JPS6144870A - 不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ！・　発明の背景 技術分野 本発明は新規な不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれを
含有する血小板凝集抑制剤に関するものである。本発明
によって提供される不飽和脂肪酸アミド誘導体は新規化
合物であって、強力な血小板凝集抑制作用を有する。従
って血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の予防に有
効である。また、血小板の凝集がガンの転移にも関与し
ていることが知られてお）、本発明の化合物はガン転移
の予防効果も有する。

先行技術 トリエン高級脂肪酸であるα−リノレン酸は必須脂肪酸
であシ、またｒ−リノレン酸はグロスタグランジンＥ、
の前駆体であるジホモｒ−リノレン酸へ生体内で変換さ
れることが知られておシ、各各重要な化合物である。ペ
ンタエン高級脂肪酸については、５，８，１ｉ、１４．
１７−エイコサペンタエン酸が魚油中に多く含まれてお
り低密度リポプロティン（ＬＤＬ）−ｚ低下させる作用
のあることが報告されている。心筋梗塞や脳血栓といっ
た血栓症は、近年成人病の中で大きな釧合を占めるに至
っておシ、これを有効に予防する薬剤の出現が強く望ま
れている。

■１発明の目的 本発明者等は不飽和脂肪酸アミド誘導体音種々合成し、
それらの薬理活性を鋭意研究した結果、本発明に係る不
飽和脂肪酸アミド誘導体が優れた血小板凝集抑制作用を
有することを見い出し本発明を完成させるに至った。

本発明は納規な不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれ？
含有する血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする
。本発明に係る不飽和脂肪酸アミド誘導体り強力な血小
板凝集抑制作用を有し、血小板凝集に起因する迭患即ち
血栓症やガン転移等の予防剤とじてＭ用でおる。

本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。す
なわち本発明は一般式（１） （式中Ｒｔｉ）リエン高級脂肪酸およびペンタエン高級
脂肪酸のいずれかから誘導されるアシル基全示し、ｎは
２．３または４ｔ−示す）で表わされる不飽和脂肪酸で
ある。また本発明は一般式（１）（式中Ｒはトリエン高
級脂肪酸およびペンタエン高級脂肪酸のいずれかから誘
導されるアシル基を示し、ｎは２，３または４を示す）
で表わされる不飽和脂肪酸アミド誘導体を含有する血小
板凝集抑制剤である。

前記トリエン高級脂肪酸としては９．１２．１５−オク
タデカトリエン酸（α−リノレン酸）あるいは、６゜９
．１２−オクタデカトリエンＭｔＣｒ−リノレン酸）が
望ましく、前記ペンタエン高級脂肪酸としては５゜８．
１１．１４，１７−エイコサペンタエン酸が望ましい。

尚、本発明において血小板凝集抑制剤とは血小板の凝集
を抑制する作用を有する製剤を意味する。

■、　発明の詳細な説明 本発明の不飽和脂肪酸アミド誘導体は、トリエン高級脂
肪酸またはペンタエン高級脂肪酸あるいはこれらの反応
性誘導体と下記式す）で示すイミダゾールアルキルアミ
ンとを縮合させることによシ得られる。

（式中ｎは２，３または４を示す） 縮合させるとき用いられる縮合剤としては、例えばジシ
クロへキシルカルがジイミドが好適に用いられる。前記
反応性誘導体としてはカルゲン敗のチアゾリジンチオン
アミド誘導体を挙げることができる。

本発明の不飽和脂肪酸アミド誘導体は血小板凝集抑制剤
の有効成分若しく鉱有効成分の１つとして使用可能で、
血小板凝集に起因する疾患でおれは有効に作用するが、
特に抗血栓症剤また線ガン転移予防剤として使用され、
投与量は一般に成人１日量約１００〜１５００ｗＩｆで
あシ、必要によ９１〜３回に分けて投与するのがよい。

投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、
特に経口投与が望ましいが、静注も可能である。

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプ七ル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸！グネシウム等があけられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をサイクロデキストリ／で包接し安定化
することもできる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例１ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−β−アミノエチ
ル）イミダゾール９８５η（４，０８ｍｍｏｔ）　ｔ−
エタノール４０ｍｇに溶解した溶＠に、ｓｏチ抱水ヒド
ラジン５１１４（８，Ｌ６ｍｒｎｏＬ）　を加え加熱還
流下に１時間４０分反応させた。放冷後、生じた不溶物
を濾去し、母液よジェタノールを減圧留去、乾固させた
。得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８−に
溶解した溶液にＮ−（５１１１１゜１４．１７−ニイコ
サベンタエノイル）−２−チオチアゾリフ　１６０．６
ｑ（４，０８ｍｍｏＬ　）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２−に溶解した溶液を加え、６０乃至６５℃で１時
間３０分反応させた。反応混液よシ反応溶媒を減圧留去
した後、１規定水酸化ナトリクム水溶液を加えクロロホ
ルムで３回抽出、水洗した。抽出有機層鴛無水硫訳す）
　ＩＪクムで乾燥後溶媒を減圧留去し、抽出残渣２００
７１Ｉｆｔ−得た。

該残渣をセフアゾ、クス（Ｌ）１２０）カラムクロマト
グラフィーに付しメタノール溶出画分よ！Ｉ　１−（Ｎ
−（５，８，１１，１４，１７−ニイコサペンタエノイ
ル）−β−アミノエチル）イミダゾール１４８９１１１
ｇ（３，７６圓ｏｔ）を得た。？−Ｏものの分光学的デ
ータは下記式（ＩＩ）の構造を支持するＯ ＩＲｖ”ａｔ（ｍ−’）　：　３２９０，１６６０．１
５５５．１５１５ｆｆｌａ！ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｘクロロホルム）δ：０．９５（３’Ｈ
，ｔ。

Ｊ＝６．５Ｈ１）、１．５０〜２．３３　（８Ｂ　）、
２．５８〜２゜９３（８）１）、３．５０　（２Ｂ　＊
　ｂｑ　、Ｊ−６，５Ｈｚ　）、４．０７　（２Ｈ、ｂ
ｔ　、　Ｊ＝＝６．５　ｕｓ　）、５．３３　（１０Ｈ
。

ｂｔ　、　Ｊ＝５．５Ｂｍ　）、６．８５　（Ｉ　Ｈ、
ｂｅ　）、６．９２（ＩＨ，ｂｓ＋）、７．２５（ＩＨ
，ｂｓ）実施例２ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−７タリルーｒ−７ミノデロ
ビル）イミダゾール３１２ｆｆ（１，２２２ｍｍｏｔを
エタノール１０−に溶解した溶液に、８０チ抱水ヒドラ
ゾン１５３ｑ（２，４４５ｍｍｏｔ）　ｆ加え、加熱還
流下に２時間１０分反応させた。放冷後、生じた不溶物
を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固させた
・得られた残渣２１６ｑのうち１０８■をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２−に溶解した溶液にＮ−（９，１２
，１５−オクタデカトリエノイル）−２−チオチアゾリ
ン２２５η（０，６０９ｍｍｏＬ　）　ｔ−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドＩＷｔに溶解した溶液を加え、５５
乃至６０℃で２時間２０分反応させた。反応混液よシ反
応溶媒を減圧留去した後、１規定水酸化ナトリウム水浴
液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出有機
層を無水硫酸す）　＋７ウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
、抽出残渣３０１岬を得た。該残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール
（９７：３）溶出画分より１−（Ｎ−（９゜１２．１５
−オクタデカトリエノイル）−ｒ−アミノゾロビル）イ
ミダゾール１６６ｑ（０，４３１ｍｔｎｏＡ）を得た。

このものの分光学的データは下記弐拍の構造を支持する
。

ＩＲｖ”ａｔＣｃｒＩＬ−’）：３２９Ｑｓ１６５０．
１５５５．１５１０ａｘ ’Ｈ−ＮＦｉｌＲ（ｇクロロホルム　）　ａ　：　０．
９５（３Ｈ，ｔ　。

Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１７〜１．４３　（１０Ｂ　）、１
．８０〜２．３３（８Ｂ）、２．７７　（（Ｈ、ｂｔ　
、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　）、３．２３（２Ｈ，ｂｑ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、３．９７　（２Ｈ、ｂｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１７〜５．４７　（６Ｉ（）、６．
９０（ＩＨ。

ｂｓ）、７．００（ＩＨ，ｂａ）、７．４３（ＩＨ、ｂ
ｓ　）実施例３ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−フタリル−γ−アミノプロ
ピル）イミダゾール３１２”ｆ（１，２２２ｍｍｏｔ）
をエタノール１０ｍに溶解した溶液に、８０チ抱水ヒド
ラジン１５３ｑ（２，４４５ｍｒｎｏｔ）を加え、加熱
還流下に２時間１０分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よりエタノールを減圧留去、乾固させ
た。得られた残渣２１６ＷＩＩのうち１０８ｑ’ｔ−Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２７！に溶解した溶液にＮ
−（６，９，１２−オクタデカトリエノイル）−２−チ
オチアゾリン２２５ｑ（０，６０９ｍｍｏｔ）をＮ、Ｎ
　−・ジメチルホルムアミド１−に溶解した溶液を加え
、６０乃至６５℃で２時間反応させた。反応混液より反
応溶媒を減圧留去した後、０．７規定水酸化ナトリウム
水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗した。抽出
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
、抽出残渣２５０ｑを得た。該残渣をシリカゲルカラム
クロマドグ２フイーに付し、クロロホルム・メタノール
（９８：２）溶出画分よシ１−　（Ｎ−（６，９゜１２
−オクタデカトリエノイル）−ｒ−アミノプロピル）イ
ミダゾール１４３”ｆ（０，３７１ｍｍｏＡ　）を得た
。このものの分光学的データは下記式（７）の構造を支
持する。

ＩＲｖシソ３　（ｍ−’）　：　３４５０　、１６６５
　＋　１５００　；１４４０’Ｈ−ＮＭＲ（：ｉクロロ
ホルム）δ：０．’１７〜０．９９　（３Ｈ）、１．１
３〜２．３３（１８）１）、２．７７（４）１．　ｂｔ
　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２３　（２Ｈ、ｂｑ　、
　Ｊ＝６Ｈｚ　）、３．９３（２Ｂ　、　ｂｔ　、　Ｊ
　＝６Ｈｚ　）、５．３３（６Ｈ，ｂｔ、Ｊ＝５、５　
Ｈｚ）、６．８８　（ＩＨ、ｂｓ　）、６．９７　（Ｉ
　Ｈ、ｂｓ）７．４０（ＩＨ，ｂｓ） 実施例４ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−７タリルーｒ−アミノプロ
ピル）イミダゾール４５０■（１，７６ｍｒｎｏｔ）を
エタノール１５−に溶解した溶液に、８０チ抱水ヒドラ
ジン２２０１９（３，５２ｍｍｏＡ　）　ｔ−加え、加
熱還流下に２時間３０分反応させた。放冷後、生じた不
溶物を濾去し、母液よジェタノールを減圧留去、乾固さ
せた。得られた残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３
　ｍｌに溶解した溶液にＮ　−（５，８，１１゜１４．
１７−ニイコサペンタエノイル）−２−チオチアゾリン
６９３”？（１，７６ｍｍｏｔ）をＮ、Ｎ−ジメチルネ
ルｌ−。アミド１．５　ｍｌに溶解した溶？ｆｌＥ’（
ｉ−加え、５５乃至６０℃で２時間２０分反応させた。

反応混液よシ反応溶媒を減圧留去した後、１規定水酸化
ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗
した。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去し、抽出残渣８１１ｑを得た。

該残渣をセフアゾ、クス（ＬＨ２０）カラムクロマトグ
ラフィーに付し、メタノール溶出画分より１−　（Ｎ−
（５，８，１１，１４，１７−ニイコサペンタエノイル
）−ｒ−アミノプロピル）イミダゾール６０９ｗｆ（１
，４９ｍｔｎｏｔ）　ｆ得た。このものの分光学的デー
タは下記式（至）の構造を支持する。

ＩＲ−、ｘ　Ｃｔｙｎ　）、３２９０．１６５５，１５
５５．１５１０実施例５ アルゴン雰囲気下１−（Ｎ−７タリルーδ−アミノブチ
ル）イミダゾール３０６１Ｆ（１，１３６ｔｎｍｏｔ）
をエタノール１０−に溶解した溶液に、８０％抱水ヒド
ラジン１４２η（２，２６９ｍｍｏｔ”）を加え、加熱
還流下に１時間３０分反応させた。放冷後、生じた不溶
物を濾去し、母液よジェタノールを減圧留去、乾固させ
た。得られた残渣’ｉ　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
５−に溶解した溶液にＮ−（５，８゜１１．１４．１７
−ニイコサペンタエノイル）−２−チオチアゾリン４６
５Ｗｑ（１，１３５ｍｔｎｏｔ）　ｔ−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５−に溶解した溶液金加え、５６乃至６
０℃で４０分つづいて室温で一夜反応させた。反応混ｔ
ｉ、より反応溶媒全減圧留去した後１規定水酸化ナトＩ
Ｊクム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出、水洗した
。抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧
留去し、抽出残渣４８５ｑ’に得た。該残渣をセフアゾ
、クス（Ｌ、Ｈ２Ｏ）カラムクロマトグラフィーに付し
、メタノール溶出画分よル１−　（Ｎ−（５，８，１１
，１４，１７一二イコサペンタエノイル）−δ−アミノ
ブチル）イミダゾール２３７ｑ（０，５５９ｍｍｏｔ）
を得た。このものの分光学的データは下記式（■）の構
造を支持する。

ＩＲνｒｎａｘ　　ＣｃＩｒＬ）、３３００，１６５０
，１５５５．１５１０’Ｈ−ＮＭＲ（１ｊＬ／　ｏ　ｏ
　ホルＡ　）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１７〜２．３３　（１２Ｂ　）、２
．６０〜２．９７（８Ｂ）、３．２３　（２Ｂ　、　ｂ
ｑ　、　Ｊ＝＝６．５Ｈｚ　）、３．９２　（２Ｈ、ｂ
ｔ　、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ　）、５．３３（ＩＯＨ。

ｂ　ｔ　＊　Ｊ　二５　Ｈｚ　）、６．８５（ＩＢ、ｂ
ｓ）、６．９７（ＩＢ。

試験例 血小板凝集抑制作用 ３．８チクエン酸ナトリウム溶液（１容）゛導入れた注
射器を用いてウサギ頚動脈よシ９容の血液を採取する。

該血ｍ’ｉ遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲＰ　：
　５　ｘ　１０５％’ｐＬ　）を得る。

該ＰＲＰ　２６８μｔをキュベツトに入れ、３７℃恒温
槽で２分間加温し、試験する不飽和脂肪酸アミド誘導体
のエタノール溶液２μｔを加え３分間インキュベートし
た後、凝集惹起剤であるアラキドン酸浴液あるいＬコラ
ーゲン溶液を加え血小板凝集ｔ−キーン（Ｂｏｒｎ）の
比濁法〔たとえばジャーナル−オブ・フィジオロシ゛−
（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、第１６８巻。

第１７８頁、１９６８年発行）に記載されている〕で測
定した。アラキドン酸（１００μＭ）ｌコラーゲン（１
０μｇ／ｍｔ）によって誘起される血小板凝集に対する
５０％抑制濃度をアスピリンを比較例として表１に示す
。

試験の結果、代表例として下記の表１に示す如く著明な
抗血小板凝集活性を見出した。また、表１に示さない本
発明に係る不飽和脂肪酸アミド誘導体についても同緑な
抗血小板凝集活性を有することが確鯖された。尚、表中
５０％阻害濃度とは本発明に係る不飽和脂肪酸アきド防
導体を導入しない場合の血小板の凝集能’１１００％と
した場合、該不飽和脂肪酸アミド誘導体の導入によシ前
記血小板の凝集能を５０％まで抑制する為に要した不飽
和脂肪酸アミド銹導体溶液濃度を意味する。

表１　抗血小板凝集活性 急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）ｆｔ用いて、経口投与に
よる急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ５．
値はいずれも１　ｆ、Ａ９以上であシ、高い安全性が確
認された。

■１発明の効果 本発明によれば新規な不飽和脂肪酸アミド誘導体および
これを含有する血小板凝集抑制剤が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するの
で、血小板凝集に起因する挾患、特に心筋梗塞、脳出血
後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血栓症
の予防剤として使用することができる。また、ガン転移
には血小板凝集が関与しているので、本発明の上記化合
物はガン転移予防剤としても使用することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエン高級脂
   肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、ｎは２
   、３または４を示す）で表わされる不飽和脂肪酸アミド
   誘導体。
2. （２）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
   −リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘導されるア
   シル基である特許請求の範囲第１項記載の不飽和脂肪酸
   アミド誘導体。
3. （３）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
   エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
   許請求の範囲第１項記載の不飽和脂肪酸アミド誘導体。
4. （４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはトリエン高級脂肪酸およびペンタエン高級脂
   肪酸のいずれかから誘導されるアシル基を示し、ｎは２
   、３または４を示す）で表わされる不飽和脂肪酸アミド
   誘導体を含有する血小板凝集抑制剤。
5. （５）トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基がα
   −リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘導されるア
   シル基である特許請求の範囲第４項記載の血小板凝集抑
   制剤。
6. （６）ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基が
   エイコサペンタエン酸から誘導されるアシル基である特
   許請求の範囲第４項記載の血小板凝集抑制剤。