KR20140022062A

KR20140022062A - 파킨슨병을 치료하기 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20140022062A
Application number: KR1020137029633A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 씨. 셰익스피어
Original assignee: 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2011-04-07
Filing date: 2012-04-06
Publication date: 2014-02-21
Also published as: AU2012363094A1; US20140066434A1; CN103596568A; JP2014513078A; EA201391486A1; CA2832465A1; WO2013101281A1; BR112013024169A2; MX2013011589A; EP2694066A1

Abstract

본 발명은 변수가 본원에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여함으로써 파킨슨병을 치료하거나 예방하는 방법 및 조성물을 개시하고 있다:

Description

파킨슨병을 치료하기 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREAT1NG PARKINSON'S DISEASE}

관련 출원 데이터

본 출원은 2011년 4월 7일자로 출원된 미국 가출원 제 61/472,961호의 이익을 청구하며, 참조로서 그 내용 전체가 본원에 포함된다.

기술 분야

본 발명은 본원에 개시된 Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하여 파킨슨병(Parkinson's Disease, PD)을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

배경기술

파킨슨병은 만성의, 진행성 운동신경계 질환이다. 매년 대략 50,000명의 미국인이 파킨슨병 진단을 받는다. 본 신경변성 질환의 1차적 증상은 떨림(trembling), 경직(rigidity), 느린 운동(slowness of movement) 및 균형 손상(impaired balance)이다. 추가적으로, 다수의 파킨슨병 환자가 감정 변화(emotional change), 기억 손실(memory loss), 언어 문제(speech problem), 또는 수면 장애(difficulty sleeping)를 포함하는, 다양한 다른 증상을 경험한다. 질환이 진행할수록, 다수의 환자에게 있어 보행, 언행, 삼킴 또는 단순한 업무의 수행이 점점 더 어려워지게 된다.

파킨슨병은 중뇌의 도파민(dopamine, DA) 뉴런의 특정하고 점진적인 뉴런 손상에 의해 야기된다. 보통, 이러한 뉴런은 흑질(substantia nigra)과 선조체(corpus striatum) 간의 신호를 전달하여 순조로운, 목적이 있는 근육 활동을 야기하는 역할의 화학적 전달자인 도파민을 생산한다. 그러나, 도파민의 손실은 선조체 신경 세포가 제어되지 않는 방식으로 작동하도록 야기하여, 환자가 이들의 운동 지도 및 제어에 있어 손상된 능력을 가지도록 하며, 이러한 손상은 심각하고 완전히 손상된(profoundly crippling) 것일 수 있다.

파킨슨병의 치료법은 없다. 통용되는 요법은 환자에게 경구 용량(oral dose)으로 도파민 전구체 레보도파(levodopa)(단독으로 또는 카비도파(carbidopa)/레보도파의 조합으로)와 같은 도파민작동성 제제(dopaminergic agent) 또는 도파민작용제(agonist)를 주는 것에 의한 도파민 보충에 크게 의존한다. 비록 심각한 부작용의 위험이 증가하고 치료가 계속됨에 따라 증가된 용량이 필요해져 보통 치료 결과가 약화되지만, 이러한 요법은 고통의 경감을 제공할 수 있다. 파킨슨병의 추가적인 치료법에 대한 지대한 필요성이 존재한다.

c-Abl은 파킨(parkin) 기능의 주요한 조절자고 파킨을 티로신 143에 인산화한다. 이러한 인산화는 파킨의 E3 유비퀴틴 리가아제 활성을 억제하여 AIMP2 및 FBP1의 축적 및 파킨의 세포 보호 기능(cytoprotective function) 손실 및 세포사로 이어진다. 일 Abl 억제제인, STI-571은, 파킨의 인산화를 방지함에 의하여 파킨을 촉매적으로 활성 및 신경보호의 상태로 유지하는 것으로 발견되었다. 이를테면, c-Abl의 억제가 파킨슨병의 치료를 위한 실용적인 접근법을 선사하는 것으로 여겨진다. Ko, et al., PNAS, 107(38), 16691-16696 (2010). 파킨슨병의 치료를 위하여 STI-571를 사용하는 것의 도전과제 중 하나는 마우스 및 인간에서 증명된 바와 같이 이것이 혈액뇌관문(blood-brain barrier)의 저조한 침투력을 가진다는 것이다. 따라서, 파킨슨병의 치료를 위하여 혈액뇌관문을 통과할 수 있는 Abl 억제제의 필요가 존재한다.

본원의 모든 목적으로 참조로써 본원에 포함된 본 출원인의 WO 2007/075869호는, 특히 Abl을 억제하는 특정 화합물을 개시한다. 하나의 주목할만한 Abl 억제제는 포나티닙(ponatinib)으로, 이는 현재 각각 다사티닙(dasatinib) 또는 닐로티닙(nilotinib)에 저항성이거나 내성인, 또는 Bcr-Abl의 T315I 돌연변이(clinical trials.gov 식별자 NCT01207440)를 가지는, 만성기(chronic phase, CP), 가속기(accelerated phase, AP) 또는 급성기(blast phase, BP)의 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML) 또는 Ph 양성(Ph+) 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL) 환자에서의 포나티닙의 효율을 측정하기 위한 임상 시험의 대상이다. WO 2007/075869호는 파킨슨병의 치료를 위한 이러한 억제제를 명쾌하게 언급하지 않고 있다.

요약

특정 Abl 억제자가 뇌혈액관문을 통과하며 파킨의 조절 및 이에 따라 파킨슨병의 치료에 유용하다는 것이 예측 불가능하게 발견되었다.

일 측면에서, 본 개시는 유효량의 Abl 억제제를 대상체에 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 Abl 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체(tautomer), 개별적인 이성질체(isomer), 또는 이성질체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:

상기 식에서,

고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 R^t 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 R^e 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 R^a기로 치환되거나 치환되지 않으며;

고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;

L¹은 NR¹C(O), C(O)NR¹, NR¹C(O)O, NR¹C(O)NR¹, 및 OC(O)NR¹로부터 선택되고;

R^a, R^b 및 R^t의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이며;

각 경우에, R^e는, 할로, =O, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이고;

R¹, R² 및 R³은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;

다르게는, R² 및 R³은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)_r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;

R⁴의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 2 또는 3이고;

p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

r은 0, 1 또는 2이다.

다른 측면에서, 본 개시는 대상체의 뇌 내 Abl의 활성을 줄이기 위하여 충분한 양의 Abl 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 Abl 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:

상기 식에서,

고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 2 또는 3이고;

p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

r은 0, 1 또는 2이다.

다른 측면에서, 본 개시는 대상체의 뇌 내 파킨의 인산화를 줄이기 위하여 유효량의 Abl 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 Abl 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:

상기 식에서,

고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 2 또는 3이고;

p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

r은 0, 1 또는 2이다.

다른 측면에서, 본 개시는 유효량의 Abl 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는, 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 Abl 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:

상기 식에서,

고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 2 또는 3이고;

p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

r은 0, 1 또는 2이다.

다른 측면에서, 본 개시는 하기를 포함하는 키트를 제공한다: (a) 본원에 개시된 Abl 억제제, 및 (b) 파킨슨병으로 진단되거나 진행의 위험이 있는 대상체에 화합물을 투여하기 위한 설명서. Abl 억제제는 본원에 기술된 임의의 투약 요법(dosing regimen)에 따라 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 처음에 언급한 바와 같이, 본 발명의 다양한 구체예에서 사용되는 Abl 억제제는 이의 유리 염기(free base) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다.

임의의 전술된 방법 또는 화학식(I)의 화합물의 약제학적 조성물의 특정 구체예에서, Abl 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;

N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;

N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[l,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;

N-(5-터트-부틸이속사졸-3-일)-3-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;

N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-α]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-((8-아세타미도이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;

N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-아세타미도이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

4-메틸-3-((8-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;

4-메틸-3-((8-(4-설파모일페닐아미노)이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;

(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

N-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;

N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

N-(3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;

N-(4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드; 및

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드.

본원에 개시된 방법 및 약제학적 조성물의 추가적인 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.

상세한 설명

정의

본 문헌을 읽음에 있어, 달리 설명되지 않은 한 하기의 정보 및 정의가 적용된다.

본원에 사용된 용어 "포나티닙"은 3-(이미다조[l,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(본원의 실시예 16에 나타난 바와 같이)를 의미하며 하기에 나타나는 화학 구조식을 가진다:

용어 포나티닙은 약제학적으로 허용되는 염(예컨대, 포나티닙 HCl)이 명백하게 언급되지 않는 이상 이의 유리 염기만을 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "평균 정상 상태 트로프 농도(mean steady state trough concentration)"는 정상 상태 약동학(steady state pharmacokinetics)을 만들기에 충분한 기간(즉, 23일의 일일 투약 기간) 동안 투여되는 본 발명의 치료요법을 위한 투약 요법의 일부로써 대상체의 군에 있어 본원에 개시된 화합물의 평균 혈장 농도를 의미하며, 여기서 평균 트로프 농도는 투약에 있어 차후 계획된 투여 직전의 시점(즉, 1시간 전)에 전체 대상체에 대한 평균 순환 농도이다(예를 들어, 일일 투약에 있어 트로프 농도는 본원에 개시된 화합물의 투여 약 24 시간 후에 그리고 바로 다음의 일일 투여 직전에 측정됨).

본원에 사용되는 용어 "투여" 또는 "투여하는"은 본원에 개시된 화합물의 투여의 경로를 의미한다. 예시적인 투여의 경로는 경구, 정맥내, 복강내, 동맥내, 또는 근육내 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 다양한 인자, 예컨대, 본원에서 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 성분, 가능한 또는 실제의 질병 부위 및 질병의 중증도(severity)에 따라 다를 수 있다. 포나티닙은 일반적으로는 경구 두여될 수 있지만, 본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, 다른 투여 경로가 유용할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "단위 투여 형태"는 투여에 적합한 본원에 개시된 소정량의 화합물을 함유하는 물리적으로 별개인 단위를 의미한다. 예시적인 단위 투여 형태는 알약, 정제, 당의정, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉 사용에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 의미한다. 아민, 카르복실산, 포스포네이트 및 다른 유형의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 본 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다. 그러한 염은 본 발명의 화합물의 분리 및 정제 동안에 동일반응계내(in situ)에서 제조될 수 있거나, 본 발명의 화합물의 유리 염기 또는 유리 산을 각각 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 본원에서 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산에 의해서 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산에 의해서 형성되거나, 이온 교환과 같은 기술에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤르니설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄-설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 짝이온, 예컨대, 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용함으로써 형성된 비독성 암모늄, 사차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 애주번트"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 투여량으로 투여되는 때에 비독성인 담체 또는 애주번트를 나타낸다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가 에멀젼화 약물 전달 시스템(self emulsifying drug delivery systems: SEDDS), 예컨대, d-a 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 용량형에서 사용되는 계면활성제, 예컨대, 트윈(Tween) 또는 다른 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대, 사람 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 사이클로덱스트린, 예컨대, u-, P-, 및 y-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대, 2 및 3-하이드록시프로필-사이클로덱스트린을 포함한 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키기 위해서 유리하게 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 (1) 대상체의 상태 또는 질환을 개선 또는 안정화시키는 것, 또는 (2) 대상체의 상태 또는 질환과 관련된 증상의 발생 또는 악화를 방지 또는 완화시키는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "효과적인 양" 또는 "유효량"은, 질환의 치료를 위한 대상체에게 투여할 때, 질환의 그러한 치료를 수행하기에 충분한 본원에 개시된 화합물의 양을 의미한다. 치료를 달성하기에 충분한 환자에서의 어떠한 개선이 고려된다. 파킨슨 질환의 치료에 사용되는 본원에 개시된 화합물의 유효량은 투여 방법, 연령, 체충 및 환자의 일반적인 건강에 따라서 다양할 수 있다. 궁극적으로는 처방자 또는 조사자가 적절한 양 및 투여 요법을 결정할 것이다.

본원에서 사용된 용어 "뇌에서의 Abl의 활성을 감소시키기에 충분한 양"은, 대상체에게 투여할 때, 대상체의 뇌에서 본래의 Abl 활성을 치료를 받지 않은 대상체에 비해서 20%, 30%, 50%, 또는 70%까지 감소시킬 수 있는 뇌 조직에서의 농도를 생성시키는 본원에서 개시된 화합물의 양을 나타낸다. 대상체의 뇌에서의 Abl의 활성을 감소시키기에 충분한 양은 문헌[Imam et al., J Neurosci. 31:157 (2011), and/or Ko et al., Proc Natl Acad Sci USA. 107:16691 (2010)]에 기재된 방법과 같은 방법에 의해서 측정될 수 있다. 이들 보고서에서의 실험은 PD를 감소시키기 위해서 사용된 신경독의 효과에 대한 특정의 치료요법의 보호 효과를 측정하기 위해서 동물의 흑질선조체(nigrostriatum)에서의 abl, 파킨(parkin), AIMP2 및/또는 FBP-1의 상태를 분석하였다.

본원에서 사용된 용어 "뇌에서의 파킨의 포스포릴화를 감소시키기에 충분한 양"은, 대상체에게 투여할 때, 대상체의 노에서의 파킨 포스포릴화를 치료되지 않은 대상체에 비해서 20%, 30%, 50%, 또는 70%까지 감소시킬 수 있는 뇌 조직내의 농도를 생성시키는 본원에 개시된 화합물의 양을 나타낸다. 대상체의 뇌에서의 파킨의 포스포릴화를 감소시키기에 충분한 양은, abl, 파킨, AIMP2 및/또는 FBP-1의 상태가 동물의 흑질선조체에서 검정되어 PD를 감소시키기 위해서 사용된 신경독의 효과에 대한 특정의 치료요법의 보호 효과를 측정하는, 문헌[Imam et al., J Neurosci. 31:157 (2011), and/or Ko et al., Proc Natl Acad Sci USA. 107:16691 (2010)]에 기재된 동물 모델을 사용하여 측정될 수 있다.

용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 서로 대체적으로 사용된다. 이들 용어는 질환 또는 질병(예, PD)에 걸릴 수 있거나 그에 민감할 수 있지만 그러한 질환 또는 질병을 앓고 있거나 앓고 있지 않을 수 있는 인간 또는 다른 포유동물(예, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)를 나타낸다. 특정의 구체예에서, 대상체는 인간이다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 하나 이상의 작용기로 치환되거나 치환되지 않은 선형(즉, 비분지형 또는 비고리형), 분지형, 고리형 또는 폴리사이클릭 비방향족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, "알킬" 기는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다. C₁ _-6 알킬은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆ 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 저급 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 이소펜틸 tert-펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환된 알킬기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 벤질, 치환된 벤질, 펜에틸, 치환된 펜에틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 지정된 탄소수를 지니는 상기 정의된 알킬기가 산소 브릿지를 통해 부착되는 알킬의 서브셋(subset)을 나타낸다. 예를 들어, "알콕시"는 기 -O-알킬을 나타내며, 여기서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소원자의 선형, 분지형, 고리형 형태를 함유한다. "알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 및 s-펜톡시 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 할로겐으로 치환된 하나 이상의 탄소를 지니는 분지형 및 선형 사슬 포화된 탄화수소 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 및 펜타플루오로에틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 사슬 또는 고리를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 지니는 선형, 분지형 또는 고리형 형태의 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, "알케닐"은 2 내지 8개, 흔히 2 내지 6개의 탄소원자를 일반적으로 지니는 기를 나타낸다. 예를 들어, "알케닐"은 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-5-에닐, 및 2,3-디메틸부트-2-에닐 등을 나타낼 수 있다. 추가로, 알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 선형 또는 분지형 형태의 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, "알키닐"기는 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소를 지니는 기를 나타낸다. "알키닐"의 예는 프로프-2-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-5-이닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 추가로, 알키닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 알킬의 서브셋이며, 3 내지 13개의 탄소 원자(이들 중 어떠한 원자는 포함됨)의 임의의 안정한 고리형 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 포함한다. 그러한 사이클로알킬의 예는, 다른 알킬 부분의의 경우에서와 같이, 치환되거나 비치환될 수 있는 사이클로프로필, 노르보닐(norbornyl), [2.2.2]바이사이클로옥탄 및 [4.4.0]바이사이클로데칸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "사이클로알킬"은 용어 "카르보사이클"과 상호 대체적으로 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 알케닐의 서브셋이고, 고리를 따라 임의의 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 이중결합을 함유하는, 3 내지 13개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자의 어떠한 안정한 고리형 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 포함한다. 그러한 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 및 사이클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알키닐"은 알키닐의 서브셋이고, 고리를 따라 임의의 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는, 5 내지 13개의 탄소 원자의 어떠한 안정한 고리형 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 포함한다. 다른 알케닐 및 알키닐 부분의의 경우에서와 같이, 사이콜로알케닐 및 사이클로알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"은, 하나 이상의 고리 탄소, 바람직하게는 1 내지 4개의 고리 탄소가 N, 0, 또는 S와 같은 헤테로원자에 의해서 각각 대체되는, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 지니는 비-방향족 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클릭 고리의 비-제한 예는 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모폴리닐, 3-모폴리닐, 4-모폴리닐, 2-티오모폴리닐, 3-티오모폴리닐, 4-티오모폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐(thiazolidinyl), 디아졸로닐(diazolonyl), N-치환 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐(phthalimidinyl), 벤즈옥사닐(benzoxanyl), 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤즈옥솔라닐(benzoxoanyl), 벤조티올라닐(benzothiolanyl) 및 벤조티아닐(benzothianyl)을 포함한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"의 범위 내에는 예컨대, 인돌리닐, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에서와 같이, 비-방향족 헤테로원자 함유 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합되는 기가 포함되며, 여기서, 부착 지점 또는 라디칼은 비-방향족 헤테로원자 함유 고리 상에 있다. 포화되었든지 부분적으로 불포화되었든지 간에, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 또한 치환되거나 치환되지 않은 고리를 나타낸다.

"아르알킬", "아르알콕시", 또는 아릴옥시-알킬"에서와 같이, 단독으로 또는 더 큰 부분의의 일부로서 사용되는, 본원에서 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 고리 원자를 지니는 방향족 고리 기, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 나타낸다. "아릴" 고리는 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 대체적으로 사용될 수 있다. "아릴"은 또한 방향족 고리가 하나 이상의 고리에 융합되는 융합된 폴리사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함한다. 유용한 아릴 고리 기의 비-제한 예는 페닐, 하이드록시페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 디알콕시페닐, 트리알콕시페닐, 알킬렌디옥시페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 및 페난트로 등 뿐만 아니라, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 포함한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"의 범위 내에는 인다닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸에서와 같이, 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리리에 융합되는 기가 포함되며, 여기서, 부착 지점 또는 라디칼은 방향족 고리 상에 있다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 지니는 안정한 헤테로사이클릭 및 폴리헤테로사이클릭 방향족 부분의를 나타낸다. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 전형적인 헤테로아릴 고리의 예는 5-원 모노사이클릭 고리 기, 예컨대, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 및 티아졸릴 등; 6-원 모노사이클릭 기, 예컨대, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐 등; 및 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 고리 기, 예컨대, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나잘리닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 테트라하이드로퀴놀린 시놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐(perimidinyl), 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐 등(참조예, Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry)을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 추가의 특정 예는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐, 또는 벤조이속사졸릴를 포함한다. 헤테로아릴 기는 추가로 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리에 융합되는 기를 포함하며, 여기서, 결합 지점 또는 라디칼이 헤테로방향족 고리 상에 있다. 그러한 예는 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 및 피리도[3,4-d]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-c]피리미딜, 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아지닐, 피라졸로[1,5-c]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-a]피리미딜, 피라졸로[1,5-b][1,2,4]트리아진, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 이미다조트리아지닐, 피롤로[2,3-d]피리미딜, 트리아졸로피리미딜, 피리도피라지닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 치환되거나 비치환되는 고리를 나타낸다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호 대체적으로 사용될 수 있다.

방법

뇌에서 약리학적 관련 수준으로 화합물을 축적시키는 능력은 다수의 관련 및 비관련 인자의 함수이다. 이들 인자는 혈액 내의 어떠한 단백질 결합으로부터 떨어져서 확산되고, 혈액뇌관문을 가로질러 뇌에 진입하고, p-당단백질 유출 펌프에 의한 활성 제거를 피하고, 대사 또는 다른 제거 메카니즘을 견디는 화합물의 능력을 포함한다.. 이들은 주어진 화합물의 화학적 구조를 기반으로 한 어떠한 합리적인 신뢰하에 아직 예측될 수 없으며 그에 따라서 실험적 측정에 의존하는 특성이다. 이들 특성 중 어떠한 특성에서의 불리한 거동은 뇌에서의 효과적인 축적을 불가능하게 할 수 있다.

설치류에서의 약동학적 실험에서, 본 발명자들은 효능적인 멀티키나아제 억제제, 포나티닙이 혈액 내에서보다 2 내지 3배 더 높은 수준으로 뇌에서 실제로 축적될 수 있음을 발견하였다. 이는 예상치 못한 우연한 발견이었다. 뇌에서의 포나티닙의 아주 양호한 축적을 카나아제, 예컨대, Abl에 대한 이의 상당한 억제 효능과 조합하면, 예를 들어, PD의 발병과 연관된 뇌에서의 파킨의 포스포릴화를 억제하기에 충분한 수준으로, 뇌로의 약물의 약리학적 관련 농도의 전달이 가능하다. 이러한 사실은 이제 화학식(I)의 화합물, 예컨대, 포나티닙이 PD를 치료하는데 매우 주목을 끄는 작용제가 되게 한다.

본원에서 논의된 바와 같이, 본 개시내용은 유효량의 화학식(I)의 화합물, 예컨대, 포나티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 PD의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 PD를 치료하는 방법을 제공한다.

특정의 구체예에서, 본 개시내용은 (a) 파킨슨 질환을 앓고 있거나 그 질환의 위험이 있는 대상체를 제공하는 단계; (b) 그 대상체에게 화학식(I)의 화합물을 파킨슨 질환을 치료하거나 그 질환의 발병을 억제하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하여, 파킨슨 질환을 치료하거나 그 질환의 발병을 억제하는 방법을 제공한다.

특정의 구체예에서, 본 개시내용은 (a) 파킨슨 질환을 앓고 있거나 그 질환의 발병 위험이 있는 대상체를 제공하는 단계; (b) 그 대상체에게 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 그 대상체의 뇌에서의 파킨의 포스포릴화를 감소시키기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하여, 파킨슨 질환을 치료하거나 그 질환의 발병을 억제하는 방법을 제공한다.

치료법

본 발명에 따른 치료법은 가정에서, 의사의 사무실에서, 임상적으로, 병원의 외래환자 부서, 또는 병원에서 제공될 수 있다. 치료는 일반적으로 병원에서 시작되어서 의사가 치료 효과를 면밀히 관찰하고 어떠한 필요한 조치를 가능하게 한다. 치료 기간은 환자의 연령 및 상태, 환자의 파킨슨 질환의 단계, 및 치료에 대한 환자의 반응에 좌우된다. 추가적으로, 파킨슨 질환의 발병 위험이 더 큰 사람(예, 유전적으로 성향이 있는 사람)이 포나티닙을 복용하여 질환의 증상을 억제하거나 지연시킬 수 있다.

파킨슨 질환을 앓고 있거나 그 질환의 발병 위험이 있는 환자를 진단하는 방법은 본 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 증상 중 하나 이상의 존재는 PD 진단의 일부로서 사용될 수 있다: 떨림(trembling), 예를 들어, 한쪽 팔 또는 한쪽 다리의 비자발적인 규칙적 떨림(rhythmic tremor); 근육 경직, 강직 또는 불편; 일상 생활의 활동중 어떠한 활동시의 일반적인 느림, 예를 들어, 운동불능증 또는 운동느림증; 보행, 균형 또는 자세에서의 어려움; 필적에서의 변화; 감정 변화; 기억력 상실; 언어 문제(speech problem); 및 수면 장애(difficulty sleeping). 환자의 증상, 활동, 투약, 동시발생 건강상의 문제(concurrent medical problems), 또는 가능한 독성 노출에 대한 검토가 PD를 진단하는데 있어서 유용할 수 있다. 또한, 환자는 파킨슨 질환을 발병할 증가된 가능성을 나타낼 수 있는 유전자 돌연변이의 존재 또는 부재에 대해서 시험될 수 있다. 예를 들어, NURR1, 알파-시뉴클린(alpha-synuclein), 파킨, MAPT, DJ-1, PINK1, SNCA, NAT2, 또는 LRRK2 유전자에서의 하나 이상의 특이적 돌연변이 또는 다형태(polymorphisms)의 존재가 파킨슨 질환을 앓고 있거나 그러한 질환의 발병 위험이 있는 환자를 진단하기 위해서 사용될 수 있다. 참조예[U.S. Patent Application Publication Nos. 2003-0119026 and 2005-0186591; Bonifati, Minerva Med. 96:175-186, 2005; and Cookson et al., Curr. Opin. Neurol. 18:706-711, 2005]. 상기 참조예 각각은 본원에서 참조로 통합된다.

화학식(I)의 화합물

본원에서 논의된 바와 같이, 특정의 Abl 억제제는 파킨 기능(parkin function)을 억제하고 뇌-혈관 장벽을 가로지르고, 그에 따라서, PD를 치료하는 이들의 능력에 적합한 후보물질인 것으로 밝혀졌다. 그러한 Abl 억제제의 한 부류는 WO 2007/075869호에 개시된 화합물을 포함한다.

본원에서 개시되는 방법 및 약제학적 조성물에 적합한 Abl 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체(tautomer), 개별적인 이성질체, 이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:

상기 식에서,

고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원 헤테로아릴 고리이고, 이러한 고리에서, 둘 이상의 고리 원자가 R^t 기로 치환되었으며, R^t기 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며 이들이 부착된 원자와 함께 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 R^e 기로 치환되거나 치환되지 않으며;

고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;

R^a, R^b 및 R^t의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이며;

각 경우에, R^e는, 할로, =O, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이고;

다르게는, R² 및 R³은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)_r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

n은 2 또는 3이고;

p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

r은 0, 1 또는 2이다.

본 단락의 이하 부분은 화학식(1)의 화합물의 다양한 아류(subgenus)를 개시하고 있다. 각각의 아류에서, 명시적으로 언급되지 않은 어떠한 변수는, 달리 명시되지 않는 한, 바로 위에서의 화합물에 의해서 정의된 의미를 지닌다.

화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는

이고, 여기서, 고리 E는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 및 6-원 불포화 고리이고, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

본원에서 개시되는 방법 및 약제학적 조성물에 유용한 화합물은 고리 T가 하기 구조를 지니는 것들을 포함한다:

상기 식에서,

고리 E는 5- 또는 6-원 불포화 고리(상기 기재된 바와 같이, 두 개의 ^Rt 기에 의해서 형성되는데, 이들이 결합되는 고리 T 원자와 함께 형성됨)이다. 이들은 융합된 고리 T 고리 시스템이 하기 시스템(여기서, 임의의 R^e 치환체중 하나가 도시됨) 중 하나인 화학식(1)의 화합물에 의해서 예시된다:

화학식(1)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는

로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

앞서 기재된 화합물 부류 및 이의 아류에 대해서, 본 발명의 모든 화합물에서와 같이, 고리 A 및 고리 B는 앞서 정의된 바와 같다.

이들 구체예 중 특정의 구체예에서, 고리 A는

로부터 선택된다.

화학식(1)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 B는 본원에서 정의된 바와 같은 5 도는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다.

이들 구체예 중 특정의 구체예에서, 고리 B는

이다.

화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 아릴이다.

화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, R^b 치환체 중 하나는 5- 또는 6-원 고리(고리 C)이고, 이러한 고리는 O, N 및 S(O)_r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭일 수 있고, 고리 C는 1 내지 5개의 치환체 R^c에 의해서 탄소 또는 헤테로원자(들)상에서 치환되거나 치환되지 않는다.

특정의 구체예에서, Abl 억제제는 화학식(II)의 화합물이다:

상기 식에서,

고리 C는 O, N 및 S(O)_r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리이고;

R^c는 각각 할로, =O, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -Si(R²)₃, -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR³-이고;

v는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

이들 구체예 중 특정의 구체예에서, 고리 C는 하기 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다:

여기서,

R^c 및 v는 상기 정의된 바와 같다.

고리 C가 존재하는 화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 아릴이다.

고리 C가 존재하는 화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는

그러한 화학식(I)의 화합물의 예시적인 서브셋은 몇몇의 예시적인 -[고리 A]-[L¹]-[고리 B]-[고리 C]-부분이 도시되고 있는 다음 비-제한 예시적인 실례들,

에 의해서 구체화되는 다음 구조,

를 지니는 것들을 포함한다.

화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 C는 이미다졸릴이다. 흥미로운 화합물은 다른 것들 중에서도 고리 C가 하나 이상의 R^c 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸 고리인 화학식(II)의 화합물을 포함한다. 특히 흥미로운 것은 고리 C가 단일의 저급 알킬(예, 메틸) R^c 기를 지니는 이러한 아류의 화합물이다.

고리 C가 이미다졸릴인 이들 구체예 중의 특정의 구체예에서, Abl 억제제는 화학식(IIa), 화학식(IIb) 또는 화학식(IIc)으로부터 선택된 화합물이다:

이들 구체예내의 특정의 구체예에서, s는 0이고, m, p 및 v는 1이고, R^a 및 R^c는 메틸이고, R^b는 CF₃이다.

화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, Abl 억제제는 하기 화학식(III)의 화합물이다:

상기 식에서,

고리 D는 O, N 및 S(O)_r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;

L²는 어느 한 방향으로 (CH₂)_z, O(CH₂)_x, NR³(CH₂)_x, S(CH₂)_x 또는 (CH₂)_xNR³C(O)(CH₂)_x이고;

R^d는 각각 H, 할로, =O, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR³-이고;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

x는 0, 1, 2 또는 3이고;

z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

고리 D가 존재하는 이들 구체예 중 특정의 구체예에서, 고리 T는 하기 구조를 지닌다:

상기 식에서,

고리 E는 O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 불포화 고리이고, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

그러한 화합물의 비-제한 예는 다음 실례,

로 예시되는 다음 구조,

를 지니는 것들을 포함한다.

고리 D가 존재하는 이들 구체예 중의 특정의 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 아릴이다.

고리 D가 존재하는 이들 구체예 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는

으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

화학식(III)의 화합물에서의 내의 -[고리 B]-[L²]-[고리 D] 부분의의 비-제한 예시적인 실례는 다른 것들 중에서도

를 포함한다.

화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 흥미로운 화합물은 다른 것들 중에서도 고리 D가 R^d에 의해서 질소 상에서 치환된 피페라진 고리인 화학식(III)의 화합물을 포함한다. 본 발명에서 특히 흥미로운 화합물은 R^d가 하기 실례 중 일부에서 N-메틸피페라진 부분의에 의해서 예시되는 치환된 또는 비치환된 저급(즉, 1 내지 6개의 탄소) 알킬인 이러한 아류의 화합물이다.

고리 D가 존재하는 이들 구체예 중의 특정의 구체예에서, 고리 D는 피페라지닐이고, L²는 CH₂이다. 이들 구체예 중의 특정의 구체예에서, Abl 억제제는 화학식(IIIa), 화학식(IIIb), 및 화학식(IIIc)로부터 선택된 화합물이다:

이들 구체예 내의 특정의 구체예에서, s는 0이고, m은 1이고, p는 1이고, R^a는 메틸이고, R^b는 CF₃이고, R^d는 메틸 또는 -CH₂CH₂OH이다.

화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는 최대 3개의 R^c기에 의해서 치환되거나 비치환된 임의의 6/5 융합된 헤테로아릴 고리 시스템이다. 특히 흥미로운 화합물은 s가 0인 화합물이다. 또한 흥미로운 화합물은 s가 1 내지 3이고, 하나 이상의 R^c가 할로, 저급 알킬, 알콕시, 아미노, -NH-알킬, -C(O)NH-알킬, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)NH₂, -NH(CH₂)_x-헤테로아릴, NH(CH₂)_x-헤테로사이클, -NH(CH₂)_x-아릴 또는 -(CH₂)_xC(O)NH₂이고, 여기서, x가 0, 1, 2 또는 3이고, "알킬"은 직쇄(즉, 비분지형 및 비고리형), 분지형 및 고리형 알킬기를 포함하고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 고리가 치환되거나 비치환되는 것들이다. 상기 화합물의 예시적인 비-제한 예는 고리 T가 하기 구조 중 하나인 화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물을 포함한다:

화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, 고리 T는 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-c]피리미딘, 및 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트리아진이다.

화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물에서의 이들 구체예들 중 특정의 구체예에서, 고리 A 및 고리 B는 아릴이다.

이러한 아류 화합물의 예시적인 비-제한 예는 화학식(IIa), 화학식(IIb), 화학식(IIc), 화학식(IIIa), 화학식(IIIb) 및 화학식(IIIc)의 화합물을 포함한다:

상기 식에서, 변수, 예를 들어, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, m 및 p는 앞서 정의된 바와 같으며, s는 0 내지 4의 정수이다.

화학식(IIa), 화학식(IIb), 및 화학식(IIc)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, s는 0이고; m, p 및 v는 1이고, R^a는 CH³이고, R^b는 CF₃이고, R^c는 메틸이다.

화학식(IIIa), 화학식(IIIb), 및 화학식(IIIc)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, s는 0이고; m 및 p는 1이고; R^a는 CH₃이고, R^b는 CF₃이고, R^d는 CH₃ 또는 CH₂CH₂OH이다.

특정의 구체예에서, Abl 억제제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:

3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;

N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;

N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;

N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

3-((8-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;

N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아미드;

4-메틸-3-((8-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;

4-메틸-3-((8-(4-설파모일페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;

3-(이미다조[l,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;

N-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드; 및

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.

본원에서 개시된 방법 및 약제학적 조성물에 유용한 특히 흥미로운 Abl 억제제는 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이러한 화합물(포나티닙)에 대한 특히 흥미로운 약제학적으로 허용되는 염은 이의 하이드로클로라이드 염이다.

화학식(I)의 화합물 중의 특정의 구체예에서, Abl 억제제는 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:

상기 식에서,

L¹은 NR¹C(O) 또는 C(O)NR¹이고;

고리 D는 O, N 및 S(O)_r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리이고;

고리 C는 O, N 및 S(O)_r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리이고;

L²는 -(CH₂)_z-이고;

R^a의 각각은 독립적으로 할로, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^b의 각각은 독립적으로 할로, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^c의 각각은 독립적으로 할로, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^d의 각각은 독립적으로 할로, 알킬, 사이클로알킬 및 -NR²R³으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^e의 각각은 독립적으로 할로, 알킬, 사이클로알킬, -NR²R³, 알콕시, 아미노, -N-알킬, -C(O)NH-알킬, -NHC(O)-알킬, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)NH2, -NH(CH₂)_x-헤테로아릴, -NH(CH₂)_x-헤테로사이클릴, -NH(CH₂)_x-아릴, 및 -(CH₂)_xC(O)NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고;

R¹, R² 및 R³ 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되거나, R² 및 R³은, R² 및 R³ 중 하나 이상이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 할로알콕시, =O, =S, =NH, =NNR²R³, =NNHC(O)R², =NNHCO₂R², 및 =NNHSO₂R²로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 및 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

r은 0, 1, 또는 2이고;

s는 0, 1, 2, 또는 3이고;

v는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

w는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

z는 1, 2, 3 또는 4이다;

제형, 투여량 및 투여

화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물(약제학적 활성 성분으로서) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 유사하게, 포나티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대, 모노 HCl 염이 그러한 목적에 유용한 물질 및 방법 중 어느 것을 이용하여 투여, 예컨대, 경구 투여를 위해서 제형화될 수 있다.

투여에 적합한 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 통상의 물질 및 방법을 사용하여 제형화될 수 있으며, 광범위하게 다양한 이들 물질 및 방법이 공지되어 있다. 조성물은 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태일 수 있지만, 고형 경구 투여 형태, 예컨대, 캡슐, 정제, 겔 캡슐, 캐플릿 등이 PD의 치료에 특히 주목된다. 상기 단위 용량형을 포함한 제형을 제조하는 본 분야에서 공지된 방법은, 예를 들어, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th ed., ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins]에서 찾아볼 수 있다. 화학식(I)의 화합물, 예컨대, 포나티닙(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 순수하게 캡슐로 제공될 수 있거나, 이하 예시된 바와 같이, 하나 이상의 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대, 충전제, 결합제, 안정화제, 보존제, 활택제(glidant), 붕해제, 착색제, 필름 코팅제 등과 조합될 수 있다.

예를 들어, 부형제 없이 하이드로클로라이드 염으로서 제공된 공칭 2 mg의 포나티닙 유리 염기를 함유하는 화이트 오파쿠 캡슐(white opaque capsule)을 제조하였다. 또한, 통상의 부형제와 혼합된, 하이드로클로라이드 염으로서 제공된 5 mg, 15 mg, 또는 20 mg의 포나티닙 유리 염기를 함유하는 화이트 오파쿠 캡슐을 제조하였다. 예시적인 캡슐 배합물에 부형제로서 사용된 불활성 성분은 충전제, 유동 강화제, 윤활제, 및 붕해제 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들어, 캡슐 배합물은 포나티닙 HCl 염에 더하여 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(약 0.3% w/w, 유동 강화제), 무수 락토오스(약 44.6% w/w, 충전제), 마그네슘 스테아레이트(약 0.5% w/w, 윤활제), 미세결정상 셀룰로오스(약 44.6% w/w, 충전제) 및 소듐 전분 글리콜레이트(약 5% w/w, 붕해제)를 함유하는 5, 15 및 20 mg 캡슐을 위해서 제조하였다. 캡슐 쉘은 젤라틴 및 티타늄 디옥사이드를 함유한다.

제형화 과정은 통상의 배합 및 캡슐화 과정 및 기계를 사용하였다. 포나티닙의 하이드로클로라이드 염 및 마그네슘 스테아레이트 외의 모든 배합 부형제가 V-블렌더(V-blender)에서 혼합되고 스크리닝 밀(screening mill)을 통해서 밀링된다. 마그네슘 스테아레이트가 첨가되고, 물질이 다시 혼합된다. V-블렌더에서 샘플을 채취하여 배합 균일성을 측정한다. 배합물이 부피 밀도(bulk density), 탭 밀도(tap density), 유동성 및 입자 크기 분포에 대해서 시험된다. 이어서, 배합물은 단위 용량형의 강도에 따라서 크기 "3", 크기 "4", 또는 크기 "1" 캡슐 쉘로 캡슐화되었다.

또한, 포나티닙이 충전제, 또는 충전제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 필름 코팅제 및 코팅 용매 중 하나 이상을 포함하는 통상의 약제학적 부형제를 사용하여 더 높은 강도 캡슐에서 사용된 배합과 유사한 배합으로 정제로 제형화되었다. 예를 들어, 정제는 하기 상대적인 양 및 비율(중량/중량)을 이용하여 제조될 수 있다: 포나티닙(HCl 염으로서 제공된 90 g, 15.0% w/w), 콜로이드성 실리콘 디옥사이드(1.2 g, 0.2% w/w), 락토오스 모노하이드레이트(240.9 g, 40.15% w/w)(사용된 약물의 양을 기준으로 하여 조정된 양), 마그네슘 스테아레이트(3 g, 0.5% w/w), 미세결정상 셀룰로오스(240.9 g, 40.15% w/w), 및 소듐 전분 글리콜레이트(24 g, 4.0% w/w).

포나티닙 및 부형제는 캡슐의 경우에서 사용된 바와 동일한 종류의 기계 및 작업을 이용하여 혼합될 수 있다. 이어서, 생성되는 균일한 배합물이 통상의 수단, 예컨대, 표적 정제 중량, 예를 들어, 45 mg 정제의 경우에 300 mg 또는 15 mg 정제의 경우에 100 mg; 예를 들어, 45 mg 정제의 경우에 13 kp 및 15 mg 정제의 경우에 3 kb의 평균 경도; 및 1% 이하의 마손도(friability)를 위해서 조정된 회전식 타정기(rotary tablet press)에 의해서 정제로 타정될 수 있다. 그렇게 생산된 정제 코어는 통상의 필름 코팅 물질, 예를 들어, Opadry® II White의 수성 현탁액과 함께 스프레잉되어, 예를 들어, 정제 코어 중량에 비해서 약 2.5% 중량이 증가된다.

요망되는 용량형으로 적절한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 후에, 본원에 기재된 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장내, 비경구, 수조내(intracisternally), 질내, 복강내, 국소적(경피 패치, 분말, 연고 또는 점적제와 같이), 설하(sublingually), 구강, 또는 경구 또는 비내 스프레이 등으로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법, 키트, 및 약제학적 조성물에 따르면, 치료는 전형적으로는 일정 기간에 걸쳐서 투여되는 화학식(I)의 화합물의 복수의 투여로 이루어질 것이다. 투여는 매일, 주 단위로(또는 일부 다른 복수일 간격으로) 또는 간헐적 스케줄로 1회 또는 다수회 투여되 수 있으며, 그 사이클은 소정의 횟수(예, 2 내지 10 사이클)로 또는 무한하게 반복된다.

최적의 투여는 부분적으로는 투여 경로에 좌우될 것이다. 효과적인 투여는 체중 또는 신체 표면적(body surface area)에 따라서 계산될 수 있다. 적절한 용량의 최적화는 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학적 데이터를 고려하여 본 기술분야의 전문가에 의해서 용이하게 이루어질 수 있다. 최종 용량 섭생은 약물의 작용을 변화시키는 다양한 인자, 예를 들어, 약물의 특이적 활성, 대상체의 손상 중증도 및 응답, 연령, 상태, 체중, 대상체의 성별 및 식사, 및 그 밖의 임상적 인자를 고려하여 주치의에 의해서 결정될 것이다.

특정의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 5 내지 80 mg (예, 5 내지 10 mg, 10 내지 25 mg, 25 내지 35 mg, 35 내지 50 mg, 50 내지 60 mg, 또는 60 내지 80 mg)의 단위 용량으로 투여된다. 이들 구체예 중 어떠한 구체예에서, 단위 용량은 5 내지 45 mg 또는 15 내지 45 mg이다. 바람직한 포나티닙의 용량 농도는 15 mg, 30 mg, 및 45 mg을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

상기 언급된 일일 스케줄로 또는 간헐적 스케줄로 그리고 상기 언급된 용량 수준으로의 경구 투여를 포함한 경구 투여가 본 발명의 다양한 구체예의 실시에서 특히 관심이 있다. 비-제한 예로, 5 내지 80 mg의 포나티닙 및 일부의 경우에, 5 내지 45 mg의 포나티닙의 일일 경구 투여가 특히 본 발명에서 관심이 있다.

본 발명의 구체예 중 어떠한 구체예에서 투여되는 포나티닙의 양 및 투여량 스케줄은 혈장에서 5 내지 200 nM의 평균 안정한 상태의 포나티닙 트로프 농도(예, 5 ± 2 nM, 8 ± 3 nM, 12 ± 3 nM, 15 ± 3 nM, 20 ± 5 nM, 30 ± 5 nM, 40 ± 5 nM, 50 ± 10 nM, 60 ± 10 nM, 80 ± 20 nM, 100 ± 20 nM, 120 ± 20 nM, 150 ± 25 nM, 175 ± 25 nM, 또는 200 ± 25 nM의 평균 안정한 상태의 포나티닙 트로프 농도)를 생성시키도록 선택 또는 조정될 수 있다.

본 발명의 구체예 중 어떠한 구체예에서 투여되는 포나티닙의 양 및 투여량 스케줄은 대상체의 뇌에서의 Abl 키나아제 활성 및/또는 파킨의 포스포릴화 수준을 측정가능하게 감소시키기에 효과적이도록 선택 또는 조정될 수 있다.

특정의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 3 ± 1 mg, 5 ± 2mg, 8 ± 2mg, 12 ± 3mg, 15 ± 3mg, 20 ± 4mg, 25 ± 5mg, 30 ± 6mg, 40 ± 8mg, 45 ± 9mg, 50 ± 10mg, 또는 55 ± 11mg의 평균 일일 투여량으로 대상체에게 투여된다.

특정의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 주당 일일 이상으로 대상체에게 투여되는데, 일부의 경우에, 매일, 격일, 3일 마다 뿐만 아니라, 예를 들어, QDx6, QDx5 QDx4 QDx3 및 QDx2(즉, 각각 주당 6, 5, 4, 3 또는 2일)로 투여됨을 포함한다. 주어진 하루에서, 약물은 단일 용량으로 주어질 수 있거나, 하루 코스 동안 투여되는 2 또는 3개의 용량(즉, qd, bid 또는 tid)으로 분할될 수 있다.

화학식(I)의 화합물은 경구 생체 이용 가능하기 때문에, 화학식(I)의 화합물, 예컨대, 포나티닙은 경구로 뿐만 아니라 비경구(예, 정맥내)로 또는 다른 약제학적으로 허용되는 투여 경로로 주어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비내, 비경구(예, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 직장 투여 용으로, 흡인 투여에 적합한 형태로, 또는 흡입제로 제형화될 수 있거나, 활성 화합물은 국소 투여용으로 제형화될 수 있다.

경구 투여의 경우에, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대, 결합제(예, 사전젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤화제(예, 소듐 라우릴 설페이트)와 함께 통상의 수단에 의해서 제조된 캡슐 또는 정제의 형태를 취할 수 있다. 정제는 본 기술분야에서 공지된 방법으로 코팅될 될 수 있다. 경구 투여용의 액체 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 구성을 위한 건조한 생성물로서 존재할 수 있다. 그러한 액체 제제는 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대, 현탁제(예, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 에멀젼화제(예, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상의 수단에 의해서 제조될 수 있다.

구강 투여의 경우에, 조성물은 통상의 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

비내 투여 또는 흡인에 의한 투여의 경우에, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해서 스퀴징되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 가압된 용기 또는 분사기로부터 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용에 의해서 에어로졸 스프레이 제시로서 통상적으로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압된 용기 또는 분사기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡인기 또는 흡입기에서의 사용을 위한, 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대, 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)가 제형화될 수 있다.

본 발명의 활성 화합물은 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화되는데, 통상의 통상의 카테테르 삽입 기술 또는 주입을 사용함을 포함한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여 경로는 또한 정맥내, 근육내 및 피하 투여를 포함한다. 주입을 위한 제형은 단위 용량형으로, 예를 들어, 보존제가 첨가된 앰플로 또는 다수-용량 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형화제, 예컨대, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어, 무균의 무 발열원 물에 의한 사용전 제구성을 위한 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 활성 화합물은 또한 통상의 좌약 베이스, 예컨대, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는, 좌제 또는 관장약과 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.

국소 투여의 경우에, 본원에 기재된 화합물은 연고 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.

또한, 적합한 투여 방식은 경피, 질 및 눈 투여를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

화학식(I)의 화합물의 합성

화학식(I)의 화합물의 합성은 WO 2007/075,869호에 보고되어 있다. 독자의 편리를 위해서, 합성 반응식이 바로 아래에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 반응식(I) 내지 반응식(XIX)에서 개괄된 바와 같이 그리고 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 표준 방법을 통해서 제조될 수 있다.

팔라듐 촉매화된 소노가시라 커플링 반응(Sonogashira coupling reaction)이 반응식 (I)과 반응식(II)에 예시된 바와 같이 "상부" 고리 T를 "하부" [고리 A]-[L¹]-[고리 B] 부분의에 연결시키는데 사용된다. 반응식(I)에서, 소노가시라 커플링 반응은 에틸렌계 "상부" 고리 T 및 I, Br 또는 요망되는 커플링 반응을 허용하는 또 다른 반응성 기인 반응성 기 W의 존재에 의해서 활성화되는 "하부" [고리 A]-[L¹]-[고리 B] 부분의에 의해서 수행된다. [고리 A]-[L¹]-[고리 B]에서의 변수는 앞서 정의된 바와 같으며, 고리 A 및 고리 B는 각각 허용된 R^a 및 R^b 기로 치환된다.

반응식(I): 소노가시라 커플링 반응

대안적인 커플링 반응이 반응식(II)에 기재되어 있으며, 여기서, 고리 T는 반응성 기 W(예컨대, I 또는 Br)의 존재에 의해서 "활성화"되며 유사한 팔라듐 촉매화된 커플링 조건하에 "하부" 아세틸렌성 [고리 A]-L^l-[고리 B]에 커플링된다.

반응식( II ): 대안적인 소노가시라 커플링 반응

반응식(I) 및 반응식(II)에 기재된 소노가시라 커플링 조건이 모든 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 T에 적용가능하고 본원에서 개시된 화합물을 합성하기에 유용하다.

공지된 변환을 기반으로 하는 아세틸렌성 고리 T 부분의의 제조에 대한 몇몇의 예시적인 전체 합성 방법이 이하 반응식(III) 내지 반응식(VIII)에서 예시되고 있다.

반응식( III ): 3- 에티닐이미다조[1,2-a]피라진의 제조

반응식( IV ): C-8 치환된 3-에티닐이미다졸[1,2- al피라진의 제조

반응식(V): 3- 에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 또는 3- 에티닐이미다조[1,2-b]피리다진의 제조

반응식( VI ): C-8 아미노 치환된 3- 에티닐이미다조[1,2-a]피리딘의 제조

반응식 ( VII ): C-8 치환된 3- 에티닐이미다조[1,2-a]피리딘의 제조

반응식(VIII ): C-6 및 C-8 치환된 3- 에티닐이미다조[1,2-a]피리딘의 제조

커플링 단계에 대해서, 문헌[Malleron, J-L., Fiaud, J-C., Legros, J-Y. Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions. San Diego: academic Press, 1997]을 참조할 수 있다.

본 기술분야의 전문가는 다양하게 치환된 아세틸렌성 고리 T 기를 제조하기 위한 이들 방법이 도시되지 않은 다양한 다른 융합된 바이사이클릭 고리 시스템에 광범위하게 적용될 수 있음을 인지할 것이다. 이하 반응식(IX) 내지 반응식(XIII)은 반응식(I) 및 반응식(II)에 기재된 커플링 반응에서 중간체로서 유용한 화학식 W-[고리 A]-[L^l]-[고리 B]의 화합물의 합성을 도시하고 있다.

하기 화학식

의 중간체가 "상부" 헤테로아릴 고리와의 커플링 반응으로 본 발명의 화합물을 생성함에 따라서 이들이 주목을 끌고 있음이 자명하다. 가변 기 A, L¹ 및 B는 앞서 정의되어 있고, 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않으며, W는 I 또는 요망되는 커플링 반응을 허용하는 대안적인 반응성 기이다.

예시적인 그러한 중간체는 다른 것들 중에서도 하기 화학식의 것들을 포함한다:

상기 식에서,

변수, 예를 들어, R^a, R^b, R^c 및 R^d는 앞서 기재된 바와 같다. 예를 들어, 일부 구체예에서의 R^a는, 다른 것들 중에서도, F 또는 알킬, 예를 들어, Me로부터 선택되고, 일부 구체예에서의 R^b는, 다른 것들 중에서도, Cl, F, Me, t-부틸, -CF₃ 또는 -OCF₃로부터 선택된다. 이들 및 다양한 허용된 치환체를 지니는 화학식 W-[고리 A]-[L¹]-[고리 B]의 다른 화합물은 본원에서 개시된 다양한 화학식, 그 부류 및 아류에서 정의된 바와 같은 본 발명의 상응하는 화합물을 제조하기에 유용하다.

시약 및 대표적인 중간체의 제조를 위한 일부 예시적인 합성 경로가 이하 기재되어 있다:

반응식(IX)은 고리 A 및 고리 B가 페닐이고, L¹이 NHC(O)인 W-[고리 A]-[L¹]-[고리 B]의 예시적인 합성법을 기재하고 있다.

반응식( IX )

반응식(X)은 고리 B가 2-피리딘이고, L¹이 C(O)NH인 상기 화합물의 변형예(즉, 다른 배향으로)의 합성법을 도시하고 있다.

반응식 (X)

이하 반응식(XI) 및 반응식(XII)은 고리 A 및 고리 B가 페닐이고 고리 C가 헤테로아릴 고리인 W-[고리 A]-[L¹]-[고리 B]의 합성법을 예시하고 있다. 이들 중간체는 화학식(II)의 화합물을 제조하기에 유용하다.

더욱 특히, 반응식(XI)은 고리 C가 이미다졸 고리인 중간체의 제조를 기재하고 있다.

반응식 ( XI )

반응식(XII)은 고리 C가 피롤 또는 옥사졸 고리인 중간체의 제조를 기재하고 있다.

반응식 ( XII )

반응식(XIII)은 고리 A 및 고리 B가 페닐이고 Rb 치환체가 -L²-[고리 D]인 W-[고리 A]-[L¹]-[고리 B]의 합성법을 예시하고 있다. 이들 중간체는 고리 D가 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 헤테로사이클인 화학식(III)의 화합물을 제조하기에 유용하다.

반응식 ( XIII )

이러한 반응식에서, 고리 B 상의 치환체 R^b의 비-제한 예는 할로, 예를 들어, Cl; 저급 알킬기, 예를 들어, 이소프로필; 및 치환된 저급 알킬기, 예를 들어, -CF₃이고, 고리 D의 비제한 예는 N,N-디메틸피롤리딘, N-(2-하이드록시에틸)피페라진, 및 N-메틸피페라진이다.

중간체 W-[고리 A]-[Ll]-[고리 B], 예컨대, 상기 다양한 합성 반응식에서 나타낸 것들이 일반적인 반응식(I)에 기재된 소노가시라 커플링 조건을 이용하여 아세틸렌 고리 T와 반응할 수 있다.

예가 이하 반응식(XIV)에 도시되어 있으며, 여기서, 고리 T 부분은 소노가시라 커플링 단게 후에 추가로 유도체화되어 본 발명의 다양한 흥미있는 치환된 유사체를 생성시킬 수 있다.

반응식 ( XIV )

대안적으로, W-[고리 A]-[L¹]-[고리 B]는, 일반적인 반응식(II)에 달리 기재된 바와 같이, 요오도- 또는 브로모-활성화된 고리 T와의 커플링 전에, 트리메틸실릴아세틸렌과 소노가시라 조건하에 반응할 수 있다.

예가 반응식(XV)에 도시되어 있다:

반응식 ( XV )

다른 구체예에서, 단계들은 상이한 순서로 수행될 수 있다. 예를 들어, 소노가시라 커플링 반응은 고리 T가 반응식(XVI)에 나타낸 바와 같이 고리 B 및/또는 [고리 B]-[L²]-[고리 D] 및/또는 [고리 B]-[고리 C]에 연결되기 전에 고리 A에 연결되도록 사용될 수 있다.

반응식 ( XVI )

고리 A 및 고리 B가 페닐이고 L¹가 CONH인 비-제한 예에서, 반응식(XVII)은 아세틸렌성 고리 T가 3-요오도-4-메틸벤조산(고리 A 부분의)와 소노가시라 커플링되어 [고리 T]-[고리 A] 중간체를 생성시키고, 이는 이어서 임의로 치환된 고리 B 부분의와의 아미드 커플링된다:

반응식 (XVII)

이러한 방법은 반응식(XVIII)에 예시되어 있고, 이러한 반응식은 아세틸렌성 고리 T(즉, 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진)이 치환된 W-[고리 A] (즉, 3-요오도-4-메틸벤조산)과 커플링된 다음, 생성된 [고리 T]-[고리 A]-COOH 중간체가 H₂N-[고리 B]-L²-[고리 C] 부분의(즉, 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸아닐린)과 아미드 커플링됨을 도시하고 있다:

반응식 ( XVIII )

대안적으로, 실시자의 어셈블리 범위 옵션의 또 다른 예시로서, 3-요오도-4-메틸벤조산 고리 A 중간체는 트리메틸실릴아세틸렌와의 소노가시라 반응으로 반응될 수 있으며, 이는, 실릴 탈보호 후에, 반응식(XIX)에 예시된 바와 같이 활성화 고리 T와의 제 2 소노가시라 커플링 반응으로 반응할 수 있다.

반응식 ( XIX )

본원에 제공된 추가의 정보 및 통상의 방법 및 물질을 따르는 예와 조합된 앞선 방법과 같은 합성 방법으로, 실시자는 본원에 기재된 전체 범위의 화합물을 제조할 수 있다.

상기 개시된 일반적인 합성 방법에 추가로, 포나티닙 유리 염기 및 포나티닙 하이드로클로라이드의 합성이 본원에서 참조로 통합되는 본 출원인의 WO 2011/053,938호에 특별히 보고되어 있다. 독자의 편리를 위해서, 합성 반응식이 바로 아래에 기재된다.

포나티닙 합성: 반응식(1)

단계 1 및 2

단계 3 및 4

단계 5 및 6

포나티닙 합성: 반응식(2)

단계 4 및 5

포나티닙의 모노-하이드로클로라이드 염이 임상 시험을 수행하기 위해서 사용되었다. 포나티닙에 대한 추가의 확인 정보는 이하를 포함한다:

화합물 명칭: 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염;

USAN: 포나티닙;

USANM: 포나티닙 하이드로클로라이드;

CAS 등록 번호: 1114544-31-8(HCl 염) 및 943319-70-8(유리 염기);

CAS 색인 명칭: 벤즈아미드,3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-하이드로클로라이드(1:1);

분자식: C₂₉H₂₈ClF₃N₆0(HCl 염) 및 C₂₉H₂₇F₃N₆0(유리 염기)(키랄중심 없음); 및

분자량: 569.02 g/mol(HCl 염) 및 532.56 g/mol(유리 염기).

예시적인 화학식(I)의 화합물

하기 실시예에 기재된 화합물 중 일부는 HCl 염으로 전환되었다. HCl 염을 생성시키기 위한 일반적인 과정이 이하 기재된다:

최종 생성물에 HCl로 포화된 MeOH를 충분히 첨가하여 용해시키고, 0.5 내지 1 시간 동안 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 고형물을 빙냉 MeOH에 이어서 Et20로 세척하고, 생성되는 고형물을 진공 데시케이터(vacuum desiccator)에서 건조시켜서 대부분의 경우에 트리스 HCl 염을 제공하였다.

실시예 1

N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-( 이미다조[1,2-a]피라진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드

이미다조[1,2-a]피라진 : 1.6 mL의 EtOH중의 아미노피라진(1 g, 10.5 mmol) 및 클로로아세트알데하이드(H₂0 중의 50% wt, 1.98 g, 12.6 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내 90℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각된 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(DCM)으로 희석시켰다. 유기층을 포화된 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 이어서, MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(10% MeOH/DCM로 용리됨)로 정제하여 0.8 g의 생성물을 제공하였다.

3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진: 3.8 mL의 DMF중의 3-브로모이미다조[1,2-a]피라진(0.15 g, 0.76 mmol; 문헌[J. Bradac, et al. J. Org. Chem. (1977), 42, 4197 -4201]에 따라 제조됨), 0.09 g(0.91 mmol)의 에티닐트리메틸실란, 0.044 g(0.038 mmol)의 Pd(PPh₃)₄, 0.014 g(0.076 mmol)의 CuI, 및 0.26 mL (1.52 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 N₂의 대기하에 50℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각된 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산으로 용리됨)로 정제하여 0.15 g의 생성물을 제공하였다: 216 m/z (M+H).

3- 에티닐이미다조[1,2-a]피라진 : 3.5 mL의 THF 중의 3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피라진(0.15 g, 0.7 mmol)의 용액에 주위 온도에서 1.05 mL(1.05 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M)를 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반시키고, 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산으로 용리됨)에 의해서 정제하여 0.078 g의 생성물을 제공하였다.

3-(1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )아닐린: 17 mL의 DMSO 중의 3-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드(4.0 g, 0.0167 mol), 8-하이드록시 퀴놀린(0.362 g, 0.0025 mol), CuI(0.476 g, 0.025 mol), 이미다졸(1.36 g, 0.0199 mol), 및 포타슘 카르보네이트(2.52 g, 0.0183 mol)의 혼합물(아르곤으로 약 10분 동안 탈기됨)을 아르곤의 대기하에 120℃에서 15 시간 동안 가열하였으며; HPLC는 출발물질이 없음을 나타냈다. 14% 암모늄 하이드록사이드 수용액을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(50 mL) 및 EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산으로 용리됨)에 의해서 정제하여 2.51 g의 생성물을 제공하였다.

N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3- 요오도 -4- 메틸벤 즈아미드: 3-요오도-4-메틸벤조산(3.07 g, 0.0117 mol)에 티오닐 클로라이드(10 mL)를 첨가하고 2 시간 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 주의해서 제거하고, 생성되는 산 클로라이드를 진공하에 2 시간 동안 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 DCM (무수, 25 mL)에 용해시키고, 얼음 상에서 냉각시켰다. 냉각된 용액에 DCM 중의 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 5(3.46 g, 0.0152mol)를 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민(8.2 mL, 0.047 mol)을 적가하였다. 이를 주위 온도에서 21 시간 동안 교반하였다. 분리된 백색의 고형물을 여과하고 물로 세척하고, 건조시켜 4.65 g의 생성물을 제공하였다. 추가의 생성물은 여액으로부터 얻을 수 있는데, 그 여액을 농축시키고, EtOAc/헥산으로 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 얻을 수 있다.

N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-( 이미다조[1,2-a] 피라진-3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드 : 3.0 mL의 DMF 중의 3-에티닐이미다조[1,2-a]피라진(0.075 g, 0.52 mmol), 0.245 g(0.52 mmol)의 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드, 0.030 g(0.026 mmol)의 Pd(PPh₃)₄, 0.007 g(0.039 mmol)의 CuI, 및 0.14 mL(0.78 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 N2의 대기하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산, 그 다음에, 100% EtOAc, 그 다음에, 10% MeOH/EtOAc로 용리됨)에 의해서 정제하여 0.090 g의 생성물을 고형물로서 제공하였다: 487 m/z (M+H).

N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-( 이미다조[1,2-a] 피라진-3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드의 대안적인 합성법:

3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2-a] 피라진 은 앞서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 한 가지 변형예로, 반응은 또한 DMF 대신 THF중에서 수행될 수 있다. 미정제 생성물은 또한 실리카겔 패드 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산으로 용리됨)에 의해서 정제될 수 있고, 활성탄(Darco)에 의한 간단한 처리가 수행되어 호노 커플링 생성에 의한 오염을 추가로 감소시키는 것을 도울 수 있다.

3- 에티닐이미다조[1,2-a]피라진 : 10x 용적의 에틸 아세테이트 및 1.5x 용적의 메탄올 중의 3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피라진(1.39 mol)의 용액에 주위 온도에서 2와 1/2 당량의 포타슘 카르보네이트를 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 포타슘 카르보네이트를 여과해 내고, 유기 스트림을 물로 세척하고, 포화된 소듐 클로라이드 용액(2회 이상)으로 세척하였다. 수성 상을 합하고, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 이어서, 유기 스트림을 합하고 진공하에 약 0.5L로 농축시켰다. 고형물을 농축시에 침전되게 할 수 있다. 슬러리를 예를 들어, 약 -5℃로 냉각시키고, 밤새 저장하고, 여과하고, 약 0.3L의 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 고형물을 진공하에 건조시켰다.

3-( 이미다조[I,2-a]피라진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤조산 이 소노가시라 반응에 대한 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 3-에티닐이미다조[1,2-a]피라진 및 3-요오도-4-메틸벤조산이 커플링 파트너로서 사용된다. 대안적으로, 용매(DMF)가 에틸 아세테이트로 대체될 수 있으며, 염기(hunig 염기)가 트리에틸아민에 의해서 대체될 수 있다. 생성물이 미정제 반응 혼합물의 여과에 의해서 분리될 수 있다. 필터 케이크를 후속적으로 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트에 이어서 물로 세척하고, 이어서, 진공 오븐에서 건조시켰다. 추가의 정제는 진한 HCl의 첨가에 의해서 pH 3으로 조정된 물에 고형물을 슬러리화시킴으로써 달성될 수 있다. 여과 및 물 세척 후에, 생성물은 진공 오븐에서 건조될 수 있다.

N-(3-(1H-이미다조[-1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-( 이미다조[1,2- a]피라진-3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드 : 3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산(18 mmol)을 메틸렌 클로라이드(100 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 3 당량의 4-메틸모르폴린(NMM)을 첨가한 다음, 1.05 당량의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후에, 0.8 당량의 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(상기 제조됨)을 5 mol%의 DMAP와 함께 첨가하였다. 먼저 주위 온도에서 교반한 후에, 혼합물을 환류시키고 밤새 교반하였다. 16 시간 후에, 추가의 0.2 당량의 상기 아닐린을 첨가하여 전체 충전량이 1 당량이 되게 하였다. 이어서, 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 X 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 물로 세척하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 층을 이어서 증발시키고, 잔류물을 100mL의 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시켰다. 1 시간 동안 정치시킨 후에, 생성물을 결정화시켰다. 혼합물을 예를 들어 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 고형 생성물을 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다.

N-(3-(1H-이미다조[-1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-( 이미다조[1,2- a]피라진-3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드 모노 하이드로클로라이드 염:

N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드(0.94 mmol)를 MeCN(10ml)에 현탁시키고, 교반하면서 45 내지 55℃(고온 플레이트 온도)의 온도로 가열하였다. 염산(EtOH 중의 1.1 eq 1M 용액)을 첨가하여 용해물을 얻었다. 몇 분 후에, 침전물이 형성되게 하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 여과하고, MeCN(1 x 1.5ml 액 + 1 x 1.5ml 새로운 액)으로 세척하였다. 고형물을 진공하에 50℃에서 항량으로 건조시켰다.

실시예 2

3-( 이미다조[1,2-a]피라진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 1에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-에티닐이미다조[1,2-a]피라진 및 3-요오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드로부터 합성하였다. 생성물은 고형물로서 얻었다: 533 m/z (M+H).

1-( 브로모메틸 )-4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤젠: CCl₄(40 mL) 중의 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드(3.90 g, 19 mmol), N-브로모석신이미드(NBS, 3.56 g, 20 mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(AIBN, 94 mg, 0.6 mmol)의 현탁액을 N₂ 하에 16 시간 동안 환류시켰다. HPLC는 약 50% 전환을 나타냈다. 추가의 NBS(10 mmol) 미 AIBN(0.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 14 시간 동안 환류시켰다. HPLC는 약 80% 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과해내고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 수성 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 진공하에 추가로 건조시켰다. ¹H NMR은 요망되는 생성물 대 미반응된 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드의 비가 75:25임을 나타낸다. 이러한 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.

1- 메틸 -4-(4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤질)피페라진: DCM(10 mL)중의 미정제 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(13.33 mmol, 75% 순도)의 용액에 Et₃N(1.4 mL, 10 mmol) 및 1-메틸피페라진(1.1 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후에, 수성 NaHCO₃를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10% MeOH/DCM으로 용리됨)에 의해서 정제하여 2.21 g의 생성물을 담황색 오일로서 제공하였다.

4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 )아닐린: 아세톤 및 물(1:1, 20 mL)중의 1-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진 (1.23 g, 4 mmol) 및 소듐 하이드로설파이트(7.0 g, Aldrich로부터의 85% 순도, 40 mmol)의 현탁액을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 휘발 성분(주로 아세톤)을 회전증발기 상에서 제거하고, 생성되는 혼합물을 여과하였다. 고형물을 EtOAc로 완전히 세척하였다. 합한 여액을 n-BuOH(4x)로 추출하고, 합한 유기 층을 NaHCO₃ 포화수용액으로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM로 용리됨, MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 0.71 g의 생성물을 담황색 고형물로서 제공하였다.

3- 요오도 -4- 메틸 -N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드 : 3-요오도-4-메틸벤조산 및 SOC12의 반응으로부터 제조된 3-요오도-4-메틸벤조일 클로라이드(0.48 g, 1.7 mmol)(앞서 기재된 바와 같음)를 THF(10 mL) 중의 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(0.47 g, 1.7 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.26 g, 2.0 mmol) 및 촉매량의 DMAP의 용액에 첨가였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭시켰다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리시켰다. 합한 유기 층을 농축시켜 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM으로 용리됨, MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 0.51 g의 생성물을 오프-화이트 고형물로서 제공하였다.

3-( 이미다조[1,2-a]피라진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 대안적인 합성법: 3-(이미다조[l,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(상기 제조됨)로부터 제조하였다.

실시예 3

N-(3-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-( 이미다조[1,2-a]피라진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드

표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-a]피라진 및 N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 생성물은 고형물로서 얻었다: 544 m/z (M+H).

1-(1H- 이미다졸 -2-일)-N,N- 디메틸메탄아민 : 환류 응축기 및 압력-균등화 첨가 깔대기가 구비된 2-목 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (60 mL) 중의 2-이미다졸카르복스알데하이드(6 g, 62.5 mmol)를 첨가하였다. 이러한 현탁액(주위 온도)에 디메틸아민(40% 수성, 60 mL)의 용액을 신속한 적하 속도(20분)로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 고형 소듐 보로하이드라이드(7 g, 186.8 mmol)을 45분에 걸쳐서 분획으로 주의해서 첨가하였다. 기포가 각각의 분획 후에 발생하였으며, 외부의 냉각 없이 내부 온도를 약 50℃로 유지되게 하였다. 반응 혼합물을 이어서 65℃로 3 시간 동안 가열하고, 밤새 주위 온도로 냉각되게 하였다. 반응 함유물을 진공 중에서 농축시키고, 생성되는 잔류물을 EtOAc(2 x 30 mL)에 취하고, 염수로 그리고 CHCl₃ (4 x 100 mL)로 세척하였다. EtOAc 추출물을 따라냈다. CHCl₃ 추출물을 건조(NaSO₄)시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 3.7 g의 요망되는 생성물을 왁스성 고형물로서 얻었다.

3-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )아닐린: 3-아미노-5-브로모벤조트리플루오라이드(6 g, 25 mmol) 및 1-(1H-이미다졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민(3.7 g, 29.6 mmol)을 무수 DMSO (25 mL)에 용해시켰다. 이에 CuI(0.95 g, 7.5 mmol), 8-하이드록시 퀴놀린(0.72 g, 7.5 mmol) 및 K₂CO₃(6.9 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반시키고, N₂로 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 플라스크에 응축기를 장착하고, 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 생성되는 불균일 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 14% 수성 NHaOH (100 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 300ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM(5:95)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3.5 g의 요망되는 생성물을 황갈색 물질로서 얻었다: 285 m/z (M+H).

N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4- 메틸벤즈아미드 : 무수 THF (13 mL)에 용해된 3-요오도-4-메틸벤조일 클로라이드(2.2 g, 7.88 mmol)를 THF( 30 mL) 중의 3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(1.5 g, 5.5 mmol), DIPEA(2.1mL, 11.8 mmol)의 용액에 약 5℃에서 적가하였다. 생성되는 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂에 재용해시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서, 진공하에 농축시키기 전에 NaSO₄로 건조시켰다. 이어서, 갈색 잔류물을 헥산/DCM의 혼합물로 분쇄하여 1.4 g의 요망되는 생성물을 오프-화이트 분말로서 침전시켰다: 529 m/z (M+H).

N-(3-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)-3-( 이미다조[1,2-a]피라진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드의 대안적인 합성법: N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(상기 제조됨)으로부터 제조하였다.

실시예 4

3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드

3- 에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 : 밀봉된 튜브내의 아세토니트릴 (50 mL) 중 3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(5 g, 0.0254 mol)에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.445g, 0.634 mmol), CuI(0.17 g, 0.89 mmol), 디사이클로헥실아민(5.6 mL, 0.028 mol) 및 에티닐트리메틸실란(7.2 mL, 0.051 mol)를 첨가하였다. 이러한 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징시키고, 밀봉하고 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 시점에서, HPLC는 어떠한 출발 브로마이드를 나타내지 않았다. 용매를 농축시키고, 잔류물에 물 및 디클로로메탄(각각 25 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(3 X 20 mL)으로 반복적으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축(Rf, 1/1 헥산/에틸 아세테이트 중 0.47)시켰다. 생성되는 잔류물을 THF(100 mL)에 용해시키고, 물(5 mL) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트(8.3 g, 0.032 mol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 생성되는 잔류물을 물(25mL)과 디클로로메탄(150mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(2 X 30mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축시켰다. 생성되는 잔류믈을 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔상의 콤비플래쉬combiflash)에 의해서 정제하였다. 요망되는 생성물을 50/50 헥산/에틸 아세테이트로 용리시키고, 오프-화이트 고형물로서 분리하였다: MS (M + H)⁺ 200.

3-(4- 메틸 - IH - 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )아닐린: 압력 튜브내 DMSO(20 mL)중의 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린(4.8 g, 20 mmol), 4-메틸이미다졸(1.97 g, 24 mmol), 포타슘 카르보네이트(3.04 g, 22 mmol), CuI (0.57 g, 3 mmol), 및 8-하이드록시퀴놀린(0.44 g, 3 mmol)의 현탁액을 교반하면서 그 현탁액 내로 N₂를 10분 동안 버블링시켰다. 튜브를 기밀 밀봉하였다. 혼합물을 120℃(오일욕 온도)에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 45 내지 50℃로 냉각시키고, 14% 수성 NH₄OH(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 그러한 온도에서 1 시간 동안 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에텔 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해서 통과시켜 대부분의 녹색/청색 Cu 염을 제거하였다. 여액을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기 상에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산로부터 재결정하여 순수한 담황색 침상물질을 얻었다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 실시카겔 컬럼(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) 상에서 정제하여 제 2 수득물을 담황색 침상물질로서 수득하였다.

3- 요오도 -4- 메틸 -N-(3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐) 벤즈아미드 : 3-요오도-4-메틸벤조산(2.62 g, 10 mmol)을 SOCl₂(10 mL) 중에서 1 시간 동안 환류시켰다. 휘발 성분을 회전증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 벤젠(10 mL)에 용해시키고, 회전증발기 상에서 농축시켜 건조시키고, 추가로 진공하에 건조시켰다. 생성되는 아실 클로라이드를 THF(20 mL)중의 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민(2.46 g, 10.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.56 g, 12 mmol), 및 촉매량의 DMAP의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭시켰다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리시켰다. 합한 유기 층을 농축시켜 건조시키고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드 : 밀봉 튜브 내의 DMF(1 mL)중 3-요오도-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(0.11 g, 0.22 mmol)의 용액에 Pd[(PPh₃)₄](0.013g, 0.011mmol), CuI(3 mg, 0.016 mmol), 디에틸이소프로필아민(0.057 mL, 0.33 mmol.), 이어서, 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘(0.040 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징시키고, 밀봉하고 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50 mL)에 취하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜 갈색 잔류물을 남기고, 이를 콤비플래쉬(헥산/에틸 아세테이트/메탄올)에 의해서 정제하여 요망되는 물질을 수득하였다: MS (M + H)⁺ 500.

3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(3-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 대안적인 합성법: 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(상기 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 소노가시라 커플링 파트너로서 3-요오도-4-메틸벤조산 및 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 5:

N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드

표제 화합물을 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드 및 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다: MS (M + H)⁺ 486. 표제 화합물을 또한 실시예 1에 기재된 대안적인 합성법에 따라서 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(실시예 1에서 제조됨)로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-요오도-4-메틸벤조산 및 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘를 사용하여 제조하였다.

실시예 6:

3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드

표제 화합물을 3-요오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 및 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다: MS (M + H)⁺ 421.39.

실시예 7:

N-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드

표제 화합물을 N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드 및 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘를 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다: MS (M + H)⁺ 399.

실시예 8:

3-( 이미다졸[1,2-a]피리딘 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드

3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 (37 mg, 0.26 mmol), 3-요오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(103.4 mg, 0.2 mmol)(실시예 2에서와 같이 제조됨), Pd[(PPh₃)₄](11.6 mg, 5mol%), 및 CuI(2.9 mg, 7.5mmo1%)를 고무 마개가 구비된 바이알에 넣었다. 혼합물에 3회의 진공/N₂ 충전 사이클을 진행시키고, DMF(1.5 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(53 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 반응물을 H₂O로 켄칭시켰다. EtOAc 및 추가의 물을 추출을 위해서 첨가하였다. 합한 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 메틸렌 클로라이드 중의 5% MeOH, MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 오프-화이트 고형물(53%, 56 mg)로서 얻었다: MS (M + H)⁺ 532.

3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에티닐 )-4-메틸-N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일)메틸)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 대안적인 합성법: 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에서 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(실시예 2에서 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.

실시예 9:

N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드

무수 DMF(1.26 mL) 중의 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘(0.032 g, 0.22 mmol)에 N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드(실시예 3에서와 같이 제조됨), Pd(PPh₃)₄(0.013 g, 0.011 mmol), CuI(0.0032 mg, 0.0165 mmol) 및 DIPEA(0.064 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기시키고, 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성되는 잔류물을 먼저 EtOAc로 용리시키고, 이어서, 메탄올/메틸렌 클로라이드(5:95)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 요망되는 생성물을 제공하였다: (0.07 g, 59%) MS (M + H)⁺ 542.

N-(3-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-1H- 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)-3-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드의 대안적인 합성법: N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(실시예 3에서 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.

실시예 10:

3-((8-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸- N -(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드

N-(3- 에티닐이미다조[1,2-a]피리딘 -8-일) 아세트아미드 : N-(3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드를 실시예 1A에서와 같이 N-(3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드로부터 합성하였다(E. Smakula Hand and William W. Paudler, J. Org. Chem., 1978, 43, 2900-2906). 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 분리하였다. Rf, 0.6 (헥산/에틸아세테이트 50/50): MS (M + H)⁺ 200.

3-((8- 아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일) 에티닐 )-4- 메틸 -N-(4-( 트리 플루오로메틸)피리딘-2-일) 벤즈아미드 : 표제 화합물을 3-요오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 및 N-(3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다: MS (M + H)⁺ 478.4.

실시예 11:

N-(3-(1 H - 이미다졸 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-((8- 아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일) 에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드

표제 화합물을 N-(3-(lH-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드 및 N-(3-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 10에서와 같이 제조하였다: MS (M + H) 543.

실시예 12:

4-메틸-3-((8-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드

8-( 벤질옥시 )-3- 브로모이미다조[1,2-a]피리딘: 250 mL의 EtOH 중의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘(25.0 g, 124.9 mmol) 및 클로로아세트알데하이드(H₂0중 50% wt; 16.7 mL, 131.2 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브내에서 19 시간 동안 환류 가열하였다. 주위 온도로 냉각되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성되는 갈색 오일에 125 mL 1N NaOH를 첨가한 다음, 디클로로메탄(DCM)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H₂0로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 용액이 농축되면, 황갈색 고형물이 형성되었으며, 이를 여과하고 건조시켜 25.8 g의 미정제 생성물을 제공하였다.

100 mL의 EtOH 중의 미정제 8-(벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘(8.73 g, 38.9 mmol)의 용액에 N₂ 대기 하에 주위 온도에서 4.8 mL (46.7 mmol)의 1:1 Br₂/H₂0 용액을 적가하였다. 생성되는 짙은 오렌지색 현탁액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 60 mL 1N NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산으로 용리됨)에 의해서 정제하여 7.04 g의 생성물을 제공하였다.

8-( 벤질옥시 )-3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘: 100 mL of 아세토니트릴 중의 8-(벤질옥시)-3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(10.0 g, 33.0 mmol), 9.39 mL (66.0 mmol)의 에티닐트리메틸실란, 0.580 g(0.825 mmol)의 Pd(PPh₃)₂Cl₂, 0.230 g(1.19 mmol)의 CuI, 및 5.09 mL(36.3 mmol)의 디이소프로필아민의 혼합물을 N₂ 대기 하에 3 시간 동안 환류 가열하였다. 주위 온도로 냉각되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (20-50% EtOAc/헥산로 용리됨)에 의해서 정제하여 6.74 g의 생성물을 제공하였다: 321 m/z (M+H).

3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-8-일 트리플루오로메탄설포 네이트 : N₂의 대기하에 400 mL의 DCM 중의 8-(벤질옥시)-3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘(3.44 g, 10.7 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 캐뉼러 삽입을 통해서 통해서 100 mL (100 mmol)의 보론 트리클로라이드(헥산 중 1.0M 용액)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃/N₂에서 30분 동안 교반하고, 이에 (0℃)200 mL H₂0를 첨가한 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산에 이어서 10% MeOH/DCM로 용리됨)에 의해서 정제하여 2.32 g의 탈보호된 생성물을 제공하였다: 231 m/z (M+H).

N₂의 대기하에 50 mL의 DCM 중의 8-(하이드록시)-3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘(2.32 g, 10.1 mmol) 및 1.63 mL(20.1 mmol)의 피리딘의 냉각(-78℃) 용액에 2.03 mL (12.1 mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 주사기를 통해서 첨가하였다. 냉각욕을 제거한 후에, 반응 용액을 주위 온도(N₂)에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 1.0N HCl의 교반 용액에 붓고, 층을 분리하고, 유기 층을 1.0N HCl, H₂0, NaHCO3 포화수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 작은 실리카겔 플러그(30% EtOAc/헥산으로 용리됨)를 통해서 여과하고, 농축시키고, 진공 중에서 추가로 건조시켜 3.63 g의 생성물을 제공하였다: 363 m/z (M+H).

N-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2- al 피리딘-8-아민: 8 mL의 DME 중의 3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일 트리플루오로메탄설포네이트(0.329 g, 0.91 mmol), 0.186(1.09 mmol)의 4-(메틸설포닐)아닐린, 0.083 g(0.091 mmol)의 Pd₂(dba)₂, 0.087 g (0.181 mmol)의 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐, 및 0.385 g(1.81 mmol)의 포타슘 포스페이트의 혼합물을 N₂의 대기 하에 밀봉된 튜브 내 80℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(트리에틸아민-처리된 실리카겔; 0-80% EtOAc/헥산으로 용리됨)에 의해서 정제하여 0.058 g의 생성물을 제공하였다: 384 m/z (M+H).

3- 에티닐 -N-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-8-아민: 1.5 mL의 THF 중의 N-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(0.058 g, 0.15 mmol)의 용액에 0.23 mL(0.23 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 1.0M)를 주위 온도에서 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(트리에틸아민-처리된 실리카겔; 100% DCM에 이어서 5% MeOH/DCM으로 용리됨)에 의해서 정제하여 정량적 수율(0.047 g)의 생성물을 제공하였다: 312 m/z (M+H).

4-메틸-3-((8-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 벤즈아미드 : 0.8 mL의 DMF 중의 3-에티닐-N-(4-(메틸설포닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민 5 (0.048 g, 0.154 mmol), 0.069 g(0.170 mmol)의 3-요오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드, 0.009 g(0.008 mmol)의 Pd(PPh₃)₄, 0.002 g (0.012 mmol)의 CuI, 및 0.04 mL(0.23 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 N₂의 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(트리에틸아민-치리된 실리카겔; 10% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc로 용리됨)에 의해서 정제하여 0.047 g의 생성물을 고형물로서 제공하였다: 590 m/z (M+H).

실시예 13:

4-메틸-3-((8-(4-설파모일페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드

표제 화합물을 3-에티닐-N-(4-설파모일페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민 및 3-요오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드로부터 실시예 12에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 591 m/z (M+H).

실시예 14:

(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드

3-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 : 150 mL의 DMF 중의 3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진(36.78 g, 0.186 mol; 문헌[Stanovnik, B. et al. Synthesis (1981), 12, 987-989]에 따라서 제조됨), 에티닐트리메틸실란(21.89 g, 0.223 mol), Pd(PPh₃)₄(10.73 g, 9.29 mmol), CuI(5.30 g, 0.028 mol), 및 디이소프로필에틸아민(32.4 mL, 0.279 mol)의 혼합물을 N₂의 대기하에 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(0-5% MeOH/DCM로 용리됨)에 의해서 정제하여 28.46 g의 생성물을 제공하였다.

3- 에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 : 200 mL의 THF 중의 3-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-b]피리다진(28.46 g, 0.132 mol)의 용액에 145 mL (0.145 mol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0M)를 주위 온도에서 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(0-5% MeOH/DCM로 용리됨)에 의해서 정제하여 17.84 g의 생성물을 제공하였다.

1-( 브로모메틸 )-4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤젠: 40 mL의 CCl4 중의 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드(3.90 g, 19 mmol), N-브로모석신이미드(NBS, 3.56 g, 20 mmol), 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(AIBN, 0.094 g, 0.6 mmol)의 현탁액을 N₂하에 16 시간 동안 환류 가열하였다. HPLC는 약 50% 전환을 나타냈다. 추가의 NBS(10 mmol) 및 AIBN(0.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 14 시간 동안 환류 가열하였다. HPLC는 약 80% 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고형물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 수성 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 진공하에 추가로 건조시켰다. ¹H NMR은 요망되는 생성물 대 미반응된 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드의 비가 75:25임을 나타냈다. 이러한 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(R)-N,N-디메틸-1-(4-니트로-2-( 트리플루오로메틸 )벤질) 피롤리딘 -3-아민: 40 mL의 DCM 중의 미정제 1-(브로모메틸)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (17.5 mmol, 75% 순도)의 용액에 Et₃N(2.69 mL, 19.3 mmol) 및 (R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘(2.0 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. N₂의 대기하에 주위 온도에서 밤새 교반한 후에, 반응 용액을 농축시키고, 수성 NaHCO₃(100 mL)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 DCM(4 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM로 용리됨)에 의해서 정제하여 3.35 g의 생성물을 황색 오일로서 제공하였다.

(R)-1-(4-아미노-2-( 트리플루오로메틸 )벤질)-N,N- 디메틸피롤리딘 -3-아민: 20 mL의 습윤 EtOH 중의 (R)-N,N-디메틸-1-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-아민(1.20 g, 3.79 mmol)의 용액에 0.26 g의 Pd/C (C상 10% Pd)를 첨가하고, 혼합물을 파르 장치(Parr apparatus)(H₂로 완전히 퍼징되고 압력이 전체적으로 45psi로 조절된 압력 반응 용기)에서 2 내지 3 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 합한 유기물을 농축시켜 정량적 수율의 밝은 황색 오일을 제공하였다. 이러한 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1- 일메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-요오도-4- 메틸벤즈아미드 : N2의 대기하의 14 mL DCM 중의 (R)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(3.79 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 3-요오도-4-메틸벤조일 클로라이드(1.17 g, 4.17 mmol; CAS# 52107-98-9, 3-요오도-4-메틸벤조산과 SOCl₂의 반응으로부터 제조됨)를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(2.64 mL, 15.2 mmol)을 적가하였다. 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(0-8% MeOH/DCM로 용리됨; MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 0.71 g의 생성물을 짙은 황색 오일로서 제공하였다.

(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드 : 3.5 mL의 DMF 중의 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.051 g, 0.34 mmol), 0.150 g(0.28 mmol)의 (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드, 0.016 g (0.014 mmol)의 Pd(PPh₃)₄, 0.004 g(0.021 mmol)의 CuI, 및 0.09 mL(0.51 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 N2의 대기하에 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다(반응은 추가 당량의 시약 및 80℃로의 가열에 의해서 완료되도록 강제됨). 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM으로 용리됨; MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 0.020 g의 생성물을 고형물로서 제공하였다: 547 m/z (M+H).

(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)-3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드의 대안적인 합성법: (R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 (R)-1-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(상기 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.

실시예 15

N-(3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸페닐 )-4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드

표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 N-(3-요오도-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로부터 실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 533 m/z (M+H).

N-(3- 요오도 -4- 메틸페닐 )-4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드: 1.0 g(2.67 mmol)의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)-벤조산(CAS# 859027-02-4; 문헌[Asaki, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2006), 16, 1421-1425]에 따라서 제조됨), 0.62 g(2.67 mmol)의 3-요오도-4-메틸아닐린, 0.77 g(4.0 mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC), 및 0.43 g(3.2 mmol)의 N-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트(HOBt· H₂0)를 함유하는 플라스크에 5 mL의 DCM 및 5 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 N2의 대기하에 주위 온도에서 3일 동안 교반하고, 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(100% EtOAc에 이어서 10% MeOH/EtOAc로 용리됨)에 의해서 정제하여 0.69 g의 생성물을 백색 고형물로서 제공하였다.

실시예 16:

3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 14에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(실시예 2에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 533 m/z (M+H).

3-( 이미다조[1,2-b]피리다진 -3- 일에티닐 )-4- 메틸 -N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드의 대안적인 합성법: 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(실시예 2에서 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.

실시예 17:

N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드

표제 화합물을 실시예 14에 따라서 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드를 사용하여 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 499 m/z (M+H).

1-( 브로모메틸 )-2- 클로로 -4-니트로-벤젠: 120 mL의 CCl₄ 중의 2-클로로-4-니트로톨루엔(10.0 g, 58.3 mmol), N-브로모석신이미드(NBS, 10.9 g, 61.2 mmol), 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN, 0.29 g, 1.75 mmol)의 현탁액을 N₂의 대기 하에서 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고형물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 수성 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 진공하에 추가로 건조시켰다. ¹H NMR은 요망되는 생성물 대 미반응된 2-클로로-4-니트로톨루엔의 비가 50:50임을 나타냈다. 이러한 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

1-(2- 클로로 -4- 니트로벤질 )-4- 메틸피페라진 : 30 mL의 DCM 중의 미정제 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-니트로-벤젠(29.1 mmol; 50% 순도)의 용액에 Et₃N(4.2 mL, 30 mmol) 및 1-메틸피페라진(3.4 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후에, 수성 NaHCO₃를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM으로 용리됨)에 의해서 정제하여 6.80 g의 생성물을 어두운 황색 오일로서 제공하였다.

3- 클로로 -4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )아닐린: MeOH/물(4:1, 50 mL) 중의 1-(2-클로로-4-니트로벤질)-4-메틸피페라진(0.96 g, 3.6 mmol)의 용액에 1.80 g (33.7 mmol)의 NH₄Cl 및 1.47 g(26.3 mmol)의 Fe 분진을 첨가하고, 혼합물을 N₂의 대기하에 2 시간 동안 환류 가열하였다(HPLC는 진행을 나타내지 않았다). 이러한 혼합물에 4 mL의 빙초산을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 NaHCO₃ 포화수용액 사이에 분배시키고, 분리된 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축시킨 후에, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(5-7% MeOH/DCM으로 용리됨; 1% 트리에틸아민/DCM으로 탈활성화된 실리카겔)에 의해서 정제하여 0.53 g의 생성물을 제공하였다.

N-(3- 클로로 -4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 페닐 )-3-( 이미다조[1,2-b]피리다 진-3- 일에티닐 )-4- 메틸벤즈아미드의 대안적인 합성법: N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드 및 이의 모노 하이드로클로라이드 염을 실시예 1에 기재된 합성법과 유사한 대안적인 합성법으로 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(상기 제조됨)으로부터 제조하였다. 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.

실시예 18:

N-(3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드

표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 N-(3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드로부터 실시예 14에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다(니트로 환원은 실시예 17에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 수행됨; MeOH/10%AcOH 중의 0.25M). 생성물을 고형물로서 얻었다: 505 m/z (M+H).

1-(2- 사이클로프로필 -4- 니트로벤질 )-4- 메틸피페라진 : 18 mL의 톨루엔/물(5:1) 중의 1-(2-브로모-4-니트로벤질)-4-메틸피페라진(0.94 g, 3.0 mmol), 0.77 g(9.0 mmol)의 사이클로프로필보론산, 0.067 g(0.30 mmol)의 Pd(OAc)₂, 2.87 g(13.5 mmol)의 K₃PO₄, 및 0.168 g(0.60 mmol)의 트리사이클로헥실포스핀의 혼합물을 N₂의 대기 하에서 19 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(5% MeOH/DCM으로 용리됨; MeOH는 암모니아 가스로 사전 포화됨)에 의해서 정제하여 0.80 g의 생성물을 제공하였다.

실시예 19:

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드

표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드로부터 실시예 14에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 519 m/z (M+H).

표제 화합물은 또한 실시예 1에 기재된 대안적인 합성법에 따라서 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(실시예 2에서 제조됨)으로부터 제조할 수 있다. 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤조산을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 소노가시라 커플링 파트너로서 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 3-요오도-4-메틸벤조산을 사용하여 제조하였다.

실시예 20:

N-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드

표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 N-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-요오도-4-메틸벤즈아미드로부터 실시예 14에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 생성물을 고형물로서 얻었다: 563 m/z (M+H).

실시예 21:

3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드

표제 화합물을 3-에티닐이미다조[1,2-b]피리다진 및 tert-부틸-4-(4-(3-요오도-4-메틸벤즈아미도)-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 14에 대해서 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 포화된 MeOH/HCl(g)을 사용한 탈보호 후에, 생성물을 트리스 HCl 염으로서 얻었다: 519 m/z (M+H).

대표적인 생물학적 데이터

본 발명의 화합물이 이들의 생물학적 활성을 측정하기 위해서 다양한 검정으로 평가되었다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 관심 있는 다양한 단백질 키나아제를 억제하는 이들의 능력에 대해서 시험될 수 있다. 시험된 화합물 중 일부는 하기 키나아제; Abl, Abl T315l, Src 및 FGFR에 대해서 효능적인 나노몰 활성을 나타냈다. 추가로, 이들 화합물 중 몇몇은 야생형 Bcr-Abl 또는 Bcr-Abl T315l 돌연변이 중 하나로 형질 감염된 BaF3 세포에서 항-증식 활성에 대해서 스크리닝되었으며 1 내지 100 nM의 범위에서 활성을 입증했다.

화합물은 또한, 예를 들어, 이하 더욱 상세히 기재되는 바와 같이 그리고 일부 대표적인 화합물에 대해서 상기 나타낸 바와 같이, 관심 있는 종양 세포에 대한 이들의 세포독성 또는 성장 억제 효과에 대해서 평가될 수 있다. 참조예(본원에서 그 전체 내용이 참조로 포함되는 WO 03/000188호의 제 115 내지 136 쪽).

일부 대표적인 화합물이 이하 도시된다:

이하 표에 열거된 화합물은 관심 있는 다양한 단백질 키나아제에 대해서 억제 활성을 나타냈다.

키나아제 억제

더욱 특히, 본원에 기재된 화합물은 다음과 같이 키나아제 억제 활성에 대해서 스크리닝된다. 하기 원안에서 사용하기에 적합한 카나아제는 Abl을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

키나아제는 대장균(E. coli) 또는 바쿨로바이러스-하이 파이브(Baculovirus-High Five) 발현 시스템 중 어느 하나에서 글루타티온 S-트랜스페라제(GST) 또는 폴리히스티딘 태깅된 융합 단백질에 융합된 전장 구성물 또는 키나아제 도메인 중 어느 하나로서 발현된다. 이들은 앞서 기재된 문헌[Lehr et al., 1996; Gish et al., 1995]에서와 같이 친화성 크로마토그래피에 의해서 거의 동종성으로 정제된다. 일부의 경우에, 키나아제는 활성 측정 전에 정제된 또는 부분적으로 정제된 조절성 폴리헵티드와 동시-발현되거나 그와 혼합된다.

키나아제 활성 및 억제는 확립된 원안에 의해서 측정될 수 있다(참조예: Braunwalder et al., 1996). 그러한 경우에, ATP로부터 마이크로티터 플레이트(microtiter plate)의 생활성 표면에 부착된 합성 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1 또는 폴리(Arg, Ser) 3:1로의 33P04의 전달이 효소 활성의 척도로서 취해진다. 인큐베이션 기간 후에, 전달된 포스페이트의 양이 먼저 플레이트를 0.5% 인산으로 세척하고, 액체 신틸란트(liquid scintillant)를 첨가하고, 이어서, 액체 신틸레이션 검출기(liquid scintillation detector)에서 계수함으로써 측정된다. IC50은 플레이트에 부착된 기질상으로 혼입된 33P의 양의 50% 감소를 유발시키는 화합물의 농도에 의해서 측정된다.

한 가지 방법으로, 활성화된 키나아제는 본 발명의 화합물의 존재하에 또는 부재하에 비오티닐레이티드(biotinylated) 기질 펩티드(tyr 함유)와 함께 인큐베이션된다. 키나아제 검정 인큐베이션 기간 후에, 과량의 키나아제 억제제가 첨가되어 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체(Eu-Ab) 및 알로피코시아닌-스트렙타비딘(SA-APC)과 함께 키나아제 반응을 중지시킨다. 용액 중의 비오티닐레이티드 기질 펩티드(포스포릴화된 티로신 없이 또는 그와 함께)가 비오틴-아비딘 결합을 통해서 SA-APC에 결합한다. Eu-Ab는 단지 포스포릴화된 티로신에 의해서 기질에 결합한다. 용액이 615nm에서 여기되는 경우에, 유로퓸으로부터 APC로의 에너지 전달이 있는데, 이때는 이들이 밀접하게 근접된다(즉, 비오티닐레이티드 및 포스포릴화된 기질 펩티드의 동일한 분자에 부착됨). 이어서, APC는 665nm의 파장에서 형광발광한다. 여기 및 방출은 Wallac Victor² V 플레이트 리더에서 수행되고, 여기서, 플레이트는 형광분석적으로 판독되고, 615 및 665nm에서의 흡광도가 기록된다. 이어서, 이들 데이터가 형광을 형성된 포스포릴화된 기질의 양으로 전환시키고 50%(IC50)까지 포스포릴화된 기질의 발생을 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도를 측정함으로써 시험 화합물의 IC50을 계산하는 엑셀 플레이트 프로세서(Excel plate processor)에 의해서 처리된다.

용액 중의 또는 고정된(즉, 고형상) 티로신, 세린, 트레오닌 또는 히스티딘을 단독으로, 서로 조합으로, 또는 다른 아미노산과 조합으로 함유하는 펩티드 또는 폴리펩티드 기질로의 포스페이트의 전달에 의존하는 다른 방법이 또한 유용하다.

예를 들어, 펩티드 또는 폴리펩티드로의 포스페이트의 전달이 또한 섬광 근접(scintillation proximity), 형광 편광 또는 균일한 시분할 형광(homogeneous time-resolved fluorescence)을 이용하여 검출될 수 있다. 대안적으로, 키나아제 활성은 항체 또는 폴리펩티드가 포스포릴화된 표적 폴리펩티드를 검출하기 위한 시약으로서 사용되는 항체-기반 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

그러한 검정 방법에 대한 추가의 배경 정보에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Braunwalder et al., 1996, Anal. Biochem. 234(1):23; Cleaveland et al., 1990, Anal B iochem. 190(2):249 Gish et al. (1995). Protein Eng. 8(6):609 Kolb et al. (1998). Drug Discov. Toda V. 3:333 Lehr et al. (1996). Gene 169(2):27527-87 Seethala et al. (1998). Anal Biochem. 255(2):257 Wu et al. (2000)]이 참조될 수 있다.

낮은 나노몰 범위에서의 IC50 값이 Abl을 포함한 다양한 키나아제에 대해서 본 발명의 화합물로 관찰되었다.

세포-기반 검정

본 발명의 특정의 화합물은 또한 종양 및 다른 암 세포주에 대한 세포 독성 또는 성장 억제 효과를 입증했으며, 그에 따라서, 암 및 다른 세포 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 화합물은 본 기술 분야의 전문가에게는 공지된 생체내 및 시험관내 검정을 사용하여 항-종양 활성에 대해서 검정된다. 일반적으로, 후보 항-암 약물을 확인하기 위한 초기 화합물 스크리닝은 세포 검정으로 수행된다. 그러한 세포-기반 검정에서 항-증식 활성을 지니는 것으로 확인된 화합물이 이어서 후속적으로 전체 유기체에서 항-종양 활성 및 독성에 대해서 검정될 수 있다. 일반적으로 설명하면, 세포-기반 스크리닝은 전체 유기체를 사용하는 검정에 비해서 더욱 신속하고 비용 효과적으로 수행된다. 본 발명의 이러한 목적을 위해서, 용어 "항종양" 및 "항-암" 활성은 상호 대체적으로 사용된다.

세포-기반 검정의 예가 이하 설명된다. 검정에서 사용된 세포주는 Ba/F3, 즉, 전장 야생형 Bcr-Abl 또는 다양한 키나아제 도메인 점 돌연변이(T351I, Y253F, E255K, H396P, M351T 등을 포함함) 구조물을 지니는 Bcr-Abl로 안정하게 형질 감염된 뮤린(murine) pro-B 세포주이다. 모(Parental) Ba/F3 세포주가 대조로서 사용된다. 이들 세포주는 Brian J. Druker(Howard Hughes Medical Institute, Oregon Health and Science University, Portland, Oregon, USA)로부터 얻었다. Bcr-Abl 또는 Bcr-Abl 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포가 200 μM L-글루타민, 10% FCS, 페니실린(200U/ml), 및 스트렙토마이신(200 μg/ml)을 함유하는 PRMI 1640 성장 배지에 유지되었다. 모 Ba/F3 세포는 10 ng/ml IL-3이 보충된 동일한 매질에서 배양되었다.

모 Ba/F3 세포(IL-3으로 보충됨) 또는 WT 또는 돌변변이 Bcr-Abl을 발현하는 Ba/F3 세포를 배지 중의 상이한 농도의 화합물과 함께 96-웰 플레이트에 1x10⁴ 세포/웰로 이중 플레이딩하였다. 화합물을 먼저 용해시키고, 4-배 희석액의 제조에 의해서 DMSO중에 희석시키고; 그 다음에, DMSO와 함께 동일한 용적의 화합물을 배지에 전달하고, 이어서, 세포 플레이트에 전달하였다. 최종 화합물 농도는 10μM 내지 6nM로 출발하였다. 동일한 백분율의 DMSO를 대조군으로 사용하였다. 화합물을 세포와 함께 3일 동안 인큐베이션한 후에, 활성 세포들의 수를 키트 설명서에 따라서 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation 검정 키트를 사용하여 측정하였다. 기본적으로는, 테트라졸륨 염이 인큐베이션된 배양 세포에 첨가되어 활성 세포에 의한 검출 가능한 생성물로의 효소적 전환을 가능하게 한다. 세포는 처리되고, 세포의 광학적 밀도를 측정하여 포르마잔 유도체의 양을 측정한다. 평균 +/-SD가 이중 웰로부터 생성되고, 백분율 대조 흡광도로서 보고된다. IC50이 Microsoft Excel-fit 소프트웨어를 사용한 베스트-피트(best-fit) 곡선으로 계산된다.

뇌 조직내로의 포나티닙 분배

포나티닙을 25 mM pH2.75 시트레이트 완충액 중에 제형화하고, 5 mg/kg (및 5 mL/kg)으로 래트에 경구 투여(단일 용량)하였다. 예정된 시점(1, 2, 4, 6, 24, 및 48 시간)에, 동물을 이산화탄소로 질식시켜 마취시키고, 전혈 샘플을 안와 정맥동 총(retro orbital sinus plexus)으로부터 수거하였다. 혈액 수거 후에, 래트를 안락사시키고, 뇌를 블런트 절개(blunt dissection)에 의해서 제거하였다. 뇌를 세정하고, 압지 건조(blotted dry)시키고 50mL 원뿔형 원심분리 튜브에 넣고, 드라이아이스 상에서 동결시켰다. 동결이 완료된 후에, 뇌를 튜브로부터 제거하고, 칭량하였다. 뇌를 분석할 때까지 -20℃ 이하에서 저장하였다. 혈액 샘플은, 필요한 경우. 4℃에서 저장한 후에 15,000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 혈장을 제거하고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다. 샘플을 LC/MS/MS에 의해서 분석하였다.

투약 후에 처음 2시간 이내에는, 혈장 농도(ng/mL)가 뇌 농도(ng/gm) 보다 높았으며, T_max는 4시간에서 뇌와 혈장이 동일하였다. 이는 뇌 흡수가 혈장 약동학과 유사한 약동학을 지니며 포나티닙이 많은 지연 없이 뇌 조직에 도달함을 나타낸다. 이하 추가의 데이터가 얻어졌다:

표 1

이들 결과는 이들 실험에서 포나티닙에 대한 노출이 곡선(AUC) 기준 하에 면적에서 혈액에 비해 뇌에서 2.79 배 더 크며 관찰된 최대 농도(Cmax) 기준으로 2.26 배 더 큼을 나타낸다. 관찰된 제거 반감기는 또한 혈액에서 보다 뇌에서 더 길었다. 이들 결과는, 자성 래트(10 mg/kg)에 대한 포나티닙의 7회 연속 경구 투여 후에, 최종 24 시간 뇌/혈장 비율이 2.27인 앞선 연구와 일치한다. 따라서, 포나티닙 또는 이의 염에 의한 요법이 혈청에서의 측정치보다 2배 이상 더 높은 뇌 조직에서의 포나티닙 농도를 유도한다.

임상 연구

포나티닙은 경구 이용 가능한 티로신 키나아제 억제제이다. 임상 1 시험이 수행되어 포나티닙의 안전성을 검정하였다. 시험은 오픈-라벨(open-label) 투여량 단계적 증가 설계(dose escalation design)를 사용하였다. 포나티닙은 모노-하이드로클로라이드 염으로서 투여되었다.

대상체는 하기 투여 수준으로 투여되었다: 2 mg (3 명의 대상체), 4 mg (6 명의 대상체), 8 mg (7 명의 대상체), 15 mg (8 명의 대상체), 30 mg (7 명의 대상체), 45 mg (13 명의 대상체), 및 60 mg (13 명의 대상체). 45 mg이 추가의 조사에 대해서 최대 관용 용량(MTD)으로 확인되었다. 한 환자내에서의 투여량 단계적 증가(Intra-patient dose escalation)가 허용되었다.

예비 안전성 데이터는 다음과 같이 나타났다: 2 내지 30mg 코호트의 경우: DLT 없음; 45 mg 코호트의 경우: 한 환자에서 가역적 발진(reversible rash)이 나타남; 60 mg 코호트의 경우: 4명의 환자에서 가역적 췌장 관련 DLT(췌장염)이 발생함. 대부분의 일반적인 약물-관련된 어떠한 등급(AE)의 부작용은 혈소판감소(25%), 빈혈, 리파아제 증가, 구역(nausea), 및 발진(각각 12%), 및 관절통(arthralgia), 피로, 및 췌장염(각각 11%)이었다.

약동학적 데이터는 포나티닙의 반감기가 19 내지 45시간 임을 입증하였다. ≥ 30 mg 용량에서, 반감기는 18 시간이다. 30 mg 용량에서의 1일 C_max는 대략 55nM이었다. 반복된 투약 후에, 1.5 내지 3-배 축적이 평가 가능한 환자에서 관찰되었다.

일일 60mg의 포나티닙을 투여받은 환자에 대한 약동학적 데이터가 표 2에 제공된다.

표 2. 60mg(ng/mL)으로 경구 투여된 포나티닙의 특징

매일 60 mg을 투여한 때의 평균 정상상태 트로프 수준(mean steady state trough level)(일회의 28 일 사이클 후의 투약 24 시간 후의 수준)은 약 45 ng/mL이며, 이는 약 90 nM의 순환 혈장 농도에 상응한다. 30 mg 또는 그 초과의 투약으로는, 트로프 수준이 40 nM (21 ng/mL)의 순환 혈장 농도를 능가하였다.

결론: 최대 30 mg 포나티닙의 투여량에서 DLT가 관찰되지 않았으며, 가역적 DLT가 더 높은 투여량에서 관찰되었다.

본 발명자들은 포나티닙이 약리학적으로 유용한 수준으로 뇌 조직에서 그리고, 사실, 혈청에서 나타나는 수준보다 더 현저하게 높은 수준으로, 설치류 및 비-인간 영장류 연구(나타내지 않음) 둘 모두에서, 포나티닙을 축적되게 하는 특별히 양호한 성질의 조합을 지님을 발견하였다. 이들 성질은 혈액 뇌 장벽을 가로질러 뇌로 진입하는 능력, PGP 유출 펌프에 대한 불량한 기질인 사실에 의한 뇌로부터의 상대적인 제거 자유도, 및 단백질-결합된 형태에서의 상대적인 격리 자유도를 포함하며, 이는 단백질 결합 실험에서 관찰된 포나티닙의 양호한 운동학과 일치한다.

본 발명자들은 또한 30 mg의 포나티닙을 투여받은 대상체의 조직에서의 포나티닙의 농도가 뇌 세포에서, PD를 앓고 있는 대상체에서 유전자 생성물, 파킨의 보호 기능을 증가시키기에 필요한 농도를 현저하게 초과할 수 있음을 발견하였다.

기타 구체예

본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 특별히 그리고 개별적으로 참조로 통합되는 것으로 나타낸 바와 동일한 범위로 본원에서 참조로 통합된다.

본 발명은 본 발명의 특정의 구체예와 관련하여 기재되고 있지만, 본 발명이 추가로 변형될 수 있으며 본원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르며 본 발명이 속하는 기술분야 내에서의 공지된 또는 통상의 실시 내에 있는 본 개시내용으로부터의 어떠한 변화를 포함한 그러한 변화, 사용 또는 각색을 포괄하는 것으로 의도되고, 앞서 기재된 기본적인 특징에 적용될 수 있고, 특허청구범에 따름이 이해될 것이다.

그 밖의 구체예는 특허청구범위 내에 있다.

Claims

유효량의 Abl 억제제를 대상체에 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Abl 억제제가 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체(tautomer), 개별적인 이성질체(isomer), 또는 이성질체들의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:

상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 R^t 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 R^e 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 R^a기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L¹은 NR¹C(O), C(O)NR¹, NR¹C(O)O, NR¹C(O)NR¹, 및 OC(O)NR¹로부터 선택되고;
R^a, R^b 및 R^t의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이며;
각 경우에, R^e는, 할로, =O, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이고;
R¹, R² 및 R³은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R² 및 R³은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)_r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R⁴의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물에서, 고리 T가
이며, 여기서, 고리 E는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 고리이고, s는 0, 1, 2, 3 또는 4인 방법.
제 1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물에서 고리 T가
로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고, s가 0, 1, 2, 3 또는 4인 방법.
제 1항에 있어서, Abl 억제제가 화학식(II)의 화합물인 방법:

상기 식에서,
고리 C는 O, N 및 S(O)_r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리이고;
R^c는 각각 할로, =O, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -Si(R²)₃, -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR³-이고;
v는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
제 4항에 있어서, 고리 T가
이며, 여기서, 고리 E는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 불포화 고리이고, s는 0, 1, 2, 3 또는 4인 방법.
제 5항에 있어서, 고리 A 및 B가 아릴인 방법.
제 5항에 있어서, 고리 C가 이미다졸릴인 방법.
제 7항에 있어서, Abl 억제제가 하기 화학식(IIa), 화학식(IIb) 또는 화학식(IIc)로부터 선택되는 화합물인 방법:
제 8항에 있어서, s가 0이고, m, p 및 v이 1이고, R^a 및 R^c가 메틸이고, R^b가 CF₃인 방법.
제 1항에 있어서, Abl 억제제가 화학식(III)의 화합물인 방법:

상기 식에서,
고리 D는 O, N 및 S(O)_r로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자와 탄소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고;
L²는 어느 한 방향으로 (CH₂)_z, O(CH₂)_x, NR³(CH₂)_x, S(CH₂)_x 또는 (CH₂)_xNR³C(O)(CH₂)_x이고;
R^d는 각각 H, 할로, =O, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S- 또는 -NR³-이고;
R¹, R² 및 R³은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R² 및 R³은, 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)_r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R⁴의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
x는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제 10항에 있어서, 고리 T가 하기 구조식을 지니는 방법:

상기 식에서,
고리 E는 O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 불포화 고리이고, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제 11항에 있어서, 고리 A 및 B가 아릴인 방법.
제 11항에 있어서, 고리 T가

으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고, s가 0, 1, 2, 3 또는 4인 방법.
제 13항에 있어서, 고리 D가 피페라지닐이고, L²가 CH₂인 방법.
제 14항에 있어서, Abl 억제제가 화학식(IIIa), 화학식(IIIb), 및 화학식(IIIc)로부터 선택된 화합물인 방법:
제 15항에 있어서, s가 0이고, m이 1이고, p가 1이고, R^a가 메틸이고, R^b가 CF₃이고, R^d가 메틸 또는 -CH₂CH₂OH인 방법.
제 1항에 있어서, Abl 억제제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 방법:
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-((8-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((8-아세트아미도이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
4-메틸-3-((8-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
4-메틸-3-((8-(4-설파모일페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
(R)-N-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
N-(3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(3-클로로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
N-(3-사이클로프로필-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드;
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
N-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸벤즈아미드; 및
3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드,
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
제 17항에 있어서, Abl 억제제가 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 또는 정맥내 투여되는 방법.
제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 약 5mg 내지 약 80mg인 방법.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 일주일에 1일 초과로 또는 7일 기간 마다 평균 4 내지 7회 투여되는 방법.
제 21항에 있어서, Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 매일 투여되는 방법.
제 20항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 5±2 mg, 8±2mg, 12±3mg, 15±3mg, 20±4mg, 25±5mg, 30±6mg, 40±8mg, 45±9mg, 50±10 mg, 또는 55±11mg의 Abl 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 평균 일일 투여량이 대상체에게 투여되는 방법.
대상체의 뇌 내 Abl의 활성을 줄이기에 충분한 양의 Abl 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Abl 억제제가 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:

상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 R^t 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 R^e 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 R^a기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L¹은 NR¹C(O), C(O)NR¹, NR¹C(O)O, NR¹C(O)NR¹, 및 OC(O)NR¹로부터 선택되고;
R^a, R^b 및 R^t의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이며;
각 경우에, R^e는, 할로, =O, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이고;
R¹, R² 및 R³은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R² 및 R³은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)_r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R⁴의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
대상체의 뇌 내 파킨의 포스포릴화를 줄이기에 충분한 양의 Abl 억제제를 대상체에 투여함을 포함하여 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, Abl 억제제가 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:

상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 R^t 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 R^e 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 R^a기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L¹은 NR¹C(O), C(O)NR¹, NR¹C(O)O, NR¹C(O)NR¹, 및 OC(O)NR¹로부터 선택되고;
R^a, R^b 및 R^t의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이며;
각 경우에, R^e는, 할로, =O, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이고;
R¹, R² 및 R³은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R² 및 R³은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)_r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R⁴의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
유효량의 Abl 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는, 파킨슨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서, Abl 억제제가 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체, 개별적인 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 약제학적 조성물:

상기 식에서,
고리 T는 1 또는 2 개의 질소를 함유하며 나머지 고리 원자가 탄소인 5원의 헤테로아릴 고리이고, 이중 둘 이상의 고리 원자가 R^t 기로 치환되었으며, 이들 중 둘 이상은 인접한 고리 원자에 위치하며, 이들이 부착된 원자와 함께, 포화, 부분 포화 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리(고리 E)를 형성하고, O, N, 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 1 내지 4개의 R^e 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 A는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이는 1 내지 4개의 R^a기로 치환되거나 치환되지 않으며;
고리 B는 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
L¹은 NR¹C(O), C(O)NR¹, NR¹C(O)O, NR¹C(O)NR¹, 및 OC(O)NR¹로부터 선택되고;
R^a, R^b 및 R^t의 각각은 독립적으로 할로, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이며;
각 경우에, R^e는, 할로, =O, -CN, -NO₂, -R⁴, -OR², -NR²R³, -C(O)YR², -OC(O)YR², -NR²C(O)YR², -SC(O)YR², -NR²C(=S)YR², -OC(=S)YR², -C(=S)YR², -YC(=NR³)YR², -YP(=O)(YR⁴)(YR⁴), -Si(R²)₃, -NR²SO₂R², -S(O)_rR², -SO₂NR²R³ 및 -NR²SO₂NR²R³으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S-또는 -NR³-이고;
R¹, R² 및 R³은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
다르게는, R² 및 R³은, 이들이 부착된 원자와 함께 5원 또는 6원의 포화, 부분 포화 또는 불포화된 고리를 형성하며, 이 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, N, O 및 S(O)_r로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;
R⁴의 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않으며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
r은 0, 1 또는 2이다.