JPH0514708B2

JPH0514708B2 -

Info

Publication number: JPH0514708B2
Application number: JP59167609A
Authority: JP
Inventors: Michifumi Yaguchi; Yasuhiro Unnaka; Kazuhiro Oomori; Toshio Wakabayashi
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1984-08-10
Filing date: 1984-08-10
Publication date: 1993-02-25
Also published as: JPS6144870A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は新規な不飽和脂肪酸アミド誘導体およ
びこれを含有する血小板凝集抑制剤に関するもの
である。本発明によつて提供される不飽和脂肪酸
アミド誘導体は新規化合物であつて、強力な血小
板凝集抑制作用を有する。従つて血小板凝集に起
因する疾患即ち血栓症等の予防に有効である。ま
た、血小板の凝集がガンの転移にも関与している
ことが知られており、本発明の化合物はガン転移
の予防効果も有する。先行技術トリエン高級脂肪酸であるα−リノレン酸は必
須脂肪酸であり、またγ−リノレン酸はプロスタ
グランジンE₁の前駆体であるジホモγ−リノレ
ン酸へ生体内で変換されることが知られており、
各各重要な化合物である。ペンタエン高級脂肪酸
については、５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸が魚油中に多く含まれており低密度リポ
プロテイン（LDL）を低下させる作用のあるこ
とが報告されている。心筋梗塞や脳血栓といつた
血栓症は、近年成人病の中で大きな割合を占める
に至つており、これを有効に予防する薬剤の出現
が強く望まれている。発明の目的本発明者等は不飽和脂肪酸アミド誘導体を種々
合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
本発明に係る不飽和脂肪酸アミド誘導体が優れた
血小板凝集抑制作用を有することを見い出し本発
明を完成させるに至つた。本発明は新規な不飽和脂肪酸アミド誘導体およ
びこれを含有する血小板凝集抑制剤を提供するこ
とを目的とする。本発明に係る不飽和脂肪酸アミ
ド誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を有し、血
小板凝集に起因する疾患即ち血栓症やガン転移等
の予防剤として有用である。本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本発明は一般式（Ｉ）（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエン
高級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を
示し、ｎは２、３または４を示す）で表わされる
不飽和脂肪酸である。また本発明は一般式（）（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエン
高級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を
示し、ｎは２、３または４を示す）で表わされる
不飽和脂肪酸アミド誘導体を含有する血小板凝集
抑制剤である。前記トリエン高級脂肪酸としては９，12，15−
オクタデカトリエン酸（α−リノレン酸）あるい
は、６，９，12−オクタデカトリエン酸（γ−リ
ノレン酸）が望ましく、前記ペンタエン高級脂肪
酸としては５，８，11，14，17−エイコサペンタ
エン酸が望ましい。尚、本発明において血小板凝
集抑制剤とは血小板の凝集を抑制する作用を有す
る製剤を意味する。発明の具体的説明本発明の不飽和脂肪酸アミド誘導体は、トリエ
ン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂肪酸あるい
はこれらの反応性誘導体と下記式（）で示すイ
ミダゾールアルキルアミンとを縮合されることに
より得られる。（式中ｎは２、３または４を示す）縮合させるとき用いられる縮合剤としては、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミドが好適に用い
られる。前記反応性誘導体としはカルボン酸のチ
アゾリジンオンアミド誘導体を挙げことができ
る。本発明の不飽和脂肪酸アミド誘導体は血小板凝
集抑制剤の有効成分若しくは有効成分の１つとし
て使用可能で、血小板凝集に起因する疾患であれ
ば有効に作用するが、、特に抗血栓症剤またはガ
ン転移予防剤として使用され、投与量は一般に成
人１日量約100〜1500mgであり、必要により１〜
３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投与
に適した任意の形態をとることができ、特に経口
投与が望ましいが、静注も可能である。本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。実施例１アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−ア
ミノエチル）イミダゾール985mg（4.08ｍmol）
をエタノール40mlに溶解し溶液に、80％抱水ヒド
ラジン511mg（8.16ｍmol）を加え加熱還流下に
１時間40分反応させた。放冷後、生じた不溶物を
濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固さ
せた。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド８mlに溶解した溶液にＮ（−５，8.11，14，
17−エイコサペンタエノイル）−２−チオチアゾ
リン1606mg（4.08ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２mlに溶解した溶液を加え、60乃至65
℃で１時間30分反応させた。反応混液より反応溶
媒を減圧留去した後、１規定水酸化ナトリウム水
溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗した。
抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去し、抽出残渣2007mgを得た。該残渣をセ
フアデツクス（LH20）カラムクロマトグラフイ
ーに付しメタノール溶出画分より１−（Ｎ−（５，
８，11，14，17−エイコサペンタエノイル）−β
−アミノエチル）イミダゾール1489mg（3.76ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（）の構造を支持する。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3290、1660、1555、1515¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：0.95（3H、ｔ、
Ｊ＝6.5Hz）、1.50〜2.33（8H）、2.58〜2.93
（8H）、3.50（2H、bq、Ｊ＝6.5Hz）、4.07（2H、
bt、Ｊ＝6.5Hz）、5.33（10H、bt、Ｊ＝5.5Hz）
6.85（1H、bs）、6.92（1H、bs）、7.25（1H、bs）実施例２アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−γ−ア
ミノエチル）イミダゾール312mg（1.222ｍmol）
をエタノール10mlに溶解し溶液に、80％抱水ヒド
ラジン153mg（2.445ｍmol）を加え、加熱還流下
に２時間10分反応させた。放冷後、生じた不溶物
を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固
させた。得られた残渣216mgのうち108mgをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２mlに溶解した溶液にＮ
−（９，12，15−オクタデカトリエノイル）−２−
チオチアゾリン225mg（0.609ｍmol）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１mlに溶解した溶液を加
え、55乃至60℃で２時間20分反応させた。反応混
液より反応溶媒を減圧留去した後、１規定水酸化
ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽
出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣301mgを得
た。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム・メタノール（97：３）
溶出画分より１−（Ｎ（９，12，15−オクタデカト
リエノイル）−γ−アミノプロピル）イミダゾー
ル166mg（0.431ｍmol）を得た。このものの分光
学的データは下記式（）の構造を支持する。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3290、1650、1555、1510¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：0.95（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、1.17〜1.43（10H）、1.80〜2.33
（8H）、2.77（4H、bq、Ｊ＝5.5Hz）、3.23（2H、
bt、Ｊ＝６Hz）、3.97（2H、bt、Ｊ＝６Hz）、
5.17〜5.47（6H）、6.90（1H、bs）、7.00（1H、
bs）7.43（1H、bs）実施例３アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−γ−ア
ミノエチル）イミダゾール312mg（1.222ｍmol）
をエタノール10mlに溶解し溶液に、80％抱水ヒド
ラジン153mg（2.445ｍmol）を加え、加熱還流下
に２時間10分反応させた。放冷後、生じた不溶物
を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固
させた。得られた残渣216mgのうち108mgをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２mlに溶解した溶液にＮ
−（６，９，12−オクタデカトリエノイル）−２−
チオニアゾリン225mg（0.609ｍmol）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１mlに溶解した溶液を加
え、60乃至65℃で２時間反応させた。反応混液よ
り反応溶媒を減圧留去した後、0.7規定水酸化ナ
トリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、
水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣250mgを得た。
該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム・メタノール（98：２）溶出
画分より１−（Ｎ−（６，９，12−オクタデカトリ
エノイル）−γ−アミノプロピル）イミダゾール
143mg（0.371ｍmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3450、1665、1500、1440¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：0.77〜0.99
（3H）、1.13〜2.33（18H）、2.77（4H、bt、Ｊ＝
5.5Hz）、3.23（2H、bq、Ｊ＝６Hz）、3.93（2H、
bt、Ｊ＝6.Hz）、5.33（60H、bt、Ｊ＝5.5Hz）
6.88（1H、bs）、6.97（1H、bs）、7.45（1H、bs）実施例４アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−ア
ミノエチル）イミダゾール450mg（1.76ｍmol）
をエタノール15mlに溶解し溶液に、80％抱水ヒド
ラジン220mg（3.52ｍmol）を加え、加熱還流下
に２時間30分反応させた。放冷後、生じた不溶物
を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固
させた。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド３mlに溶解した溶液にＮ−（５，８，11，
14，17−エイコサペンタエノイル）−２−チオニ
アゾリン693mg（1.76ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド1.5mlに溶解した溶液を加え、55
乃至60℃で２時間20分反応させた。反応混液より
反応溶媒を減圧留去した後、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗
した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を減圧留去し、抽出残渣811mgを得た。該残
渣をセフアデツクス（LH20）カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分より１−
（Ｎ−（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノ
イル）−γ−アミノプロピル）イミダゾール609mg
（1.49ｍmol）を得た。このものの分光学的デー
タは下記式（）の構造を支持する。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3290、1665、1555、1510 実施例５アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−δ−ア
ミノエチル）イミダゾール306mg（1.136ｍmol）
をエタノール10mlに溶解し溶液に、80％抱水ヒド
ラジン142mg（2.269ｍmol）を加え、加熱還流下
に１時間30分反応させた。放冷後、生じた不溶物
を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固
させた。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド５mlに溶解した溶液にＮ−（５，８，11，
14，17−エイコサペンタエノイル）−２−チオチ
アゾリン465mg（1.135ｍmol）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５mlに溶解した溶液を加え、56乃
至60℃で40分つづいて室温で一夜反応させた。反
応混液より反応溶媒を減圧留去した後、１規定水
酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回
抽出、水洗した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣485mgを
得た。該残渣をセフアデツクス（LH20）カラム
クロマトグラフイーに付し、メタノール溶出画分
より１−（Ｎ−（５，８，11，14，17−エイコサペ
ンタエノイル）−δ−アミノブチル）イミダゾー
ル237mg（0.599ｍmol）を得た。このものの分光
学的データは下記式（）の構造を支持する。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3300、1650、1555、1510¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：0.93（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、1.17〜2.33（12H）、2.60〜2.97
（8H）、3.23（2H、bq、Ｊ＝6.5Hz）、3.92（2H、
bt、Ｊ＝6.5Hz）、5.33（10H、bt、Ｊ＝５Hz）、
6.85（1H、bs）、6.97（1H、bs）、7.37（1H、bs）試験例血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液を遠心分離し、血小板に富む血
漿（PRR：５×10⁵個／μ）を得る。該PRP268μをキユベツトに入れ、37℃恒温
槽で２分間加温し、試験する不飽和脂肪酸アミド
誘導体のエタノール溶液2μを加え３分間イン
キユベートした後、凝集惹起剤であるアラキドン
酸溶液をあるいはコラーゲン溶液を加え血小板凝
集をボーン（Born）の比濁法〔たとえばジヤー
ナル・オブ・フイジオロジー（J.Physiol、第168
巻、第179頁、1968年発行）に記載されている〕
で測定した。アラキドン酸（100μM）、コラーゲ
ン（10μｇ／mlによつて誘起される血小板凝集に
対する50％抑制濃度をアスピリンを比較例として
表１に示す。試験の結果、代表例として下記の表１に示す如
く著明な抗血小板凝集活性を見出した。また、表
１に示さない本発明に係る不飽和脂肪酸アミド誘
導体についても同様な抗血小板凝集活性を有する
ことが確認された。尚、表中50％阻害濃度とは本
発明に係る不飽和脂肪酸アミド誘導体を導入しな
い場合の血小板の凝集能を100％とした場合、該
不飽和脂肪酸アミド誘導体の導入により前記血小
板の凝集能を50％まで抑制する為に要した不飽和
脂肪酸アミド誘導体溶液濃度を意味する。

【表】急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD₅₀値はいずれも１ｇ／Kg以上であり、高い
安全性が確認された。発明の効果本発明によれば新規な不飽和脂肪酸アミド誘導
体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤が提供
される。本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコ
ラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を顕
著に抑制するので、血小板凝集に起因する疾患、
特に心筋梗塞、脳出血後の虚血性発作、脳梗塞等
血小板凝集の関与する血栓症の予防剤として使用
することができる。また、ガン転移には血小板凝
集が関与しているので、本発明の上記化合物はガ
ン転移予防剤としても使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエン
高級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を
示し、ｎは２、３または４を示す）で表わされる
不飽和脂肪酸アミド誘導体。２トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
がα−リノレン酸あるいはγ−リレレン酸から誘
導されるアシル基である特許請求の範囲第１項記
載の不飽和脂肪酸アミド誘導体。３ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル
基である特許請求の範囲第１項記載の不飽和脂肪
酸アミド誘導体。４一般式（）（式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエン
高級脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を
示し、ｎは２、３または４を示す）で表わされる
不飽和脂肪酸アミド誘導体を含有する血小板凝集
抑制剤。５トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
がα−リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘
導されるアシル基である特許請求の範囲第４項記
載の血小板凝集抑制剤。６ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル
基である特許請求の範囲第４項記載の血小板凝集
抑制剤。