JPS61189252A - アルカノ−ルアミン誘導体およびこれを有効成分として含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｉ　発明の背景 技術分野 本発明は新規なアルカノールアミン誘導体およびこれを
有効成分として含有する血小板凝集抑制剤に関するもの
である。本発明によって提供されるアルカノールアミン
誘導体は新規化合物であって、強力な血小板凝集抑制作
用を有する。従って血小板凝集に起因する疾患即ち血栓
症等の予防に有効である。また、血小板の凝集がガンの
転移にも関与していることが知られており、本発明の化
合物はガン転移の予防効果も有する。

先行技術 トリエン高級脂肪酸であるα−リジルン酸は必須脂肪酸
であり、またγ−ジルン酸はプロスタグランジンＥ１の
前駆体であるジホモγ−ジルン酸へ生体内で変換される
ことが知られており、各々重要な化合物である。ペンタ
エン高級脂肪酸については、５，８，１１，１４．１７
−エイコサペンクエン酸や７，１０，１３，１６，１９
−ドコサペンタエン酸は魚油中に多く含まれており低密
度リボプロティン（ＬＤＬ　）を低下させる作用のある
ことが報告されている。５，８，１１，１４，１７−エ
イコサペンタエン酸については、抗血小板作用が知られ
ているが、作用が弱いものであり、より改善された薬剤
の出現が望まれている。また、心筋梗塞や脳血栓といっ
た血栓症は、近年成人病の中で大ぎな割合を占めるに至
っており、これを有効に予防する抗血小板剤の出現が強
く望まれている。

本発明者等はアルカノールアミン時導体を種種合成し、
それらの薬理活性を鋭意研究した結果、優れた血小板凝
集抑制作用を有することを見い出し本発明を完成させる
に至った。

■　発明の目的 本発明は新規なアルカ７／−ルアミン誘導体およびこれ
を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤を提供する
ことを目的とする。本発明に係るアルカノールアミン誘
導体は強力な血小板凝集抑制作用を有し、血小板凝集に
起因する疾患即ち血栓症やガン転移等の予防剤として有
用である。

本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち本発明は一般式 ％式％（１） （式中Ｒ１は低級アルキル基を示し、Ｒ２およびＲ５は
それぞれ独立に水素原子またはニコチン酸、トリエン高
級脂肪酸もしくはベンタエ／　高級脂肪酸から誘導され
るアシル基を示し、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立に水
素原子またはニコチン酸、トリエン高級脂肪酸もしくは
ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基または３
−ピリジルメチル基を示し、Ｒ４は水素原子または低級
アルキル基を示す。ただし、Ｒ１とＲ５またはＲ４とＲ
６力ともに、水素原子、である場合を除く）で表わされ
るアルカノールアミン誘導体である。

さらに本発明は前記一般式（１）または（ＩＩ）で表わ
されるアルカノールアミン誘導体を有効成分として含有
する血小板凝集抑制剤である。

上記式中Ｒ１は低級アルキル基を意味するが、好ましい
例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、はブチル等があげられる
。

前記トリエン高級脂肪酸としては９，１２．１５−オク
タデカトリエン酸（α−リジルン酸）、６．９．１２−
オクタデカトリエン酸（γ−ジルン酸）あるいは８．１
’１．１４−エイコサトリエン酸ジホモｒ−ジルン酸）
が望ましく、前記ペンタエン高級脂肪酸としては５，８
，１１，１４．１７−エイコサはンクエン酸あるいは７
，１０．１３，１６．１９−ドコサペンタエン酸が望ま
しい。尚、本発明において血小板凝集抑制剤とは血小板
の凝集を抑制する作用を有する製剤を意味する。

■　発明の詳細な説明 本発明のアルカノールアミン誘導体は、ニコチン酸また
はトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸ある
いはこれらの反応性誘導体と相当するアルカノールアミ
ンとを縮合させることにより得られ、反応温度は一１０
°〜６０℃が好ましく、溶媒としてはヘキサン、塩化メ
チレン、り・口・・ロホルム、１．２−ジクロルエタン
、アセトニトリル、ベン（ン、テトラヒト四フラン等が
好ましく用いられる。縮合させるとき用いられる縮合剤
としては、例えばクロル蟻酸エチルが好適に用いられる
。前記反応性誘導体としてはカルボン酸のチアゾリジン
チオンアミド誘導体を挙げることができる。また本発明
のアルカノールアミン誘導体は、前記縮合反応に続いて
アルコール性水酸基に対しニコチン酸、トリエン高級脂
肪酸またはペンタエン高級脂肪酸な縮合反応させること
によっても得られる。反応温度は０〜９０℃が好ましく
、反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロルエタン、アセトニトリル、ジオキサン等が
好ましく用いられる。該縮合反応させるとぎ用いられる
縮合剤としては、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムＰ
−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。Ｒ１とＲ２ま
たはＲ４とＲ５が共に水素原子であるアルカノールアミ
ン誘導体は、アルカノールのフタルイ・１′ミボ体とカ
ルボン酸を上−１〇− 記で示したＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボイミドを
用いて縮合反応させ、続いてヒドラジンヒトラードで脱
フタロイル化反応させることにより製造される。Ｒ３ま
たはＲ６が５−ピリジルメチル基で示されるアルカノー
ルアミン誘導体は、前述したニコチン酸またはトリエン
高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸あるいはこれら
の反応性誘導体と相当するアルカノールアミンとより得
られるアミド誘導体と水素化ナトリウム等の塩基の存在
下、ベンセン、トルエン等の非プロトン性溶媒中、３−
クロルメチルピリジンと反応させることにより製造され
る。

本発明のアルカノールアミン誘導体は血小板凝集抑制剤
の有効成分若しくは有効成分の１つとして使用可能で、
血小板凝集に起因する疾患であれば有効に作用するが、
特に抗血栓症剤またはガン転移予防剤として使用され、
投与量は一般に成人１日量約１００〜１５　Ｄ　Ｄｖ？
であり、必要により１〜６回に分けて投与するのがよい
。

投与方法は投与に適した任意の形態をとることかでき、
特に経口投与が望ましいが、静注も可能である。

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、メルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をサイクロテキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例　１ アルゴン雰囲気下、５，８，１１，１４．１７−ニイコ
サヘンタエ７　酸６０５　”ｆ／ヲ乾燥クロロホルム６
−に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル０．２６
−を添加し、２時間反応させた。反応液よりクロロホル
ムと残余の塩化オキザリルを減圧下に留去し、得られた
５、８，１１，１４．１７−ニイコサベンタエン酸塩化
物を再び、乾燥クロロホルム６−に溶解した。

一方、アルコン雰囲気下Ｎ−エチルエタノール７ミ／１
．７８ｒを乾燥クロロホルム１０ｄＫ溶解した溶液に無
水炭酸カリウム５５３岬をサスペンドさせた。該混液に
室温にて、先に得た、５．８，１１，１４，１７−ニイ
コサベンタエン酸塩化物のクロロホルム溶液を１５分か
けて滴下しρづいて２時間反応させた。反応混液より不
溶物をＦ去し、母液に水を加えて、クロロホルム・エー
テル２対１混合溶媒で１回さらにクロロホルムで２回抽
出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣７５７■を得た。該残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロ
ホルム・メタノール９８対２溶出画分よりＮ−エチル−
Ｎ−５，８，１１，１４，１７−ニイコサベンタエノイ
ルー２−アミノエタノール６６２岬を得た。このものの
物理化学的データは、下記式（Ｉｌｌ）の構造を支持す
る。

工Ｒｖｎ０ａｔ（ｃＴｎつ：３４００．１６２５ａｘ １Ｈ−ＭＭＦｔ　　（ＣＤＣｔｓ）　　δ（ｐｐｍ）　
　二　〇、９７　　Ｃ５Ｈｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）１、１
７　（３Ｈｔ、Ｊ＝７．５Ｈ２）　２．６０〜３．００
　（８Ｈ）３．１７〜３．８３　Ｃ６Ｈ）　５．０５〜
５．７６　（１０Ｈ）アルゴン雰囲気下、５，８，１１
，１４．１７−エイコサＲンクエン酸１．８２１を乾燥
クロロホルム３０ｙｄに溶解した溶液に、室温にて塩化
オキザリル０．８０−を添加し、２時間反応させた。反
応液よりクロロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下
に留去し、得られた５、８，１１，１４．１７−エイコ
サはンクエン酸塩化物を再び、乾燥クロロホルム２０ｍ
１に溶解した。

一方、アルゴン雰囲気下Ｎ−ブチルエタノールアミンＺ
０６７を乾燥クロロホルム３ｏ−に溶解した溶液に無水
炭酸カリウム１．６６Ｆをザスズンドさせた。該混液に
室温にて、先に得た、５．８，１１．１４．１７−ニイ
コサベンタエン酸塩化物のクロロホルム溶液を２５分か
けて滴下し、つづいて２時間反応させた。反応混液より
不溶物を戸去し、母液に水を加えて、クロロホルム・エ
ーテル２対１混合溶媒で１回さらにクロロホルムで２回
抽出した。抽出有機ノーを水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣２．５２ｆを得た
。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
クロロホルム・メタノール９８対２溶出画分よりＮ−ブ
チル−Ｎ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタ
エノイル−２−アミノエタノール２．１７９を得た。こ
のものの物理化学的データは、下記式（ｊＶ）の構造を
支持する。

ＩＲν（ｃｒｎ−１）：３４００，１６２０ａｘ ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ＋）：ｏ、７７
−ｔｌｏ（６Ｈ）　　２．６゜〜２．９３　（８Ｈ）　
３．１７〜３．９０　Ｃ６Ｈ）　５．１０〜５．６０（
１０Ｈ） 実施例　６ アルゴン雰囲気下、５，８，１１．１４．１７−ニイコ
サインクエン酸２．４０ｆｌヲ乾燥クロロホルム１５ゴ
に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル１．０４−
を添加し、２時間反応させた。反応液よりクロロホルム
と残余の塩化オキザリルを減圧下に留去し、得られた５
、８，１１．１４．１７−ニイコサベンタエン酸塩化物
を再び、乾燥クロロホルム１５ｍに溶解した。

一方、アルゴン雰囲気下Ｎ−メチルエタノ−／’　７　
ミン５．９６ｆｔを乾燥クロロホルム１５ｄＫ溶解した
溶液に無水炭酸カリウム２．１９ｔをサスペンドさせた
。該混液に室温にて、先に得た、５．８，１１．１４．
１７−ニイコサペンクエン酸塩化物のクロロホルム溶液
を３５分かけて滴下しつづいて１時間３０分反応させた
。反応混液より不溶物をＰ去し、母液に水を加えて、ク
ロロホルム・エーテル２対１混合溶媒で１回さらにクロ
ロホルムで２回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣２．
９４ｆを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しクロロホルム・メタノール９８対２溶出画
分よりＮ−メチル−Ｎ　−５，８，１１，１４，１７−
エイコサインタエノイル−２−アミンエタノール２Ａ６
ｆを得た。該アミドアルコール体２．１０ｒを乾燥ベン
ゼン２０ｍに溶解した溶液に室温にてニコチン酸塩化物
塩酸塩１．３Ｏｆ、つづいて無水炭酸カリウム３．２３
　ｆを加え、−夜反応させた。反応混液より不溶物を戸
去し、母液に水を加えた後１規定水酸化リチウム水溶液
にて中和した。これよりクロロホルム・エーテル２対１
混合溶媒で１回、さらにクロロホルムで２回抽出した。

抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、抽出残渣３．１２２を得た。該残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム乃至クロロホルム・メタノール９８対２溶出画分よ
りＮ−メチル−Ｎ　−５，８，１１，１４，１７−エイ
コサはフタエノイル−２−アミノエチルニコチネー）２
．０５ｆを得た。このものの物理化学的データは下記式
（Ｖ）の構造を支持する。

ＩＲνＣＨＣｔ５（ｚ−’）：　１７３０　、１６５５
　、１５９５ａｘ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐＩ）ｍ）　：　０．
９７　（３Ｈｔ、Ｊ＝７．５Ｈ２）２．６３−２．９７
　（８Ｈ）　３．７５　（２Ｈｔ、Ｊ＝５．５Ｈ２）４
．５０　（２Ｈｔ、Ｊ　＝５．５Ｈｚ）　５．１０−５
．６０　（１０Ｈ）７、３３　（ＩＨａｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、５Ｈ２）ａ　２３　（１Ｈｄｔ、Ｊ＝８Ｈ２，２Ｈｚ
）　ａ７３　（ＩＨａｄ、、Ｔ＝５Ｈ２，２Ｈｚ）　　
９．１７（ＩＨｂｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） 実施例　４ アルゴン雰囲気下９，１２．１５−オクタデカトリエン
酸８３４■を乾燥クロロホルム８ゴに溶解した溶液に宰
温にて塩化オキザリル０．４コを添加し、２時間反応さ
せた。反応液よりクロロホルムと残余の塩化オキザリル
を減圧下に留去し、得られた９、１２．１５−オクタデ
カトリエン酸塩化物を再び乾燥クロロホルム６−に溶解
した。

一方、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルエタノールアミン
２．２４ｔを乾燥クロロホルム４ゴに溶解した溶液に無
水炭酸カリウム８２８りをサスズンドさせた。該混液に
、室温にて、先に得た９、１２．１５−オクタデカトリ
エン酸塩化物のクロロホルム溶液を１０分かけて滴下し
つづいて１時間反応させた。反応混液より不溶物を戸去
し、母液に水を加えて、クロロホルム・エーテル２対１
混合溶媒で１回さらにクロロホルムで２回抽出した。抽
出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、抽出残渣１．０７ｆを得た。該残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム・メタノール９８対２溶出画分より、Ｎ−メチル−Ｎ
−９，１２，１５−オクタデカトリエノイル−２−アミ
ノエタノール９６７ｍｇを得た。該アミドアルコール体
９４３ｑを乾燥ベンゼン１０−に溶解した溶液に、ニコ
チン酸塩化物塩酸塩６２６！Ｉｖ、つづいて無水炭酸カ
リウム１．５６ｔを加え、−夜反応させた。反応混液よ
り不溶物を戸去し、母液に水を加えた後、１規定水酸化
リチウム水溶液に文中和した。これよりクロロホルム・
エーテル２対１混合溶媒で１回、さらにクロロホルムで
２回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣１．１９ｔを
得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム乃至クロロホルム・メタノール９８
対２溶出画分より、Ｎ−メチル−Ｎ　−９，１２，１５
−オクタデカトリエノイル−２−アミンエチルニコチネ
ート９６２■を得た。このものの物理化学的データは、
下記式（■）の構造を支持する 工Ｒ，ｎ１１３ａｊ（ｙｎ−１）：１７２５．Ｌ６５０
，１５９０ａｘ ｉＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　：　ａ９７
　（３Ｈｔ、、ｒ＝７Ｈｚ）２．８０　（４Ｈｂｔ、Ｊ
−５Ｈｚ）　３．５７〜五９０　（２Ｔ（）４．４６　
（２Ｈｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　５．００−５．７０　（６Ｈ
）Ｚ６３　（Ｉ　Ｈａｄ　Ｔ　Ｊ＝８Ｈｚ　＋　５Ｈ２
）　ａ２５　（Ｉ　Ｈｄｔ　＊　１＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）
　９．０５　（ＩＨａｄ、、ｒ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ）９、
１０　（ＩＨｂｄ、Ｊ＝２Ｈ２） 実施例　５ アルゴン雰囲気下Ｎ−エチル−Ｎ　−５，８，１１゜１
４．１７−ニイコサズンタエノイルー２−アミノエタノ
ール４７３■を乾燥ベンセン１０づに溶解した溶液に室
温にてニコチン酸塩化物塩酸塩３０３り、つづいて無水
炭酸カリウム７５■を加え、−夜反応させた。反応混液
より不溶物を炉去し、母液に水を加えた後１規定水酸化
リチウム水溶液にて中和した。これよりクロロホルム・
エーテル２対１混合溶媒で１回、さらにクロロホルムで
２回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣７６１■を得
た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンセン・クロロホルム１対１乃至クロロホルム溶
出画分よりＮ−エテル−Ｎ　−５，８，１１，１４，１
７−ニイコサベンタエノイルー２−アミノエチルニコチ
ネート５１０■を得た。このものの物理化学的データは
下記式（■）の構造を支持する。

工Ｒｕｎ０”（ｃＩｎ−’　）　：　１７１０　、１６
５０　、１５９５ａｘ ｉＨ−ＮＭＲ，（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　：　ａ９
７　（３Ｈｔ、、ｒ＝７．５Ｈ２）１．２０　（３Ｈｔ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ）２．５８−２．９８　（８’Ｈ）３
．４２　（２Ｈｑ、、Ｊ＝７．５Ｈ２）　′５．７０　
（２Ｈｔ、Ｊ−６Ｈｚ）４゜４８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ）　５．０５−５．５８　（１０Ｈ）７、５３　（
ＩＨａｄ９．ｒ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）　ａ２２　（ＩＨ６
ｔ、ｌ−８Ｈｚ、２Ｈｚ）　８．７２　（ＩＨａｄ、Ｊ
＝５Ｈ２，２Ｈ２）９、１８　（ＩＨｂＪＪ＝２Ｈｚ） 実施例　６ アルゴン雰囲気下Ｎ−ブチル−Ｎ−５，８，１１，１４
，１７−ニイコサハンタエノイルー２−アミンエタノー
ル１．７０Ｐを乾燥ベンゼン４０−に溶解した溶液に室
温にてニコチン酸塩化物塩酸塩９４２１１ｇ、つづいて
無水炭酸カリウム２．４Ｏｆを加え、−夜反応させた。

反応混液より不溶物を沖去し、母液に水を加えた後１規
定水酸化リチウム水浴液にて中和した。これよりクロロ
ホルム・エーテル２対１混合溶媒で１回、さらにクロロ
ホルムで２回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣２．
１．１を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼン・クロロホルム１対１乃至クロ
ロホルム溶出画分よりＮ−ブチル−Ｎ　−５，８，１１
，１４，１７−ニイコサベンタエノイルー２−アミノエ
チルニコ？＄−）２．２７ｆを得た。このものの物理化
学的データは下記式（■）の構造を支持する。

ｅａｔ 工Ｒｖ　　　（ｃＩｎ−’Ｃｌ７２５，１６５０，１５
９５ａｘ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／！、３）δ（ｐｐｍ）　：　０
．７７〜１．１２　Ｃ６Ｈ）　２．６７〜２．９７　（
８Ｈ）　ｌ　８　（２Ｈｔ、Ｊ＝ｓ、５ａｚ）　４．５
７　（２Ｈｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　５．１２〜５．７０
　（１０Ｈ）　７．３３　（ＩＨｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５
Ｈｚ）　ａ２５　（ＩＨａｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ２）８
．７３　（Ｉ　Ｈａｄ　Ｔ　Ｊ＝５Ｈｚ　１２Ｈ２）　
９．１５　（Ｉ　Ｈｂｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ　） 実施例　７ アルゴン雰囲気下、５，８，１１，１４．１７−エイコ
サはンクエン酸３０２ηを乾燥クロロホルム３−に溶解
した溶液に、室温にて塩化オキザリル０．１３−を添加
し、２時間反応させた。反応液よりり２ａ− ロロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に留去し、
得られた５、８，１１，１４．１７−エイコサペンタエ
ン酸塩化物を再び、乾燥クロロホルム５−に溶解した。

一方、アルゴン雰囲気下３−ア、！ノー１−プロパツー
ル７５３■を乾燥クロロホルム５−に溶解した溶液に無
水炭酸カリウム２７６Ｗをサスはンドさ昼た。該混液に
室温にて、先に得た、５．８．Ｎ、１４，１７−エイコ
サペンタエン酸塩化物のクロロホルム溶液を１０分かけ
て滴下しつづいて２時間反応させた。反応混液より不溶
物を沖去し、母液に水を加えて、クロロホルム・エーテ
ル２対１混合浴媒で１回さらにクロロホルムで２回抽出
した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣６６７〜を得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロ
ロホルム・メタノール９８苅２溶出画分よりＮ　−５，
８，１１，１４，１７−ニイコザベンタエノイルー６−
アミノプロパ／−＃２４３ηを得た。該アミドアルコー
ル体２１２Ｔｎｇを乾燥ベンゼン５　ｍｌに溶解した溶
液に室温にてニコチン酸塩化物塩酸塩１３２ｑ、つづい
て無水炭酸カリウム３２７■を加え、−夜反応させた。

反応混液より不溶物を沖去し、母液に水を加えた後１規
定水酸化リチウム水溶液にて中和した。これよりクロロ
ホルム・エーテル２対１混合溶媒で１回、さらにクロロ
ホルムで２回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣５１
１■を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム・メタノール９８対２溶出画
分よりＮ　−５，８，１１，１４，１７−エイコサペン
タエノイル−３−アミノプロビルニコチネー）２２６１
＋１！＆を得た。このものの物理化学的データは下記式
（ＩＸ）の構造を支持する。

工Ｒν０Ｈ０ｔ’　（ｃｍ−’　）：３４５０．１７２
５．１６／）５，１５９５゜ａｘ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ（ｐｐｍ）　：　０．９
７　（３Ｈｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）２．６７〜２．９７　
（８Ｈ）　’５．５８　（２Ｈｑ、Ｊ−６Ｈｚ）　４．
４０（２Ｈｔ、Ｊ＝６Ｈ２）　５．１０−５．５８　（
１０Ｈ）　７．２８　（ＩＨｄａ、Ｊ−８Ｈｚ、５Ｈｚ
）　ａ２３　（ＩＨ＋：１ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）ａ
７０　（ＩＨｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ）　９．１３　
（ＩＨｂｄ、Ｊ＝２Ｈ２） 実施例　８ アルゴン雰囲気下Ｎ−エチルエタノールアミン２．６Ｂ
ｔを乾燥クロロホルム２０−に溶解した溶液に室温にて
、無水炭酸カリウム３．３５　ｔ、ニコチン酸塩化物塩
酸塩１．０Ｅｌを順に添加し３〇分反応させた。反応混
液より不溶物を沢去した後母液を濃縮して残＆１．７２
１を得た。該残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー
に付し、りｏ　ｏ　ホルム浴出画分、）：、　’）　Ｎ
−エチル−Ｎ−ニコチノイル−２−アミンエタノール９
８９■を得た。

一方、アルゴン雰囲気下５，８，１１，１４．１７−ニ
イコサベンタエン［６０５！を乾燥クロロホルム１゜−
に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル０．２６−
を添加し、２時間反応させた。反応液よりクロロホルム
と残余の塩化オキザリルを減圧下に留去し、得られた５
、８，１１．１４．１７−エイコサペンタエン酸塩化物
を再び乾燥クロロホルム６ｄに溶解した。該溶液を、ア
ルゴン雰囲気下、Ｎ−エチル−Ｎ−ニコチノイルエタノ
ールアミン２００ｊ’ｆを乾燥クロロホルム１０ｍ１に
溶解した溶液に、室温にて添加しつづい又−夜反応させ
た。反応混液より不溶物を戸去し、母液に水を加えた後
１規定水酸化リチウム水溶液にて中和した。これよりク
ロロホルム・エーテル２対１混合溶媒で１回、さらにク
ロロホルムで２回抽出１−だ。抽出有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣
９４２■を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しクロロホルム乃至クロロホルム・メタノ
ール９８対２溶出画分より（Ｎ−エチル−Ｎ−ニコチノ
イル−２−アミノエチル）−５，８，１１，１４，１７
−ニイコサベンタノエート６２１■を得た。このものの
物理化学的データは下記式（Ｘ）の構造を支持する。

ｎθａｔ 工Ｒｖ　　　（ｔｍ−’）：１７４０．１６４５．１５
９５ａｘ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δ（ｐｐｍ）　：　０．９
７　（３Ｈｔ、Ｊ＝７．５Ｈ２９１，１７（３Ｈｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ）　２．６１−２．９８　（８Ｈ）３．４２（
２Ｈｑ、Ｊ−６Ｈ２）６．６５（２Ｈｔ、Ｊ−６Ｈ２）
４．２８　（２Ｈｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　５．０８〜５．６
５　（１０Ｉ０７、２７　（ＩＨｄｄ、、Ｊ＝８Ｈｚ、
５Ｈ２）　　７．６８　（ＩＨａｔ、Ｊ　−ＢＨｚ、２
Ｅｚ）８．５３−８．７２　Ｃ２Ｈ）実施例　９ ７　ルー１ン雰囲気下、Ｎ−メチル−Ｎ　−５，８゜１
１．１４．１７−ニイコザはフタエノイル−２−アミン
エタノール５９５　ｒｎｇを乾燥ベンゼン１２ゴに溶解
した溶液に塩化β−ピコリル塩酸塩２９９ｍｇを添加し
、水浴にて６℃に冷却した。これに含量６０％の油性水
素化す）　ＩＪウム１４７ｖＰｙを加え、６℃で２時間
、室温にて１６時間、つづいて加熱還流下に２時間反応
させた。６０％油性水素化ナトリウム３３ηを追加後さ
らに加熱還流下に３０分反応させた。反応混液を放冷後
、ジクロルメタンで倍量に稀釈し、氷水を加えた。これ
を水冷下に１規定塩酸で中和した後、ジクロルメタンで
３回抽出操作を行なった。抽出有機層を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣６１
２■を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付しクロロホルム・メタノール９９対１溶出画分
より〔Ｎ−メチル−Ｎ　−（５，８，１１，１４，１７
−ニイコサハンタエノイル）−２−アミノエチル〕β−
ピコリルエーテル４６１■を得た。このものの物理化学
的データは下記式（ＸＩ）の構造を支持する。

ｅａｔ 工Ｒν（６ｎ−１）：１６５０ ａｘ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　：　０．９
７　（３Ｈｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）２．６７〜３．０７　
（１１Ｈ）　３．４３〜３．７０　（４Ｈ）　４．５０
（２Ｈｅ）　５．０５〜５．６［１（１０Ｈ）　７．２
３　（ＩＨｄｄ、、Ｔ＝ＢＨｚ、５Ｈｚ）　７．６０　
（ＩＨｃｕｔ、Ｊ＝８Ｔ（ｚ、２Ｈｚ）＆４０〜＆５８
（２Ｈ） ３３一 実施例　１０ アルゴン雰囲気下、Ｎ−ブチル−Ｎ　−５，８゜１１．
１４．１７−ニイコサベンタエノイルー２−アミンエタ
ノール８４８１ｖを乾燥ベンゼン１７−に溶解した溶液
に塩化β−ピコリル塩酸塩３８２■を添加した。これに
室温にて含量６０チの油性水素化ナトリウム２２８ｗ９
を加えつづいて加熱還流下に１時間３０分反応させた。

反応混液を放冷後ジクロルメタンで倍量に稀釈し、氷水
を加えた。これを、水冷下に１規定塩酸で中和した後、
ジクロルメタンで３回抽出操作を行なった。抽出有機層
を水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、抽出残渣８８３■を得た。

該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム溶出画分より〔Ｎ−ブチル−Ｎ　−（５，
８，１１，１４，１７−エイコサはンタエノイル）　−
２−７ミノエチルβ−ピコリルエーテル５８５■を得た
。このもの（Ｘｌｌ）の赤外吸光分析データを以下に示
す。

ｎθａｔ 工Ｒν（ｃｒｎ−１）＝１６５０．１１１０ａｘ 実施例　１１ アルゴン雰囲気下Ｎ　−５，８，１１，１４，１７−ニ
イコｆ　／−１？ンタエノイル−２−アミノエタノール
６９１■を乾燥ベンゼン１５−に溶解した溶液に塩化β
−ピコリン塩酸塩３９４１１ｖを添加した。これに室温
にて含量６０％の油性水素化ナトリウム２６４■を加え
、つづいて加熱還流下に１時間２０分反応させた。反応
混液を放冷後、ジクロルメタン倍量に稀釈し氷水を加え
た。これを水冷下に１規定塩酸で中和した後、ジクロル
メタンで３回抽出操作を行なった。抽出有機層を水洗し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽
出残渣９８２ｍｇを得た。該残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに伺し、クロロホルム・メタノール９
９対１溶出画分より（Ｎ−５，８，１１，１４，１７−
エイコサはンタエノイル）−２−アミノエチルβ−ピコ
リルエーテル５５３１Ｆ９を得た。このものの物理化学
的データは下記式（Ｘ［ｌ）の構造を支持する。

工Ｒｖ０Ｈ０ｔ３（ｃｔｎ−’Ｃ３４５０，１６６５，
１５１５ａｘ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　：１９７　
（３Ｈｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ）２．６０〜３．０７　（８
Ｂ）　３．３７〜＆６７　（４Ｈ）　４．５０（２Ｈｅ
）　５．０３−５．６０　（ＩＤＨ）　７．２３　（Ｉ
Ｈａａ、Ｊ＝８Ｈ２，５Ｈｚ）　ａ２０　（ＩＨａｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ）ａ４０−ａ５８　Ｃ２Ｈ） 実施例　１２ アルゴン雰囲気下９，１２．１５−オクタデカトリエン
酸８３４〜を乾燥クロロホルム８ｔｎ１．に溶解した溶
液に、室温にて塩化オキザリル０．４−を添加し、２時
間反応させた。反応液よりクロロホルムと残余の塩化オ
キザリルを減圧下に留去し、得られた９、１２．１５−
オクタデカトリエン酸塩化物を再び乾燥クロロホルム６
ｄに溶解した。

一方、アルゴン雰囲気下、３−アミノ−１−プｏＡ／−
／ｌ／２．２５ｒを乾燥クロロホルム５−に溶解した浴
液に、無水炭酸カリウム８３０■をサスペンドさせた。

該混液に室温にて、先に得た９、１２．１５−オクタデ
カトリエン酸塩化物のクロロホルム溶液を１０分かけて
滴下し、つづいて１時間反応させた。反応混液より不溶
物を炉去し、母液に水を加えて、クロロホルム、・エー
テル２対１混合浴媒で１回さらにクロロホルムで２回抽
出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残液１．０９１を得た。

該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム・メタノール９８対２溶出画分よりＮ　−
９，１２，１５−オクタデカトリエノイル−６−アミノ
−１−プロノ々ノール９７０■を得た。該アミドアルコ
ール体５７６岬を乾燥ベンゼン１５ｍに溶解した溶液に
塩化ピコリル塩酸塩５４０ｗ？を添加した。これに室温
にて含量６０％の油性水素化ナトリウム２２７■を加え
、つづいて加熱還流下に１時間６０分反応させた。反応
混液を放冷後ジクロルメタンで倍量に稀釈し氷水を加え
た。これを水冷下に１規定塩酸で中和した後、ジクロル
メタンで３回抽出操作を行なった。抽出有機層を水洗し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出
残渣９０３１ｖを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付しクロロホルムメタノール９９対１
溶出画分より（Ｎ−９，１２，１５−オクタデカトリエ
ノイル）−３−アミノプロピルβ−ピコリルエーテル５
１５■を得た。このもの（ＸＩＶ）の赤外吸光分析デー
タを以下に示す。

１：Ｒν０Ｈ０ｔ３（ｔＭ−’　）：３４５０．１６６
５．１５１５ａｘ 製剤例１：カプセル剤 〔処方〕 賦形剤：トウモロコシでんぷん　　　　１９６．５η主
薬であるＮ−メチル−Ｎ　−５，８，１１，１４，１７
−ニイコサベンタエソ１イルー２−アミンエチルニコチ
ネートに賦形剤を加え、粉末のまま、または顆粒状にし
、ついで滑沢剤を加えて均等に混和した後、硬質カプセ
ルに充填する。

製剤例２：錠剤 〔処方〕 チネート 賦形剤：結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　６
７■１　：トウモロコシでんぷん　　　　　　　８９ｗ
Ｉｆ′　：乳　糖　　　　　　　　　　　４４■崩壊剤
：カルシウムカルボキシメチルセルロース　２５Ｗ結合
剤：ヒドロキシプロビルセルロース　　　　６２．５■
全　　量　（１錠当り）　　　　　　　８００１１１ｙ
主薬であるＮ−５，８，１１，１４，１７−エイコサは
フタエノイル−３−アミノプロピルニコチネートに賦形
剤、崩壊剤および結合剤を加え均等に混相した後、顆粒
状とし、ついで滑沢剤を加えて圧縮錠剤成型化する。ま
た、必要に応じて得られた錠剤に適当な剤皮（例えばヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、シェラツク等〕を
施すことができる。

試験例 血小板凝集抑制作用 五８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射器
を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取する。該血
液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲＰ：５ｘ１０
５個／ｐｔ）を得る。

該ＰＲＰ２５０μｔをキュベツトに入れ、３７′Ｃ恒温
槽で２分間加温し、試験するアルカノールアミン誘導体
の溶液［７ｘ１ｏ−５Ｍエタノール溶液をトリス緩衝等
張食塩水溶液で希釈〕２０μｔを〃目え６分間インキュ
ベートした後、凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液ある
いはコラーゲン溶液を加え血小板凝集をボーン（Ｂｏｒ
ｎ　）の比濁法〔たとえばジャーナル・オブ・フイジオ
ロジー（Ｊ　、Ｐｈｙθｉｏｎ、、）第１６８巻、第１
７８頁、１９６８年発行に記載されている〕で測定した
。アラキドン酸（１００μＭ）、コラーゲン（２０μｆ
／ｍ　）によって鋳起される血小板凝集に対する５０チ
抑制濃度をアスピリンを比較例として表１に示す。

試験の結果、代表例として下記の表１に示す如く著明な
抗血小板凝集活性を見出した。また、表１に示さない本
発明に係るアルカノールアミン誘導体についても同様な
抗血小板凝集活性を有することが確認された。尚、表中
５０％阻害濃度とは本発明に係るアルカノールアミン誘
導体を導入しない場合の血小板の凝集能を１００チとし
た場合、該アルカノールアミン誘導体の導入により前記
血小板の凝集能を５０％まで抑制するために要したアル
カノールアミン誘導体溶液濃度を意味する。

−４２＝ 急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（４退会）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤＳｏ値
はいずれも５００■／　ｘｇ以上であり、高い安全性が
確認された。

■　発明の作用効果 本発明によれば新規なアルカノールアミン訪導体および
これらを有効成分として含有する血小板凝集抑制剤が提
供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するの
で、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳梗塞
等血小板凝集の関与する血栓症の予防剤として使用する
ことができる。また、ガン転移には血小板凝集が関与し
ているので、本発明の上記化合物はガン転移予防剤とし
ても使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１は低級アルキル基を示し、Ｒ＾２およびＲ
   ＾５はそれぞれ独立に水素原子またはニコチン酸、トリ
   エン高級脂肪酸もしくはペンタエン高級脂肪酸から誘導
   されるアシル基を示し、Ｒ＾３およびＲ＾６はそれぞれ
   独立に水素原子またはニコチン酸、トリエン高級脂肪酸
   もしくはペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
   または３−ピリジルメチル基を示し、Ｒ＾４は水素原子
   または低級アルキル基を示す。ただし、Ｒ＾１とＲ＾３
   またはＲ＾４とＲ＾６がともに水素原子である場合を除
   く） で表わされるアルカノールアミン誘導体。 ２）Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５またはＲ＾６がトリエン高
   級脂肪酸から誘導されるアシル基を示す場合において、
   該アシル基がα−リノレン酸、γ−リノレン酸またはジ
   ホモγ−リノレン酸から誘導されるアシル基である特許
   請求の範囲第１項記載のアルカノールアミン誘導体。 ３）Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５またはＲ＾６がペンタエン
   高級脂肪酸から誘導されるアシル基を示す場合において
   該アシル基がエイコサペンタエン酸または７，１０，１
   ３，１６，１９−ドコサペンタエン酸から誘導されるア
   シル基である特許請求の範囲第１項記載のアルカノール
   アミン誘導体。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１は低級アルキル基を示し、Ｒ＾２およびＲ
   ＾５はそれぞれ独立に、水素原子またはニコチン酸、ト
   リエン高級脂肪酸もしくはペンタエン高級脂肪酸から誘
   導されるアシル基を表し、Ｒ＾３およびＲ＾６はそれぞ
   れ独立に水素原子またはニコチン酸、トリエン高級脂肪
   酸もしくはペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
   基または３−ピリジルメチル基を示し、Ｒ＾４は水素原
   子または低級アルキル基を示す。 ただし、Ｒ＾１とＲ＾３またはＲ＾４とＲ＾６がともに
   水素原子である場合を除く） で表わされるアルカノールアミン誘導体を有効成分とし
   て含有する血小板凝集抑制剤。 ５）Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５またはＲ＾６がトリエン高
   級脂肪酸から誘導されるアシル基を示す場合において該
   アシル基がα−リノレン酸、γ−リノレン酸またはジホ
   モγ−リノレン酸から誘導されるアシル基である特許請
   求の範囲第４項記載の血小板凝集抑制剤。 ６）Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５またはＲ＾６がペンタエン
   高級脂肪酸から誘導されるアシル基を示す場合において
   、該アシル基がエイコサペンタエン酸または７，１０，
   １３，１６，１９−ドコサペンタエン酸から誘導される
   アシル基である特許請求の範囲第４項記載の血小板凝集
   抑制剤。