JP6622205B2 - チエノピペリジン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、有機化学および医薬品化学分野に関する。具体的には、本発明は、チエノピペリジン誘導体、およびその薬理的に許容できる酸付加塩に関し、本発明は、さらに前記チエノピペリジン誘導体の調製方法、並びに前記チエノピペリジン誘導体およびその薬理的に許容できる酸付加塩の抗血小板凝集薬物、および心血管疾患の治療、予防の薬物の調製における応用に関する。
クロピドグレル（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）は、チエノピリジン系薬物であって、血小板の活性を効果的に抑制することができ、現在急性冠症候群及び経皮的冠動脈形成術における治療患者の抗血小板薬物で広く適用され、その化学式は以下の通りである。
該代謝物と血小板膜表面のアデノシン二リン酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＤＰ）の受容体Ｐ２Ｙ１２が結合し、ＡＤＰと血小板の受容体との結合、並びにＡＤＰが介する糖タンパクＧＰＩＩｂＰＩＩＩａの複合体の活性が引き続き発生することを阻害する作用を発揮することで、血小板凝集を抑制する（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｅ． Ｂｉｏｌ．，１９９９，１９（８）：２００２−２０１１）。クロピドグレルは、ステント内亜急性血栓形成の発生率を著しく減少させ、死亡、並びに再発心筋梗塞等の心血管イベントの発症を減少させることができる。しかしながら、近時の研究により、約１１％〜４４％（Ａｍ． Ｈｅａｒｔ Ｊ．，２００９，１５７（２）：３７５−３８２）の患者がクロピドグレルに対し、低反応、ひいては無反応を示すことが判明しており、このような現象を「クロピドグレル抵抗」とも称する。
そのため、臨床上では、効果の発現が速やかで、治療の効果が高く、クロピドグレル抵抗を避けることができる抗血小板凝集新薬の開発を必要とする。それと同時に、製剤の調製に有利な化合物を見出すことで、生物学的利用能を向上させ、副作用を低下させ、かつ溶解、吸収、および服用に有利さがあるようにする。
本発明は、クロピドグレル代謝物の２−オキソ−クロピドグレルプロドラッグである新規のチエノピペリジン誘導体を提供して、効果の発現が速やかで、生物学的利用能が高い抗血小板凝集薬物を開発することを目的とする。
具体的には、本発明は、光学活性なチエノピペリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することを目的とする。
本発明は、前記光学活性なチエノピペリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分とする医薬組成物を提供することをもう１つの目的とする。
本発明は、前記光学活性なチエノピペリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供することをまた他の目的とする。
本発明は、前記光学活性なチエノピペリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩またはこれらの化合物を有する医薬組成物の抗血小板凝集薬物の調製における用途を提供することをさらなる目的とする。
本発明は、前記光学活性なチエノピペリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩またはこれらの化合物を有する医薬組成物が抗血小板凝集に用いられる方法を提供することをさらなる目的とする。
本発明は、前記光学活性なチエノピペリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩またはこれらの化合物を有する医薬組成物の心血管疾患の予防または治療の薬物の調製における用途を提供することをさらなる目的とする。
本発明は、前記光学活性なチエノピペリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩またはこれらの化合物を有する医薬組成物が心血管疾患の予防または治療に用いられる方法を提供することをさらなる目的とする。
即ち、本出願は、以下の発明を含む。
１．式（Ｉ）の構造を有するチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
式（Ｉ）で、式（Ａ）は、−Ｏ−Ｒまたは＝Ｏであり、ＸはＰまたはＳ、ｍは０または１、ｎは０または１であり、Ｒ、Ｒ’は同一であっても異なってもよく、それぞれ互いに独立して、水素、ハロゲンに置換されるかまたは非置換されるＣ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルカン基、フェニル基或いは置換されたフェニル基である。
２．前記チエノピペリジン誘導体は式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表される、発明１に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で、ＸはＰまたはＳ、ｍは０または１、ｎは０または１であり、Ｒ、Ｒ’は同一であっても異なってもよく、それぞれ互いに独立して、水素、ハロゲンに置換されるかまたは非置換されるＣ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルカン基、フェニル基或いは置換されたフェニル基である。
３．式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で、ＸはＰ、ｍは０、ｎは０、Ｒ、Ｒ’は同一であっても異なってもよく、それぞれ互いに独立して、水素、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、プロピル基、ＣＣｌ３ＣＨ２−またはフェニル基である、発明１または２に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
４．前記プロピル基がイソプロピル基である、発明３に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
５．式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で、ＸはＰ、ｍは１、ｎは１、Ｒ、Ｒ’は同一であっても異なってもよく、それぞれ互いに独立して、水素、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、プロピル基、ＣＣｌ３ＣＨ２−、ブチル基またはフェニル基である、発明１または発明２に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
６．式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で、ＸはＳ、ｍは０、ｎは０、Ｒ、Ｒ’は同一であっても異なってもよく、それぞれ互いに独立して、水素、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、プロピル基、ＣＣｌ３ＣＨ２−、ブチル基またはフェニル基である、発明１または２に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
７．前記プロピル基がイソプロピル基、前記ブチル基がｔ−ブチル基である、発明５または６に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
８．前記チエノピペリジン誘導体が以下の化合物である、発明１に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
９．前記薬理的に許容できる酸付加塩は、チエノピペリジンリン酸エステル誘導体と、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸またはコハク酸とが、通常の方法により形成された塩である、発明１乃至８のいずれかに記載のチエノピペリジンリン酸エステル誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
１０．発明１乃至９のいずれかに記載のチエノピペリジンリン酸エステル誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
１１．前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含有する、発明１０に記載の医薬組成物。
１２．発明１乃至９のいずれかに記載のチエノピペリジンリン酸エステル誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩または発明１０または１１に記載の医薬組成物の抗血小板凝集薬物の調製における使用。
１３．発明１乃至９のいずれかに記載のチエノピペリジンリン酸エステル誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩または発明１０または１１に記載の医薬組成物の心血管疾患の治療または予防の薬物の調製における使用。
１４．前記心血管疾患は、心臓衰弱、中風、不安定狭心症のうちの１種または複数種である、発明１３に記載の使用。
１５．被験者に、発明１乃至９のいずれかに記載のチエノピペリジンリン酸エステル誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩を投与するか或いは発明１０または１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、抗血小板凝集方法。
１６．被験者に、発明１乃至９のいずれかに記載のチエノピペリジンリン酸エステル誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩を投与するか或いは発明１０または１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、心血管疾患の予防または治療の方法。
上記の目的を実現するために、本発明は、下記のような技術方案を採用する。
本発明は、式（Ｉ）の構造を有する光学活性なチエノピペリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩または上記化合物を含有して活性成分とする薬物組成物を提供する。
式（Ｉ）で、式（Ａ）は、−Ｏ−Ｒまたは＝Ｏであってもよく、即ち、本発明の式（Ｉ）化合物は下記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される。
式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で、ＸはＰまたはＳ、ｍは０または１、ｎは０または１であり、Ｒ、Ｒ’は同一であっても異なってもよく、それぞれ互いに独立して、水素、ハロゲンに置換されるかまたは非置換されるＣ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルカン基、フェニル基或いは置換されたフェニル基である。
本発明は、式（Ｉ）の構造を有する光学活性なチエノピペリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩または上記化合物を含有して活性成分とする薬物組成物を提供する。
好ましくは、式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で、ＸはＰ、ｍは０、ｎは０、Ｒ、Ｒ’は同一であっても異なってもよく、それぞれ互いに独立して、水素、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、プロピル基、ＣＣｌ３ＣＨ２−またはフェニル基であり、より好ましくは、前記プロピル基がイソプロピル基である。
或いは、好ましくは、式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で、ＸはＰ、ｍは１、ｎは１、Ｒ、Ｒ’は同一であっても異なってもよく、それぞれ互いに独立して、水素、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、プロピル基、ＣＣｌ３ＣＨ２−、ブチル基またはフェニル基であり、より好ましくは、前記プロピル基がイソプロピル基、前記ブチル基がｔ−ブチル基である。
或いは、好ましくは、式（Ｉ）〜式（ＩＩＩ）で、ＸはＳ、ｍは０、ｎは０、Ｒは、水素、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、プロピル基、ＣＣｌ３ＣＨ２−、ブチル基またはフェニル基であり、より好ましくは、前記プロピル基がイソプロピル基、前記ブチル基がｔ−ブチル基である。
本発明に記載のチエノピペリジン誘導体は、以下の化合物が好ましい。
本発明のまた他の形態として、本発明は、前記チエノピペリジン誘導体の薬理的に許容できる酸付加塩をさらに含み、前記塩は、チエノピペリジン誘導体と硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸またはコハク酸などの有機酸または無機酸により通常の方法で形成された塩であってもよい。
本発明のまた他の形態として、本発明は、さらに前記チエノピペリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
例えば、本発明の式（ＩＩ）に記載のチエノピペリジン誘導体に対して、その調製方法は以下の通りである。
ｍ＝０、ｎ＝０の場合、
ｍ＝１、ｎ＝１の場合、
ここで、前記置換基を上記のように定義する。
ｍ＝０、ｎ＝０の場合、
本発明の式（ＩＩＩ）に記載のチエノピペリジン誘導体に対して、その調製方法は以下の通りである。
ｍ＝０、ｎ＝０の場合、
ｍ＝１、ｎ＝１の場合、
ここで、前記置換基を上記のように定義する。さらに、式（ＶＩ）の化合物は、ナトリウム塩で代替してもよい。
ｍ＝０、ｎ＝０の場合、
より具体的には、本発明の具体的な実施の形態によれば、本発明の化合物ＴＳＣ−９を下記方式により調製することができる。
ここで、Ｒは塩素またはヒドロキシ基である。
原料の式（ＩＶ）化合物の調製方法は、文献のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，５５（７），３３４２−３３５２を参照して調製することができる。
本発明のまた他の形態として、本発明は、さらに本発明に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩を活性成分とすることを特徴とする医薬組成物を提供する。必要に応じて、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含有してもよい。前記薬学的に許容される担体は、固体状態または液体状態であってもよい。
本発明の医薬組成物を粉剤（例えば分散可能な粉剤）、錠剤、カプセル、座薬、ペースト、ゲル剤など形態の固体または半固体の薬物製剤に調製することができ、その場合に、一般は固体状態の担体を使用する。使用する固体担体は、希釈剤、調味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、膨脹剤、コーティング剤のうちの一種或いは多種が好ましい、粉状製剤において、担体に、微粒化した活性成分を５ｗｔ％〜７0ｗｔ％含有する。適した固体担体は、具体的な実施例として、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、タラカントガム、メチルセルロース、カルボシキメチルセルロースナトリウム、低沸点ワックス、カカオ脂等を含む。固体または半固体の薬物製剤は投与が容易であるため、好ましい製剤の形態である。特に、錠剤、粉剤、カプセルをはじめとする固体製剤は、服用に最も有利な経口固体製剤である。
さらに、本発明の医薬組成物を液体製剤に調製してもよい。前記液体製剤は、溶液剤、注射剤、懸濁剤および乳剤を含む。例えば、非経口的に投与する注射剤は水溶液の形態、プロピレングリコール水溶液の形態、またはポリエチレングリコール水溶液の形態に調製可能であり、生体の生理条件に適するように、注射剤の等張度、ｐＨなどを調整する。また例えば、上記の活性成分を水中に溶解し、続いて適切な着色剤、調味剤、安定剤、および増粘剤を添加し、経口水溶液剤を調製するか、あるいは微粒化した活性成分を粘着性物質（例えば天然ゴムまたは合成ゴム）、メチルセルロース、カルボシキメチルセルロースナトリウムおよび他の公知の懸濁媒体に分散して、経口投与に適用する懸濁剤を調製する。
容易に投与および用量を均一にするために、上記薬物の製剤を用量単位形態に調製することは特に有利である。製剤の用量単位形態は、単一用量として適する物理的分離単位を意味し、各単位は、期待される治療効果を生じる予定量の活性成分を含有する。このような用量単位形態は、例えば、錠剤、カプセルまたは、小チューブまたは小瓶中に入っている粉剤、或いはチューブまたは瓶中に入っている軟膏、ゲル剤またはクリームの包装形態であってもよい。
各用量単位形態に含まれている活性成分の量は可変であるが、一般的に、選択した活性成分の効果に従って、１〜１０００ｍｇの範囲内に調製する。
本分野の技術者は、通常の方法から、ある状況に適する好ましい用量を定めることができる。一般的に言えば、治療開始時の量は活性成分の最適な用量より低く、その後、最適な治療効果に達するまで、投与用量を徐々に増加させる。便宜のために、全日用量を幾つかの部分、複数回に分けて投与してもよい。
本発明のまた他の形態として、本発明は、前記チエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩の心臓衰弱、中風、不安定狭心症などの心血管疾患の治療または予防の薬物の調製における用途に関し、特に、抗血小板凝集薬物の調製における用途に関する。
本発明の有効な効果は以下の通りである。本発明は、新規の血小板凝集を著しく抑制する化合物を提供し、該化合物は、クロピドグレル代謝物の２−オキソ−クロピドグレルプロドラッグであり、生物体内でＣＹＰ２Ｃ１９酵素を必要としなくても２−オキソ−クロピドグレルに代謝可能で、効果の発現が速やかで、治療の効果が高く、それと同時に、該発明は、異なる個体のＰ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０、ＣＹＰ）酵素から発現した差による「クロピドグレル抵抗」問題の解決が期待できる。
実施例
以下は、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明を限定するものではない。
調製例１
２−オキソ−クロピドグレル中間体ＩＶ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、−２０℃に温度を下げ、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、０．５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加して２０分攪拌し、化合物Ｖａ（１０４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温まで自然に上げ、１２時間反応させ、４％塩酸で反応を停止させ、酢酸エチルを５０ｍｌ添加し、それぞれ炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル（ＰＥ：ＥＡ）＝４：１）で精製して、化合物ＴＳＣ−１（２４５ｍｇ、収率９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋１］＋。
調製例２
２−オキソ−クロピドグレル中間体ＩＶ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、−２０℃に温度を下げ、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、１．２５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加して３０分攪拌し、化合物Ｖｂ（３１１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温まで自然に上げ、１２時間反応させ、４％塩酸で反応を停止させ、酢酸エチルを１００ｍｌ添加し、それぞれ炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、化合物ＴＳＣ−２（６６０ｍｇ、収率９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３６（ｄｔ、６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３６（ｄｔ、６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋１］＋。
調製例３
２−オキソ−クロピドグレル中間体ＩＶ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、−２０℃に温度を下げ、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、０．４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を添加して２０分攪拌し、化合物Ｖｃ（１０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温まで自然に上げ、１２時間反応させ、４％塩酸で反応を停止させ、酢酸エチルを５０ｍｌ添加し、それぞれ炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、化合物ＴＳＣ−３（１９２ｍｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４９（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋１］＋。
調製例４
２−オキソ−クロピドグレル中間体ＩＶ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、−２０℃に温度を下げ、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、０．２５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加して２０分攪拌し、化合物Ｖｄ（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温まで自然に上げ、１２時間反応させ、４％塩酸で反応を停止させ、酢酸エチルを５０ｍｌ添加し、それぞれ炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、化合物ＴＳＣ−４（１６２ｍｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、１０Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ５７０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、１０Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ５７０［Ｍ＋１］＋。
調製例５
２−オキソ−クロピドグレル中間体ＩＶ（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、−２０℃に温度を下げ、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、０．７５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加して２０分攪拌し、化合物Ｖｅ（４９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温まで自然に上げ、１２時間反応させ、４％塩酸で反応を停止させ、酢酸エチルを２００ｍｌ添加し、それぞれ炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、化合物ＴＳＣ−５（４００ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７５（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ６７８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７５（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ６７８［Ｍ＋１］＋。
調製例６
ＴＳＣ−２（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ＴＭＳＢｒ（１．７ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２ｈ反応させて反応を停止し、溶媒を減圧留去し、続いてメタノール１０ｍｌを添加して１ｈ攪拌した。反応液を直接濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ブタノール：ギ酸：水＝５：５：１）で精製して、化合物ＴＳＣ−６（３９０ｍｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋１］＋。
調製例７
２−オキソ−クロピドグレル中間体ＩＶ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、−２０℃に温度を下げ、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、１．２５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加して２０分攪拌し、化合物Ｖｆ（４６６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温まで自然に上げ、１２時間反応させ、４％塩酸で反応を停止させ、酢酸エチルを１００ｍｌ添加し、それぞれ炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、化合物ＴＳＣ−７（２６９ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、１８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ５６０［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、１８Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ５６０［Ｍ＋１］＋。
調製例８
ＴＳＣ−６（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、室温で１ｈ反応させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ブタノール：ギ酸：水＝５：５：１）で精製して、化合物ＴＳＣ−８（１４０ｍｇ、収率３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．６２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、５．３７−５．３２（ｄ、２Ｈ）、４．２６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．６２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、５．３７−５．３２（ｄ、２Ｈ）、４．２６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋１］＋。
調製例９
２−オキソ−クロピドグレル中間体ＩＶ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、−２０℃に温度を下げ、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ、２．０Ｍ、１．２５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加して２０分攪拌し、化合物ＶＩを反応液に添加し、室温まで自然に上げ、１２時間反応させ、４％塩酸で反応を停止させ、酢酸エチルを１００ｍｌ添加し、それぞれ炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、化合物ＴＳＣ−９（２６９ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｄ、２Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、５Ｈ）、２．９０−２．７３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｄ、２Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、５Ｈ）、２．９０−２．７３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋１］＋
試験例１ 本発明による化合物の薬効に対する研究
実験方法
血小板の懸濁液に少量のＡＤＰ（濃度は０．９μｍｏｌ／ｌ以下）を添加すると、迅速に血小板凝集を起こすことができるが、すぐにまた解凝集が起こり、中等用量のＡＤＰ（１．０μｍｏｌ／ｌ程度）を添加すると、第一次凝集フェーズが終了し、および解凝集が起こった後、間もなくまた第二次不可逆的凝集フェーズが出現した。不可逆的凝集フェーズの最大凝集率は、被験物の血液凝固機能に対する影響を評価するのに用いることができる。本実験は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｐｒｅｃｉｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＮＪ４型半自動血小板凝集測定装置を採用し、Ｔａｓｌｙ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．より提供された被験物の血小板凝集に対する抑制作用を観察する。
血小板の懸濁液に少量のＡＤＰ（濃度は０．９μｍｏｌ／ｌ以下）を添加すると、迅速に血小板凝集を起こすことができるが、すぐにまた解凝集が起こり、中等用量のＡＤＰ（１．０μｍｏｌ／ｌ程度）を添加すると、第一次凝集フェーズが終了し、および解凝集が起こった後、間もなくまた第二次不可逆的凝集フェーズが出現した。不可逆的凝集フェーズの最大凝集率は、被験物の血液凝固機能に対する影響を評価するのに用いることができる。本実験は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｐｒｅｃｉｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＮＪ４型半自動血小板凝集測定装置を採用し、Ｔａｓｌｙ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．より提供された被験物の血小板凝集に対する抑制作用を観察する。
実験材料
動物：Ｗｉｓｔａｒラット、雄、体重２３０〜２５０ｇであり、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、動物合格証明書：ＳＣＸＫ（Ｊｉｎｇ）２００７−０００１である。
試薬：ＡＤＰは、Ｓｉｇｍａ Ｉｎｃ．から購入した。クロピドグレルは、『中国薬物化学雑誌』２００７年，１７巻（３号）１６３〜１６５の方法を参照して調製を行った。プラスグレルは、『中国医薬工業雑誌』２０１２年，４３巻（８号）６４７〜６４９の方法を参照して調製を行った。ビカグレルは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，５５（７），３３４２−３３５２を参照して調製を行った。
被験物：７つの被験物は、いずれもＴａｓｌｙ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．より提供された。
投与用量：被験物を０．２５ｗｔ％の濃度でＣＭＣにて懸濁し、３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与し、投与体積は２ｍｌである。
動物：Ｗｉｓｔａｒラット、雄、体重２３０〜２５０ｇであり、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、動物合格証明書：ＳＣＸＫ（Ｊｉｎｇ）２００７−０００１である。
試薬：ＡＤＰは、Ｓｉｇｍａ Ｉｎｃ．から購入した。クロピドグレルは、『中国薬物化学雑誌』２００７年，１７巻（３号）１６３〜１６５の方法を参照して調製を行った。プラスグレルは、『中国医薬工業雑誌』２０１２年，４３巻（８号）６４７〜６４９の方法を参照して調製を行った。ビカグレルは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，５５（７），３３４２−３３５２を参照して調製を行った。
被験物：７つの被験物は、いずれもＴａｓｌｙ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．より提供された。
投与用量：被験物を０．２５ｗｔ％の濃度でＣＭＣにて懸濁し、３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与し、投与体積は２ｍｌである。
実験ステップ
動物の群分け：ラットを体重に応じて無作為に陰性対照群、クロピドグレル群、プラスグレル群、ビカグレル群、ＴＳＣ−１群、ＴＳＣ−２群、ＴＳＣ−３群、ＴＳＣ−４群、ＴＳＣ−５群、ＴＳＣ−６群、ＴＳＣ−７群、ＴＳＣ−８群、およびＴＳＣ−９群に分かれ、各群のラットの数量ｎを表１のように示す。
前記ラットに投与した２時間後、ペントバルビタールナトリウムで麻酔し、腹部大動脈から採血し、クエン酸ナトリウム１：９で凝固を抑制する。多血小板血漿および乏血小板血漿を遠心分離し、両者の混合体積比は、乏血小板血漿：多血小板血漿＝３：１である。
動物の群分け：ラットを体重に応じて無作為に陰性対照群、クロピドグレル群、プラスグレル群、ビカグレル群、ＴＳＣ−１群、ＴＳＣ−２群、ＴＳＣ−３群、ＴＳＣ−４群、ＴＳＣ−５群、ＴＳＣ−６群、ＴＳＣ−７群、ＴＳＣ−８群、およびＴＳＣ−９群に分かれ、各群のラットの数量ｎを表１のように示す。
前記ラットに投与した２時間後、ペントバルビタールナトリウムで麻酔し、腹部大動脈から採血し、クエン酸ナトリウム１：９で凝固を抑制する。多血小板血漿および乏血小板血漿を遠心分離し、両者の混合体積比は、乏血小板血漿：多血小板血漿＝３：１である。
実験結果
ＡＤＰが惹起した血小板凝集の実験において、各被験物のいずれにも、ラットの血小板凝集を著しく抑制する作用を有し、かつ血小板の第２次フェーズの凝集を逆転させて、解凝集を引き起こすことができる。このように、本発明のチエノピペリジン誘導体およびその薬学的に許容可能な塩は、血小板凝集を有効に抑制するために用いることができる。
血小板は正常な血液凝固系の１つの鍵となる成分であり、病理学的血栓形成の重要な原因でもあり、血小板凝集は、動脈内血栓形成の初期要因はであり、心血管疾患（例えば、心臓衰弱、中風、不安定狭心症等）の誘発において中心的役割を演じる。血小板凝集を抑制することで血栓形成の可能性を低減するため、心血管疾患の発生確率も減少する。そのため、血小板凝集の抑制と心血管疾患の予防または治療とは緊密な関連性を有する。
それに従って、本発明のチエノピペリジン誘導体およびその薬学的に許容可能な塩は、血小板凝集を有効に抑制するために用いることができるので、血小板凝集によって引き起こした、例えば、心臓衰弱、中風、不安定狭心症等の心血管疾患を含むが、それに限定されない各種の疾患の予防または治療に有効に用いることができる。
Claims (7)
- 以下の構造を有するチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
- 前記薬理的に許容できる酸付加塩は、前記チエノピペリジン誘導体と、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸またはコハク酸とが、通常の方法により形成された塩である、請求項１に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩。
- 請求項１または２に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
- 請求項１または２に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩または請求項３または４に記載の医薬組成物の抗血小板凝集薬物の調製における使用。
- 請求項１または２に記載のチエノピペリジン誘導体またはその薬理的に許容できる酸付加塩または請求項３または４に記載の医薬組成物の心血管疾患の予防または治療の薬物の調製における使用。
- 前記心血管疾患は、心臓衰弱、中風、不安定狭心症のうちの１種または複数種である、請求項６に記載の使用。
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