슨 질환을 앓고 있거나 그 질환의 위험이 있는 대상체를 제공하는 단계; (b) 그 대상체에게 화학식(I)의 화합물을 파킨슨 질환을 치료하거나 그 질환의 발병을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하여, 파킨슨 질환을 치료하거나 그 질환의 발병을 억제하는 방법을 제공한다.
특정의 구체예에서, 본 개시내용은 (a) 파킨슨 질환을 앓고 있거나 그 질환의 발병 위험이 있는 대상체를 제공하는 단계; (b) 그 대상체에게 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 그 대상체의 뇌에서의 파킨의 포스포릴화를 감소시키기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하여, 파킨슨 질환을 치료하거나 그 질환의 발병을 억제하는 방법을 제공한다.
치료법
본 발명에 따른 치료법은 가정에서, 의사의 사무실에서, 임상적으로, 병원의 외래환자 부서, 또는 병원에서 제공될 수 있다. 치료는 일반적으로 병원에서 시작되어서 의사가 치료 효과를 면밀히 관찰하고 어떠한 필요한 조치를 가능하게 한다. 치료 기간은 환자의 연령 및 상태, 환자의 파킨슨 질환의 단계, 및 치료에 대한 환자의 반응에 좌우된다. 추가적으로, 파킨슨 질환의 발병 위험이 더 큰 사람(예, 유전적으로 성향이 있는 사람)이 포나티닙을 복용하여 질환의 증상을 억제하거나 지연시킬 수 있다.
파킨슨 질환을 앓고 있거나 그 질환의 발병 위험이 있는 환자를 진단하는 방법은 본 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 증상 중 하나 이상의 존재는 PD 진단의 일부로서 사용될 수 있다: 떨림(trembling), 예를 들어, 한쪽 팔 또는 한쪽 다리의 비자발적인 규칙적 떨림(rhythmic tremor); 근육 경직, 강직 또는 불편; 일상 생활의 활동중 어떠한 활동시의 일반적인 느림, 예를 들어, 운동불능증 또는 운동느림증; 보행, 균형 또는 자세에서의 어려움; 필적에서의 변화; 감정 변화; 기억력 상실; 언어 문제(speech problem); 및 수면 장애(difficulty sleeping). 환자의 증상, 활동, 투약, 동시발생 건강상의 문제(concurrent medical problems), 또는 가능한 독성 노출에 대한 검토가 PD를 진단하는데 있어서 유용할 수 있다. 또한, 환자는 파킨슨 질환을 발병할 증가된 가능성을 나타낼 수 있는 유전자 돌연변이의 존재 또는 부재에 대해서 시험될 수 있다. 예를 들어, NURR1, 알파-시뉴클린(alpha-synuclein), 파킨, MAPT, DJ-1, PINK1, SNCA, NAT2, 또는 LRRK2 유전자에서의 하나 이상의 특이적 돌연변이 또는 다형태(polymorphisms)의 존재가 파킨슨 질환을 앓고 있거나 그러한 질환의 발병 위험이 있는 환자를 진단하기 위해서 사용될 수 있다. 참조예[U.S. Patent Application Publication Nos. 2003-0119026 and 2005-0186591; Bonifati, Minerva Med. 96:175-186, 2005; and Cookson et al., Curr. Opin. Neurol. 18:706-711, 2005]. 상기 참조예 각각은 본원에서 참조로 통합된다.
화학식(I)의 화합물
본원에서 논의된 바와 같이, 특정의 Abl 억제제는 파킨 기능(parkin function)을 억제하고 뇌-혈관 장벽을 가로지르고, 그에 따라서, PD를 치료하는 이들의 능력에 적합한 후보물질인 것으로 밝혀졌다. 그러한 Abl 억제제의 한 부류는 WO 2007/075869호에 개시된 화합물을 포함한다.
본원에서 개시되는 방법 및 약제학적 조성물에 적합한 Abl 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체(tautomer), 개별적인 이성질체, 이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:
상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원 헤테로아릴 고리이고, 이러한 고리에서, 둘 이상의 고리 원자가 Rt 기로 치환되었으며, Rt기 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며 이들이 부착된 원자와 함께 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 Re 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 Ra기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L1은 NR1C(O), C(O)NR1, NR1C(O)O, NR1C(O)NR1, 및 OC(O)NR1로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rt의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이며;
각 경우에, Re는, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
본 단락의 이하 부분은 화학식(1)의 화합물의 다양한 아류(subgenus)를 개시하고 있다. 각각의 아류에서, 명시적으로 언급되지 않은 어떠한 변수는, 달리 명시되지 않는 한, 바로 위에서의 화합물에 의해서 정의된 의미를 지닌다.
화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는
이고, 여기서, 고리 E는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 및 6-원 불포화 고리이고, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본원에서 개시되는 방법 및 약제학적 조성물에 유용한 화합물은 고리 T가 하기 구조를 지니는 것들을 포함한다:
상기 식에서,
고리 E는 5- 또는 6-원 불포화 고리(상기 기재된 바와 같이, 두 개의 Rt 기에 의해서 형성되는데, 이들이 결합되는 고리 T 원자와 함께 형성됨)이다. 이들은 융합된 고리 T 고리 시스템이 하기 시스템(여기서, 임의의 Re 치환체중 하나가 도시됨) 중 하나인 화학식(1)의 화합물에 의해서 예시된다:
화학식(1)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는
앞서 기재된 화합물 부류 및 이의 아류에 대해서, 본 발명의 모든 화합물에서와 같이, 고리 A 및 고리 B는 앞서 정의된 바와 같다.
이들 구체예 중 특정의 구체예에서, 고리 A는
화학식(1)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 B는 본원에서 정의된 바와 같은 5 도는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다.
이들 구체예 중 특정의 구체예에서, 고리 B는
화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 아릴이다.
화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, Rb 치환체 중 하나는 5- 또는 6-원 고리(고리 C)이고, 이러한 고리는 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭일 수 있고, 고리 C는 1 내지 5개의 치환체 Rc에 의해서 탄소 또는 헤테로원자(들)상에서 치환되거나 치환되지 않는다.
특정의 구체예에서, Abl 억제제는 화학식(II)의 화합물이다:
상기 식에서,
고리 C는 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리이고;
Rc는 각각 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -Si(R2)3, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR3-이고;
v는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
이들 구체예 중 특정의 구체예에서, 고리 C는 하기 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서,
Rc 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
고리 C가 존재하는 화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 아릴이다.
고리 C가 존재하는 화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는
그러한 화학식(I)의 화합물의 예시적인 서브셋은 몇몇의 예시적인 -[고리 A]-[L1]-[고리 B]-[고리 C]-부분이 도시되고 있는 다음 비-제한 예시적인 실례들,
화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 C는 이미다졸릴이다. 흥미로운 화합물은 다른 것들 중에서도 고리 C가 하나 이상의 Rc 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸 고리인 화학식(II)의 화합물을 포함한다. 특히 흥미로운 것은 고리 C가 단일의 저급 알킬(예, 메틸) Rc 기를 지니는 이러한 아류의 화합물이다.
고리 C가 이미다졸릴인 이들 구체예 중의 특정의 구체예에서, Abl 억제제는 화학식(IIa), 화학식(IIb) 또는 화학식(IIc)으로부터 선택된 화합물이다:
이들 구체예내의 특정의 구체예에서, s는 0이고, m, p 및 v는 1이고, Ra 및 Rc는 메틸이고, Rb는 CF3이다.
화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, Abl 억제제는 하기 화학식(III)의 화합물이다:
상기 식에서,
고리 D는 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
L2는 어느 한 방향으로 (CH2)z, O(CH2)x, NR3(CH2)x, S(CH2)x 또는 (CH2)xNR3C(O)(CH2)x이고;
Rd는 각각 H, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
고리 D가 존재하는 이들 구체예 중 특정의 구체예에서, 고리 T는 하기 구조를 지닌다:
상기 식에서,
고리 E는 O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 불포화 고리이고, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
그러한 화합물의 비-제한 예는 다음 실례,
고리 D가 존재하는 이들 구체예 중의 특정의 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 아릴이다.
고리 D가 존재하는 이들 구체예 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는
화학식(III)의 화합물에서의 내의 -[고리 B]-[L2]-[고리 D] 부분의의 비-제한 예시적인 실례는 다른 것들 중에서도
화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 흥미로운 화합물은 다른 것들 중에서도 고리 D가 Rd에 의해서 질소 상에서 치환된 피페라진 고리인 화학식(III)의 화합물을 포함한다. 본 발명에서 특히 흥미로운 화합물은 Rd가 하기 실례 중 일부에서 N-메틸피페라진 부분의에 의해서 예시되는 치환된 또는 비치환된 저급(즉, 1 내지 6개의 탄소) 알킬인 이러한 아류의 화합물이다.
고리 D가 존재하는 이들 구체예 중의 특정의 구체예에서, 고리 D는 피페라지닐이고, L2는 CH2이다. 이들 구체예 중의 특정의 구체예에서, Abl 억제제는 화학식(IIIa), 화학식(IIIb), 및 화학식(IIIc)로부터 선택된 화합물이다:
이들 구체예 내의 특정의 구체예에서, s는 0이고, m은 1이고, p는 1이고, Ra는 메틸이고, Rb는 CF3이고, Rd는 메틸 또는 -CH2CH2OH이다.
화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는 최대 3개의 Rc기에 의해서 치환되거나 비치환된 임의의 6/5 융합된 헤테로아릴 고리 시스템이다. 특히 흥미로운 화합물은 s가 0인 화합물이다. 또한 흥미로운 화합물은 s가 1 내지 3이고, 하나 이상의 Rc가 할로, 저급 알킬, 알콕시, 아미노, -NH-알킬, -C(O)NH-알킬, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)NH2, -NH(CH2)x-헤테로아릴, NH(CH2)x-헤테로사이클, -NH(CH2)x-아릴 또는 -(CH2)xC(O)NH2이고, 여기서, x가 0, 1, 2 또는 3이고, "알킬"은 직쇄(즉, 비분지형 및 비고리형), 분지형 및 고리형 알킬기를 포함하고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 고리가 치환되거나 비치환되는 것들이다. 상기 화합물의 예시적인 비-제한 예는 고리 T가 하기 구조 중 하나인 화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물을 포함한다:
화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-c]피리미딘, 및 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진이다.
화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물에서의 이들 구체예들 중 특정의 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 아릴이다.
이러한 아류 화합물의 예시적인 비-제한 예는 화학식(IIa), 화학식(IIb), 화학식(IIc), 화학식(IIIa), 화학식(IIIb) 및 화학식(IIIc)의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, 변수, 예를 들어, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, m 및 p는 앞서 정의된 바와 같으며, s는 0 내지 4의 정수이다.
화학식(IIa), 화학식(IIb), 및 화학식(IIc)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, s는 0이고; m, p 및 v는 1이고, Ra는 CH3이고, Rb는 CF3이고, Rc는 메틸이다.
화학식(IIIa), 화학식(IIIb), 및 화학식(IIIc)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, s는 0이고; m 및 p는 1이고; Ra는 CH3이고, Rb는 CF3이고, Rd는 CH3 또는 CH2CH2OH이다.
특정의 구체예에서, Abl 억제제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-((8-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
4-메틸-3-((8-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-메틸-3-((8-(4-설파모일페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
N-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3-(이미다조[l,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
N-(3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드; 및
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
본원에서 개시된 방법 및 약제학적 조성물에 유용한 특히 흥미로운 Abl 억제제는 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이러한 화합물(포나티닙)에 대한 특히 흥미로운 약제학적으로 허용되는 염은 이의 하이드로클로라이드 염이다.
화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, Abl 억제제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
L1은 NR1C(O) 또는 C(O)NR1이고;
고리 D는 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
고리 C는 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
L2는 -(CH2)z-이고;
Ra의 각각은 독립적으로 할로, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb의 각각은 독립적으로 할로, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc의 각각은 독립적으로 할로, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd의 각각은 독립적으로 할로, 알킬, 사이클로알킬 및 -NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re의 각각은 독립적으로 할로, 알킬, 사이클로알킬, -NR2R3, 알콕시, 아미노, -N-알킬, -C(O)NH-알킬, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)NH2, -NH(CH2)x-헤테로아릴, -NH(CH2)x-헤테로사이클릴, -NH(CH2)x-아릴, 및 -(CH2)xC(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, R2 및 R3은, R2 및 R3 중 하나 이상이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 할로알콕시, =O, =S, =NH, =NNR2R3, =NNHC(O)R2, =NNHCO2R2, 및 =NNHSO2R2로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 및 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
r은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 또는 3이고;
v는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
z는 1, 2, 3 또는 4이다;
제형, 투여량 및 투여
화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물(약제학적 활성 성분으로서) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 유사하게, 포나티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대, 모노 HCl 염이 그러한 목적에 유용한 물질 및 방법 중 어느 것을 이용하여 투여, 예컨대, 경구 투여를 위해서 제형화될 수 있다.
투여에 적합한 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 통상의 물질 및 방법을 사용하여 제형화될 수 있으며, 광범위하게 다양한 이들 물질 및 방법이 공지되어 있다. 조성물은 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태일 수 있지만, 고형 경구 투여 형태, 예컨대, 캡슐, 정제, 겔 캡슐, 캐플릿 등이 PD의 치료에 특히 주목된다. 상기 단위 용량형을 포함한 제형을 제조하는 본 분야에서 공지된 방법은, 예를 들어, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins]에서 찾아볼 수 있다. 화학식(I)의 화합물, 예컨대, 포나티닙(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 순수하게 캡슐로 제공될 수 있거나, 이하 예시된 바와 같이, 하나 이상의 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대, 충전제, 결합제, 안정화제, 보존제, 활택제(glidant), 붕해제, 착색제, 필름 코팅제 등과 조합될 수 있다.
예를 들어, 부형제 없이 하이드로클로라이드 염으로서 제공된 공칭 2 mg의 포나티닙 유리 염기를 함유하는 화이트 오파쿠 캡슐(white opaque capsule)을 제조하였다. 또한, 통상의 부형제와 혼합된, 하이드로클로라이드 염으로서 제공된 5 mg, 15 mg, 또는 20 mg의 포나티닙 유리 염기를 함유하는 화이트 오파쿠 캡슐을 제조하였다. 예시적인 캡슐 배합물에 부형제로서 사용된 불활성 성분은 충전제, 유동 강화제, 윤활제, 및 붕해제 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들어, 캡슐 배합물은 포나티닙 HCl 염에 더하여 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(약 0.3% w/w, 유동 강화제), 무수 락토오스(약 44.6% w/w, 충전제), 마그네슘 스테아레이트(약 0.5% w/w, 윤활제), 미세결정상 셀룰로오스(약 44.6% w/w, 충전제) 및 소듐 전분 글리콜레이트(약 5% w/w, 붕해제)를 함유하는 5, 15 및 20 mg 캡슐을 위해서 제조하였다. 캡슐 쉘은 젤라틴 및 티타늄 디옥사이드를 함유한다.
제형화 과정은 통상의 배합 및 캡슐화 과정 및 기계를 사용하였다. 포나티닙의 하이드로클로라이드 염 및 마그네슘 스테아레이트 외의 모든 배합 부형제가 V-블렌더(V-blender)에서 혼합되고 스크리닝 밀(screening mill)을 통해서 밀링된다. 마그네슘 스테아레이트가 첨가되고, 물질이 다시 혼합된다. V-블렌더에서 샘플을 채취하여 배합 균일성을 측정한다. 배합물이 부피 밀도(bulk density), 탭 밀도(tap density), 유동성 및 입자 크기 분포에 대해서 시험된다. 이어서, 배합물은 단위 용량형의 강도에 따라서 크기 "3", 크기 "4", 또는 크기 "1" 캡슐 쉘로 캡슐화되었다.
또한, 포나티닙이 충전제, 또는 충전제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 필름 코팅제 및 코팅 용매 중 하나 이상을 포함하는 통상의 약제학적 부형제를 사용하여 더 높은 강도 캡슐에서 사용된 배합과 유사한 배합으로 정제로 제형화되었다. 예를 들어, 정제는 하기 상대적인 양 및 비율(중량/중량)을 이용하여 제조될 수 있다: 포나티닙(HCl 염으로서 제공된 90 g, 15.0% w/w), 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(1.2 g, 0.2% w/w), 락토오스 모노하이드레이트(240.9 g, 40.15% w/w)(사용된 약물의 양을 기준으로 하여 조정된 양), 마그네슘 스테아레이트(3 g, 0.5% w/w), 미세결정상 셀룰로오스(240.9 g, 40.15% w/w), 및 소듐 전분 글리콜레이트(24 g, 4.0% w/w).
포나티닙 및 부형제는 캡슐의 경우에서 사용된 바와 동일한 종류의 기계 및 작업을 이용하여 혼합될 수 있다. 이어서, 생성되는 균일한 배합물이 통상의 수단, 예컨대, 표적 정제 중량, 예를 들어, 45 mg 정제의 경우에 300 mg 또는 15 mg 정제의 경우에 100 mg; 예를 들어, 45 mg 정제의 경우에 13 kp 및 15 mg 정제의 경우에 3 kb의 평균 경도; 및 1% 이하의 마손도(friability)를 위해서 조정된 회전식 타정기(rotary tablet press)에 의해서 정제로 타정될 수 있다. 그렇게 생산된 정제 코어는 통상의 필름 코팅 물질, 예를 들어, Opadry® II White의 수성 현탁액과 함께 스프레잉되어, 예를 들어, 정제 코어 중량에 비해서 약 2.5% 중량이 증가된다.
요망되는 용량형으로 적절한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 후에, 본원에 기재된 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장내, 비경구, 수조내(intracisternally), 질내, 복강내, 국소적(경피 패치, 분말, 연고 또는 점적제와 같이), 설하(sublingually), 구강, 또는 경구 또는 비내 스프레이 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법, 키트, 및 약제학적 조성물에 따르면, 치료는 전형적으로는 일정 기간에 걸쳐서 투여되는 화학식(I)의 화합물의 복수의 투여로 이루어질 것이다. 투여는 매일, 주 단위로(또는 일부 다른 복수일 간격으로) 또는 간헐적 스케줄로 1회 또는 다수회 투여되 수 있으며, 그 사이클은 소정의 횟수(예, 2 내지 10 사이클)로 또는 무한하게 반복된다.
최적의 투여는 부분적으로는 투여 경로에 좌우될 것이다. 효과적인 투여는 체중 또는 신체 표면적(body surface area)에 따라서 계산될 수 있다. 적절한 용량의 최적화는 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학적 데이터를 고려하여 본 기술분야의 전문가에 의해서 용이하게 이루어질 수 있다. 최종 용량 섭생은 약물의 작용을 변화시키는 다양한 인자, 예를 들어, 약물의 특이적 활성, 대상체의 손상 중증도 및 응답, 연령, 상태, 체중, 대상체의 성별 및 식사, 및 그 밖의 임상적 인자를 고려하여 주치의에 의해서 결정될 것이다.
특정의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 5 내지 80 mg (예, 5 내지 10 mg, 10 내지 25 mg, 25 내지 35 mg, 35 내지 50 mg, 50 내지 60 mg, 또는 60 내지 80 mg)의 단위 용량으로 투여된다. 이들 구체예 중 어떠한 구체예에서, 단위 용량은 5 내지 45 mg 또는 15 내지 45 mg이다. 바람직한 포나티닙의 용량 농도는 15 mg, 30 mg, 및 45 mg을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
상기 언급된 일일 스케줄로 또는 간헐적 스케줄로 그리고 상기 언급된 용량 수준으로의 경구 투여를 포함한 경구 투여가 본 발명의 다양한 구체예의 실시에서 특히 관심이 있다. 비-제한 예로, 5 내지 80 mg의 포나티닙 및 일부의 경우에, 5 내지 45 mg의 포나티닙의 일일 경구 투여가 특히 본 발명에서 관심이 있다.
본 발명의 구체예 중 어떠한 구체예에서 투여되는 포나티닙의 양 및 투여량 스케줄은 혈장에서 5 내지 200 nM의 평균 안정한 상태의 포나티닙 트로프 농도(예, 5 ± 2 nM, 8 ± 3 nM, 12 ± 3 nM, 15 ± 3 nM, 20 ± 5 nM, 30 ± 5 nM, 40 ± 5 nM, 50 ± 10 nM, 60 ± 10 nM, 80 ± 20 nM, 100 ± 20 nM, 120 ± 20 nM, 150 ± 25 nM, 175 ± 25 nM, 또는 200 ± 25 nM의 평균 안정한 상태의 포나티닙 트로프 농도)를 생성시키도록 선택 또는 조정될 수 있다.
본 발명의 구체예 중 어떠한 구체예에서 투여되는 포나티닙의 양 및 투여량 스케줄은 대상체의 뇌에서의 Abl 키나아제 활성 및/또는 파킨의 포스포릴화 수준을 측정가능하게 감소시키기에 효과적이도록 선택 또는 조정될 수 있다.
특정의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 3 ± 1 mg, 5 ± 2mg, 8 ± 2mg, 12 ± 3mg, 15 ± 3mg, 20 ± 4mg, 25 ± 5mg, 30 ± 6mg, 40 ± 8mg, 45 ± 9mg, 50 ± 10mg, 또는 55 ± 11mg의 평균 일일 투여량으로 대상체에게 투여된다.
특정의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 주당 일일 이상으로 대상체에게 투여되는데, 일부의 경우에, 매일, 격일, 3일 마다 뿐만 아니라, 예를 들어, QDx6, QDx5 QDx4 QDx3 및 QDx2(즉, 각각 주당 6, 5, 4, 3 또는 2일)로 투여됨을 포함한다. 주어진 하루에서, 약물은 단일 용량으로 주어질 수 있거나, 하루 코스 동안 투여되는 2 또는 3개의 용량(즉, qd, bid 또는 tid)으로 분할될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 경구 생체 이용 가능하기 때문에, 화학식(I)의 화합물, 예컨대, 포나티닙은 경구로 뿐만 아니라 비경구(예, 정맥내)로 또는 다른 약제학적으로 허용되는 투여 경로로 주어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비내, 비경구(예, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 직장 투여 용으로, 흡인 투여에 적합한 형태로, 또는 흡입제로 제형화될 수 있거나, 활성 화합물은 국소 투여용으로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대, 결합제(예, 사전젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤화제(예, 소듐 라우릴 설페이트)와 함께 통상의 수단에 의해서 제조된 캡슐 또는 정제의 형태를 취할 수 있다. 정제는 본 기술분야에서 공지된 방법으로 코팅될 될 수 있다. 경구 투여용의 액체 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 구성을 위한 건조한 생성물로서 존재할 수 있다. 그러한 액체 제제는 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대, 현탁제(예, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 에멀젼화제(예, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상의 수단에 의해서 제조될 수 있다.
구강 투여의 경우에, 조성물은 통상의 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비내 투여 또는 흡인에 의한 투여의 경우에, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해서 스퀴징되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 가압된 용기 또는 분사기로부터 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용에 의해서 에어로졸 스프레이 제시로서 통상적으로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압된 용기 또는 분사기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡인기 또는 흡입기에서의 사용을 위한, 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대, 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)가 제형화될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화되는데, 통상의 통상의 카테테르 삽입 기술 또는 주입을 사용함을 포함한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여 경로는 또한 정맥내, 근육내 및 피하 투여를 포함한다. 주입을 위한 제형은 단위 용량형으로, 예를 들어, 보존제가 첨가된 앰플로 또는 다수-용량 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형화제, 예컨대, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어, 무균의 무 발열원 물에 의한 사용전 제구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 통상의 좌약 베이스, 예컨대, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는, 좌제 또는 관장약과 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
국소 투여의 경우에, 본원에 기재된 화합물은 연고 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
또한, 적합한 투여 방식은 경피, 질 및 눈 투여를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
화학식(I)의 화합물의 합성
화학식(I)의 화합물의 합성은 WO 2007/075,869호에 보고되어 있다. 독자의 편리를 위해서, 합성 반응식이 바로 아래에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 반응식(I) 내지 반응식(XIX)에서 개괄된 바와 같이 그리고 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 표준 방법을 통해서 제조될 수 있다.
팔라듐 촉매화된 소노가시라 커플링 반응(Sonogashira coupling reaction)이 반응식 (I)과 반응식(II)에 예시된 바와 같이 "상부" 고리 T를 "하부" [고리 A]-[L1]-[고리 B] 부분의에 연결시키는데 사용된다. 반응식(I)에서, 소노가시라 커플링 반응은 에틸렌계 "상부" 고리 T 및 I, Br 또는 요망되는 커플링 반응을 허용하는 또 다른 반응성 기인 반응성 기 W의 존재에 의해서 활성화되는 "하부" [고리 A]-[L1]-[고리 B] 부분의에 의해서 수행된다. [고리 A]-[L1]-[고리 B]에서의 변수는 앞서 정의된 바와 같으며, 고리 A 및 고리 B는 각각 허용된 Ra 및 Rb 기로 치환된다.
반응식(I):
소노가시라
커플링 반응
대안적인 커플링 반응이 반응식(II)에 기재되어 있으며, 여기서, 고리 T는 반응성 기 W(예컨대, I 또는 Br)의 존재에 의해서 "활성화"되며 유사한 팔라듐 촉매화된 커플링 조건하에 "하부" 아세틸렌성 [고리 A]-Ll-[고리 B]에 커플링된다.
반응식(
II
): 대안적인
소노가시라
커플링 반응
반응식(I) 및 반응식(II)에 기재된 소노가시라 커플링 조건이 모든 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 T에 적용가능하고 본원에서 개시된 화합물을 합성하기에 유용하다.
공지된 변환을 기반으로 하는 아세틸렌성 고리 T 부분의의 제조에 대한 몇몇의 예시적인 전체 합성 방법이 이하 반응식(III) 내지 반응식(VIII)에서 예시되고 있다.
반응식(
III
): 3-
에티닐이미다조[1,2-a]피라진의
제조
반응식(
IV
): C-8 치환된 3-에티닐이미다졸[1,2-
al피라진의
제조
반응식(V): 3-
에티닐이미다조[1,2-a]피리딘
또는 3-
에티닐이미다조[1,2-b]피리다진의
제조
반응식(
VI
): C-8 아미노 치환된 3-
에티닐이미다조[1,2-a]피리딘의
제조
반응식 (
VII
): C-8 치환된 3-
에티닐이미다조[1,2-a]피리딘의
제조
반응식(VIII ): C-6 및 C-8 치환된 3- 에티닐이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
커플링 단계에 대해서, 문헌[Malleron, J-L., Fiaud, J-C., Legros, J-Y. Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions. San Diego: academic Press, 1997]을 참조할 수 있다.
본 기술분야의 전문가는 다양하게 치환된 아세틸렌성 고리 T 기를 제조하기 위한 이들 방법이 도시되지 않은 다양한 다른 융합된 바이사이클릭 고리 시스템에 광범위하게 적용될 수 있음을 인지할 것이다. 이하 반응식(IX) 내지 반응식(XIII)은 반응식(I) 및 반응식(II)에 기재된 커플링 반응에서 중간체로서 유용한 화학식 W-[고리 A]-[Ll]-[고리 B]의 화합물의 합성을 도시하고 있다.
하기 화학식 의 중간체가 "상부" 헤테로아릴 고리와의 커플링 반응으로 본 발명의 화합물을 생성함에 따라서 이들이 주목을 끌고 있음이 자명하다. 가변 기 A, L1 및 B는 앞서 정의되어 있고, 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않으며, W는 I 또는 요망되는 커플링 반응을 허용하는 대안적인 반응성 기이다.
예시적인 그러한 중간체는 다른 것들 중에서도 하기 화학식의 것들을 포함한다:
상기 식에서,
변수, 예를 들어, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 앞서 기재된 바와 같다. 예를 들어, 일부 구체예에서의 Ra는, 다른 것들 중에서도, F 또는 알킬, 예를 들어, Me로부터 선택되고, 일부 구체예에서의 Rb는, 다른 것들 중에서도, Cl, F, Me, t-부틸, -CF3 또는 -OCF3로부터 선택된다. 이들 및 다양한 허용된 치환체를 지니는 화학식 W-[고리 A]-[L1]-[고리 B]의 다른 화합물은 본원에서 개시된 다양한 화학식, 그 부류 및 아류에서 정의된 바와 같은 본 발명의 상응하는 화합물을 제조하기에 유용하다.
시약 및 대표적인 중간체의 제조를 위한 일부 예시적인 합성 경로가 이하 기재되어 있다:
반응식(IX)은 고리 A 및 고리 B가 페닐이고, L1이 NHC(O)인 W-[고리 A]-[L1]-[고리 B]의 예시적인 합성법을 기재하고 있다.
반응식(
IX
)
반응식(X)은 고리 B가 2-피리딘이고, L1이 C(O)NH인 상기 화합물의 변형예(즉, 다른 배향으로)의 합성법을 도시하고 있다.
반응식 (X)
이하 반응식(XI) 및 반응식(XII)은 고리 A 및 고리 B가 페닐이고 고리 C가 헤테로아릴 고리인 W-[고리 A]-[L1]-[고리 B]의 합성법을 예시하고 있다. 이들 중간체는 화학식(II)의 화합물을 제조하기에 유용하다.
더욱 특히, 반응식(XI)은 고리 C가 이미다졸 고리인 중간체의 제조를 기재하고 있다.
반응식 (
XI
)
반응식(XII)은 고리 C가 피롤 또는 옥사졸 고리인 중간체의 제조를 기재하고 있다.
반응식 (
XII
)
반응식(XIII)은 고리 A 및 고리 B가 페닐이고 Rb 치환체가 -L2-[고리 D]인 W-[고리 A]-[L1]-[고리 B]의 합성법을 예시하고 있다. 이들 중간체는 고리 D가 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로사이클인 화학식(III)의 화합물을 제조하기에 유용하다.
반응식 (
XIII
)
이러한 반응식에서, 고리 B 상의 치환체 Rb의 비-제한 예는 할로, 예를 들어, Cl; 저급 알킬기, 예를 들어, 이소프로필; 및 치환된 저급 알킬기, 예를 들어, -CF3이고, 고리 D의 비제한 예는 N,N-디메틸피롤리딘, N-(2-하이드록시에틸)피페라진, 및 N-메틸피페라진이다.
중간체 W-[고리 A]-[Ll]-[고리 B], 예컨대, 상기 다양한 합성 반응식에서 나타낸 것들이 일반적인 반응식(I)에 기재된 소노가시라 커플링 조건을 이용하여 아세틸렌 고리 T와 반응할 수 있다.
예가 이하 반응식(XIV)에 도시되어 있으며, 여기서, 고리 T 부분은 소노가시라 커플링 단게 후에 추가로 유도체화되어 본 발명의 다양한 흥미있는 치환된 유사체를 생성시킬 수 있다.
반응식 (
XIV
)
대안적으로, W-[고리 A]-[L1]-[고리 B]는, 일반적인 반응식(II)에 달리 기재된 바와 같이, 요오도- 또는 브로모-활성화된 고리 T와의 커플링 전에, 트리메틸실릴아세틸렌과 소노가시라 조건하에 반응할 수 있다.
예가 반응식(XV)에 도시되어 있다:
반응식 (
XV
)
다른 구체예에서, 단계들은 상이한 순서로 수행될 수 있다. 예를 들어, 소노가시라 커플링 반응은 고리 T가 반응식(XVI)에 나타낸 바와 같이 고리 B 및/또는 [고리 B]-[L2]-[고리 D] 및/또는 [고리 B]-[고리 C]에 연결되기 전에 고리 A에 연결되도록 사용될 수 있다.
반응식 (
XVI
)
고리 A 및 고리 B가 페닐이고 L1가 CONH인 비-제한 예에서, 반응식(XVII)은 아세틸렌성 고리 T가 3-요오도-4-메틸벤조산(고리 A 부분의)와 소노가시라 커플링되어 [고리 T]-[고리 A] 중간체를 생성시키고, 이는 이어서 임의로 치환된 고리 B 부분의와의 아미드 커플링된다:
반응식 (XVII)
이러한 방법은 반응식(XVIII)에 예시되어 있고, 이러한 반응식은 아세틸렌성 고리 T(즉, 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진)이 치환된 W-[고리 A] (즉, 3-요오도-4-메틸벤조산)과 커플링된 다음, 생성된 [고리 T]-[고리 A]-COOH 중간체가 H2N-[고리 B]-L2-[고리 C] 부분의(즉, 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸아닐린)과 아미드 커플링됨을 도시하고 있다:
반응식 (
XVIII
)
대안적으로, 실시자의 어셈블리 범위 옵션의 또 다른 예시로서, 3-요오도-4-메틸벤조산 고리 A 중간체는 트리메틸실릴아세틸렌와의 소노가시라 반응으로 반응될 수 있으며, 이는, 실릴 탈보호 후에, 반응식(XIX)에 예시된 바와 같이 활성화 고리 T와의 제 2 소노가시라 커플링 반응으로 반응할 수 있다.
반응식 (
XIX
)
본원에 제공된 추가의 정보 및 통상의 방법 및 물질을 따르는 예와 조합된 앞선 방법과 같은 합성 방법으로, 실시자는 본원에 기재된 전체 범위의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 개시된 일반적인 합성 방법에 추가로, 포나티닙 유리 염기 및 포나티닙 하이드로클로라이드의 합성이 본원에서 참조로 통합되는 본 출원인의 WO 2011/053,938호에 특별히 보고되어 있다. 독자의 편리를 위해서, 합성 반응식이 바로 아래에 기재된다.
포나티닙 합성: 반응식(1)
단계 1 및 2
단계 3 및 4
단계 5 및 6
포나티닙 합성: 반응식(2)
단계 4 및 5
포나티닙의 모노-하이드로클로라이드 염이 임상 시험을 수행하기 위해서 사용되었다. 포나티닙에 대한 추가의 확인 정보는 이하를 포함한다:
화합물 명칭: 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염;
USAN: 포나티닙;
USANM: 포나티닙 하이드로클로라이드;
CAS 등록 번호: 1114544-31-8(HCl 염) 및 943319-70-8(유리 염기);
CAS 색인 명칭: 벤즈아미드,3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-하이드로클로라이드(1:1);
분자식: C29H28ClF3N60(HCl 염) 및 C29H27F3N60(유리 염기)(키랄중심 없음); 및
분자량: 569.02 g/mol(HCl 염) 및 532.56 g/mol(유리 염기).
예시적인 화학식(I)의 화합물
하기 실시예에 기재된 화합물 중 일부는 HCl 염으로 전환되었다. HCl 염을 생성시키기 위한 일반적인 과정이 이하 기재된다:
최종 생성물에 HCl로 포화된 MeOH를 충분히 첨가하여 용해시키고, 0.5 내지 1 시간 동안 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 고형물을 빙냉 MeOH에 이어서 Et20로 세척하고, 생성되는 고형물을 진공 데시케이터(vacuum desiccator)에서 건조시켜서 대부분의 경우에 트리스 HCl 염을 제공하였다.
실시예
1
N-(3-(1H-
이미다졸
-1-일)-5-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-3-(
이미다조[1,2-a]피라진
-3-
일에티닐
)-4-
메틸벤즈아미드
이미다조[1,2-a]피라진 : 1.6 mL의 EtOH중의 아미노피라진(1 g, 10.5 mmol) 및 클로로아세트알데하이드(H20 중의 50% wt, 1.98 g, 12.6 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내 90℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각된 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(DCM)으로 희석시켰다. 유기층을 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하고, 이어서, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(10% MeOH/DCM로 용리됨)로 정제하여 0.8 g의 생성물을 제공하였다.
3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진: 3.8 mL의 DMF중의 3-브로모이미다조[1,2-a]피라진(0.15 g, 0.76 mmol; 문헌[J. Bradac, et al. J. Org. Chem. (1977), 42, 4197 -4201]에 따라 제조됨), 0.09 g(0.91 mmol)의 에티닐트리메틸실란, 0.044 g(0.038 mmol)의 Pd(PPh3)4, 0.014 g(0.076 mmol)의 CuI, 및 0.26 mL (1.52 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 N2의 대기하에 50℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각된 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산으로 용리됨)로 정제하여 0.15 g의 생성물을 제공하였다: 216 m/z (M+H).
3- 에티닐이미다조[1,2-a]피라진 : 3.5 mL의 THF 중의 3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피라진(0.15 g, 0.7 mmol)의 용액에 주위 온도에서 1.05 mL(1.05 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M)를 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반시키고, 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산으로 용리됨)에 의해서 정제하여 0.078 g의 생성물을 제공하였다.
3-(1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )아닐린: 17 mL의 DMSO 중의 3-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드(4.0 g, 0.0167 mol), 8-하이드록시 퀴놀린(0.362 g, 0.0025 mol), CuI(0.476 g, 0.025 mol), 이미다졸(1.36 g, 0.0199 mol), 및 포타슘 카르보네이트(2.52 g, 0.0183 mol)의 혼합물(아르곤으로 약 10분 동안 탈기됨)을 아르곤의 대기하에 120℃에서 15 시간 동안 가열하였으며; HPLC는 출발물질이 없음을 나타냈다. 14% 암모늄 하이드록사이드 수용액을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(50 mL) 및 EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산으로 용리됨)에 의해서 정제하여 2.51 g의 생성물을 제공하였다.
N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3- 요오도 -4- 메틸벤 즈아미드: 3-요오도-4-메틸벤조산(3.07 g, 0.0117 mol)에 티오닐 클로라이드(10 mL)를 첨가하고 2 시간 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 주의해서 제거하고, 생성되는 산 클로라이드를 진공하에 2 시간 동안 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM (무수, 25 mL)에 용해시키고, 얼음 상에서 냉각시켰다. 냉각된 용액에 DCM 중의 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 5(3.46 g, 0.0152mol)를 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민(8.2 mL, 0.047 mol)을 적가하였다. 이를 주위 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 분리된 백색의 고형물을 여과하고 물로 세척하고, 건조시켜 4.65 g의 생성물을 제공하였다. 추가의 생성물은 여액으로부터 얻을 수 있는데, 그 여액을 농축시키고, EtOAc/헥산으로 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 얻을 수 있다.
N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-( 이미다조[1,2-a] 피라진-3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드 : 3.0 mL의 DMF 중의 3-에티닐이미다조[1,2-a]피라진(0.075 g, 0.52 mmol), 0.245 g(0.52 mmol)의 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드, 0.030 g(0.026 mmol)의 Pd(PPh3)4, 0.007 g(0.039 mmol)의 CuI, 및 0.14 mL(0.78 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 N2의 대기하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산, 그 다음에, 100% EtOAc, 그 다음에, 10% MeOH/EtOAc로 용리됨)에 의해서 정제하여 0.090 g의 생성물을 고형물로서 제공하였다: 487 m/z (M+H).
N-(3-(1H-
이미다졸
-1-일)-5-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-3-(
이미다조[1,2-a]
피라진-3-
일에티닐
)-4-
메틸벤즈아미드의
대안적인 합성법:
3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2-a] 피라진 은 앞서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 한 가지 변형예로, 반응은 또한 DMF 대신 THF중에서 수행될 수 있다. 미정제 생성물은 또한 실리카겔 패드 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산으로 용리됨)에 의해서 정제될 수 있고, 활성탄(Darco)에 의한 간단한 처리가 수행되어 호노 커플링 생성에 의한 오염을 추가로 감소시키는 것을 도울 수 있다.
3- 에티닐이미다조[1,2-a]피라진 : 10x 용적의 에틸 아세테이트 및 1.5x 용적의 메탄올 중의 3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피라진(1.39 mol)의 용액에 주위 온도에서 2와 1/2 당량의 포타슘 카르보네이트를 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 포타슘 카르보네이트를 여과해 내고, 유기 스트림을 물로 세척하고, 포화된 소듐 클로라이드 용액(2회 이상)으로 세척하였다. 수성 상을 합하고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 이어서, 유기 스트림을 합하고 진공하에 약 0.5L로 농축시켰다. 고형물을 농축시에 침전되게 할 수 있다. 슬러리를 예를 들어, 약 -5℃로 냉각시키고, 밤새 저장하고, 여과하고, 약 0.3L의 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 고형물을 진공하에 건조시켰다.
3-( 이미다조[I,2-a]피라진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤조산 이 소노가시라 반응에 대한 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 3-에티닐이미다조[1,2-a]피라진 및 3-요오도-4-메틸벤조산이 커플링 파트너로서 사용된다. 대안적으로, 용매(DMF)가 에틸 아세테이트로 대체될 수 있으며, 염기(hunig 염기)가 트리에틸아민에 의해서 대체될 수 있다. 생성물이 미정제 반응 혼합물의 여과에 의해서 분리될 수 있다. 필터 케이크를 후속적으로 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트에 이어서 물로 세척하고, 이어서, 진공 오븐에서 건조시켰다. 추가의 정제는 진한 HCl의 첨가에 의해서 pH 3으로 조정된 물에 고형물을 슬러리화시킴으로써 달성될 수 있다. 여과 및 물 세척 후에, 생성물은 진공 오븐에서 건조될 수 있다.
N-(3-(1H-이미다조[-1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-( 이미다조[1,2- a]피라진-3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드 : 3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산(18 mmol)을 메틸렌 클로라이드(100 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 3 당량의 4-메틸모르폴린(NMM)을 첨가한 다음, 1.05 당량의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후에, 0.8 당량의 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(상기 제조됨)을 5 mol%의 DMAP와 함께 첨가하였다. 먼저 주위 온도에서 교반한 후에, 혼합물을 환류시키고 밤새 교반하였다. 16 시간 후에, 추가의 0.2 당량의 상기 아닐린을 첨가하여 전체 충전량이 1 당량이 되게 하였다. 이어서, 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 X 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 물로 세척하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 층을 이어서 증발시키고, 잔류물을 100mL의 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시켰다. 1 시간 동안 정치시킨 후에, 생성물을 결정화시켰다. 혼합물을 예를 들어 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 고형 생성물을 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다.
N-(3-(1H-이미다조[-1-일)-5-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-3-(
이미다조[1,2-
a]피라진-3-
일에티닐
)-4-
메틸벤즈아미드
모노
하이드로클로라이드
염:
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드(0.94 mmol)를 MeCN(10ml)에 현탁시키고, 교반하면서 45 내지 55℃(고온 플레이트 온도)의 온도로 가열하였다. 염산(EtOH 중의 1.1 eq 1M 용액)을 첨가하여 용해물을 얻었다. 몇 분 후에, 침전물이 형성되게 하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 여과하고, MeCN(1 x 1.5ml 액 + 1 x 1.5ml 새로운 액)으로 세척하였다. 고형물을 진공하에 50℃에서 항량으로 건조시켰다.
실시예
2
3-(
이미다조[1,2-a]피라진
-3-
일에티닐
)-4-
메틸
-N-(4-((4-
메틸피페라진
-1-일)
메틸
)-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 1에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-에티닐이미다조[1,2-a]피라진 및 3-요오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드로부터 합성하였다. 생성물은 고형물로서 얻었다: 533 m/z (M+H).
1-( 브로모메틸 )-4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤젠: CCl4(40 mL) 중의 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드(3.90 g, 19 mmol), N-브로모석신이미드(NBS, 3.56 g, 20 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(AIBN, 94 mg, 0.6 mmol)의 현탁액을 N2 하에 16 시간 동안 환류시켰다. HPLC는 약 50% 전환을 나타냈다. 추가의 NBS(10 mmol) 미 AIBN(0.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 14 시간 동안 환류시켰다. HPLC는 약 80% 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과해내고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 진공하에 추가로 건조시켰다. 1H NMR은 요망되는 생성물 대 미반응된 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드의 비가 75:25임을 나타낸다. 이러한 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1- 메틸 -4-(4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤질)피페라진: DCM(10 mL)중의 미정제 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(13.33 mmol, 75% 순도)의 용액에 Et3N(1.4 mL, 10 mmol) 및 1-메틸피페라진(1.1 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후에, 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10% MeOH/DCM으로 용리됨)에 의해서 정제하여 2.21 g의 생성물을 담황색 오일로서 제공하였다.
4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 )아닐린: 아세톤 및 물(1:1, 20 mL)중의 1-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진 (1.23 g, 4 mmol) 및 소듐 하이드로설파이트(7.0 g, Aldrich로부터의 85% 순도, 40 mmol)의 현탁액을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 휘발 성분(주로 아세톤)을 회전증발기 상에서 제거하고, 생성되는 혼합물을 여과하였다. 고형물을 EtOAc로 완전히 세척하였다. 합한 여액을 n-BuOH(4x)로 추출하고, 합한 유기 층을 NaHCO3 포화수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM로 용리됨, MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 0.71 g의 생성물을 담황색 고형물로서 제공하였다.
3- 요오도 -4- 메틸 -N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드 : 3-요오도-4-메틸벤조산 및 SOC12의 반응으로부터 제조된 3-요오도-4-메틸벤조일 클로라이드(0.48 g, 1.7 mmol)(앞서 기재된 바와 같음)를 THF(10 mL) 중의 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(0.47 g, 1.7 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.26 g, 2.0 mmol) 및 촉매량의 DMAP의 용액에 첨가였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭시켰다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리시켰다. 합한 유기 층을 농축시켜 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM으로 용리됨, MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 0.51 g의 생성물을 오프-화이트 고형물로서 제공하였다.
3-( 이미다조[1,2-a]피라진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 대안적인 합성법: 3-(이미다조[l,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(상기 제조됨)로부터 제조하였다.
실시예
3
N-(3-(2-((디메틸아미노)
메틸
)-1H-
이미다졸
-1-일)-5-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-3-(
이미다조[1,2-a]피라진
-3-
일에티닐
)-4-
메틸벤즈아미드
표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-a]피라진 및 N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 생성물은 고형물로서 얻었다: 544 m/z (M+H).
1-(1H- 이미다졸 -2-일)-N,N- 디메틸메탄아민 : 환류 응축기 및 압력-균등화 첨가 깔대기가 구비된 2-목 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (60 mL) 중의 2-이미다졸카르복스알데하이드(6 g, 62.5 mmol)를 첨가하였다. 이러한 현탁액(주위 온도)에 디메틸아민(40% 수성, 60 mL)의 용액을 신속한 적하 속도(20분)로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 고형 소듐 보로하이드라이드(7 g, 186.8 mmol)을 45분에 걸쳐서 분획으로 주의해서 첨가하였다. 기포가 각각의 분획 후에 발생하였으며, 외부의 냉각 없이 내부 온도를 약 50℃로 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 이어서 65℃로 3 시간 동안 가열하고, 밤새 주위 온도로 냉각되게 하였다. 반응 함유물을 진공 중에서 농축시키고, 생성되는 잔류물을 EtOAc(2 x 30 mL)에 취하고, 염수로 그리고 CHCl3 (4 x 100 mL)로 세척하였다. EtOAc 추출물을 따라냈다. CHCl3 추출물을 건조(NaSO4)시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 3.7 g의 요망되는 생성물을 왁스성 고형물로서 얻었다.
3-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )아닐린: 3-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드(6 g, 25 mmol) 및 1-(1H-이미다졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민(3.7 g, 29.6 mmol)을 무수 DMSO (25 mL)에 용해시켰다. 이에 CuI(0.95 g, 7.5 mmol), 8-하이드록시 퀴놀린(0.72 g, 7.5 mmol) 및 K2CO3(6.9 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반시키고, N2로 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 플라스크에 응축기를 장착하고, 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 생성되는 불균일 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 14% 수성 NHaOH (100 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 300ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM(5:95)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3.5 g의 요망되는 생성물을 황갈색 물질로서 얻었다: 285 m/z (M+H).
N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4- 메틸벤즈아미드 : 무수 THF (13 mL)에 용해된 3-요오도-4-메틸벤조일 클로라이드(2.2 g, 7.88 mmol)를 THF( 30 mL) 중의 3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(1.5 g, 5.5 mmol), DIPEA(2.1mL, 11.8 mmol)의 용액에 약 5℃에서 적가하였다. 생성되는 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서, 진공하에 농축시키기 전에 NaSO4로 건조시켰다. 이어서, 갈색 잔류물을 헥산/DCM의 혼합물로 분쇄하여 1.4 g의 요망되는 생성물을 오프-화이트 분말로서 침전시켰다: 529 m/z (M+H).
N-(3-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)-3-( 이미다조[1,2-a]피라진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드의 대안적인 합성법: N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(상기 제조됨)으로부터 제조하였다.
실시예
4
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
3- 에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 : 밀봉된 튜브내의 아세토니트릴 (50 mL) 중 3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(5 g, 0.0254 mol)에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.445g, 0.634 mmol), CuI(0.17 g, 0.89 mmol), 디사이클로헥실아민(5.6 mL, 0.028 mol) 및 에티닐트리메틸실란(7.2 mL, 0.051 mol)를 첨가하였다. 이러한 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징시키고, 밀봉하고 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 시점에서, HPLC는 어떠한 출발 브로마이드를 나타내지 않았다. 용매를 농축시키고, 잔류물에 물 및 디클로로메탄(각각 25 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(3 X 20 mL)으로 반복적으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 농축(Rf, 1/1 헥산/에틸 아세테이트 중 0.47)시켰다. 생성되는 잔류물을 THF(100 mL)에 용해시키고, 물(5 mL) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트(8.3 g, 0.032 mol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 생성되는 잔류물을 물(25mL)과 디클로로메탄(150mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(2 X 30mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성되는 잔류믈을 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔상의 콤비플래쉬combiflash)에 의해서 정제하였다. 요망되는 생성물을 50/50 헥산/에틸 아세테이트로 용리시키고, 오프-화이트 고형물로서 분리하였다: MS (M + H)+ 200.
3-(4- 메틸 - IH - 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )아닐린: 압력 튜브내 DMSO(20 mL)중의 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린(4.8 g, 20 mmol), 4-메틸이미다졸(1.97 g, 24 mmol), 포타슘 카르보네이트(3.04 g, 22 mmol), CuI (0.57 g, 3 mmol), 및 8-하이드록시퀴놀린(0.44 g, 3 mmol)의 현탁액을 교반하면서 그 현탁액 내로 N2를 10분 동안 버블링시켰다. 튜브를 기밀 밀봉하였다. 혼합물을 120℃(오일욕 온도)에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 45 내지 50℃로 냉각시키고, 14% 수성 NH4OH(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 그러한 온도에서 1 시간 동안 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에텔 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해서 통과시켜 대부분의 녹색/청색 Cu 염을 제거하였다. 여액을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기 상에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산로부터 재결정하여 순수한 담황색 침상물질을 얻었다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 실시카겔 컬럼(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 상에서 정제하여 제 2 수득물을 담황색 침상물질로서 수득하였다.
3- 요오도 -4- 메틸 -N-(3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐) 벤즈아미드 : 3-요오도-4-메틸벤조산(2.62 g, 10 mmol)을 SOCl2(10 mL) 중에서 1 시간 동안 환류시켰다. 휘발 성분을 회전증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 벤젠(10 mL)에 용해시키고, 회전증발기 상에서 농축시켜 건조시키고, 추가로 진공하에 건조시켰다. 생성되는 아실 클로라이드를 THF(20 mL)중의 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민(2.46 g, 10.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.56 g, 12 mmol), 및 촉매량의 DMAP의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭시켰다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리시켰다. 합한 유기 층을 농축시켜 건조시키고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드 : 밀봉 튜브 내의 DMF(1 mL)중 3-요오도-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(0.11 g, 0.22 mmol)의 용액에 Pd[(PPh3)4](0.013g, 0.011mmol), CuI(3 mg, 0.016 mmol), 디에틸이소프로필아민(0.057 mL, 0.33 mmol.), 이어서, 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘(0.040 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징시키고, 밀봉하고 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50 mL)에 취하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜 갈색 잔류물을 남기고, 이를 콤비플래쉬(헥산/에틸 아세테이트/메탄올)에 의해서 정제하여 요망되는 물질을 수득하였다: MS (M + H)+ 500.
3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 대안적인 합성법: 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(상기 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 소노가시라 커플링 파트너로서 3-요오도-4-메틸벤조산 및 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
5:
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드 및 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다: MS (M + H)+ 486. 표제 화합물을 또한 실시예 1에 기재된 대안적인 합성법에 따라서 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(실시예 1에서 제조됨)로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-요오도-4-메틸벤조산 및 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘를 사용하여 제조하였다.
실시예
6:
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
표제 화합물을 3-요오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 및 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다: MS (M + H)+ 421.39.
실시예
7:
N-(5-
tert
-
부틸이속사졸
-3-일)-3-(
이미다조[1,2-a]피리딘
-3-
일에티닐
)-4-
메틸벤즈아미드
표제 화합물을 N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드 및 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘를 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다: MS (M + H)+ 399.
실시예
8:
3-(
이미다졸[1,2-a]피리딘
-3-
일에티닐
)-4-
메틸
-N-(4-((4-
메틸피페라진
-1-일)메틸)-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
벤즈아미드
3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 (37 mg, 0.26 mmol), 3-요오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(103.4 mg, 0.2 mmol)(실시예 2에서와 같이 제조됨), Pd[(PPh3)4](11.6 mg, 5mol%), 및 CuI(2.9 mg, 7.5mmo1%)를 고무 마개가 구비된 바이알에 넣었다. 혼합물에 3회의 진공/N2 충전 사이클을 진행시키고, DMF(1.5 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(53 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 반응물을 H2O로 켄칭시켰다. EtOAc 및 추가의 물을 추출을 위해서 첨가하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드 중의 5% MeOH, MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 오프-화이트 고형물(53%, 56 mg)로서 얻었다: MS (M + H)+ 532.
3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에티닐 )-4-메틸-N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 대안적인 합성법: 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에서 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(실시예 2에서 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.
실시예
9:
N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드
무수 DMF(1.26 mL) 중의 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘(0.032 g, 0.22 mmol)에 N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드(실시예 3에서와 같이 제조됨), Pd(PPh3)4(0.013 g, 0.011 mmol), CuI(0.0032 mg, 0.0165 mmol) 및 DIPEA(0.064 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성되는 잔류물을 먼저 EtOAc로 용리시키고, 이어서, 메탄올/메틸렌 클로라이드(5:95)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 요망되는 생성물을 제공하였다: (0.07 g, 59%) MS (M + H)+ 542.
N-(3-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)-3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드의 대안적인 합성법: N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(실시예 3에서 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.
실시예
10:
3-((8-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-
N
-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
N-(3- 에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 -8-일) 아세트아미드 : N-(3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드를 실시예 1A에서와 같이 N-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드로부터 합성하였다(E. Smakula Hand and William W. Paudler, J. Org. Chem., 1978, 43, 2900-2906). 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 분리하였다. Rf, 0.6 (헥산/에틸아세테이트 50/50): MS (M + H)+ 200.
3-((8- 아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일) 에티닐 )-4- 메틸 -N-(4-( 트리 플루오로메틸)피리딘-2-일) 벤즈아미드 : 표제 화합물을 3-요오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 및 N-(3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다: MS (M + H)+ 478.4.
실시예
11:
N-(3-(1
H
-
이미다졸
-1-일)-5-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-3-((8-
아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘
-3-일)
에티닐
)-4-
메틸벤즈아미드
표제 화합물을 N-(3-(lH-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드 및 N-(3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 10에서와 같이 제조하였다: MS (M + H) 543.
실시예
12:
4-메틸-3-((8-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
8-( 벤질옥시 )-3- 브로모이미다조[1,2-a]피리딘: 250 mL의 EtOH 중의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘(25.0 g, 124.9 mmol) 및 클로로아세트알데하이드(H20중 50% wt; 16.7 mL, 131.2 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브내에서 19 시간 동안 환류 가열하였다. 주위 온도로 냉각되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성되는 갈색 오일에 125 mL 1N NaOH를 첨가한 다음, 디클로로메탄(DCM)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H20로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 용액이 농축되면, 황갈색 고형물이 형성되었으며, 이를 여과하고 건조시켜 25.8 g의 미정제 생성물을 제공하였다.
100 mL의 EtOH 중의 미정제 8-(벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘(8.73 g, 38.9 mmol)의 용액에 N2 대기 하에 주위 온도에서 4.8 mL (46.7 mmol)의 1:1 Br2/H20 용액을 적가하였다. 생성되는 짙은 오렌지색 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 60 mL 1N NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산으로 용리됨)에 의해서 정제하여 7.04 g의 생성물을 제공하였다.
8-( 벤질옥시 )-3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘: 100 mL of 아세토니트릴 중의 8-(벤질옥시)-3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(10.0 g, 33.0 mmol), 9.39 mL (66.0 mmol)의 에티닐트리메틸실란, 0.580 g(0.825 mmol)의 Pd(PPh3)2Cl2, 0.230 g(1.19 mmol)의 CuI, 및 5.09 mL(36.3 mmol)의 디이소프로필아민의 혼합물을 N2 대기 하에 3 시간 동안 환류 가열하였다. 주위 온도로 냉각되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (20-50% EtOAc/헥산로 용리됨)에 의해서 정제하여 6.74 g의 생성물을 제공하였다: 321 m/z (M+H).
3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일 트리플루오로메탄설포 네이트 : N2의 대기하에 400 mL의 DCM 중의 8-(벤질옥시)-3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘(3.44 g, 10.7 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 캐뉼러 삽입을 통해서 통해서 100 mL (100 mmol)의 보론 트리클로라이드(헥산 중 1.0M 용액)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃/N2에서 30분 동안 교반하고, 이에 (0℃)200 mL H20를 첨가한 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산에 이어서 10% MeOH/DCM로 용리됨)에 의해서 정제하여 2.32 g의 탈보호된 생성물을 제공하였다: 231 m/z (M+H).
N2의 대기하에 50 mL의 DCM 중의 8-(하이드록시)-3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘(2.32 g, 10.1 mmol) 및 1.63 mL(20.1 mmol)의 피리딘의 냉각(-78℃) 용액에 2.03 mL (12.1 mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 주사기를 통해서 첨가하였다. 냉각욕을 제거한 후에, 반응 용액을 주위 온도(N2)에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 1.0N HCl의 교반 용액에 붓고, 층을 분리하고, 유기 층을 1.0N HCl, H20, NaHCO3 포화수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 작은 실리카겔 플러그(30% EtOAc/헥산으로 용리됨)를 통해서 여과하고, 농축시키고, 진공 중에서 추가로 건조시켜 3.63 g의 생성물을 제공하였다: 363 m/z (M+H).
N-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2- al 피리딘-8-아민: 8 mL의 DME 중의 3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.329 g, 0.91 mmol), 0.186(1.09 mmol)의 4-(메틸설포닐)아닐린, 0.083 g(0.091 mmol)의 Pd2(dba)2, 0.087 g (0.181 mmol)의 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐, 및 0.385 g(1.81 mmol)의 포타슘 포스페이트의 혼합물을 N2의 대기 하에 밀봉된 튜브 내 80℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(트리에틸아민-처리된 실리카겔; 0-80% EtOAc/헥산으로 용리됨)에 의해서 정제하여 0.058 g의 생성물을 제공하였다: 384 m/z (M+H).
3- 에티닐 -N-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-8-아민: 1.5 mL의 THF 중의 N-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(0.058 g, 0.15 mmol)의 용액에 0.23 mL(0.23 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 1.0M)를 주위 온도에서 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(트리에틸아민-처리된 실리카겔; 100% DCM에 이어서 5% MeOH/DCM으로 용리됨)에 의해서 정제하여 정량적 수율(0.047 g)의 생성물을 제공하였다: 312 m/z (M+H).
4-메틸-3-((8-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 벤즈아미드 : 0.8 mL의 DMF 중의 3-에티닐-N-(4-(메틸설포닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민 5 (0.048 g, 0.154 mmol), 0.069 g(0.170 mmol)의 3-요오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드, 0.009 g(0.008 mmol)의 Pd(PPh3)4, 0.002 g (0.012 mmol)의 CuI, 및 0.04 mL(0.23 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 N2의 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(트리에틸아민-치리된 실리카겔; 10% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc로 용리됨)에 의해서 정제하여 0.047 g의 생성물을 고형물로서 제공하였다: 590 m/z (M+H).
실시예
13:
4-메틸-3-((8-(4-설파모일페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
표제 화합물을 3-에티닐-N-(4-설파모일페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민 및 3-요오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드로부터 실시예 12에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 591 m/z (M+H).
실시예
14:
(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드
3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 : 150 mL의 DMF 중의 3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진(36.78 g, 0.186 mol; 문헌[Stanovnik, B. et al. Synthesis (1981), 12, 987-989]에 따라서 제조됨), 에티닐트리메틸실란(21.89 g, 0.223 mol), Pd(PPh3)4(10.73 g, 9.29 mmol), CuI(5.30 g, 0.028 mol), 및 디이소프로필에틸아민(32.4 mL, 0.279 mol)의 혼합물을 N2의 대기하에 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(0-5% MeOH/DCM로 용리됨)에 의해서 정제하여 28.46 g의 생성물을 제공하였다.
3- 에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 : 200 mL의 THF 중의 3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진(28.46 g, 0.132 mol)의 용액에 145 mL (0.145 mol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0M)를 주위 온도에서 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(0-5% MeOH/DCM로 용리됨)에 의해서 정제하여 17.84 g의 생성물을 제공하였다.
1-( 브로모메틸 )-4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤젠: 40 mL의 CCl4 중의 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드(3.90 g, 19 mmol), N-브로모석신이미드(NBS, 3.56 g, 20 mmol), 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(AIBN, 0.094 g, 0.6 mmol)의 현탁액을 N2하에 16 시간 동안 환류 가열하였다. HPLC는 약 50% 전환을 나타냈다. 추가의 NBS(10 mmol) 및 AIBN(0.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 14 시간 동안 환류 가열하였다. HPLC는 약 80% 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고형물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 진공하에 추가로 건조시켰다. 1H NMR은 요망되는 생성물 대 미반응된 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드의 비가 75:25임을 나타냈다. 이러한 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(R)-N,N-디메틸-1-(4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤질) 피롤리딘 -3-아민: 40 mL의 DCM 중의 미정제 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (17.5 mmol, 75% 순도)의 용액에 Et3N(2.69 mL, 19.3 mmol) 및 (R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘(2.0 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. N2의 대기하에 주위 온도에서 밤새 교반한 후에, 반응 용액을 농축시키고, 수성 NaHCO3(100 mL)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 DCM(4 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM로 용리됨)에 의해서 정제하여 3.35 g의 생성물을 황색 오일로서 제공하였다.
(R)-1-(4-아미노-2-( 트리플루오로메틸 )벤질)-N,N- 디메틸피롤리딘 -3-아민: 20 mL의 습윤 EtOH 중의 (R)-N,N-디메틸-1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-아민(1.20 g, 3.79 mmol)의 용액에 0.26 g의 Pd/C (C상 10% Pd)를 첨가하고, 혼합물을 파르 장치(Parr apparatus)(H2로 완전히 퍼징되고 압력이 전체적으로 45psi로 조절된 압력 반응 용기)에서 2 내지 3 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 합한 유기물을 농축시켜 정량적 수율의 밝은 황색 오일을 제공하였다. 이러한 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1- 일메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-요오도-4- 메틸벤즈아미드 : N2의 대기하의 14 mL DCM 중의 (R)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(3.79 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 3-요오도-4-메틸벤조일 클로라이드(1.17 g, 4.17 mmol; CAS# 52107-98-9, 3-요오도-4-메틸벤조산과 SOCl2의 반응으로부터 제조됨)를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(2.64 mL, 15.2 mmol)을 적가하였다. 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(0-8% MeOH/DCM로 용리됨; MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 0.71 g의 생성물을 짙은 황색 오일로서 제공하였다.
(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드 : 3.5 mL의 DMF 중의 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.051 g, 0.34 mmol), 0.150 g(0.28 mmol)의 (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드, 0.016 g (0.014 mmol)의 Pd(PPh3)4, 0.004 g(0.021 mmol)의 CuI, 및 0.09 mL(0.51 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 N2의 대기하에 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다(반응은 추가 당량의 시약 및 80℃로의 가열에 의해서 완료되도록 강제됨). 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM으로 용리됨; MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 0.020 g의 생성물을 고형물로서 제공하였다: 547 m/z (M+H).
(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)-3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드의 대안적인 합성법: (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 (R)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(상기 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.
실시예
15
N-(3-(
이미다조[1,2-b]피리다진
-3-
일에티닐
)-4-
메틸페닐
)-4-((4-
메틸피페라진
-1-일)
메틸
)-3-(
트리플루오로메틸
)
벤즈아미드
표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 N-(3-요오도-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로부터 실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 533 m/z (M+H).
N-(3- 요오도 -4- 메틸페닐 )-4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드: 1.0 g(2.67 mmol)의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)-벤조산(CAS# 859027-02-4; 문헌[Asaki, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2006), 16, 1421-1425]에 따라서 제조됨), 0.62 g(2.67 mmol)의 3-요오도-4-메틸아닐린, 0.77 g(4.0 mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC), 및 0.43 g(3.2 mmol)의 N-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트(HOBt· H20)를 함유하는 플라스크에 5 mL의 DCM 및 5 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 N2의 대기하에 주위 온도에서 3일 동안 교반하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(100% EtOAc에 이어서 10% MeOH/EtOAc로 용리됨)에 의해서 정제하여 0.69 g의 생성물을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예
16:
3-(
이미다조[1,2-b]피리다진
-3-
일에티닐
)-4-
메틸
-N-(4-((4-
메틸피페라진
-1-일)
메틸
)-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 14에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(실시예 2에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 533 m/z (M+H).
3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 대안적인 합성법: 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(실시예 2에서 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.
실시예
17:
N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 14에 따라서 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드를 사용하여 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 499 m/z (M+H).
1-( 브로모메틸 )-2- 클로로 -4-니트로-벤젠: 120 mL의 CCl4 중의 2-클로로-4-니트로톨루엔(10.0 g, 58.3 mmol), N-브로모석신이미드(NBS, 10.9 g, 61.2 mmol), 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN, 0.29 g, 1.75 mmol)의 현탁액을 N2의 대기 하에서 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고형물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 진공하에 추가로 건조시켰다. 1H NMR은 요망되는 생성물 대 미반응된 2-클로로-4-니트로톨루엔의 비가 50:50임을 나타냈다. 이러한 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-(2- 클로로 -4- 니트로벤질 )-4- 메틸피페라진 : 30 mL의 DCM 중의 미정제 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-니트로-벤젠(29.1 mmol; 50% 순도)의 용액에 Et3N(4.2 mL, 30 mmol) 및 1-메틸피페라진(3.4 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후에, 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM으로 용리됨)에 의해서 정제하여 6.80 g의 생성물을 어두운 황색 오일로서 제공하였다.
3- 클로로 -4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )아닐린: MeOH/물(4:1, 50 mL) 중의 1-(2-클로로-4-니트로벤질)-4-메틸피페라진(0.96 g, 3.6 mmol)의 용액에 1.80 g (33.7 mmol)의 NH4Cl 및 1.47 g(26.3 mmol)의 Fe 분진을 첨가하고, 혼합물을 N2의 대기하에 2 시간 동안 환류 가열하였다(HPLC는 진행을 나타내지 않았다). 이러한 혼합물에 4 mL의 빙초산을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3 포화수용액 사이에 분배시키고, 분리된 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축시킨 후에, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(5-7% MeOH/DCM으로 용리됨; 1% 트리에틸아민/DCM으로 탈활성화된 실리카겔)에 의해서 정제하여 0.53 g의 생성물을 제공하였다.
N-(3- 클로로 -4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 페닐 )-3-( 이미다조[1,2-b]피리다 진-3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드의 대안적인 합성법: N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(상기 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.
실시예
18:
N-(3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 N-(3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드로부터 실시예 14에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다(니트로 환원은 실시예 17에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 수행됨; MeOH/10%AcOH 중의 0.25M). 생성물을 고형물로서 얻었다: 505 m/z (M+H).
1-(2- 사이클로프로필 -4- 니트로벤질 )-4- 메틸피페라진 : 18 mL의 톨루엔/물(5:1) 중의 1-(2-브로모-4-니트로벤질)-4-메틸피페라진(0.94 g, 3.0 mmol), 0.77 g(9.0 mmol)의 사이클로프로필보론산, 0.067 g(0.30 mmol)의 Pd(OAc)2, 2.87 g(13.5 mmol)의 K3PO4, 및 0.168 g(0.60 mmol)의 트리사이클로헥실포스핀의 혼합물을 N2의 대기 하에서 19 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM으로 용리됨; MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 0.80 g의 생성물을 제공하였다.
실시예
19:
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드로부터 실시예 14에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 519 m/z (M+H).
표제 화합물은 또한 실시예 1에 기재된 대안적인 합성법에 따라서 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(실시예 2에서 제조됨)으로부터 제조할 수 있다. 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.
실시예
20:
N-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 N-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드로부터 실시예 14에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 563 m/z (M+H).
실시예
21:
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 tert-부틸-4-(4-(3-요오도-4-메틸벤즈아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 14에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 포화된 MeOH/HCl(g)을 사용한 탈보호 후에, 생성물을 트리스 HCl 염으로서 얻었다: 519 m/z (M+H).
대표적인 생물학적 데이터
본 발명의 화합물이 이들의 생물학적 활성을 측정하기 위해서 다양한 검정으로 평가되었다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 관심 있는 다양한 단백질 키나아제를 억제하는 이들의 능력에 대해서 시험될 수 있다. 시험된 화합물 중 일부는 하기 키나아제; Abl, Abl T315l, Src 및 FGFR에 대해서 효능적인 나노몰 활성을 나타냈다. 추가로, 이들 화합물 중 몇몇은 야생형 Bcr-Abl 또는 Bcr-Abl T315l 돌연변이 중 하나로 형질 감염된 BaF3 세포에서 항-증식 활성에 대해서 스크리닝되었으며 1 내지 100 nM의 범위에서 활성을 입증했다.
화합물은 또한, 예를 들어, 이하 더욱 상세히 기재되는 바와 같이 그리고 일부 대표적인 화합물에 대해서 상기 나타낸 바와 같이, 관심 있는 종양 세포에 대한 이들의 세포독성 또는 성장 억제 효과에 대해서 평가될 수 있다. 참조예(본원에서 그 전체 내용이 참조로 포함되는 WO 03/000188호의 제 115 내지 136 쪽).
일부 대표적인 화합물이 이하 도시된다:
이하 표에 열거된 화합물은 관심 있는 다양한 단백질 키나아제에 대해서 억제 활성을 나타냈다.
키나아제
억제
더욱 특히, 본원에 기재된 화합물은 다음과 같이 키나아제 억제 활성에 대해서 스크리닝된다. 하기 원안에서 사용하기에 적합한 카나아제는 Abl을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
키나아제는 대장균(E. coli) 또는 바쿨로바이러스-하이 파이브(Baculovirus-High Five) 발현 시스템 중 어느 하나에서 글루타티온 S-트랜스페라제(GST) 또는 폴리히스티딘 태깅된 융합 단백질에 융합된 전장 구성물 또는 키나아제 도메인 중 어느 하나로서 발현된다. 이들은 앞서 기재된 문헌[Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995]에서와 같이 친화성 크로마토그래피에 의해서 거의 동종성으로 정제된다. 일부의 경우에, 키나아제는 활성 측정 전에 정제된 또는 부분적으로 정제된 조절성 폴리헵티드와 동시-발현되거나 그와 혼합된다.
키나아제 활성 및 억제는 확립된 원안에 의해서 측정될 수 있다(참조예: Braunwalder et al., 1996). 그러한 경우에, ATP로부터 마이크로티터 플레이트(microtiter plate)의 생활성 표면에 부착된 합성 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1 또는 폴리(Arg, Ser) 3:1로의 33P04의 전달이 효소 활성의 척도로서 취해진다. 인큐베이션 기간 후에, 전달된 포스페이트의 양이 먼저 플레이트를 0.5% 인산으로 세척하고, 액체 신틸란트(liquid scintillant)를 첨가하고, 이어서, 액체 신틸레이션 검출기(liquid scintillation detector)에서 계수함으로써 측정된다. IC50은 플레이트에 부착된 기질상으로 혼입된 33P의 양의 50% 감소를 유발시키는 화합물의 농도에 의해서 측정된다.
한 가지 방법으로, 활성화된 키나아제는 본 발명의 화합물의 존재하에 또는 부재하에 비오티닐레이티드(biotinylated) 기질 펩티드(tyr 함유)와 함께 인큐베이션된다. 키나아제 검정 인큐베이션 기간 후에, 과량의 키나아제 억제제가 첨가되어 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체(Eu-Ab) 및 알로피코시아닌-스트렙타비딘(SA-APC)과 함께 키나아제 반응을 중지시킨다. 용액 중의 비오티닐레이티드 기질 펩티드(포스포릴화된 티로신 없이 또는 그와 함께)가 비오틴-아비딘 결합을 통해서 SA-APC에 결합한다. Eu-Ab는 단지 포스포릴화된 티로신에 의해서 기질에 결합한다. 용액이 615nm에서 여기되는 경우에, 유로퓸으로부터 APC로의 에너지 전달이 있는데, 이때는 이들이 밀접하게 근접된다(즉, 비오티닐레이티드 및 포스포릴화된 기질 펩티드의 동일한 분자에 부착됨). 이어서, APC는 665nm의 파장에서 형광발광한다. 여기 및 방출은 Wallac Victor2 V 플레이트 리더에서 수행되고, 여기서, 플레이트는 형광분석적으로 판독되고, 615 및 665nm에서의 흡광도가 기록된다. 이어서, 이들 데이터가 형광을 형성된 포스포릴화된 기질의 양으로 전환시키고 50%(IC50)까지 포스포릴화된 기질의 발생을 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도를 측정함으로써 시험 화합물의 IC50을 계산하는 엑셀 플레이트 프로세서(Excel plate processor)에 의해서 처리된다.
용액 중의 또는 고정된(즉, 고형상) 티로신, 세린, 트레오닌 또는 히스티딘을 단독으로, 서로 조합으로, 또는 다른 아미노산과 조합으로 함유하는 펩티드 또는 폴리펩티드 기질로의 포스페이트의 전달에 의존하는 다른 방법이 또한 유용하다.
예를 들어, 펩티드 또는 폴리펩티드로의 포스페이트의 전달이 또한 섬광 근접(scintillation proximity), 형광 편광 또는 균일한 시분할 형광(homogeneous time-resolved fluorescence)을 이용하여 검출될 수 있다. 대안적으로, 키나아제 활성은 항체 또는 폴리펩티드가 포스포릴화된 표적 폴리펩티드를 검출하기 위한 시약으로서 사용되는 항체-기반 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
그러한 검정 방법에 대한 추가의 배경 정보에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Braunwalder et al., 1996, Anal. Biochem. 234(1):23; Cleaveland et al., 1990, Anal B iochem. 190(2):249 Gish et al. (1995). Protein Eng. 8(6):609 Kolb et al. (1998). Drug Discov. Toda V. 3:333 Lehr et al. (1996). Gene 169(2):27527-87 Seethala et al. (1998). Anal Biochem. 255(2):257 Wu et al. (2000)]이 참조될 수 있다.
낮은 나노몰 범위에서의 IC50 값이 Abl을 포함한 다양한 키나아제에 대해서 본 발명의 화합물로 관찰되었다.
세포-기반 검정
본 발명의 특정의 화합물은 또한 종양 및 다른 암 세포주에 대한 세포 독성 또는 성장 억제 효과를 입증했으며, 그에 따라서, 암 및 다른 세포 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 화합물은 본 기술 분야의 전문가에게는 공지된 생체내 및 시험관내 검정을 사용하여 항-종양 활성에 대해서 검정된다. 일반적으로, 후보 항-암 약물을 확인하기 위한 초기 화합물 스크리닝은 세포 검정으로 수행된다. 그러한 세포-기반 검정에서 항-증식 활성을 지니는 것으로 확인된 화합물이 이어서 후속적으로 전체 유기체에서 항-종양 활성 및 독성에 대해서 검정될 수 있다. 일반적으로 설명하면, 세포-기반 스크리닝은 전체 유기체를 사용하는 검정에 비해서 더욱 신속하고 비용 효과적으로 수행된다. 본 발명의 이러한 목적을 위해서, 용어 "항종양" 및 "항-암" 활성은 상호 대체적으로 사용된다.
세포-기반 검정의 예가 이하 설명된다. 검정에서 사용된 세포주는 Ba/F3, 즉, 전장 야생형 Bcr-Abl 또는 다양한 키나아제 도메인 점 돌연변이(T351I, Y253F, E255K, H396P, M351T 등을 포함함) 구조물을 지니는 Bcr-Abl로 안정하게 형질 감염된 뮤린(murine) pro-B 세포주이다. 모(Parental) Ba/F3 세포주가 대조로서 사용된다. 이들 세포주는 Brian J. Druker(Howard Hughes Medical Institute, Oregon Health and Science University, Portland, Oregon, USA)로부터 얻었다. Bcr-Abl 또는 Bcr-Abl 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포가 200 μM L-글루타민, 10% FCS, 페니실린(200U/ml), 및 스트렙토마이신(200 μg/ml)을 함유하는 PRMI 1640 성장 배지에 유지되었다. 모 Ba/F3 세포는 10 ng/ml IL-3이 보충된 동일한 매질에서 배양되었다.
모 Ba/F3 세포(IL-3으로 보충됨) 또는 WT 또는 돌변변이 Bcr-Abl을 발현하는 Ba/F3 세포를 배지 중의 상이한 농도의 화합물과 함께 96-웰 플레이트에 1x104 세포/웰로 이중 플레이딩하였다. 화합물을 먼저 용해시키고, 4-배 희석액의 제조에 의해서 DMSO중에 희석시키고; 그 다음에, DMSO와 함께 동일한 용적의 화합물을 배지에 전달하고, 이어서, 세포 플레이트에 전달하였다. 최종 화합물 농도는 10μM 내지 6nM로 출발하였다. 동일한 백분율의 DMSO를 대조군으로 사용하였다. 화합물을 세포와 함께 3일 동안 인큐베이션한 후에, 활성 세포들의 수를 키트 설명서에 따라서 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation 검정 키트를 사용하여 측정하였다. 기본적으로는, 테트라졸륨 염이 인큐베이션된 배양 세포에 첨가되어 활성 세포에 의한 검출 가능한 생성물로의 효소적 전환을 가능하게 한다. 세포는 처리되고, 세포의 광학적 밀도를 측정하여 포르마잔 유도체의 양을 측정한다. 평균 +/-SD가 이중 웰로부터 생성되고, 백분율 대조 흡광도로서 보고된다. IC50이 Microsoft Excel-fit 소프트웨어를 사용한 베스트-피트(best-fit) 곡선으로 계산된다.
뇌
조직내로의
포나티닙
분배
포나티닙을 25 mM pH2.75 시트레이트 완충액 중에 제형화하고, 5 mg/kg (및 5 mL/kg)으로 래트에 경구 투여(단일 용량)하였다. 예정된 시점(1, 2, 4, 6, 24, 및 48 시간)에, 동물을 이산화탄소로 질식시켜 마취시키고, 전혈 샘플을 안와 정맥동 총(retro orbital sinus plexus)으로부터 수거하였다. 혈액 수거 후에, 래트를 안락사시키고, 뇌를 블런트 절개(blunt dissection)에 의해서 제거하였다. 뇌를 세정하고, 압지 건조(blotted dry)시키고 50mL 원뿔형 원심분리 튜브에 넣고, 드라이아이스 상에서 동결시켰다. 동결이 완료된 후에, 뇌를 튜브로부터 제거하고, 칭량하였다. 뇌를 분석할 때까지 -20℃ 이하에서 저장하였다. 혈액 샘플은, 필요한 경우. 4℃에서 저장한 후에 15,000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 혈장을 제거하고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다. 샘플을 LC/MS/MS에 의해서 분석하였다.
투약 후에 처음 2시간 이내에는, 혈장 농도(ng/mL)가 뇌 농도(ng/gm) 보다 높았으며, Tmax는 4시간에서 뇌와 혈장이 동일하였다. 이는 뇌 흡수가 혈장 약동학과 유사한 약동학을 지니며 포나티닙이 많은 지연 없이 뇌 조직에 도달함을 나타낸다. 이하 추가의 데이터가 얻어졌다:
표 1
이들 결과는 이들 실험에서 포나티닙에 대한 노출이 곡선(AUC) 기준 하에 면적에서 혈액에 비해 뇌에서 2.79 배 더 크며 관찰된 최대 농도(Cmax) 기준으로 2.26 배 더 큼을 나타낸다. 관찰된 제거 반감기는 또한 혈액에서 보다 뇌에서 더 길었다. 이들 결과는, 자성 래트(10 mg/kg)에 대한 포나티닙의 7회 연속 경구 투여 후에, 최종 24 시간 뇌/혈장 비율이 2.27인 앞선 연구와 일치한다. 따라서, 포나티닙 또는 이의 염에 의한 요법이 혈청에서의 측정치보다 2배 이상 더 높은 뇌 조직에서의 포나티닙 농도를 유도한다.
임상 연구
포나티닙은 경구 이용 가능한 티로신 키나아제 억제제이다. 임상 1 시험이 수행되어 포나티닙의 안전성을 검정하였다. 시험은 오픈-라벨(open-label) 투여량 단계적 증가 설계(dose escalation design)를 사용하였다. 포나티닙은 모노-하이드로클로라이드 염으로서 투여되었다.
대상체는 하기 투여 수준으로 투여되었다: 2 mg (3 명의 대상체), 4 mg (6 명의 대상체), 8 mg (7 명의 대상체), 15 mg (8 명의 대상체), 30 mg (7 명의 대상체), 45 mg (13 명의 대상체), 및 60 mg (13 명의 대상체). 45 mg이 추가의 조사에 대해서 최대 관용 용량(MTD)으로 확인되었다. 한 환자내에서의 투여량 단계적 증가(Intra-patient dose escalation)가 허용되었다.
예비 안전성 데이터는 다음과 같이 나타났다: 2 내지 30mg 코호트의 경우: DLT 없음; 45 mg 코호트의 경우: 한 환자에서 가역적 발진(reversible rash)이 나타남; 60 mg 코호트의 경우: 4명의 환자에서 가역적 췌장 관련 DLT(췌장염)이 발생함. 대부분의 일반적인 약물-관련된 어떠한 등급(AE)의 부작용은 혈소판감소(25%), 빈혈, 리파아제 증가, 구역(nausea), 및 발진(각각 12%), 및 관절통(arthralgia), 피로, 및 췌장염(각각 11%)이었다.
약동학적 데이터는 포나티닙의 반감기가 19 내지 45시간 임을 입증하였다. ≥ 30 mg 용량에서, 반감기는 18 시간이다. 30 mg 용량에서의 1일 Cmax는 대략 55nM이었다. 반복된 투약 후에, 1.5 내지 3-배 축적이 평가 가능한 환자에서 관찰되었다.
일일 60mg의 포나티닙을 투여받은 환자에 대한 약동학적 데이터가 표 2에 제공된다.
표 2. 60mg(ng/mL)으로 경구 투여된 포나티닙의 특징
매일 60 mg을 투여한 때의 평균 정상상태 트로프 수준(mean steady state trough level)(일회의 28 일 사이클 후의 투약 24 시간 후의 수준)은 약 45 ng/mL이며, 이는 약 90 nM의 순환 혈장 농도에 상응한다. 30 mg 또는 그 초과의 투약으로는, 트로프 수준이 40 nM (21 ng/mL)의 순환 혈장 농도를 능가하였다.
결론: 최대 30 mg 포나티닙의 투여량에서 DLT가 관찰되지 않았으며, 가역적 DLT가 더 높은 투여량에서 관찰되었다.
본 발명자들은 포나티닙이 약리학적으로 유용한 수준으로 뇌 조직에서 그리고, 사실, 혈청에서 나타나는 수준보다 더 현저하게 높은 수준으로, 설치류 및 비-인간 영장류 연구(나타내지 않음) 둘 모두에서, 포나티닙을 축적되게 하는 특별히 양호한 성질의 조합을 지님을 발견하였다. 이들 성질은 혈액 뇌 장벽을 가로질러 뇌로 진입하는 능력, PGP 유출 펌프에 대한 불량한 기질인 사실에 의한 뇌로부터의 상대적인 제거 자유도, 및 단백질-결합된 형태에서의 상대적인 격리 자유도를 포함하며, 이는 단백질 결합 실험에서 관찰된 포나티닙의 양호한 운동학과 일치한다.
본 발명자들은 또한 30 mg의 포나티닙을 투여받은 대상체의 조직에서의 포나티닙의 농도가 뇌 세포에서, PD를 앓고 있는 대상체에서 유전자 생성물, 파킨의 보호 기능을 증가시키기에 필요한 농도를 현저하게 초과할 수 있음을 발견하였다.
기타
구체예
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 특별히 그리고 개별적으로 참조로 통합되는 것으로 나타낸 바와 동일한 범위로 본원에서 참조로 통합된다.
본 발명은 본 발명의 특정의 구체예와 관련하여 기재되고 있지만, 본 발명이 추가로 변형될 수 있으며 본원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르며 본 발명이 속하는 기술분야 내에서의 공지된 또는 통상의 실시 내에 있는 본 개시내용으로부터의 어떠한 변화를 포함한 그러한 변화, 사용 또는 각색을 포괄하는 것으로 의도되고, 앞서 기재된 기본적인 특징에 적용될 수 있고, 특허청구범에 따름이 이해될 것이다.
그 밖의 구체예는 특허청구범위 내에 있다.
Claims (26)
- 유효량의 Abl 억제제를 대상체에 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Abl 억제제가 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체(tautomer), 개별적인 이성질체(isomer), 또는 이성질체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:
상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 Rt 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 Re 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 Ra기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L1은 NR1C(O), C(O)NR1, NR1C(O)O, NR1C(O)NR1, 및 OC(O)NR1로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rt의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이며;
각 경우에, Re는, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다. - 제 1항에 있어서, Abl 억제제가 화학식(II)의 화합물인 방법:
상기 식에서,
고리 C는 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리이고;
Rc는 각각 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -Si(R2)3, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR3-이고;
v는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. - 제 5항에 있어서, 고리 A 및 B가 아릴인 방법.
- 제 5항에 있어서, 고리 C가 이미다졸릴인 방법.
- 제 8항에 있어서, s가 0이고, m, p 및 v이 1이고, Ra 및 Rc가 메틸이고, Rb가 CF3인 방법.
- 제 1항에 있어서, Abl 억제제가 화학식(III)의 화합물인 방법:
상기 식에서,
고리 D는 O, N 및 S(O)r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
L2는 어느 한 방향으로 (CH2)z, O(CH2)x, NR3(CH2)x, S(CH2)x 또는 (CH2)xNR3C(O)(CH2)x이고;
Rd는 각각 H, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 제 11항에 있어서, 고리 A 및 B가 아릴인 방법.
- 제 13항에 있어서, 고리 D가 피페라지닐이고, L2가 CH2인 방법.
- 제 15항에 있어서, s가 0이고, m이 1이고, p가 1이고, Ra가 메틸이고, Rb가 CF3이고, Rd가 메틸 또는 -CH2CH2OH인 방법.
- 제 1항에 있어서, Abl 억제제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 방법:
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-((8-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
4-메틸-3-((8-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-메틸-3-((8-(4-설파모일페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
N-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
N-(3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드; 및
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드,
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염. - 제 17항에 있어서, Abl 억제제가 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 또는 정맥내 투여되는 방법.
- 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 약 5mg 내지 약 80mg인 방법.
- 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 일주일에 1일 초과로 또는 7일 기간 마다 평균 4 내지 7회 투여되는 방법.
- 제 21항에 있어서, Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되는 방법.
- 제 20항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 5±2 mg, 8±2mg, 12±3mg, 15±3mg, 20±4mg, 25±5mg, 30±6mg, 40±8mg, 45±9mg, 50±10 mg, 또는 55±11mg의 Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 평균 일일 투여량이 대상체에게 투여되는 방법.
- 대상체의 뇌 내 Abl의 활성을 줄이기에 충분한 양의 Abl 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Abl 억제제가 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:
상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 Rt 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 Re 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 Ra기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L1은 NR1C(O), C(O)NR1, NR1C(O)O, NR1C(O)NR1, 및 OC(O)NR1로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rt의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이며;
각 경우에, Re는, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다. - 대상체의 뇌 내 파킨의 포스포릴화를 줄이기에 충분한 양의 Abl 억제제를 대상체에 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Abl 억제제가 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:
상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 Rt 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 Re 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 Ra기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L1은 NR1C(O), C(O)NR1, NR1C(O)O, NR1C(O)NR1, 및 OC(O)NR1로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rt의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이며;
각 경우에, Re는, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다. - 유효량의 Abl 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는, 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서, Abl 억제제가 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 약제학적 조성물:
상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 Rt 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 Re 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 Ra기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L1은 NR1C(O), C(O)NR1, NR1C(O)O, NR1C(O)NR1, 및 OC(O)NR1로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rt의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이며;
각 경우에, Re는, 할로, =O, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4), -Si(R2)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 및 -NR2SO2NR2R3으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR3-이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R2 및 R3은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R4의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161472961P | 2011-04-07 | 2011-04-07 | |
US61/472,961 | 2011-04-07 | ||
PCT/US2012/032544 WO2013101281A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-04-06 | Methods and compositions for treating parkinson's disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140022062A true KR20140022062A (ko) | 2014-02-21 |
Family
ID=48698489
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137029633A KR20140022062A (ko) | 2011-04-07 | 2012-04-06 | 파킨슨병을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140066434A1 (ko) |
EP (1) | EP2694066A1 (ko) |
JP (1) | JP2014513078A (ko) |
KR (1) | KR20140022062A (ko) |
CN (1) | CN103596568A (ko) |
AU (1) | AU2012363094A1 (ko) |
BR (1) | BR112013024169A2 (ko) |
CA (1) | CA2832465A1 (ko) |
EA (1) | EA201391486A1 (ko) |
MX (1) | MX2013011589A (ko) |
WO (1) | WO2013101281A1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020013531A1 (ko) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | 보로노이바이오 주식회사 | N-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-카복사마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3022250A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-12 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride |
AU2013204506B2 (en) * | 2012-12-13 | 2016-05-05 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride |
CN104341416B (zh) * | 2013-07-31 | 2017-03-29 | 南京圣和药业股份有限公司 | 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用 |
GB2518873A (en) * | 2013-10-03 | 2015-04-08 | Agency Science Tech & Res | Bicyclic alkyne derivatives and uses thereof |
CN104650086A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 盐酸帕纳替尼化合物 |
JPWO2015076213A1 (ja) * | 2013-11-22 | 2017-03-16 | 国立研究開発法人国立成育医療研究センター | 急性リンパ芽球性白血病の新規キメラ遺伝子atf7ip−pdgfrb |
WO2015085973A1 (en) * | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Zentiva, K.S. | Modifications of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide hydrochloride salt |
CN104496994B (zh) * | 2014-01-06 | 2016-12-07 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种炔类杂芳基化合物的新晶型 |
CN106146391A (zh) | 2015-04-15 | 2016-11-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
JP6570776B2 (ja) * | 2016-06-20 | 2019-09-04 | テグ−キョンプク メディカル イノベーション ファウンデーション | 新規のイミダゾピリジン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物 |
WO2020015615A1 (zh) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白激酶活性的炔基(杂)芳环类化合物 |
CA3133100A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
WO2020214999A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Emory University | Abelson non-tyrosine kinase compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
CN111004240B (zh) * | 2019-12-13 | 2020-12-01 | 山东铂源药业有限公司 | 一种泊那替尼中间体3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法 |
CN115279759A (zh) * | 2020-02-28 | 2022-11-01 | 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 | 3-((8-((1H-吡唑-4-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙炔基)-N-苯基苯甲酰胺衍生物、其制备方法、含有其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物 |
JP2023528822A (ja) | 2020-05-29 | 2023-07-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性複素環式化合物 |
AU2021440841A1 (en) | 2021-04-13 | 2023-10-19 | Shenzhen Newdel Biotech Co., Ltd. | Alkynylphenylbenzamide compound and use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6841567B1 (en) * | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
AU2002338241A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-15 | Nsgene A/S | Means for inhibiting proteolytical processing of parkin |
DE10360793A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
SI1973545T1 (sl) * | 2005-12-23 | 2013-04-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Spojine bicikličnega heteroarila |
EP3747441A1 (en) * | 2005-12-23 | 2020-12-09 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds |
-
2012
- 2012-04-06 EP EP12861665.3A patent/EP2694066A1/en not_active Withdrawn
- 2012-04-06 AU AU2012363094A patent/AU2012363094A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-06 JP JP2014504027A patent/JP2014513078A/ja active Pending
- 2012-04-06 BR BR112013024169A patent/BR112013024169A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-04-06 CA CA2832465A patent/CA2832465A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-06 MX MX2013011589A patent/MX2013011589A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-04-06 US US14/009,511 patent/US20140066434A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-06 KR KR1020137029633A patent/KR20140022062A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-04-06 WO PCT/US2012/032544 patent/WO2013101281A1/en active Application Filing
- 2012-04-06 CN CN201280027388.3A patent/CN103596568A/zh active Pending
- 2012-04-06 EA EA201391486A patent/EA201391486A1/ru unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020013531A1 (ko) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | 보로노이바이오 주식회사 | N-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-5-페닐-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-카복사마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2014513078A (ja) | 2014-05-29 |
MX2013011589A (es) | 2013-12-16 |
CN103596568A (zh) | 2014-02-19 |
WO2013101281A1 (en) | 2013-07-04 |
EP2694066A1 (en) | 2014-02-12 |
US20140066434A1 (en) | 2014-03-06 |
CA2832465A1 (en) | 2013-07-04 |
BR112013024169A2 (pt) | 2016-12-06 |
EA201391486A1 (ru) | 2014-09-30 |
AU2012363094A1 (en) | 2013-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20140022062A (ko) | 파킨슨병을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
KR20140022063A (ko) | 신경 변성 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
US20150105377A1 (en) | Methods and Compositions for RAF Kinase Mediated Diseases | |
JP6181862B2 (ja) | ピラゾロピロリジン誘導体および疾患の処置におけるその使用 | |
US9522910B2 (en) | Protein kinase inhibitors (variants), use thereof in treating oncological diseases and a pharmaceutical composition based thereon | |
JP6039800B2 (ja) | Egfr活性を調節するための化合物および組成物 | |
TW201825472A (zh) | 新穎化合物類 | |
JP7118267B2 (ja) | がんの処置のためのHPK1阻害剤としての2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-1-オン誘導体 | |
JP6403761B2 (ja) | ピラゾロ−ピロリジン−4−オン誘導体および疾患の処置におけるその使用 | |
EA027573B1 (ru) | Бициклические гетероарильные соединения | |
KR20180099933A (ko) | 복소환 아민 및 이의 용도 | |
AU2013312931A1 (en) | Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators | |
WO2014191894A1 (en) | Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease | |
WO2011007856A1 (ja) | トリアゾロピリジン化合物、ならびにそのプロリル水酸化酵素阻害剤およびエリスロポエチン産生誘導剤としての作用 | |
JP2016520118A (ja) | Bet阻害剤としてのピラゾロ−ピロリジン−4−オン誘導体および疾患の処置におけるその使用 | |
RU2550346C2 (ru) | Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний | |
US9550796B2 (en) | Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |