JPH0113703B2

JPH0113703B2 -

Info

Publication number: JPH0113703B2
Application number: JP59053796A
Authority: JP
Inventors: Keiko Takahashi; Yasushi Suwabe; Toshio Wakabayashi
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1984-03-21
Filing date: 1984-03-21
Publication date: 1989-03-07
Also published as: JPS60197642A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は新規なエタノールアミン誘導体および
これを有効成分として含有する血小板凝集抑制剤
に関するものである。本発明によつて提供される
エタノールアミン誘導体は新規化合物であつて、
強力な血小板凝集抑制作用を有する。従つて血小
板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の予防に有効
である。また、血小板の凝集がガンの転移にも関
与していることが知られており、本発明の化合物
はガン転移の予防効果も有する。先行技術トリエン高級脂肪酸であるα―リノレン酸は必
須脂肪酸であり、またγ―リノレン酸はプロスタ
グランジンE₁の前駆体であるジホモγ―リノレ
ン酸へ生体内で変換されることが知られており、
各々重要な化合物である。ペンタエン高級脂肪酸
については５，８，11，14，17―エイコサペンタ
エン酸が魚油中に多く含まれており低密度リポプ
ロテイン（LDL）を低下させる作用のあること
が報告されている。心筋梗塞や脳血栓といつた血
栓症は、近年成人病の中で大きな割合を占めるに
至つており、これを有効に予防する薬剤の出現が
強く望まれている。本発明者等はエタノールアミン誘導体を種々合
成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、優
れた血小板凝集抑制作用を有することを見い出し
本発明を完成させるに至つた。発明の目的本発明は新規なエタノールアミン誘導体および
これを有効成分として含有する血小板凝集抑制剤
を提供することを目的とする。本発明に係るエタ
ノールアミン誘導体は強力な血小板凝集抑制作用
を有し、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症や
ガン転移等の予防剤として有用である。上記本発明の目的を達成するものは、一般式（） R¹―HN―CH₂CH₂―Ｏ―R² （）（式中R¹は水素原子、ニコチン酸、炭素数が
18〜20のトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高
級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示
し、R²は水素原子、ニコチン酸、炭素数が18〜
20のトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂
肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、
R¹，R²が同時に水素原子であることおよびR¹，
R²が水素原子とニコチン酸の組み合わせである
ことはない）で表されるエタノールアミン誘導体
である。さらに、上記本発明の目的を達成するものは、
一般式（） R¹―HN―CH₂CH₂―Ｏ―R² （）（式中R¹は水素原子、ニコチン酸、炭素数が
18〜20のトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高
級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示
し、R²は水素原子、ニコチン酸、炭素数が18〜
20のトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂
肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、
R¹，R²が同時に水素原子であることおよびR¹，
R²が水素原子とニコチン酸の組み合わせである
ことはない）で表されるエタノールアミン誘導体
を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤であ
る。前記トリエン高級脂肪酸としては、９，12，15
―オクタデカトリエン酸（α―リノレン酸）ある
いは、６，９，12―オクタデカトリエン酸（γ―
リノレン酸）が望ましく、前記ペンタエン高級脂
肪酸としては５，８，11，14，17―エイコサペン
タエン酸が望ましい。尚、本発明において血小板
凝集抑制剤とは血小板の凝集を抑制する作用を有
する製剤を意味する。発明の具体的説明本発明のエタノールアミン誘導体は、ニコチン
酸またはトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高
級脂肪酸あるいはこれらの反応性誘導体とエタノ
ールアミンとを縮合させることにより得られる。
縮合させるとき用いられる縮合剤としては、例え
ばクロル炭酸エチルが好適に用いられる。前記反
応性誘導体としてはカルボン酸のチアゾリジンチ
オンアミド誘導体を挙げることができる。また本
発明のエタノールアミン誘導体は、前記縮合反応
に続いてアルコール性水酸基に対しトリエン高級
脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸を縮合反応さ
せることによつても得られる。該縮合反応させる
とき用いられる縮合剤としては、例えばＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、２―ク
ロロ―１―メチルピリジニウムＰ―トルエンスル
ホン酸塩等が挙げられる。本発明のエタノールアミン誘導体は血小板凝集
抑制剤として使用可能で、血小板凝集に起因する
疾患であれば有効に作用するが、特に抗血栓症剤
またはガン転移予防剤として使用され、投与量は
一般に成人１日量約100〜1500mgであり、必要に
より１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方
法は投与に適した任意の形態をとることができ、
特に経口投与が望ましいが、静注も可能である。本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤，散剤，カ
プセル剤，顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム，リン酸カルシ
ウム，でんぷん，しよ糖，乳糖，タルク，ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤，シロツ
プのような液剤とすることもできる。本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。実施例１アルゴン雰囲気下、５，８，11，14，17―エイ
コサペンタエン酸チアゾリジンチオンアミド500
mg（1.24mmol）を溶解したテトラヒドロフラン
10ml）溶液に室温にて、２―アミノエタノール84
mg（1.38mmol）を溶解したテトラヒドロフラン
（1.5ml）溶液を加えた。室温で20分反応させた
後、IN―水酸化ナトリウム水溶液10mlを加えジ
クロロメタンで３回抽出した。抽出有機層を水洗
し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
抽出残査437mgを得た。該残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付しクロロホルム―メタ
ノール95：５溶出画分よりＮ―５，８，11，14，
17―エイコサペンタエノイル―２―アミノエタノ
ール356mg（1.03mmol）を得た。このものの物理
化学的データを以下に示す。 IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3530，3340，1655，1595，
1530 ¹H―NMR（CDCl₃）δ：0.97（3Ht，Ｊ＝7.5
Hz），1.53〜2.33（8H），2.67〜2.93（8H），
3.39（2Hq，Ｊ＝５Hz），3.70（2Ht，Ｊ＝５
Hz） mass（ｍ／ｅ）：345（分子イオンピーク），327
（脱水ピーク），276 実施例２アルゴン雰囲気下、ニコチン酸600mg
（4.87mmol）をテトラヒドロフラン（15ml）に懸
濁し、そこへ室温にてトリエチルアミン0.68ml
（4.88mmol）を加えつづいて−10℃にてクロル炭
酸エチル556mg（5.12mmol）を溶解したテトラヒ
ドロフラン（１ml）溶液を加えた。−10℃で13分
反応させた後、０℃にて２―アミノエタノール
313mg（5.12mmol）をテトラヒドロフラン（２
ml），水（２ml）の混合溶媒に溶解した溶液を加
え、つづいてトリエチルアミン0.72ml
（5.17mmol）を添加した。０℃にて１時間20分反
応させた後、水20mlを加えノルマルブタノールで
３回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残査949
mgを得た。該残査をシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム―メタノール97：３の溶出
画分より、Ｎ―ニコチノイル―２―アミノエタノ
ール608mg（3.65mmol）を得た。アルゴン雰囲気下、５，８，11，14，17―エイ
コサペンタエン酸431mg（1.43mmol）を溶解した
１，２―ジクロロエタン（８ml）溶液に室温にて
４―ジメチルアミノピリジン18mg（0.15mmol），
Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド324mg
（1.57mmol）、つづいてＮ―ニコチノイル―２―
アミノエタノール237mg（1.43mmol）を溶解した
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（４ml）溶液を加
えた。室温にて20時間反応させた後生じた沈澱を
濾別、ベンゼンで洗浄した。母液に水を加えジク
ロロメタンで３回抽出した。抽出有機層を水洗し
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
抽出残査665mgを得た。該残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム・メ
タノール99：１溶出画分より、Ｎ―ニコチノイル
―２―アミノエチル，５，８，11，14，17―エイ
コサペンタエノエート418mg（0.93mmol）を得
た。このものの物理化学的データを以下に示す。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：3305，1745，1655，1595，
1540 ¹H―NMR（CDCl₃）δ：0.94（3Ht，Ｊ＝7.5
Hz），1.53〜2.43（8H），2.67〜2.93（8H），
3.72（2Hq，Ｊ＝5.5Hz），4.30（2Ht，Ｊ＝
5.5Hz），5.37（10Hbt，Ｊ＝5.5Hz），7.37
（1Hdd，Ｊ＝８Hz，５Hz），8.10（1Hdt，
Ｊ＝８Hz，２Hz），8.72（1Hdd，Ｊ＝５Hz，
２Hz），8.99（1Hbd，Ｊ＝２Hz） mass（ｍ／ｅ）：450（分子イオンピーク），381，
149，106，78 実施例３アルゴン雰囲気下、α―リノレン酸402mg
（1.44mmol）を溶解した１，２―ジクロロエタン
（８ml）溶液に室温にて４―ジメチルアミノピリ
ジン18mg（0.15mmol），Ｎ，N′―ジシクロヘキ
シルカルボジイミド328mg（1.59mmol）、つづい
てＮ―ニコチノイル―２―アミノエタノール240
mg（1.44mmol）を溶解したＮ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド（４ml）溶液を加えた。室温にて14時
間反応させた後生じた沈澱を濾別、ベンゼンで洗
浄した。母液に水を加えジクロロメタンで３回抽
出した。抽出有機層を水洗し無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残査684mgを得
た。該残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム・メタノール99：１の溶
出画分よりＮ―ニコチノイル―２―アミノエチル
９，12，15―オクタデカトリエノエート407mg
（0.95mmol）を得た。このものの物理化学的デー
タを以下に示す。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：3320，1750，1655，1595，
1545 ¹H―NMR（CDCl₃）δ：0.97（3Ht，Ｊ＝７
Hz），1.13〜2.50（16H），2.78（2Hbt，Ｊ＝
5.5Hz），3.73（2Hq，Ｊ＝5.5Hz），4.32
（2Ht，Ｊ＝5.5Hz），５，33（6Hbt，Ｊ＝
5.5Hz），7.33（1Hdd，Ｊ＝8HHz，５Hz），
8.10（1Hdt，Ｊ＝８Hz，２Hz）8.70（1Hdd，
Ｊ＝５Hz，２Hz），8.97（1Hbd，Ｊ＝２Hz） mass（ｍ／ｅ）：426（分子イオンピーク），357，
149，106，78 実施例４ γ―リノレン酸254mg（0.912mmol）を用いて
実施例３と同様に操作し、Ｎ―ニコチノイル―２
―アミノエチル６，９，12―オクタデカトリエノ
エート280mgを得た。このものの物理化学的デー
タを以下に示す。 IR ν^CHCl3 _nax（cm^-1）：1740，1680，1590，1520 mass（ｍ／ｅ）：426（分子イオンピーク），149，
106 実施例５アルゴン雰囲気下、ニコチン酸77mg
（0.63mmol）をテトラヒドロフラン（２ml）、１，
２―ジクロロエタン（２ml）の混合溶媒に溶解し
た溶液に室温にて４―ジメチルアミノピリジン７
mg（0.06mmol），Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド129mg（0.63mmol），Ｎ―５，８，
11，14，17―エイコサペンタエノイル―２―アミ
ノエタノール196mg（0.57mmol）を溶解した１，
２―ジクロロエタン（1.5ml）溶液を順に加えた。
室温で一夜反応させた後、生じた沈澱を濾別、ベ
ンゼンで洗浄した。母液に水を加えジクロロメタ
ンで３回抽出した。抽出有機層を水洗し無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し抽出残査
311mgを得た。該残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム―メタノール
98：２溶出画分より、Ｎ―５，８，11，14，17―
エイコサペンタエノイル―２―アミノエチルニコ
チネート246mg（0.55mmol）を得た。このものの
物理化学的データを以下に示す。 IR ν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3425，1725，1665，1580，
1495 ¹H―NMR（CDCl₃）δ：0.93（3Ht，Ｊ＝7.5
Hz），1.50〜2.33（8H），2.67〜2.93（8H），
3.67（2Hq，Ｊ＝5.5Hz），4.43（2Ht，Ｊ＝
5.5Hz），５，36（10Hbt，Ｊ＝5.5Hz），７，
36（1Hdd，Ｊ＝８Hz，５Hz），8.28（1Hdt，
Ｊ＝８Hz，２Hz），8.77（1Hdd，Ｊ＝５Hz，
２Hz），9.18（1Hbd，Ｊ＝２Hz） mass（ｍ／ｅ）：450（分子イオンピーク），381，
106，78 試験例血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液を遠心分離し、血小板に富む血
漿（PRP：５×10⁵個／μ）を得る。該PRP250μをキユベツトに入れ、37℃恒温
槽で２分間加温し、試験するエタノールアミン誘
導体の溶液〔７×10^-3Mエタノール溶液をトリス
緩衝等張食塩水溶液で希釈〕20μを加え３分間
インキユベートした後、凝集惹起剤であるアラキ
ドン酸溶液あるいはコラーゲン溶液を加え血小板
凝集をボーン（Born）の比濁法〔たとえばジヤ
ーナル・オブ・フイジオロジー（J.Physiol.）第
168巻，第178頁，1968年発行に記載されている〕
で測定した。アラキドン酸（100μM），コラーゲ
ン（20μｇ／ml）によつて誘起される血小板凝集
に対する50％抑制濃度をアスピリンを比較例とし
て表１に示す。試験の結果、代表例として下記の表１に示す如
く著明な抗血小板凝集活性を見出した。また、表
１に示さない本発明に係るエタノールアミン誘導
体についても同様な抗血小板凝集活性を有するこ
とが確認された。尚、表中50％阻害濃度とは本発
明に係るエタノールアミン誘導体を導入しない場
合の血小板の凝集能を100％とした場合、該エタ
ノールアミン誘導体の導入により前記血小板の凝
集能を50％まで抑制する為に要したエタノールア
ミン誘導体溶液濃度を意味する。

【表】急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD₅₀値はいずれも４ｇ／Kg以上であり、高い
安全性が確認された。発明の作用効果本発明によれば新規なエタノールアミン誘導体
およびこれを有効成分として含有する血小板凝集
抑制剤が提供される。本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコ
ラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を顕
著に抑制するので、血小板凝集に起因する疾患、
特に心筋梗塞，脳梗塞等血小板凝集の関与する血
栓症の予防剤として使用することができる。ま
た、ガン転移には血小板凝集が関与しているの
で、本発明の上記化合物はガン転移予防剤として
も使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（） R¹―HN―CH₂CH₂―Ｏ―R² （）（式中R¹は水素原子、ニコチン酸、炭素数が
18〜20のトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高
級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示
し、R²は水素原子、ニコチン酸、炭素数が18〜
20のトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂
肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、
R¹，R²が同時に水素原子であることおよびR¹，
R²が水素原子とニコチン酸の組み合せであるこ
とはない）で表されるエタノールアミン誘導体。２前記トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基は、α―リノレン酸あるいはγ―リノレン酸
から誘導されるアシル基である特許請求の範囲第
１項記載のエタノールアミン誘導体。３前記ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるア
シル基は、エイコサペンタエン酸から誘導される
アシル基である特許請求の範囲第１項記載のエタ
ノールアミン誘導体。４一般式（） R¹―HN―CH₂CH₂―Ｏ―R² （）（式中R¹は水素原子、ニコチン酸、炭素数が
18〜20のトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高
級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示
し、R²は水素原子、ニコチン酸、炭素数が18〜
20のトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂
肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、
R¹，R²が同時に水素原子であることおよびR¹，
R²が水素原子とニコチン酸の組み合わせである
ことはない）で表されるエタノールアミン誘導体
を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤。５前記トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシ
ル基は、α―リノレン酸あるいはγ―リノレン酸
から誘導されるアシル基である特許請求の範囲第
４項記載の血小板凝集抑制剤。６前記ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるア
シル基は、エイコサペンタエン酸から誘導される
アシル基である特許請求の範囲第４項記載の血小
板凝集抑制剤。