JPH0321540B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は新規なアルカノールアミン誘導体およ
びこれを有効成分として含有する血小板凝集抑制
剤に関するものである。本発明によつて提供され
るアルカノールアミン誘導体は新規化合物であつ
て、強力な血小板凝集抑制作用を有する。従つて
血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の予防に
有効である。また、血小板の凝集がガンの転移に
も関与していることが知られており、本発明の化
合物はガン転移の予防効果も有する。 先行技術 トリエン高級脂肪酸であるα−リノレン酸は必
須脂肪酸であり、またγ−リノレン酸はプロスタ
グランジンE1の前駆体であるジホモγ−リノレ
ン酸へ生体内で変換されることが知られており、
各々重要な化合物である。ペンタエン高級脂肪酸
については、５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸や７，10，13，16，19−ドコサペンタエ
ン酸は魚油中に多く含まれており低密度リポプロ
テイン（LDL）を低下させる作用のあることが
報告されている。５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエン酸については、抗血小板作用が知られ
ているが、作用が弱いものであり、より改善され
た薬剤の出現が望まれている。また、心筋梗塞や
脳血栓といつた血栓症は、近年成人病の中で大き
な割合を占めるに至つており、これを有効に予防
する抗血小板剤の出現が強く望まれている。 本発明者等はアルカノールアミン誘導体を種種
合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
優れた血小板凝集抑制作用を有することを見い出
し本発明を完成させるに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアルカノールアミン誘導体およ
びこれを有効成分として含有する血小板凝集抑制
剤を提供することを目的とする。本発明に係るア
ルカノールアミン誘導体は強力な血小板凝集抑制
作用を有し、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓
症やガン転移等の予防剤として有用である。 本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本発明は一般式 または （式中R1は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基を示し、R2およびR5はそれぞれ独立にニ
コチン酸または18〜22個の炭素原子を有するトル
エンもしくはペンタエン脂肪酸から誘導されるア
シル基を示し、R3およびR6はそれぞれ独立に水
素原子を示すかあるいはニコチン酸または18〜22
個の炭素原子を有するトリエンもしくはペンタエ
ン脂肪酸から誘導されるアシル基または３−ピリ
ジルメチル基を示し、R4は水素原子または１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基を示す。ただ
し、R4とR6がともに水素原子である場合を除く） で表わされるアルカノールアミン誘導体である。 さらに本発明は前記一般式（）または（）
で表わされるアルカノールアミン誘導体を有効成
分として含有する血小板凝集抑制剤である。 上記式中R1の好ましい例としてはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチン等があげられる。 前記トリエン脂肪酸としては９，12，15−オク
タデカトリエン酸（α−リノレン酸）、６，９，
12−オクタデカトリエン酸（γ−リノレン酸）あ
るいは８，11，14−エイコサトリエン酸ジホモγ
−リノレン酸）が望ましく、前記ペンタエン脂肪
酸としては５，８，11，14，17−エイコサペンタ
エン酸あるいは７，10，13，16，19−ドコサペン
タエン酸が望ましい。尚、本発明において血小板
凝集抑制剤とは血小板の凝集を抑制する作用を有
する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明のアルカノールアミン誘導体は、ニコチ
ン酸またはトリエン高級脂肪酸またはペンタエン
高級脂肪酸あるいはこれらの反応性誘導体と相当
するアルカノールアミンとを縮合させることによ
り得られ、反応温度は−10゜〜60℃が好ましく、
溶媒としてはヘキサン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロルエタン、アセトニトリ
ル、ベンゼン、テトラヒドロフラン等が好ましく
用いられる。縮合させるとき用いられる縮合剤と
しては、例えばクロル蟻酸エチルが好適に用いら
れる。前記反応性誘導体としてはカルボン酸のチ
アゾリジンチオンアミド誘導体を挙げることがで
きる。また本発明のアルカノールアミン誘導体
は、前記縮合反応に続いてアルコール性水酸基に
対しニコチン酸、トリエン高級脂肪酸またはペン
タエン高級脂肪酸を縮合反応させることによつて
も得られる。反応温度は０〜90℃が好ましく、反
応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロルエタン、アセトニトリル、ジオ
キサン等が好ましく用いられる。該縮合反応させ
るとき用いられる縮合剤としては、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムＰ−トルエンスル
ホン酸塩等が挙げられる。R1とR2またはR4とR5
が共に水素原子であるアルカノールアミン誘導体
は、アルカノールのフタルイミド体とカルボン酸
を上記で示したＮ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボイミドを用いて縮合反応させ、続いてヒドラジ
ンヒドラートで脱フタロイル化反応させることに
より製造される。R3またはR6が３−ピリジルメ
チル基で示されるアルカノールアミン誘導体は、
前述したニコチン酸またはトリエン高級脂肪酸ま
たはペンタエン高級脂肪酸あるいはこれらの反応
性誘導体と相当するアルカノールアミンとより得
られるアミド誘導体と水素化ナトリウム等の塩基
の存在下、ベンゼン、トルエン等の非プロトン性
溶媒中、３−クロルメチルピリジンと反応させる
ことにより製造される。 本発明のアルカノールアミン誘導体は血小板凝
集抑制剤の有効成分若しくは有効成分の１つとし
て使用可能で、血小板凝集に起因する疾患であれ
ば有効に作用するが、特に抗血栓症剤またはガン
転移予防剤として使用され、投与量は一般に成人
１日量約100〜1500mgであり、必要により１〜３
回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与に
適した任意の形態をとることができ、特に経口投
与が望ましいが、静注も可能である。 本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。 本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、５，８，11，14，17−エイ
コサペンタエン酸650mgを乾燥クロロホルム６ml
に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル0.26
mlを添加し、２時間反応させた。反応液よりクロ
ロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に留去
し、得られた５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸塩化物を再び、乾燥クロロホルム６mlに
溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下Ｎ−エチルエタノール
アミン1.78ｇを乾燥クロロホルム10mlに溶解した
溶液に無水炭酸カリウム553mgをサスペンドさせ
た。該混液に室温にて、先に得た、５，８，11，
14，17−エイコサペンタエン酸塩化物のクロロホ
ルム溶液を15分かけて滴下し、つづいて２時間反
応させた。反応混液より不溶物を去し、母液に
水を加えて、クロロホルム・エーテル２対１混合
溶媒で１回さらにクロロホルムで２回抽出した。
抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し抽出残渣757mgを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム・メタノール98対２溶出画分より
Ｎ−エチル−Ｎ−５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエノイル−２−アミノエタノール662mgを
得た。このものの物理化学的データは、下記式
（）の構造を支持する。 IRνneat nax（cm-）：3400，16251 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）1.17（3H ｔ，Ｊ＝7.5Hz）2.60〜
3.00（8H）3.17〜3.83（6H）5.05〜5.76（10H） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、５，８，11，14，17−エイ
コサペンタエン酸1.82ｇを乾燥クロロホルム30ml
に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル0.80
mlを添加し、２時間反応させた。反応液よりクロ
ロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に留去
し、得られた５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸塩化物を再び、乾燥クロロホルム20mlに
溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下Ｎ−ブチルエタノール
アミン7.03ｇを乾燥クロロホルム30mlに溶解した
溶液に無水炭酸カリウム1.66ｇをサスペンドさせ
た。該混液に室温にて、先に得た、５，８，11，
14，17−エイコサペンタエン酸塩化物のクロロホ
ルム溶液を25分かけて滴下し、つづいて２時間反
応させた。反応混液より不溶物を去し、母液に
水を加えて、クロロホルム・エーテル２対１混合
溶媒で１回さらにクロロホルムで２回抽出した。
抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し抽出残渣2.52ｇを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム・メタノール98対２溶出画分より
Ｎ−ブチル−Ｎ−５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエノイル−２−アミノエタノール2.17ｇを
得た。このものの物理化学的データは、下記式
（）の構造を支持する。 IRνneat nax（cm-1）：3400，16201 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.77〜1.10（6H）
2.60〜2.93（8H）3.17〜3.90（6H）5.10〜5.60
（10H） 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、５，８，11，14，17−エイ
コサペンタエン酸2.40ｇを乾燥クロロホルム15ml
に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル1.04
mlを添加し、２時間反応させた。反応液よりクロ
ロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に留去
し、得られた５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸塩化物を再び、乾燥クロロホルム15mlに
溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下Ｎ−メチルエタノール
アミン5.96ｇを乾燥クロロホルム15mlに溶解した
溶液に無水炭酸カリウム2.19ｇをサスペンドさせ
た。該混液にて室温にて、先に得た、５，８，
11，14，17−エイコサペンタエン酸塩化物のクロ
ロホルム溶液を35分かけて滴下しつづいて１時間
30分反応させた。反応混合液より不溶物を去
し、母液に水を加えて、クロロホルム・エーテル
２対１混合溶媒で１回さらにクロロホルムで２回
抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣2.94ｇ
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しクロロホルム・メタノール98対２溶
出画分よりＮ−メチル−Ｎ−５，８，11，14，17
−エイコサペンタエノイル−２−アミノエタノー
ル2.16ｇを得た。該アミドアルコール体2.10ｇを
乾燥ベンゼン20mlに溶解した溶液に室温にてコチ
ン酸塩化物塩酸塩1.30ｇ、つづいて無水炭酸カリ
ウム3.23ｇを加え、一夜反応させた。反応混液よ
り不溶物を去し、母液に水を加えた後１規定水
酸化リチウム水溶液にて中和した。これよりクロ
ロホルム・エーテル２対１混合溶媒で１回、さら
にクロロホルムで２回抽出した。抽出有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、抽出残渣3.12ｇを得た。該残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム乃至クロロホルム・メタノール98対２溶出画
分よりＮ−メチル−Ｎ−５，８，11，14，17−エ
イコサペンタエノイル−２−アミノエチルニコチ
ネート2.05ｇを得た。このものの物理化学的デー
タは下記式（）の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：1730，1655，15951 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）2.63〜2.97（8H）3.75（2H ｔ，Ｊ＝
5.5Hz）4.50（2H ｔ，Ｊ＝5.5Hz）5.10〜5.60
（10H）7.33（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）8.25
（1H，dt，Ｊ＝８Hz，２Hz）8.73（1H dd，
Ｊ＝５Hz，２Hz）9.17（1H bd，Ｊ＝２Hz） 実施例 ４ アルゴン雰囲気下９，12，15−オクタデカトリ
エン酸834mgを乾燥クロロホルム８mlに溶解した
溶液に室温にて塩化オキザリル0.4mlを添加し、
２時間反応させた。反応液よりクロロホルムと残
余の塩化オキザリルを減圧下に留去し、得られた
９，12，15−オクタデカトリエン酸塩化物を再び
乾燥クロロホルム６mlに溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルエタノー
ルアミン2.24ｇを乾燥クロロホルム４mlに溶解し
た溶液に無水炭酸カリウム828mgをサスペンドさ
せた。該混液に、室温にて、先に得た９，12，15
−オクタデカトリエン酸塩化物のクロロホルム溶
液を10分かけて滴下しつづいて１時間反応させ
た。反応混液より不溶物を去し、母液に水を加
えて、クロロホルム・エーテル２対１混合溶媒で
１回さらにクロロホルムで２回抽出した。抽出有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、抽出残渣1.07ｇを得た。該残渣
をシリカゲカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム・メタノール98対２溶出画分より、Ｎ
−メチル−Ｎ−９，12，15−オクタデカトリエノ
イル−２−アミノエタノール967mgを得た。該ア
ミドアルコール体943mgを乾燥ベンゼン10mlに溶
解した溶液に、ニコチン酸塩化物塩酸塩626mg、
つづいて無水炭酸カリウム1.56ｇを加え、一夜反
応させた。反応混液より不溶物を去し、母液に
水を加えた後、１規定水酸化リチウム水溶液にて
中和した。これよりクロロホルム・エーテル２対
１混合溶媒で１回、さらにクロロホルムで２回抽
出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣1.19ｇ
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム乃至クロロホルム・
メタノール98対２溶出画分より、Ｎ−メチル−Ｎ
−９，12，15−オクタデカトリエノイル−２−ア
ミノエチルニコチネート962mgを得た。このもの
の物理化学的データは、下記式（）の構造を支
持する IRνneat nax（cm-1）1725，1650，15901 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝７Hz）2.80（4H bt，Ｊ＝５Hz）3.57〜3.90
（2H）4.46（2H ｔ，Ｊ＝６Hz）5.00〜5.70
（6H）7.33（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）8.23
（1H dt，Ｊ＝８Hz＋２Hz）9.03（1H dd，Ｊ
＝５Hz，２Hz）9.10（1H bd，Ｊ＝２Hz） 実施例 ５ アルゴン雰囲気下Ｎ−エチル−Ｎ−５，８，
11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−アミ
ノエタノール473mgを乾燥ベンゼン10mlに溶解し
た溶液に室温にてニコチン酸塩化物塩酸塩303mg、
つづいて無水炭酸カリウム75mgを加え、一夜反応
させた。反応混液より不溶物を去し、母液に水
を加えた後１規定水酸化リチウム水溶液にて中和
した。これよりクロロホルム・エーテル２対１混
合溶媒で１回、さらにクロロホルムで２回抽出し
た。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣761mgを得
た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼン・クロロホルム１対１乃至ク
ロロホルム溶出画分よりＮ−エチル−Ｎ−５，
８，11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−
アミノエチルニコチネート510mgを得た。このも
のの物理化学的データは下記式（）の構造を支
持する。 IRνneat nax（cm-1）：1730，1650，15951 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）1.20（3H ｔ，Ｊ＝7.5Hz）2.58〜
2.98（8H）3.42（2H ｑ，Ｊ＝7.5Hz）3.70（2H
ｔ，Ｊ＝６Hz）4.48（2H ｔ，Ｊ＝６Hz）5.05
〜5.58（10H）7.33（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）
8.22（1H dt，Ｊ＝８Hz，２Hz）8.72（1H dd，
Ｊ＝５Hz，２Hz）9.18（1H bd，Ｊ＝２Hz） 実施例 ６ アルゴン雰囲気下Ｎ−ブチル−Ｎ−５，８，
11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−アミ
ノエタノール1.70ｇを乾燥ベンゼン40mlに溶解し
た溶液に室温にてニコチン酸塩化物塩酸塩942mg、
つづいて無水炭酸カリウム2.40ｇを加え、一夜反
応させた。反応混液より不溶物を去し、母液に
水を加えた後１規定水酸化リチウム水溶液にて中
和した。これよりクロロホルム・エーテル２対１
混合溶媒で１回、さらにクロロホルムで２回抽出
した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣2.14ｇを
得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン・クロロホルム１対１乃至
クロロホルム溶出画分よりＮ−ブチル−Ｎ−５，
８，11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−
アミノエチルニコチネート2.27ｇを得た。このも
のの物理化学的データは下記式（）の構造を支
持する。 IRνneat nax（cm-1）：1725，1650，15951 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.77〜1.12（6H）
2.67〜2.97（8H）3.78（2H ｔ，Ｊ＝5.5Hz）
4.57（2H ｔ，Ｊ＝5.5Hz）5.12〜5.70（10H）
7.33（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）8.23（1H dt，
Ｊ＝８Hz，２Hz）8.73（1H dd，Ｊ＝５Hz，
２Hz）9.15（1H bd，Ｊ＝２Hz） 実施例 ７ アルゴン雰囲気下、５，８，11，14，17−エイ
コサペンタエン酸302mgを乾燥クロロホルム３ml
に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル0.13
mlを添加し、２時間反応させた。反応液よりクロ
ロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に留去
し、得られた５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸塩化物を再び、乾燥クロロホルム５mlに
溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下３−アミノ−１−プロ
パノール753mgを乾燥クロロホルム５mlに溶解し
た溶液に無水炭酸カリウム276mgをサスペンドさ
せた。該混液に室温にて、先に得た、５，８，
11，14，17−エイコサペンタエン酸塩化物のクロ
ロホルム溶液を10分かけて滴下しつづいて２時間
反応させた。反応混液より不溶物を去し、母液
に水を加えて、クロロホルム・エーテル２対１混
合溶媒で１回さらにクロロホルムで２回抽出し
た。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣367mgを得た。
該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付しクロロホルム・メタノール98対２溶出画分よ
りＮ−５，８，11，14，17−エイコサペンタエノ
イル−３−アミノプロパノール243mgを得た。該
アミドアルコール体212mgを乾燥ベンゼン５mlに
溶解した溶液に室温にてニコチン酸塩化物塩酸塩
132mg、つづいて無水炭酸カリウム327mgを加え、
一夜反応させた。反応混液より不溶物を去し、
母液に水を加えた後１規定水酸化リチウム水溶液
にて中和した。これよりクロロホルム・エーテル
２対１混合溶媒で１回、さらにクロロホルムで２
回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣
311mgを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに対し、クロロホルム・メタノール
98対２溶出画分よりＮ−５，８，11，14，17−エ
イコサペンタエノイル−３−アミノプロピルニコ
チネート226mgを得た。このものの物理化学的デ
ータは下記式（）の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3450，1725，1665，1595，15151 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）2.67〜2.97（8H）3.38（2H， ｑ，
Ｊ＝６Hz）4.40（2H ｔ，Ｊ＝６Hz）5.10〜
5.58（10H）7.28（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）
8.23（1H dt，Ｊ＝８Hz，２Hz）8.70（1H dd，
Ｊ＝５Hz，２Hz）9.13（1H bd，Ｊ＝２Hz） 実施例 ８ アルゴン雰囲気下Ｎ−エチルエタノールアミン
2.68ｇを乾燥クロロホルム20mlに溶解した溶液に
室温にて、無水炭酸カリウム3.35ｇ、ニコチン酸
塩化物塩酸塩1.08ｇを順に添加し30分反応させ
た。反応混液より不溶物を去した後母液を濃縮
して残渣1.72ｇを得た。該残渣をアルミナカラム
クロマトグイーに付し、クロロホルム溶出画分よ
りＮ−エチル−Ｎ−ニコチノイル−２−アミノエ
ノール989mgを得た。 一方、アルゴン雰囲気下５，８，11，14，17−
エイコサペンタエン酸605mgを乾燥クロロホルム
10mlに溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル
0.26mlを添加し、２時間反応させた。反応液より
クロロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に
留去し、得られた５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエン酸塩化物を再び乾燥クロロホルム６ml
に溶解した。該溶液を、アルゴン雰囲気下、Ｎ−
エチル−Ｎ−ニコチノイルエタノールアミン200
mgを乾燥クロロホルム10mlに溶解した溶液に、室
温にて添加しつづいて一夜反応させた。反応混液
より不溶物を去し、母液に水を加えた後１規定
水酸化リチウム水溶液にて中和した。これよりク
ロロホルム・エーテル２対１混合溶媒で１回、さ
らにクロロホルムで２回抽出した。抽出有機層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、抽出残渣942mgを得た。該残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホル
ム乃至クロロホルム・メタノール98対２溶出画分
より（Ｎ−エチル−Ｎ−ニコチノイル−２−アミ
ノエチル）−５，８，11，14，17−エイコサペン
タノエート621mgを得た。このものの物理化学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IRνneat nax（cm-1）：1740，1645，15951 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）1.17（3H ｔ，Ｊ＝６Hz）2.61〜2.98
（8H）3.42（2H ｑ，Ｊ＝６Hz）3.65（2H ｔ，
Ｊ＝６Hz）4.28（2H ｔ，Ｊ＝６Hz）5.08〜
5.65（10H）7.27（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）
7.68（1H dt，Ｊ＝８Hz，２Hz）8.53〜8.72
（2H） 実施例 ９ アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチル−Ｎ−５，８，
11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−アミ
ノエタノール595mgを乾燥ベンゼン12mlに溶解し
た溶液に塩化β−ピコリル塩酸塩299mgを添加し、
水浴にて６℃に冷却した。これに含量60％の油性
水素化ナトリウム147mgを加え、６℃で２時間、
室温にて16時間、つづいて加熱還流下に２時間反
応させた。60％油性水素化ナトリウム33mgを追加
後さらに加熱還流下に30分反応させた。反応混液
を放冷後、ジクロルメタンで倍量に稀釈し、氷水
を加えた。これを氷冷下に１規定塩酸で中和した
後、ジクロルメタンで３回抽出操作を行なつた。
抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を減圧留去し、抽出残渣612mgを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム・メタノール99対１溶出画分より
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（５，８，11，14，17−エイコ
サペンタエノイル）−２−アミノエチル〕β−ピ
コリルエーテル461mgを得た。このものの物理化
学的データは下記式（XI）の構造を支持する。 IRνneat nax（cm-1）：16501 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）2.67〜3.07（11H）3.43〜3.70（4H）
4.50（2H ｓ）5.03〜5.60（10H）7.23（1H dd，
Ｊ＝８Hz，５Hz）7.60（1H dt，Ｊ＝８Hz，
２Hz）8.40〜8.58（2H） 実施例 10 アルゴン雰囲気下、Ｎ−ブチル−Ｎ−５，８，
11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−アミ
ノエタノール848mgを乾燥ベンゼン17mlに溶解し
た溶液に塩化β−ピコリル塩酸塩382mgを添加し
た。これに室温にて含量60％の油性水素化ナトリ
ウム228mgを加えつづいて加熱還流下に１時間30
分反応させた。反応混液を放冷後ジクロルメタン
で倍量に稀釈し、氷水を加えた。これを、氷冷下
に１規定塩酸で中和した後、ジクロルメタンで３
回抽出操作を行なつた。抽出有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
抽出残渣883mgを得た。該残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶出
画分より〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（５，８，11，14，
17−エイコサペンタエノイル）−２−アミノエチ
ルβ−ピコリルエーテル585mgを得た。このもの
（XII）の赤外吸光分析データを以下に示す。 IRνneat nax（cm-1）：1650，1110 実施例 11 アルゴン雰囲気下Ｎ−５，８，11，14，17−エ
イコサペンタエノイル−２−アミノエタノール
691mgを乾燥ベンゼン15mlに溶解した溶液に塩化
β−ピコリン塩酸塩394mgを添加した。これに室
温にて含量60％の抽性水素化ナトリウム264mgを
加え、つづいて加熱還流下に１時間20分反応させ
た。反応混液を放冷後、ジクロルメタン倍量に稀
釈し氷水を加えた。これを氷冷下に１規定塩酸で
中和した後、ジクロルメタンで３回抽出操作を行
なつた。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣982mg
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム・メタノール99対１
溶出画分より（Ｎ−５，８，11，14，17−エイコ
サペンタエノイル）−２−アミノエチルβ−ピコ
リルエーテル553mgを得た。このものの物理化学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3450，1665，15151 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）2.60〜3.07（8H）3.37〜3.67（4H）
4.50（2H ｓ）5.03〜5.60（10H）7.23（1H dd，
Ｊ＝８Hz，５Hz）8.20（1H dt，Ｊ＝８Hz，
２Hz）8.40〜8.58（2H） 実施例 12 アルゴン雰囲気下９，12，15−オクタデカトリ
エン酸834mgを乾燥クロロホルム８mlに溶解した
溶液に、室温にて塩化オキザリル0.4mlを添加し、
２時間反応させた。反応液よりクロロホルムと残
余の塩化オキザリルを減圧下に留去し、得られた
９，12，15−オクタデカトリエン酸塩化物を再び
乾燥クロロホルム６mlに溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下、３−アミノ−１−プ
ロパノール2.25ｇを乾燥クロロホルム５mlに溶解
した溶液に、無水炭酸カリウム830mgをサスペン
ドさせた。該混液に室温にて、先に得た９，12，
15−オクタデカトリエン酸塩化物のクロロホルム
溶液を10分かけて滴下し、つづいて１時間反応さ
せた。反応混液より不溶物を去し、母液に水を
加えて、クロロホルム・エーテル２対１混合溶媒
で１回さらにクロロホルムで２回抽出した。抽出
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、抽出残渣1.09ｇを得た。該残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム・メタノール98対２溶出画分よ
りＮ−９，12，15−オクタデカトリエノイル−３
−アミノ−１−プロパノール970mgを得た。該ア
ミドアルコール体576mgを乾燥ベンゼン15mlに溶
解した溶液に塩化ピコリル塩酸塩340mgを添加し
た。これに室温にて含量60％の抽性水素化ナトリ
ウム227mgを加え、つづいて加熱還流下に１時間
30分反応させた。反応混液を放冷後ジクロルメタ
ンで倍量に稀釈し氷水を加えた。これを氷冷下に
１規定塩酸で中和した後、ジクロルメタンで３回
抽出操作を行なつた。抽出有機層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出
残渣903mgを得た。該残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルムメタノール
99対１溶出画分より（Ｎ−９，12，15−オクタデ
カトリエノイル）−３−アミノプロピルβ−ピコ
リルエーテル515mgを得た。このもの（）の
赤外吸光分析データを以下に示す。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3450，1665，1515 製剤例１：カプセル剤
びこれを有効成分として含有する血小板凝集抑制
剤に関するものである。本発明によつて提供され
るアルカノールアミン誘導体は新規化合物であつ
て、強力な血小板凝集抑制作用を有する。従つて
血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の予防に
有効である。また、血小板の凝集がガンの転移に
も関与していることが知られており、本発明の化
合物はガン転移の予防効果も有する。 先行技術 トリエン高級脂肪酸であるα−リノレン酸は必
須脂肪酸であり、またγ−リノレン酸はプロスタ
グランジンE1の前駆体であるジホモγ−リノレ
ン酸へ生体内で変換されることが知られており、
各々重要な化合物である。ペンタエン高級脂肪酸
については、５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸や７，10，13，16，19−ドコサペンタエ
ン酸は魚油中に多く含まれており低密度リポプロ
テイン（LDL）を低下させる作用のあることが
報告されている。５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエン酸については、抗血小板作用が知られ
ているが、作用が弱いものであり、より改善され
た薬剤の出現が望まれている。また、心筋梗塞や
脳血栓といつた血栓症は、近年成人病の中で大き
な割合を占めるに至つており、これを有効に予防
する抗血小板剤の出現が強く望まれている。 本発明者等はアルカノールアミン誘導体を種種
合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
優れた血小板凝集抑制作用を有することを見い出
し本発明を完成させるに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアルカノールアミン誘導体およ
びこれを有効成分として含有する血小板凝集抑制
剤を提供することを目的とする。本発明に係るア
ルカノールアミン誘導体は強力な血小板凝集抑制
作用を有し、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓
症やガン転移等の予防剤として有用である。 本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本発明は一般式 または （式中R1は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基を示し、R2およびR5はそれぞれ独立にニ
コチン酸または18〜22個の炭素原子を有するトル
エンもしくはペンタエン脂肪酸から誘導されるア
シル基を示し、R3およびR6はそれぞれ独立に水
素原子を示すかあるいはニコチン酸または18〜22
個の炭素原子を有するトリエンもしくはペンタエ
ン脂肪酸から誘導されるアシル基または３−ピリ
ジルメチル基を示し、R4は水素原子または１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基を示す。ただ
し、R4とR6がともに水素原子である場合を除く） で表わされるアルカノールアミン誘導体である。 さらに本発明は前記一般式（）または（）
で表わされるアルカノールアミン誘導体を有効成
分として含有する血小板凝集抑制剤である。 上記式中R1の好ましい例としてはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチン等があげられる。 前記トリエン脂肪酸としては９，12，15−オク
タデカトリエン酸（α−リノレン酸）、６，９，
12−オクタデカトリエン酸（γ−リノレン酸）あ
るいは８，11，14−エイコサトリエン酸ジホモγ
−リノレン酸）が望ましく、前記ペンタエン脂肪
酸としては５，８，11，14，17−エイコサペンタ
エン酸あるいは７，10，13，16，19−ドコサペン
タエン酸が望ましい。尚、本発明において血小板
凝集抑制剤とは血小板の凝集を抑制する作用を有
する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明のアルカノールアミン誘導体は、ニコチ
ン酸またはトリエン高級脂肪酸またはペンタエン
高級脂肪酸あるいはこれらの反応性誘導体と相当
するアルカノールアミンとを縮合させることによ
り得られ、反応温度は−10゜〜60℃が好ましく、
溶媒としてはヘキサン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロルエタン、アセトニトリ
ル、ベンゼン、テトラヒドロフラン等が好ましく
用いられる。縮合させるとき用いられる縮合剤と
しては、例えばクロル蟻酸エチルが好適に用いら
れる。前記反応性誘導体としてはカルボン酸のチ
アゾリジンチオンアミド誘導体を挙げることがで
きる。また本発明のアルカノールアミン誘導体
は、前記縮合反応に続いてアルコール性水酸基に
対しニコチン酸、トリエン高級脂肪酸またはペン
タエン高級脂肪酸を縮合反応させることによつて
も得られる。反応温度は０〜90℃が好ましく、反
応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロルエタン、アセトニトリル、ジオ
キサン等が好ましく用いられる。該縮合反応させ
るとき用いられる縮合剤としては、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムＰ−トルエンスル
ホン酸塩等が挙げられる。R1とR2またはR4とR5
が共に水素原子であるアルカノールアミン誘導体
は、アルカノールのフタルイミド体とカルボン酸
を上記で示したＮ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボイミドを用いて縮合反応させ、続いてヒドラジ
ンヒドラートで脱フタロイル化反応させることに
より製造される。R3またはR6が３−ピリジルメ
チル基で示されるアルカノールアミン誘導体は、
前述したニコチン酸またはトリエン高級脂肪酸ま
たはペンタエン高級脂肪酸あるいはこれらの反応
性誘導体と相当するアルカノールアミンとより得
られるアミド誘導体と水素化ナトリウム等の塩基
の存在下、ベンゼン、トルエン等の非プロトン性
溶媒中、３−クロルメチルピリジンと反応させる
ことにより製造される。 本発明のアルカノールアミン誘導体は血小板凝
集抑制剤の有効成分若しくは有効成分の１つとし
て使用可能で、血小板凝集に起因する疾患であれ
ば有効に作用するが、特に抗血栓症剤またはガン
転移予防剤として使用され、投与量は一般に成人
１日量約100〜1500mgであり、必要により１〜３
回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与に
適した任意の形態をとることができ、特に経口投
与が望ましいが、静注も可能である。 本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。 本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、５，８，11，14，17−エイ
コサペンタエン酸650mgを乾燥クロロホルム６ml
に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル0.26
mlを添加し、２時間反応させた。反応液よりクロ
ロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に留去
し、得られた５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸塩化物を再び、乾燥クロロホルム６mlに
溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下Ｎ−エチルエタノール
アミン1.78ｇを乾燥クロロホルム10mlに溶解した
溶液に無水炭酸カリウム553mgをサスペンドさせ
た。該混液に室温にて、先に得た、５，８，11，
14，17−エイコサペンタエン酸塩化物のクロロホ
ルム溶液を15分かけて滴下し、つづいて２時間反
応させた。反応混液より不溶物を去し、母液に
水を加えて、クロロホルム・エーテル２対１混合
溶媒で１回さらにクロロホルムで２回抽出した。
抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し抽出残渣757mgを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム・メタノール98対２溶出画分より
Ｎ−エチル−Ｎ−５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエノイル−２−アミノエタノール662mgを
得た。このものの物理化学的データは、下記式
（）の構造を支持する。 IRνneat nax（cm-）：3400，16251 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）1.17（3H ｔ，Ｊ＝7.5Hz）2.60〜
3.00（8H）3.17〜3.83（6H）5.05〜5.76（10H） 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、５，８，11，14，17−エイ
コサペンタエン酸1.82ｇを乾燥クロロホルム30ml
に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル0.80
mlを添加し、２時間反応させた。反応液よりクロ
ロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に留去
し、得られた５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸塩化物を再び、乾燥クロロホルム20mlに
溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下Ｎ−ブチルエタノール
アミン7.03ｇを乾燥クロロホルム30mlに溶解した
溶液に無水炭酸カリウム1.66ｇをサスペンドさせ
た。該混液に室温にて、先に得た、５，８，11，
14，17−エイコサペンタエン酸塩化物のクロロホ
ルム溶液を25分かけて滴下し、つづいて２時間反
応させた。反応混液より不溶物を去し、母液に
水を加えて、クロロホルム・エーテル２対１混合
溶媒で１回さらにクロロホルムで２回抽出した。
抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し抽出残渣2.52ｇを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム・メタノール98対２溶出画分より
Ｎ−ブチル−Ｎ−５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエノイル−２−アミノエタノール2.17ｇを
得た。このものの物理化学的データは、下記式
（）の構造を支持する。 IRνneat nax（cm-1）：3400，16201 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.77〜1.10（6H）
2.60〜2.93（8H）3.17〜3.90（6H）5.10〜5.60
（10H） 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、５，８，11，14，17−エイ
コサペンタエン酸2.40ｇを乾燥クロロホルム15ml
に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル1.04
mlを添加し、２時間反応させた。反応液よりクロ
ロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に留去
し、得られた５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸塩化物を再び、乾燥クロロホルム15mlに
溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下Ｎ−メチルエタノール
アミン5.96ｇを乾燥クロロホルム15mlに溶解した
溶液に無水炭酸カリウム2.19ｇをサスペンドさせ
た。該混液にて室温にて、先に得た、５，８，
11，14，17−エイコサペンタエン酸塩化物のクロ
ロホルム溶液を35分かけて滴下しつづいて１時間
30分反応させた。反応混合液より不溶物を去
し、母液に水を加えて、クロロホルム・エーテル
２対１混合溶媒で１回さらにクロロホルムで２回
抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣2.94ｇ
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しクロロホルム・メタノール98対２溶
出画分よりＮ−メチル−Ｎ−５，８，11，14，17
−エイコサペンタエノイル−２−アミノエタノー
ル2.16ｇを得た。該アミドアルコール体2.10ｇを
乾燥ベンゼン20mlに溶解した溶液に室温にてコチ
ン酸塩化物塩酸塩1.30ｇ、つづいて無水炭酸カリ
ウム3.23ｇを加え、一夜反応させた。反応混液よ
り不溶物を去し、母液に水を加えた後１規定水
酸化リチウム水溶液にて中和した。これよりクロ
ロホルム・エーテル２対１混合溶媒で１回、さら
にクロロホルムで２回抽出した。抽出有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、抽出残渣3.12ｇを得た。該残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム乃至クロロホルム・メタノール98対２溶出画
分よりＮ−メチル−Ｎ−５，８，11，14，17−エ
イコサペンタエノイル−２−アミノエチルニコチ
ネート2.05ｇを得た。このものの物理化学的デー
タは下記式（）の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：1730，1655，15951 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）2.63〜2.97（8H）3.75（2H ｔ，Ｊ＝
5.5Hz）4.50（2H ｔ，Ｊ＝5.5Hz）5.10〜5.60
（10H）7.33（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）8.25
（1H，dt，Ｊ＝８Hz，２Hz）8.73（1H dd，
Ｊ＝５Hz，２Hz）9.17（1H bd，Ｊ＝２Hz） 実施例 ４ アルゴン雰囲気下９，12，15−オクタデカトリ
エン酸834mgを乾燥クロロホルム８mlに溶解した
溶液に室温にて塩化オキザリル0.4mlを添加し、
２時間反応させた。反応液よりクロロホルムと残
余の塩化オキザリルを減圧下に留去し、得られた
９，12，15−オクタデカトリエン酸塩化物を再び
乾燥クロロホルム６mlに溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチルエタノー
ルアミン2.24ｇを乾燥クロロホルム４mlに溶解し
た溶液に無水炭酸カリウム828mgをサスペンドさ
せた。該混液に、室温にて、先に得た９，12，15
−オクタデカトリエン酸塩化物のクロロホルム溶
液を10分かけて滴下しつづいて１時間反応させ
た。反応混液より不溶物を去し、母液に水を加
えて、クロロホルム・エーテル２対１混合溶媒で
１回さらにクロロホルムで２回抽出した。抽出有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、抽出残渣1.07ｇを得た。該残渣
をシリカゲカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム・メタノール98対２溶出画分より、Ｎ
−メチル−Ｎ−９，12，15−オクタデカトリエノ
イル−２−アミノエタノール967mgを得た。該ア
ミドアルコール体943mgを乾燥ベンゼン10mlに溶
解した溶液に、ニコチン酸塩化物塩酸塩626mg、
つづいて無水炭酸カリウム1.56ｇを加え、一夜反
応させた。反応混液より不溶物を去し、母液に
水を加えた後、１規定水酸化リチウム水溶液にて
中和した。これよりクロロホルム・エーテル２対
１混合溶媒で１回、さらにクロロホルムで２回抽
出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣1.19ｇ
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム乃至クロロホルム・
メタノール98対２溶出画分より、Ｎ−メチル−Ｎ
−９，12，15−オクタデカトリエノイル−２−ア
ミノエチルニコチネート962mgを得た。このもの
の物理化学的データは、下記式（）の構造を支
持する IRνneat nax（cm-1）1725，1650，15901 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝７Hz）2.80（4H bt，Ｊ＝５Hz）3.57〜3.90
（2H）4.46（2H ｔ，Ｊ＝６Hz）5.00〜5.70
（6H）7.33（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）8.23
（1H dt，Ｊ＝８Hz＋２Hz）9.03（1H dd，Ｊ
＝５Hz，２Hz）9.10（1H bd，Ｊ＝２Hz） 実施例 ５ アルゴン雰囲気下Ｎ−エチル−Ｎ−５，８，
11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−アミ
ノエタノール473mgを乾燥ベンゼン10mlに溶解し
た溶液に室温にてニコチン酸塩化物塩酸塩303mg、
つづいて無水炭酸カリウム75mgを加え、一夜反応
させた。反応混液より不溶物を去し、母液に水
を加えた後１規定水酸化リチウム水溶液にて中和
した。これよりクロロホルム・エーテル２対１混
合溶媒で１回、さらにクロロホルムで２回抽出し
た。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣761mgを得
た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼン・クロロホルム１対１乃至ク
ロロホルム溶出画分よりＮ−エチル−Ｎ−５，
８，11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−
アミノエチルニコチネート510mgを得た。このも
のの物理化学的データは下記式（）の構造を支
持する。 IRνneat nax（cm-1）：1730，1650，15951 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）1.20（3H ｔ，Ｊ＝7.5Hz）2.58〜
2.98（8H）3.42（2H ｑ，Ｊ＝7.5Hz）3.70（2H
ｔ，Ｊ＝６Hz）4.48（2H ｔ，Ｊ＝６Hz）5.05
〜5.58（10H）7.33（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）
8.22（1H dt，Ｊ＝８Hz，２Hz）8.72（1H dd，
Ｊ＝５Hz，２Hz）9.18（1H bd，Ｊ＝２Hz） 実施例 ６ アルゴン雰囲気下Ｎ−ブチル−Ｎ−５，８，
11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−アミ
ノエタノール1.70ｇを乾燥ベンゼン40mlに溶解し
た溶液に室温にてニコチン酸塩化物塩酸塩942mg、
つづいて無水炭酸カリウム2.40ｇを加え、一夜反
応させた。反応混液より不溶物を去し、母液に
水を加えた後１規定水酸化リチウム水溶液にて中
和した。これよりクロロホルム・エーテル２対１
混合溶媒で１回、さらにクロロホルムで２回抽出
した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣2.14ｇを
得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン・クロロホルム１対１乃至
クロロホルム溶出画分よりＮ−ブチル−Ｎ−５，
８，11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−
アミノエチルニコチネート2.27ｇを得た。このも
のの物理化学的データは下記式（）の構造を支
持する。 IRνneat nax（cm-1）：1725，1650，15951 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.77〜1.12（6H）
2.67〜2.97（8H）3.78（2H ｔ，Ｊ＝5.5Hz）
4.57（2H ｔ，Ｊ＝5.5Hz）5.12〜5.70（10H）
7.33（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）8.23（1H dt，
Ｊ＝８Hz，２Hz）8.73（1H dd，Ｊ＝５Hz，
２Hz）9.15（1H bd，Ｊ＝２Hz） 実施例 ７ アルゴン雰囲気下、５，８，11，14，17−エイ
コサペンタエン酸302mgを乾燥クロロホルム３ml
に溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル0.13
mlを添加し、２時間反応させた。反応液よりクロ
ロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に留去
し、得られた５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸塩化物を再び、乾燥クロロホルム５mlに
溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下３−アミノ−１−プロ
パノール753mgを乾燥クロロホルム５mlに溶解し
た溶液に無水炭酸カリウム276mgをサスペンドさ
せた。該混液に室温にて、先に得た、５，８，
11，14，17−エイコサペンタエン酸塩化物のクロ
ロホルム溶液を10分かけて滴下しつづいて２時間
反応させた。反応混液より不溶物を去し、母液
に水を加えて、クロロホルム・エーテル２対１混
合溶媒で１回さらにクロロホルムで２回抽出し
た。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出残渣367mgを得た。
該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付しクロロホルム・メタノール98対２溶出画分よ
りＮ−５，８，11，14，17−エイコサペンタエノ
イル−３−アミノプロパノール243mgを得た。該
アミドアルコール体212mgを乾燥ベンゼン５mlに
溶解した溶液に室温にてニコチン酸塩化物塩酸塩
132mg、つづいて無水炭酸カリウム327mgを加え、
一夜反応させた。反応混液より不溶物を去し、
母液に水を加えた後１規定水酸化リチウム水溶液
にて中和した。これよりクロロホルム・エーテル
２対１混合溶媒で１回、さらにクロロホルムで２
回抽出した。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣
311mgを得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに対し、クロロホルム・メタノール
98対２溶出画分よりＮ−５，８，11，14，17−エ
イコサペンタエノイル−３−アミノプロピルニコ
チネート226mgを得た。このものの物理化学的デ
ータは下記式（）の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3450，1725，1665，1595，15151 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）2.67〜2.97（8H）3.38（2H， ｑ，
Ｊ＝６Hz）4.40（2H ｔ，Ｊ＝６Hz）5.10〜
5.58（10H）7.28（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）
8.23（1H dt，Ｊ＝８Hz，２Hz）8.70（1H dd，
Ｊ＝５Hz，２Hz）9.13（1H bd，Ｊ＝２Hz） 実施例 ８ アルゴン雰囲気下Ｎ−エチルエタノールアミン
2.68ｇを乾燥クロロホルム20mlに溶解した溶液に
室温にて、無水炭酸カリウム3.35ｇ、ニコチン酸
塩化物塩酸塩1.08ｇを順に添加し30分反応させ
た。反応混液より不溶物を去した後母液を濃縮
して残渣1.72ｇを得た。該残渣をアルミナカラム
クロマトグイーに付し、クロロホルム溶出画分よ
りＮ−エチル−Ｎ−ニコチノイル−２−アミノエ
ノール989mgを得た。 一方、アルゴン雰囲気下５，８，11，14，17−
エイコサペンタエン酸605mgを乾燥クロロホルム
10mlに溶解した溶液に、室温にて塩化オキザリル
0.26mlを添加し、２時間反応させた。反応液より
クロロホルムと残余の塩化オキザリルを減圧下に
留去し、得られた５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエン酸塩化物を再び乾燥クロロホルム６ml
に溶解した。該溶液を、アルゴン雰囲気下、Ｎ−
エチル−Ｎ−ニコチノイルエタノールアミン200
mgを乾燥クロロホルム10mlに溶解した溶液に、室
温にて添加しつづいて一夜反応させた。反応混液
より不溶物を去し、母液に水を加えた後１規定
水酸化リチウム水溶液にて中和した。これよりク
ロロホルム・エーテル２対１混合溶媒で１回、さ
らにクロロホルムで２回抽出した。抽出有機層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、抽出残渣942mgを得た。該残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホル
ム乃至クロロホルム・メタノール98対２溶出画分
より（Ｎ−エチル−Ｎ−ニコチノイル−２−アミ
ノエチル）−５，８，11，14，17−エイコサペン
タノエート621mgを得た。このものの物理化学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IRνneat nax（cm-1）：1740，1645，15951 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）1.17（3H ｔ，Ｊ＝６Hz）2.61〜2.98
（8H）3.42（2H ｑ，Ｊ＝６Hz）3.65（2H ｔ，
Ｊ＝６Hz）4.28（2H ｔ，Ｊ＝６Hz）5.08〜
5.65（10H）7.27（1H dd，Ｊ＝８Hz，５Hz）
7.68（1H dt，Ｊ＝８Hz，２Hz）8.53〜8.72
（2H） 実施例 ９ アルゴン雰囲気下、Ｎ−メチル−Ｎ−５，８，
11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−アミ
ノエタノール595mgを乾燥ベンゼン12mlに溶解し
た溶液に塩化β−ピコリル塩酸塩299mgを添加し、
水浴にて６℃に冷却した。これに含量60％の油性
水素化ナトリウム147mgを加え、６℃で２時間、
室温にて16時間、つづいて加熱還流下に２時間反
応させた。60％油性水素化ナトリウム33mgを追加
後さらに加熱還流下に30分反応させた。反応混液
を放冷後、ジクロルメタンで倍量に稀釈し、氷水
を加えた。これを氷冷下に１規定塩酸で中和した
後、ジクロルメタンで３回抽出操作を行なつた。
抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を減圧留去し、抽出残渣612mgを得た。該
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
しクロロホルム・メタノール99対１溶出画分より
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（５，８，11，14，17−エイコ
サペンタエノイル）−２−アミノエチル〕β−ピ
コリルエーテル461mgを得た。このものの物理化
学的データは下記式（XI）の構造を支持する。 IRνneat nax（cm-1）：16501 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）2.67〜3.07（11H）3.43〜3.70（4H）
4.50（2H ｓ）5.03〜5.60（10H）7.23（1H dd，
Ｊ＝８Hz，５Hz）7.60（1H dt，Ｊ＝８Hz，
２Hz）8.40〜8.58（2H） 実施例 10 アルゴン雰囲気下、Ｎ−ブチル−Ｎ−５，８，
11，14，17−エイコサペンタエノイル−２−アミ
ノエタノール848mgを乾燥ベンゼン17mlに溶解し
た溶液に塩化β−ピコリル塩酸塩382mgを添加し
た。これに室温にて含量60％の油性水素化ナトリ
ウム228mgを加えつづいて加熱還流下に１時間30
分反応させた。反応混液を放冷後ジクロルメタン
で倍量に稀釈し、氷水を加えた。これを、氷冷下
に１規定塩酸で中和した後、ジクロルメタンで３
回抽出操作を行なつた。抽出有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
抽出残渣883mgを得た。該残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム溶出
画分より〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（５，８，11，14，
17−エイコサペンタエノイル）−２−アミノエチ
ルβ−ピコリルエーテル585mgを得た。このもの
（XII）の赤外吸光分析データを以下に示す。 IRνneat nax（cm-1）：1650，1110 実施例 11 アルゴン雰囲気下Ｎ−５，８，11，14，17−エ
イコサペンタエノイル−２−アミノエタノール
691mgを乾燥ベンゼン15mlに溶解した溶液に塩化
β−ピコリン塩酸塩394mgを添加した。これに室
温にて含量60％の抽性水素化ナトリウム264mgを
加え、つづいて加熱還流下に１時間20分反応させ
た。反応混液を放冷後、ジクロルメタン倍量に稀
釈し氷水を加えた。これを氷冷下に１規定塩酸で
中和した後、ジクロルメタンで３回抽出操作を行
なつた。抽出有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、抽出残渣982mg
を得た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム・メタノール99対１
溶出画分より（Ｎ−５，８，11，14，17−エイコ
サペンタエノイル）−２−アミノエチルβ−ピコ
リルエーテル553mgを得た。このものの物理化学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3450，1665，15151 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）：0.97（3H ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）2.60〜3.07（8H）3.37〜3.67（4H）
4.50（2H ｓ）5.03〜5.60（10H）7.23（1H dd，
Ｊ＝８Hz，５Hz）8.20（1H dt，Ｊ＝８Hz，
２Hz）8.40〜8.58（2H） 実施例 12 アルゴン雰囲気下９，12，15−オクタデカトリ
エン酸834mgを乾燥クロロホルム８mlに溶解した
溶液に、室温にて塩化オキザリル0.4mlを添加し、
２時間反応させた。反応液よりクロロホルムと残
余の塩化オキザリルを減圧下に留去し、得られた
９，12，15−オクタデカトリエン酸塩化物を再び
乾燥クロロホルム６mlに溶解した。 一方、アルゴン雰囲気下、３−アミノ−１−プ
ロパノール2.25ｇを乾燥クロロホルム５mlに溶解
した溶液に、無水炭酸カリウム830mgをサスペン
ドさせた。該混液に室温にて、先に得た９，12，
15−オクタデカトリエン酸塩化物のクロロホルム
溶液を10分かけて滴下し、つづいて１時間反応さ
せた。反応混液より不溶物を去し、母液に水を
加えて、クロロホルム・エーテル２対１混合溶媒
で１回さらにクロロホルムで２回抽出した。抽出
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、抽出残渣1.09ｇを得た。該残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム・メタノール98対２溶出画分よ
りＮ−９，12，15−オクタデカトリエノイル−３
−アミノ−１−プロパノール970mgを得た。該ア
ミドアルコール体576mgを乾燥ベンゼン15mlに溶
解した溶液に塩化ピコリル塩酸塩340mgを添加し
た。これに室温にて含量60％の抽性水素化ナトリ
ウム227mgを加え、つづいて加熱還流下に１時間
30分反応させた。反応混液を放冷後ジクロルメタ
ンで倍量に稀釈し氷水を加えた。これを氷冷下に
１規定塩酸で中和した後、ジクロルメタンで３回
抽出操作を行なつた。抽出有機層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し抽出
残渣903mgを得た。該残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルムメタノール
99対１溶出画分より（Ｎ−９，12，15−オクタデ
カトリエノイル）−３−アミノプロピルβ−ピコ
リルエーテル515mgを得た。このもの（）の
赤外吸光分析データを以下に示す。 IRνCHCl3 nax（cm-1）：3450，1665，1515 製剤例１：カプセル剤
【表】
ニコチネート
【表】
主薬であるＮ−メチル−Ｎ−５，８，11，14，
17−エイコサペンタエノイル−２−アミノエチル
コチネートに賦形剤を加え、粉末のまま、または
顆粒状にし、ついで滑沢剤を加えて均等に混和し
た後、硬質カプセルに充填する。 製剤例２：錠剤
17−エイコサペンタエノイル−２−アミノエチル
コチネートに賦形剤を加え、粉末のまま、または
顆粒状にし、ついで滑沢剤を加えて均等に混和し
た後、硬質カプセルに充填する。 製剤例２：錠剤
【表】
主薬であるＮ−５，８，11，14，17−エイコサ
ペンタエノイル−３−アミノプロピルニコチネー
トに賦形剤、崩壊剤および結合剤を加え均等に混
和した後、顆粒状とし、ついで滑沢剤を加えて圧
縮錠剤成型化する。また、必要に応じて得られた
錠剤に適当な剤皮（例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、シエラツク等）を施すことがで
きる。 試験例 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液を遠心分離し、血小板に富む血
漿（PRP：５×105個／μl）を得る。 該PRP250μlをキユベツトに入れ、37℃恒温槽
で２分間加温し、試験するアルカノールアミン誘
導体の溶液〔７×10-3Mエタノール溶液をトリス
緩衝等張食塩水溶液で希釈〕20μlを加え３分間イ
ンキユベートした後、凝集惹起剤であるアラキド
ン酸溶液あるいはコラーゲン溶液を加え血小板凝
集をボーン（Born）の比濁法〔たとえばジヤー
ナル・オブ・フイジオロジー（J.Physiol.）第168
巻、第178頁、1968年発行に記載されている〕で
測定した。アラキドン酸（100μM）、コラーゲン
（20μg／ml）によつて誘起される血小板凝集に対
する50％抑制濃度をアスピリンを比較例として表
１に示す。 試験の結果、代表例として下記の表１に示す如
く著明な抗血小板凝集活性を見出した。また、表
１に示さない本発明に係るアルカノールアミン誘
導体についても同様な抗血小板凝集活性を有する
ことが確認された。尚、表中50％阻害濃度とは本
発明に係るアルカノールアミン誘導体を導入しな
い場合の血小板の凝集能を100％とした場合、該
アルカノールアミン誘導体の導により前記血小板
の凝集能を50％まで抑制するために要したアルカ
ノールアミン誘導体溶液濃度を意味する。
ペンタエノイル−３−アミノプロピルニコチネー
トに賦形剤、崩壊剤および結合剤を加え均等に混
和した後、顆粒状とし、ついで滑沢剤を加えて圧
縮錠剤成型化する。また、必要に応じて得られた
錠剤に適当な剤皮（例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、シエラツク等）を施すことがで
きる。 試験例 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液を遠心分離し、血小板に富む血
漿（PRP：５×105個／μl）を得る。 該PRP250μlをキユベツトに入れ、37℃恒温槽
で２分間加温し、試験するアルカノールアミン誘
導体の溶液〔７×10-3Mエタノール溶液をトリス
緩衝等張食塩水溶液で希釈〕20μlを加え３分間イ
ンキユベートした後、凝集惹起剤であるアラキド
ン酸溶液あるいはコラーゲン溶液を加え血小板凝
集をボーン（Born）の比濁法〔たとえばジヤー
ナル・オブ・フイジオロジー（J.Physiol.）第168
巻、第178頁、1968年発行に記載されている〕で
測定した。アラキドン酸（100μM）、コラーゲン
（20μg／ml）によつて誘起される血小板凝集に対
する50％抑制濃度をアスピリンを比較例として表
１に示す。 試験の結果、代表例として下記の表１に示す如
く著明な抗血小板凝集活性を見出した。また、表
１に示さない本発明に係るアルカノールアミン誘
導体についても同様な抗血小板凝集活性を有する
ことが確認された。尚、表中50％阻害濃度とは本
発明に係るアルカノールアミン誘導体を導入しな
い場合の血小板の凝集能を100％とした場合、該
アルカノールアミン誘導体の導により前記血小板
の凝集能を50％まで抑制するために要したアルカ
ノールアミン誘導体溶液濃度を意味する。
【表】
急性毒性
ICR系雄性マウス（４週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD50値はいずれも500mg／Kg以上であり、高い
安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば新規なアルカノールアミン誘導
体およびこれらを有効成分として含有する血小板
凝集抑制剤が提供される。 本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコ
ラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を顕
著に抑制するので、血小板凝集に起因する疾患、
特に心筋梗塞、脳梗塞等血小板凝集の関与する血
栓症の予防剤として使用することができる。ま
た、ガン転移には血小板凝集が関与しているの
で、本発明の上記化合物はガン転移予防剤として
も使用することができる。
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD50値はいずれも500mg／Kg以上であり、高い
安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば新規なアルカノールアミン誘導
体およびこれらを有効成分として含有する血小板
凝集抑制剤が提供される。 本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコ
ラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を顕
著に抑制するので、血小板凝集に起因する疾患、
特に心筋梗塞、脳梗塞等血小板凝集の関与する血
栓症の予防剤として使用することができる。ま
た、ガン転移には血小板凝集が関与しているの
で、本発明の上記化合物はガン転移予防剤として
も使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 または （式中R1は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基を示し、R2およびR5はそれぞれ独立にニ
コチン酸または18〜22個の炭素原子を有するトリ
エンもしくはペンタエン脂肪酸から誘導されるア
シル基を示し、R3およびR6はそれぞれ独立に水
素原子を示すかあるいはニコチン酸または18〜22
個の炭素原子を有するトリエンもしくはペンタエ
ン脂肪酸から誘導されるアシル基または３−ピリ
ジルメチル基を示し、R4は水素原子または１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基を示す。ただ
し、R4とR6がともに水素原子である場合を除く） で表わされるアルカノールアミン誘導体。 ２ R2、R3、R5またはR6が18〜22個の炭素原子
を有するトリエン脂肪酸から誘導されるアシル基
を示す場合において、該アシル基がα−リノレン
酸、γ−リノレン酸またはジホモγ−リノレン酸
から誘導されるアシル基である特許請求の範囲第
１項記載のアルカノールアミン誘導体。 ３ R2、R3、R5またはR6が18〜22個の炭素原子
を有するペンタエン脂肪酸から誘導されるアシル
基を示す場合において該アシル基がエイコサペン
タエン酸または７，10，13，16，19−ドコサペン
タエン酸から誘導されるアシル基である特許請求
の範囲第１項記載のアルカノールアミン誘導体。 ４ 一般式 または （式中R1は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基を示し、R2およびR5はそれぞれ独立にニ
コチン酸または18〜22個の炭素原子を有するトリ
エンもしくはペンタエン脂肪酸から誘導されるア
シル基を示し、R3およびR6はそれぞれ独立に水
素原子を示すかあるいはニコチン酸または18〜22
個の炭素原子を有するトリエンもしくはペンタエ
ン脂肪酸から誘導されるアシル基または３−ピリ
ジルメチル基を示し、R4は水素原子または１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基を示す。ただ
し、R4とR6がともに水素原子である場合を除く） で表わされるアルカノールアミン誘導体を有効成
分として含有する血小板凝集抑制剤。 ５ R2、R3、R5またはR6が18〜22個の炭素原子
を有するトリエン脂肪酸から誘導されるアシル基
を示す場合において、該アシル基がα−リノレン
酸、γ−リノレン酸またはジホモγ−リノレン酸
から誘導されるアシル基である特許請求の範囲第
４項記載の血小板凝集抑制剤。 ６ R2、R3、R5またはR6が18〜22個の炭素原子
を有するペンタエン脂肪酸から誘導されるアシル
基を示す場合において、該アシル基がエイコサペ
ンタエン酸または７，10，13，16，19−ドコサペ
ンタエン酸から誘導されるアシル基である特許請
求の範囲第４項記載の血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2653385A JPS61189252A (ja) | 1985-02-15 | 1985-02-15 | アルカノ−ルアミン誘導体およびこれを有効成分として含有する血小板凝集抑制剤 |
| US06/713,496 US4619938A (en) | 1984-03-21 | 1985-03-19 | Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors |
| EP85103253A EP0161422B1 (en) | 1984-03-21 | 1985-03-20 | Alkanolamine derivatives and platelet aggregation inhibitors containing the same as an active ingredient |
| DE8585103253T DE3568427D1 (en) | 1984-03-21 | 1985-03-20 | Alkanolamine derivatives and platelet aggregation inhibitors containing the same as an active ingredient |
| IT19992/85A IT1185097B (it) | 1984-03-21 | 1985-03-21 | Derivati alcanolaminici e inibitori di aggregazione delle piastrine contenenti gli stessi come un ingrediente attivo |
| BE0/214681A BE901987A (fr) | 1984-03-21 | 1985-03-21 | Derives d'alcanolamines et inhibiteurs de l'agregation des plaquettes en contenant comme principe actif. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2653385A JPS61189252A (ja) | 1985-02-15 | 1985-02-15 | アルカノ−ルアミン誘導体およびこれを有効成分として含有する血小板凝集抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61189252A JPS61189252A (ja) | 1986-08-22 |
| JPH0321540B2 true JPH0321540B2 (ja) | 1991-03-22 |
Family
ID=12196125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2653385A Granted JPS61189252A (ja) | 1984-03-21 | 1985-02-15 | アルカノ−ルアミン誘導体およびこれを有効成分として含有する血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61189252A (ja) |
-
1985
- 1985-02-15 JP JP2653385A patent/JPS61189252A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61189252A (ja) | 1986-08-22 |
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