JPS641474B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な置換α―フルオロメチル―α―
アミノアルカン酸に関するものである。 式 を有する未置換α―フルオロメチル―α―アミノ
アルカン酸即ち２―フルオロメチルアラニンは知
られている〔コロニシヨ等のJ.Org.Chem.40巻
3808〜９頁（1975年）〕。この化合物に対する具体
的な生物学的活性は示唆されていない。この化合
物(A)は、相当する２―ヒドロキシメチルアラニン
のフルオロ脱ヒドロキシル化
（fluorodehydroxylation）によつて製造される。 Ｌ―α―メチル―３，４―ジヒドロキシフエニ
ルアラニン（α―メチルドーパ、抗高血圧剤）は
デカルボキシラーゼ阻止活性を有することが知ら
れている。（1970年のニユーヨークのマツク・ミ
ラン・カンパニー発行のグツドマン等著“ザ・フ
アルマコロジカルベーシス・オブ・セラポイテイ
クス”577頁、カナダ特許第737907号）。 新規な置換α―フルオロメチル―α―アミノア
ルカン酸が発見された。これらの新規な酸は、α
―メチルアミノ酸のデカルボキシラーゼ阻止活性
よりも著しく大なるデカルボキシラーゼ阻止活性
を有する。 本発明の実施化は、式 （式中、R₁はＨまたはC₁〜C₁₈アルキルであ
る。） を有する化合物である。式（）の化合物の医薬
的に使用し得る酸付加塩もまた包含される。一般
に、塩は、適当な有機酸または無機酸と式（）
の塩基との塩である。好適な無機酸塩は、ハロゲ
ン化水素酸塩例えば塩酸塩沃化水素酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩及び燐酸塩である。ハロゲン化水
素酸塩特に塩酸塩が好適である。 式（）の化合物は偏光中心を有しそして光学
的な活性な形態即ち光学的異性体として存在し得
る。これらの異性体は、普通、記号Ｌ及びＤ、＋
及び−、ｌ及びｄ、Ｓ及びＲまたはこれらの組合
せによつて呼ばれる。化合物名及び式が異性体指
示を有していない場合は、これらの名称または式
は、個々の異性体、その混合物及びラセミ体を示
す。Ｓ―異性体配置を有する化合物が一般に好適
である。 R₁はＨまたはC₁〜C₁₈アルキルである。適当な
アルキル基の例は、メチル、オクタデシル、２―
エチルヘキシル、ｔ―ブチル、ヘキシル、イソプ
ロピル、エチル、ウンデシルなどである。C₁〜
C₆アルキルが好適であるそしてエチルが特に好
適である。ＨはR₁のもつとも好適な定義である。 本発明の化合物は、生理学的または化学治療的
用途を有する。多くの場合において、これらの化
合物の生物学的活性は、大部分、強力なデカルボ
キシラーゼ阻止活性の結果である。デカルボキシ
ラーゼは、α―アミノ酸基質に作用して脱カルボ
キシル化を行つて相当するアミンを生成する酵素
である。この作用は次式により示される。 Ｌ＝アルキルまたはアルアルキル基 この脱カルボキシル化を阻止することによつ
て、多数の生物学的に意味するアミンへの生合成
を、生理学的に有用な結果をもつて調節または阻
止することができる。例えば、α―フルオロメチ
ルドーパはドーパデカルボキシラーゼを阻止しそ
してドーパと一緒に使用してパーキンソン病の治
療におけるドーパの有用性を強化することができ
る。α―フルオロメチルヒスチジンはヒスチジン
の脱カルボキシル化によるヒスタミンの生合成を
阻止する（マウスにおけるED₅₀〜0.4mg／Kg）。そ
の結果、それ及びヒスタミン拮抗剤との組合せ
を、胃病変の予防及びアレルギー症の治療に使用
し得る。α―フルオロメチルオルニチンは、オル
ニチンデカルボキシラーゼ阻止のために、ポリア
ミン生合成を妨害しそして或るネオプラズムの治
療に使用される。α―フルオロメチルアルギニン
は、デカルボキシラーゼ阻止（阻害）活性を有す
るのみならず、有用な抗菌剤である。α―フルオ
ロメチルグルタミン酸はCNS刺激剤である。 本発明の化合物は、また、デカルボキシラーゼ
阻止活性において実質的に特異的である。即ち、
α―フルオロメチル―α―アミノ酸は一般に、相
当する非―フルオロメチル酸の脱カルボキシル化
を阻止する。例えば、α―フルオロメチルドーパ
は、ドーパの脱カルボキシル化を阻止し、α―フ
ルオロメチルヒスチジンはヒスチジンの脱カルボ
キシル化を阻止する。 α―フルオロメチルヒスチジンの未梢血液白血
球を用いてヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害活
性及び急性毒性についての試験結果を以下に示
す。 使用された薬品 フイコール400（Ficoll400）、フアルマシア、フ
アイン ケミカルズ、ピスカタウエイ、NJ；ジ
アトリゾエート ソジウム（Hypaque）、スター
リング ドラツグ インコポレーテツド、ニユー
ヨーク、NY；Ca²⁺及びMg²⁺を含まないリン酸
塩緩衝生理食塩水（PBS）、Ｎ―２―ヒドロキシ
エチルピペラジン―Ｎ―２―エタンスルホニツク
アシド（Hepes）、ノイラミンダーゼ、そして
Ca⁺²及びMg²⁺を含まないハイクス平衡温類溶液
（HBSS）、グランド アイランド バイオロジカ
ル コーポレーシヨン、グランド アイランド、
NY；Ｌ―ヒスチジン モノハイドロクロライド
モノハイドレート、ピリドキサール リン酸塩
及びヒト血清アルブミン（HSA）、カルバイオケ
ム―ベーリング、ラ ジヨラ、CA；バイオ レ
ツクス（Bio―Rex）700、バイオーラドラボラ
トリーズ、リツチモンド、CA；（Ｓ）―α―フル
オロメチルヒスチジン（α―FMH）、メルク
シヤープ＆ドーム リサーチ ラボラトリーズ
（放射性材料は、アメルサム コーポレーシヨン、
アーリントン ハイツILから入手） 〔 ³H〕ヒスチジンの精製 Ｌ―〔2.5―³H〕ヒスチジン、特異活性53Ci／
mmde、（１ｍCi／ml）をプラスチツク フイルタ
ーデイスク（アイソラブ インコーポレーシヨ
ン、アクロン、OH）を備えたポリスチレンカラ
ム中の３mlパツク容量のBio―Rex70樹脂に適用
しそして２％エタノール含有Hepes―緩衝
HBSS3mlで溶出した。 末梢血液白血球（PBL）の単離（すべて室温で
行われた 静脈血液を10％EDTA溶液、PH7.2（0.4ml／10
ml血液）を含む30又は50mlシリンジ中に導入し、
この10mlの血液を50mlフアルコンコニカルポリス
チレンチユーブ中で30mlの無菌PBSで希釈し10
mlのFicoll―Hypaqueで処理した（sp.q.は1.086
であつた）。30分間400Gで遠心分離した後、PBL
を集め、40mlの無菌PBSで希釈し、そして10分
間400Gでペレツト化した。このセルペツトを0.1
％HSAを含有する10mM Hepes―緩衝HBSSか
らなるアツセイ用緩衝液（HBSS―HSA）中で
徐々に懸濁した。この操作により95％より大きい
PBLの活性保存がなされた。血液１mlあたりの
回収PBLの個数は1.6乃至2.5×10⁶の範囲であつ
た。特に言及することがなければ、セル懸濁液の
容量はHepes緩衝HBSS―HSAにより密度10⁷／
mlに調整されている。 ヒスチジン デカルボキシラーゼ（HDC）アツ
セイ ヒトPBLのHDC活性は10⁷のセル、２×10^-7M
の未標識化Ｌ―ヒスチジン及び2.5μCiの精製
〔³H〕ヒスチジンを含むセル懸濁液１mlの入つた
17×100mmフアルコン丸底チユーズ中で測定され
た。反応は水浴中で37℃において行われた。管の
内容物は15―20分間混合された。４時間後反応を
0.47MのＬ―ヒスチジンを含む3.4Mの過塩素酸
溶液0.2mlを加えることにより停止させた。内容
物を混合し、10分間1000Gで遠心分離した。各チ
ユーブからの上澄分画部を0.05Mのトリス―HCl
緩衝液（PH8.0）中で調整された1.25MのKOH溶
液によりPH8.0に調整し、２mlのBio―Rex70樹脂
カラムにかけた。樹脂を10mlの0.02NHClで洗浄
し、Ｌ―ヒスチジンをカラムから除去した。一方
ヒスタミン（酵素反応生成物）は樹脂に結合した
ままであつた。ヒスタミンを2Nの酢酸３mlで液
シンチレーシヨンガラスバイアル中へ直接溶出さ
せた。アクアゾール（Aquasol、ニユーイングラ
ンド ニユークレア、ボストンMA）14mlを加
え、混合しベツクマンLS8000液シンチレーシヨ
ン計測器でカウントした。 一般に、３種類の反応混合物をすべてのPBL
調剤に対し２つづつ調整した：(1)完全反応混合
物、37℃、４時間の培養；(2)10^-4Mのα―FMH
の存在下での完全反応混合物、37℃、４時間の培
養；(3)PBLの非存在下での完全反応混合物、37
℃、４時間の培養、α―FMHの存在下又は非存
在下でのHDC活性は反応(3)（100―200cpm）か
ら得られたバツクグラウンドcpmに対して集めら
れた１分あたりのカウント（cpm）として表わさ
れた。 PBLの多形核セル及び単核セルへの分画 PBLを更にFicoll―Hypaque遠心分離により分
画した。５mlのセル（10⁷／ml、RPMI1640媒体、
10％胎児牛血清）を17×100mmフアルコン丸底チ
ユーブ中の３mlのFicoll―Hypaque（sp.q.1.077）
上に層状に入れた。30分間400Gの遠心分離の後、
単核セル（リンパ球及び単球）が界面にあり、一
方多形核セルはペレツトとなつた。双方をPBS
で洗浄し、ペレツトとし、HBSS―HSA緩衝液
中で懸濁し、そしてHDC活性をアツセイした。 被検体及び研究デザイン in vivoにおけるα―FMHの効果を決定するた
めに18―36才の健康な22人の男性にα―
FMH2.5，10，50もしくは100mg又は、プラシー
ボのいずれかの投与量で12時毎に14回経口的に投
与した。この22人を４つのパネルに分けた。各パ
ネルのうち４人にいずれかのレベルでα―FMH
を投与し、他のプラシーボで行つた。最初の投与
の前後それぞれ12時間のときまた、最終投与の１
及び24時間後の血液を集めHDC決定のために、
PBLを単離した。 ヒトPBLのHDC活性とin vitroに於けるα―
FMHによるその阻害 表１はα―FMHのPBLへの添加がヒスタミン
の生成を阻害することを示す。10^-5Mのα―
FMHの濃度ではほぼ完全な阻害をもたらし、
10^-6M 10^-7Mではそれぞれ70％強、20％強の阻
害をもたらした。

【表】 異なる個体からのPBLのHDC活性の範囲を決
定するためにその酵素活性が表２にあるように10
個の健康な普通な成人個体のPBLで測定された。
各被検個体のPBLは測定可能なHDC活性を示し
ていたが、酵素活性における大きな相違が個々の
個体間で観察された（生成ヒスタミン579―
2159cpm。その結果もまた各個体のPBLの酵素
活性はα―FMHにより著しく阻害されるもので
ある。

【表】

【表】 分画PBLのHDC活性 PBLを単核セルに富んだグループと多形核セ
ルに富んだグループに分画し、そしてそれぞれ
HDC活性をアツセイした。その結果を表３に示
す。それによれば、トータルHDC活性は２つの
分画部にほぼ等しく分けられていたが、セルあた
りの、HDC活性は多形核白血球分画部の方がリ
ンパ球の場合よりも４〜５倍活性が高いことがわ
かる。

【表】 α―FMHの異なる濃度のin vivo投与の後のヒト
PBLのHDC活性 健康な男性の被検個体を４つのグループに分け
た。各グループあたり１または２個体にプラシー
ボを行い、他はα―FMHを2.5，10，50または
100mgのレベルで７日間、日に２回投与した。
HDC活性がα―FMHの最初の投与前12時間
（day ０）、投与後12時間（day １）、及び最終投
与後１、12時間（それぞれday7、day8）のとき
に採血された血から得られたPBLで決定された。
その結果を表４に示す。

【表】 この結果によれば、α―FMH10mgの投与で12
時間後にHDC活性は35〜63％阻害され、７日後
には52〜86％阻害された。50及び100mg投与では
ほぼ完全にHDC活性を阻害した。最終投与後24
時間でHDC活性はα―FMH10，50及び100mgの
投与に対し、それぞれ60―100％、44―46％及び
30―52％に回復した。 急性毒性試験 次に（Ｓ）―α―フルオロメチルヒスチジンの
急性静脈内及び経口毒性の結果を示す。尚この試
験は青年期にある雌雄のマウス及びラツトを用い
た。 LD₅₀値を以下の表に示す：

【表】 このデータはα―フルオロメチルヒスチジンに
対して十分な結果である。 デカルボキシラーゼ阻止剤としてのこの特異性
及び力価のために、本発明の化合物は、また、病
気または生物学的組織の作用に関する相当するデ
カルボキシラーゼの存在及び重要性を測定する診
断手段として有用である。例えば、中枢神経系
（CNS）におけるγ―アミノ―酪酸の重要性を、
α―フルオロメチルグルタミン酸を使用してその
生合成を阻止することによつて研究し得る。この
診断利用は、本発明のα―フルオロメチルアミノ
酸の強力なそして多くの場合において不可逆なデ
カルボキシラーゼ阻止活性によつてたすけられ
る。 デカルボキシラーゼ阻止活性剤としての本発明
の化合物の投与方法は、経口的あるいは非経口的
にもなし得るが、経口投与が一般的である。ま
た、その投与形態は、粉末処方剤、溶液処方剤、
錠剤等であるが、一般的には錠剤がよく用いられ
る。有効投与量はヒトのデカルボキシラーゼ活性
の部分的阻害のためには2.5―50mg／回であり、
完全な阻害のためには50mgより大きい量が用いら
れる。 代表的な化合物について、普通の試験管内試験
を使用してデカルボキシラーゼ活性を有すること
が測定された。 α―フルオロメチル―３，４―ジヒドロキシフ
エニルアラニン、α―フルオロメチルチロシン及
びα―フルオロメチル―メタ―チロシンは、ま
た、抗高血圧活性を有していることが判つた。こ
の活性度は、自発的に高血圧（SH）のラツトに
化合物を投与（経口的または非経口的に）するこ
とにより抗高血圧効果（血圧低下）を観察するこ
とによつて測定される。この観察した効果は、普
通、高血圧の人間に適当な医薬使用形態で適当な
量で投与した場合に、化合物が抗高血圧剤として
有効であることを示す。医薬使用形態は、普通の
ようにして製造されるそして一般に普通の医薬的
に使用し得る稀釈剤を包含する。 本発明の化合物は、何れかの有利な方法を使用
して製造し得る。 １つのこのような方法は、次式によつて説明さ
れるように、α―ヒドロキシメチル―α―アミノ
酸を液状HF中においてSF₄と反応せしめること
からなる。 反応は、一般に、約−80℃乃至約20℃の範囲の
温度で実施される。この一般的な反応は、また、
フルオロ脱ヒドロキシル化と称されそしてザ・ジ
ヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリー40
巻3809〜10頁（1975年）に説明されている。BF₃
を使用して反応を促進することができる。 或るアリール置換α―ヒドロキシメチル―α―
アミノ酸のフルオロ脱ヒドロキシル化はSF₄との
非反応剤としてBF₃またはAlCl₃を使用すること
によつて実質的に改良されることが発見された。
特に、これは、約−80℃乃至約20℃の範囲の温度
において液状HF中において式 を有する化合物を(a)SF₄及び(b)BF₃またはAlCl₃
と反応せしめることからなる式 を有する化合物を製造する改良法である。 この本発明の方法は、好適には、大気圧で実施
し得る。しかしながら、大気圧以上の圧力も使用
し得る。反応温度は、約−80℃乃至約20℃の範囲
にある。−80℃乃至０℃が好適である。 本発明の方法は、有利には、はじめに式
（）／HF反応系にSF₄及びBF₃またはAlCl₃を
導入することによつて実施し得る。方法は、ま
た、はじめに反応系にSF₄を加え、反応を或る時
間進行させ次にBF₃またはAlCl₃を加えそして反
応を完了まで進行せしめることによつても実施し
得る。 SF₄／HF反応系中におけるBF₃またはAlCl₃の
使用は、実質的に式（）の生成物の収率を改善
する。 置換α―フルオロメチルα―アミノアルカン酸
を製造する他の方法は、光弗素化の適用からな
る。この方法の説明に対しては、ジヤーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイテイー92
巻7494頁（1970年）及び同98巻5591頁（1976年）
を参照されたい。例えば、α―フルオロメチル―
グルタミン酸が製造される。 α―メチルグルタミン酸に両方の光学的異性体
が知られている。この方法は、α―フルオロメチ
ルグルタミン酸の両方の光学的異性体の製造に対
して有用である。 同様に、α―フルオロメチル―オルニチンは、
α―メチル―オルニチンの光弗素化によつて製造
される。 α―メチルオルニチンの両方の光学的異性体が
入手されるので、この合成法は、α―フルオロメ
チル―オルニチンの２つの光学的異性体を与える
ことができる。 α―フルオロメチル―オルニチンは、Ｓ―メチ
ルイソチオ尿素との反応によるα―フルオロメチ
ル―アルギニンの合成に対する適当な出発物質で
ある。 本発明の化合物の酸付加塩は、一般に適当な溶
剤中において遊離α―アミノ酸を有用な酸で処理
することによつて製造し得る。 本発明の化合物の単一の対掌体は、また、(1)普
通の分割技術を使用して弗素化アミノ酸ラセミ体
を分割することによつて、または(2)普通の分割技
術を使用してプレカーサーであるα―ヒドロキシ
メチル―α―アミノ酸を分割し次にプレカーサー
対掌体をフルオロ脱ヒドロキシル化することによ
つて得られる。普通の分割技術は、α―アミノ酸
と光学的に活性な塩基との塩を形成せしめ次に塩
から特定の対掌体を採取することからなる。 以下の実施例及び参考例は、本発明の代表的な
化合物の製造を示す。温度はすべて℃である。例
に説明したフルオロ脱ヒドロキシル化は、KEL
―Ｆ からつくられた反応器中で実施した。融点
は開口毛細管中で測定しそして補正しなかつた。 参考例 １ Ｒ，Ｓ―α―（フルオロメチル）―３―ヒドロ
キシ―チロシンの製造 ドライ―アイス―アセトン浴中で冷却しなが
ら、Ｒ，Ｓ―α―（ヒドロキシメチル）―３―ヒ
ドロキシチロシン塩酸塩（α―ヒドロキシメチル
DOPAHCl）15／10ｇを無水の弗化水素50mlに溶
解する。次に、冷却浴の除去後に、窒素ガスの流
れでHF溶剤を蒸発する。この操作は、HCl塩を
出発物質のHF塩に変換する。（このようにする
代りに、遊離アミノ酸1.3ｇを出発物質として使
用しこのようにして、前記操作の必要さを除去す
ることができる）。液状のHF30mlが反応器中に
集められるまで、ドライ―アイス―アセトン浴中
で反応器を冷却した後にHFガスの流れを反応器
に通すことによつて、前述したようにして得られ
たHF塩を再溶解する。四弗化硫黄ガス（−78℃
で液体状態で測定して1.2ml）を導入し、ドライ
―アイス―アセトン冷却浴を除去しそして−12℃
に保持された冷却溶によつて置換する。15時間の
放置後、溶剤をN₂の流れで蒸発し、残留物を
2.5M水性HCl50mlに溶解し、真空蒸発乾涸し次
にスピンコーベツクマンアミノ酸分析器上のアミ
ノ酸分析にうけしめる。この分析は、α―フルオ
ロメチル―３―ヒドロキシ―チロシンの形成を示
す。生成物であるＲ，Ｓ―α―フルオロメチル―
３―ヒドロキシ―チロシンは、Ｓ―α―フルオロ
メチル―３―ヒドロキシ―チロシンに対して参考
例２に説明したと同じ方法でイオン―交換クロマ
トグラフイーによつて単離される。 参考例 ２ Ｓ―α―フルオロメチル―３―ヒドロキシ―チ
ロシンの製造 (A) Ｒ―α―ヒドロキシメチル―３―ヒドロキシ
―チロシンの製造 ３〔3′，4′―ジアセトキシフエニル〕―２―ア
セトアミノ―２―アセトキシメチル―プロピオン
酸50ｇを、撹拌しながら4M水性KOH204mlに加
える。１時間の撹拌（窒素下）後に、溶液は、本
質的に定量的収率で形成された３（3′，4′―ジヒ
ドロキシフエニル）―２―アセトアミノ―２―ヒ
ドロキシメチル―プロピオン酸を含有する。単離
することなしに、硫酸ジメチルによるメチル化に
よつてこの化合物を３（3′，4′―ジメトキシフエ
ニル）―２―アセトアミノ―２―ヒドロキシメチ
ル―プロピオン酸に変換する。この操作は約１時
間にわたる硫酸ジメチル（約64ml）及び4M水性
KOH溶液（約148ml）のはげしい撹拌下における
滴加によつて、N₂下室温で実施する。 反応混合物を更に１時間撹拌し、次に一夜放置
する。酸化性（５〜10℃で濃水性HCl55mlを使
用）、酢酸エチル（12×300ml）による抽出、
Na₂SO₄上の乾燥及び真空蒸発によつて、Ｒ，Ｓ
―３（3′，4′―ジメトキシフエニル）―２―アセ
トアミノ―２―ヒドロキシメチル―プロピオン酸
を得る。これを、アセトニトリル1325mlからの再
結晶によつて精製する。融点154〜６℃（分解）。 ストリキニン291／10ｇをエタノール2BA1.12
に懸濁し、加熱還流し次にＲ，Ｓ―３（3′，
4′―ジメトキシフエニル）―２―アセトアミノ―
２―ヒドロキシメチル―プロピオン酸26.1ｇを加
える。このようにして得られた溶液を冷却しそし
て室温で一夜放置する。アンチマー“Ａ”のスト
リキニン塩の結晶を分離する。融点193〜194℃
（“HM”）。 前述した沈殿の母液を真空蒸乾涸し次にエタノ
ール2BA270mlから再結晶させる。熱溶液を室温
に冷却しそして室温で〜３時間放置し次に冷却器
中で〜４時間保持する。形成した結晶を濾過し、
そして乾燥後アセトニトリルから再結晶せしめて
３（3′，4′―ジメトキシフエニル）―２―アセト
アミノ―２―ヒドロキシメチル―プロピオン酸の
アンチマー“Ｂ”のストリキニン塩を得る。融点
130〜132℃（分解）。収量17.5ｇ。 このストリキニン塩17ｇをはじめに水160mlに
溶解しそして1M水性NaOH溶液31mlを加えるこ
とによつてこのストリキニン塩を分解する。析出
したストリキニンを濾過によつて除去し次に溶液
を真空蒸発して少容量となし次に小さなイオン交
換樹脂カラム（AG―X2陽イオン交換ダウエツク
ス50樹脂、200／400メツシユ150ml）に適用する。
水で溶離し次でLKB UV吸収モニーター
（UVICORD 11―8300）によつて判るように吸収
を示すフラクシヨンを真空蒸発する。この化合物
即ち３（3′，4′―ジメトキシフエニル）―２―ア
セトアミノ―２―ヒドロキシメチル―プロピオン
酸のアンチマー“Ｂ”は、〔α〕_D78.3×0.5゜（Ｃ＝
0.1M水性NaOH中1.425）を示す。 α―ヒドロキシメチル―３―ヒドロキシチロシ
ンの相当する立体―異性体への上記化合物の変
換：３（3′，4′―ジメトキシフエニル）―２―ア
セトアミノ―２―ヒドロキシメチルプロピオン酸
のアンチマー“Ｂ”443／100ｇを濃HCl／l00ml
に溶解し次に密閉し次に130℃の油浴に浸漬した
フイツシヤーポーター管中で90分加熱する。溶剤
を真空蒸発し次に前記HCl処理を反復する。この
ようにして得られた残留物はＲ―α―ヒドロキシ
メチル―３―ヒドロキシチロシン塩酸塩である。 (B) フルオロ脱ヒドロキシル化 Ｒ―α―ヒドロキシメチル―３―ヒドロキシ―
チロシンHCl8ｇを、１の反応器に入れる。こ
の反応器をドライ―アイスアセトン浴に浸漬し次
に液状HF800mlを基質の頂部に凝縮させる。存
在するHClを除去するために、冷却浴を除去しそ
してHF溶剤をN₂ガスの流れを通すことによつて
除去する。反応器を再び冷却浴に浸漬しそして〜
250mlの液体容量が集められるまでHFガスの流
れを導入する。次にSF₄（17.6ミリモル／ml：〜
109ミリモル）を導入し、溶液を〜１時間放置し
次に冷却浴を−16℃に保持されたエチレン―グリ
コール浴で交換しそして溶液を〜22時間放置す
る。三弗化硼素ガスを飽和まで導入しそして溶液
を再び−16℃で46時間放置する。冷却浴を除去し
次にN₂ガスのはげしい流れを通すことによつて
溶剤を蒸発させる。残留物を氷冷水性HCl
（2.5M）〜100ml中で急冷し、真空蒸発し、残留
物を水に溶解し次に陽イオン―交換樹脂のカラム
に加える。AG―50―Ｘ―８樹脂（200/400メツ
シユ）2.2を使用する。メタノール５％を含有
する0.25M水性HClで溶離し、〜8.5時間この溶剤
7.2をカラムに通してポンプ輸送する8.5時間メ
タノール7.5％を有する0.4M水性HCl7.2それか
らメタノール10％を含有する0.6M水性HClで処
理する。22mlづつのフラクシヨンを集める。１ラ
ツク当り10管。ラツクNo.45〜66の管は所望の化合
物を含有する。真空蒸発すると、α―フルオロメ
チル―３―ヒドロキシ―チロシンのＳ―異性体の
HCl塩が得られる。 遊離アミノ酸を遊離せしめるために、この化合
物4.826ｇをイソプロパノール90mlに溶解し、セ
ライトを通して濾過する。酸化プロピレン6.2ml
を濾液に加え次に懸濁液を室温で3.5時間次に〜
５℃で更に2.5時間保持する。このようにして形
成されたＳ―α―フルオロメチル―３―ヒドロキ
シ―チロシンを濾過によつて集め、イソプロパノ
ールで洗滌し次に76゜で一夜真空乾燥する。〔α〕
_Ｄ：＋9.3゜±0.5（Ｃ＝トリフルオロ酢酸及び水の
１：１混合物中1.82）。 参考例 ３ Ｒ―α―フルオロメチル―３―ヒドロキシ―チ
ロシンの製造 上記の化合物を製造するために、３（3′，4′―
ジメトキシフエニル）―２―アセトアミノ―２―
ヒドロキシメチル―プロピオン酸のアンチマーＡ
のストリキニン塩（参考例２“HM”）を参考例２
における工程と同様な工程で処理する。工程の最
終生成物は、Ｒ―α―フルオロメチル―３―ヒド
ロキシ―チロシンである。〔α〕_D：−9゜（Ｃ＝H₂O
―トリフルオロ酢酸の１：１混合物中2.5）。 参考例 ４ Ｒ，Ｓ―α―フルオロメチル―チロシン Ｒ，Ｓ―α―ヒドロキシメチル―チロシン15／
100ｇ（0.005モル）を反応器に入れる。反応器を
ドライ―アイスアセトン浴中に浸漬し次にHFガ
スの流れを通すことによつて液状HF〜50mlを集
める。連続冷却下において、SF₄ガス（−78℃で
液状状態で測定して４ml）を導入し次にBF₃ガス
を−78℃で飽和まで通す。（磁気撹拌器で撹拌）。
このようにして得られた深赤色の溶液を−78℃で
一夜放置し、冷却浴を除去し次に溶液に窒素ガス
の乾燥した流れを通すことによつて溶剤を蒸発す
る。残留物を2.5M水性HCl20mlに溶解し次に真
空蒸発乾涸する。残留物を水に溶解しそして
AG50―Ｘ―８樹脂（200/400メツシユ）100mlで
製造した強酸陽イオン―交換樹脂カラムに適用す
る。カラムをはじめに水（1.8）次で0.5M水性
HClで洗滌する。流出物20mlづつのフラクシヨン
を集めそして溶離の進行をLKB、モデル
UVICORDのUVモニーターによつてみる。
UV曲線中の主ピークに相当するフラクシヨンを
集め次に真空蒸発乾涸してＲ，Ｓ―フルオロメチ
ル―チロシンの塩酸塩を得る。この塩400mgを水
６mlに溶解し、数分後に、Ｒ，Ｓ―フルオロメチ
ル―チロシンの結晶化がはじめる。 ５℃で一夜放置した後に、生成物を濾過し、
水、エタノール及びジエチルエーテルで洗滌し次
に76℃で真空乾燥してＲ，Ｓ―α―フルオロメチ
ルチロシンを得る。 実施例 １ Ｒ，Ｓ―α―フルオロメチル―ヒスチジン
（FM HIST） (A) ラセミ体Ｎ（im）ベンジル―ヒスチジン Ｎ（im）ベンジル―Ｌ―ヒスチジン30ｇを
H₂O600mlに溶解し次に溶液を振盪しながら高圧
オートクレーブ中で200℃で８時間加熱する。オ
ートクレーブを室温に冷却し、透明な上澄液を真
空蒸発乾涸して無色の結晶としてラセミ体Ｎ
（im）ベンジル―ヒスチジンを得る。 (B) Ｒ，Ｓ―α―ヒドロキシメチル―ヒスチジン
（） ラセミ体Ｎ（im）ベンジル―ヒスチジン20ｇを
熱水１に溶解し次に塩基性炭酸第二銅40ｇを少
量づつ加え、次に混合物を１時間撹拌下で還流す
る。混合物を熱時濾過し次に濾液を真空蒸発して
ラセミ体Ｎ（im）ベンジル―ヒスチジンのCuキレ
ートを青色の固体として得る。 フオルマリン（38％H₂CO）31ml、ピリジン3.1
ml及びNa₂CO₃2.13ｇの混合物を撹拌しながら70
℃に加熱し次に上述したCu―ギレート20ｇを加
えそして系を75゜で90分加熱撹拌する。真空蒸発
して青色の固体残留物を得る。これを、H₂O50
mlと濃NH₄OH50mlとの混合物に溶解し次に陽イ
オン交換樹脂カラム（ダウエツクス50―Ｘ―８、
NH₄―形態の樹脂300ml）上に充填し次に2M水
性NH₄OH溶液で溶離する。流出液をLKB
UVICORDUV吸収モニーターで監視しそして
UV吸収を有する流出液1.1を合し、真空蒸発し
て固体を得る。残留物をH₂O60mlと濃水性
NH₄OH5mlとの混合物に溶解し次に陰イオン―
交換樹脂カラム（OH^-形態のダウエツクス１―
Ｘ―２樹脂300ml）上に充填する。カラムを水
（２）で洗滌し次に2M水性HClで溶離し、UV
吸収に対してUVICORDで監視する。紫外線吸
収を有する流出フラクシヨンを合しそして蒸発乾
涸してＮ（im）ベンジル―α―ヒドロキシメチル
―ヒスチジン（）の実質的に純粋なHCL塩を
得る（新規な化合物）。この化合物を、次の方法
によつてα―ヒドロキシメチル―ヒスチジン
（）に変換する。（）1.25ｇを液状NH₃200ml
に溶解（ドライ―アイスアセトンを充填した“コ
ールド―フインガー”凝縮器を具備した３頚フラ
スコ）し次に青色が10分持続するまでナトリウム
（5.5ｇ、小片に切断）を加える。次にNH₄Clを加
えて過剰のNaを消費（脱色によつて判る）し次
にNH₃溶剤をN₂の流れ下で蒸発させる。このよ
うにして得られた生成物（）を陽イオン―交換
樹脂カラム（ダウエツクス―50―Ｘ―８（200/400
メツシユ）2.2〕上のクロマトグラフイーによ
つて精製する。粗製（）をH₂O100mlに溶解し
次に樹脂カラムに適用する。カラムをはじめに水
（４）で洗滌し次に水性HCl（1.5Mそれから
2M）で展開する。20mlづつのフラクシヨンを集
める。流速600ml／hr。フラクシヨンNo. パウリ反応 １〜400 1.5MHCl − 401〜670 2MHCl − 671及び以下 ＋ フラクシヨン671〜760を合しそして真空蒸発乾
涸して（）、Ｒ，Ｓ―α―ヒドロキシメチル―
ヒスチジン・2HCl（新規化合物）を得る。 (C) Ｒ，Ｓ―α―フルオロメチル―ヒスチジン
（） Ｒ，Ｓ―α―ヒドロキシメチル―ヒスチジン・
2HCl（）273／100ｇを液状HF70mlに溶解し次
にN₂の流れを通すことによつて蒸発乾涸する。
このようにして得られた残留物は、α―ヒドロキ
シメチルヒスチジンの塩酸塩を示す。それを液状
HF（ドライ―アイスアセトン冷却浴）200mlに再
溶解し次にSF₄9ml（−78℃における液体として
測定）を導入する。冷却浴中で−12℃に保持しな
がら、溶液を１夜保持する。次に溶液をBF₃ガス
で飽和して５時間放置し、再び−12℃で飽和しそ
して同じ温度で66時間放置する。次に冷却浴を除
去し次に溶剤をN₂の流れを通すことによつて蒸
発させる。残留物は、主に、α―フルオロメチル
―ヒスチジンのHBF₄塩を示す。これを2.5M水性
HCl100mlに溶解し、蒸発乾涸し次に次のように
してHCl塩に変換する。それをH₂Oに再溶解し次
に陽イオン―交換樹脂カラム（200/400メツシユ
のAG50―Ｘ―２ 100ml）上に適用し次にH₂O
で流出液が中性となりそしてF^-を含有しなくな
るまで溶離する。生成物を3M水性HClによつて
カラムから放出し真空蒸発乾涸して主として
（）のジ塩酸塩からなる残留物を得る。最終の
精製のために、これを他のAG―50―Ｘ―２カラ
ム（樹脂900ml）上で再クロマトグラフイー処理
する。 溶離：0.5M水性HCl―１ 1.5M水性HCl―1.5 1.5M水性HCl―3.3（ここで集めるこ
とをはじめる。20mlづつのフラクシヨ
ン） 2.0M水性HCl―8.00 所望の生成物（）をパウリー試験によつてみ
つける。フラクシヨン390〜470を合し真空蒸発乾
涸して（）の純粋なジ塩酸塩を得る。水―イソ
プロパノール（１：9V／Ｖ）から再結晶せしめ
てα―フルオロメチル―ヒスチジンの結晶性モノ
塩酸塩を得る。融点226〜227゜（分解）。 参考例 ５ Ｒ，Ｓ―α―フルオロメチル―オルニチンの合
成 (A) Ｒ，Ｓ―α―ヒドロキシメチル―δ―Ｎ―ベ
ンゾイル―オルニチン Ｒ，Ｓ―δ―Ｎ―ベンゾイル―オルニチンの銅
キシレート（7.995ｇ）を、少量づつフオルマリ
ン（38％H₂CO：12.45ml）ピリジン（1.25ml）及
び炭酸ナトリウム（0.81ｇ）から製造した混合物
に機械的撹拌下で70℃で加える。75℃で更に90分
撹拌した後に、それを真空蒸発乾涸し、暗青色の
残留物をH₂O30ml及び濃水性NH₃溶液30mlの混
合物に溶解し次に陽イオン―交換樹脂カラム
（NH₄ ⁺形態のダウエツクス50―Ｘ―８ 130ml）
に適用してCu²⁺を除去する。カラムを2M水性
NH₃250mlで溶離し次に流出液を真空蒸発乾涸す
る。残留物をH₂Oに再溶解し次に陰イオン交換
樹脂カラム（OH^-形態のダウエツクス１―Ｘ―
２、130ml）上に適用する。カラムをH₂O（250
ml）で洗滌し次に3M水性HClで溶離する。HCl
流出液を真空濃縮してＲ，Ｓ―α―ヒドロキシメ
チル―δ―Ｎ―ベンゾイルオルニチンを得る。 (B) Ｒ，Ｓ―α―ヒドロキシメチル―オルニチン
ジ塩酸塩 (A)で得られた生成物35／10ｇを6M水性HCl40
mlに溶解し次に21時間還流する。溶液をトルエン
（２×40ml）で抽出し次に水性相を真空蒸発乾涸
してＲ，Ｓ―α―ヒドロキシメチル―オルニチン
ジ塩酸塩（新規化合物）を得る。 (C) Ｒ，Ｓ―α―ヒドロキシメチルオルニチン (B)で得られた生成物11／10ｇを反応器中に入
れ、反応器をドライ―アイス―アセトン浴に浸漬
し次に25mlのHF溶液が反応器中に形成されるま
でHFガスを導入する。冷却浴に除去し次にN₂の
流れを通すことによつて溶剤を除去する。このよ
うにして得られた残留物は、Ｒ，Ｓ―α―ヒドロ
キシメチル―オルニチンのHF塩を示す。反応器
をドライ―アイス―アセトン浴中で冷却し次に50
mlに達するまでHFガスを導入することによつて
この残留物をHFに再溶解する。SF₄ガス（−78
℃の液状状態で測定して４mlを導入し、ドライ―
アイスアセトン冷却浴を除去しそして−15℃に保
持した浴によつて置換する。−15℃で16時間放置
した後に、BF₃ガスを飽和するまで導入する。更
に５時間放置した後に、冷却浴を除去しそして次
にN₂の流れを通すことによつて溶剤を蒸発する。
残留物を6M水性HClに溶解し、真空蒸発乾涸し
次にH₂O（10ml）に再溶解する。この溶液をダウ
エツクス50―Ｘ―８陽イオン―交換樹脂カラム
（樹脂400ml、200/400メツシユ、H⁺形態）に適用
する。カラムをはじめにH₂O（800ml）で洗滌し
2M水性HClで溶離し、15mlづつのフラクシヨン
を集める。流速600ml／ho5番目毎のフラクシヨ
ンをTLCプレート上におきそしてニンヒドリン
スプレーで展開する。フラクシヨンNo.171〜220を
合しそして真空蒸発乾涸してアミノ酸の混合物を
得る。主たる成分は、Ｒ，Ｓ―α―フルオロメチ
ル―オルニチン・2HClである。更に精製するた
めに、この生成物をダウエツクス50―Ｘ―８陽イ
オン交換樹脂（200/400メツシユ）からつくつた
他のカラム上で再クロマトグラフイー処理する。
展開のために、カラムをはじめに水で洗滌し次に
1.5水性HClで溶離する。流速0.6／ho20mlづつ
のフラクシヨンを集める。フラクシヨンNo.521〜
540の蒸発によつて得られた残留物は、純粋なＲ，
Ｓ―α―フルオロメチル―オルニチンジ塩酸塩を
示す。 参考例 ６ Ｓ―α―フルオロメチル―チロシンの合成 (A) チロシンメチルエーテルの銅キレートの製造 Ｒ，Ｓ―チロシンメチルエーテル25ｇ（128ミ
リモル）を80℃で0.2N NaOH646mlに溶解し次
にこの溶液を、80℃の水1600mlに溶解した硫酸銅
五水化物16.1ｇに加える。すぐに沈澱を形成す
る。溶液を一夜冷却し、その後それを濾過して
Ｒ，Ｓ―チロシンメチルエーテルの銅キレート
28.9ｇを得る。 (B) Ｒ，Ｓ―α―ヒドロキシメチルチロシンメチ
ルエーテル チロシンメチルエーテルの銅（Cu⁺⁺）キレー
ト29ｇ（0.064モル）を、70℃で撹拌下において、
炭酸ナトリウム3.9ｇ、37％水性フオルムアルデ
ヒド52ml及びピリジン5.2mlの溶液に加える（窒
素雰囲気）。添加完了後に、更にフオルムアルデ
ヒド溶液18ml及びピリジン1.6mlを加える。70℃
で3.5時間加熱しそして溶液を更に1.5時間室温に
冷却した後に、溶液を室温で一夜放置する。朝、
多量の青色結晶がでてくる。これを濾過し次に濾
液を真空蒸発乾涸する。残留物を水に溶解し次に
再濃縮乾涸した後に、それを4NHCl90mlに溶解
する。濾過後、溶液を使用して上記の青色の結晶
を溶解する。これは、更に4NHCl300mlを必要と
する。次に、溶液を硫化水素で処理し、珪藻土濾
過助剤を通して濾過し次に濃縮して粗生成物約40
ｇを得る。これを強酸陽イオン交換樹脂（ダウエ
ツクス50×８ 0.5％）に適用し水４それから
2N水性アンモニアで溶離する。流出液を
UVICORD（）（記録紫外線スペクトロフオトメ
ーター）で監視し次にUV吸収フラクシヨンを真
空濃縮して純粋なＲ，Ｓ―α―ヒドロキシメチル
―チロシンメチルエーテル22.16ｇを得る。 (C) Ｒ，Ｓ―Ｎ―アセチル―α―ヒドロキシメチ
ル―チロシンメチルエーテル Ｒ，Ｓ―α―ヒドロキシメチル―チロシンメチ
ルエーテル197／10ｇ（87.5ミリモル）を乾燥ピ
リジン200mlに懸濁し、次に酢酸無水物68mlを加
える。室温で一夜放置した後に、溶液を真空濃縮
乾涸し次にトルエン２×50mlで共沸蒸留する。残
留物をメタノール118ml及び水性2.5N NaOH溶
液130mlに溶解し次に室温で3.5時間撹拌する。濃
HCl30mlによる酸性化次で酢酸エチル（４×200
ml）による抽出それから乾燥及び濃縮によつて、
粗生成物21ｇが得られる。これをアセトニトリル
75mlから再結晶せしめてＲ，Ｓ―Ｎ―アセチル―
α―ヒドロキシメチル―チロシンメチルエーテル
9.35ｇを得る。融点151〜152℃（分解）。 (D) Ｒ，Ｓ―Ｎ―アセチル―α―ヒドロキシメチ
ル―チロシンメチルエーテルの光学的分割 Ｒ，Ｓ―Ｎ―アセチル―α―ヒドロキシメチル
―チロシンメチルエーテル10ｇ及びｄ―エフエド
リン6.18ｇを、メタノール50mlに溶解する。溶液
を真空濃縮乾涸し次に温アセトニトリル50mlに再
溶解する。結晶化は、Ｒ―Ｎ―アセチル―α―ヒ
ドロキシメチル―チロシンメチルエーテルのｄ―
エフエドリン塩7.3ｇを与える。融点125〜131℃
（得量Ａ）。得量Ａをアセトニトリル40mlから再結
晶せしめると得量B4.78ｇが得られる。融点130
〜134℃。Ａ及びＢからの母液を合し、濃縮し、
残留物を2.5N NaOH22.4ml及びH₂O50mlに溶解
する。水溶液を酢酸エチル２×75mlで抽出する。
水溶液を冷却し、濃HCl5mlで酸性化し次に得ら
れた溶液を酢酸エチル３×70mlで抽出する。乾燥
した有機溶液を濃縮して7.73ｇ（得量Ｃ）を得
る。得量Ｃ及びｌ―エフエドリン4.7ｇをメタノ
ール50mlに溶解し次に濃縮して12.39ｇ（得量Ｄ）
を得る。これをアセトニトリル50mlから再結晶せ
しめてＳ―Ｎ―アセチル―α―ヒドロキシメチル
―チロシンメチルエーテルのｌ―エフエドリン塩
（得量Ｅ）5.06ｇを得る。融点131.5〜133.5℃（分
解）。得量Ｅをアセトニトリル27mlから再結晶せ
しめて得量Ｆ（4.72ｇ）を得る。融点130.5〜134.5
℃（分解）。得量Ｆ及び得量Ｅからの母液を合し
そして濃縮して得量G7.31ｇを得る。得量Ｇを得
量Ｃを得るために使用される方法を使用して遊離
酸に逆変換するそして得量H3.0ｇを得る。これ
を、ｄ―エフエドリン1.9ｇで初期Ｒ，Ｓ―物質
におけるように処理する。塩をアセトニトリル17
mlから再結晶せしめて得量J2.4ｇを得る。融点
127〜130℃。得量Ｊを再結晶せしめて得量K2.05
ｇを得る。融点130〜134℃（分解）。 合した得量Ｂ及びＫ（6.52ｇ）をアセトニトリ
ル40mlから再結晶せしめてＲ―Ｎ―アセチル―α
―ヒドロキシメチル―チロシンメチルエステルの
ｄ―エフエドリン塩6.06ｇ（全収率75.8％）を得
る。 得量Ａ及びＢを得量Ｃに変換すると同じ方法に
おいて遊離酸を再生させるそしてＲ―Ｎ―アセチ
ル―α―ヒドロキシメチル―チロシンメチルエー
テル3.50ｇを得る。〔α〕_D＝＋92゜（Ｃ＝1.35、
0.27N NaOH）。 (E) Ｒ―α―ヒドロキシメチル―チロシン Ｒ―Ｎ―アセチル―α―ヒドロキシメチル―チ
ロシンメチルエーテル33／10ｇを濃HCl100mlに
溶解し次に130℃で２時間加圧管中で加熱する。
溶液を濃縮乾涸し、残留物をH₂O35mlに溶解し、
濾過し次にピリジン１mlで処理する。純粋なＲ―
α―ヒドロキシメチル―チロシン2.11ｇ（81％）
が析出する。〔α〕_D＝0.86゜（Ｃ＝50％水性トリフル
オロ酢酸中1.15）。円偏光二色性スペクトルは、
Ｓ―α―メチル―チロシンのCDと同じ観念を有
す。 (F) Ｓ―α―フルオロメチル―チロシン 例４の方法によつて、Ｓ―α―フルオロメチル
―チロシンは、Ｒ―α―ヒドロキシメチル―チロ
シンから製造される。 参考例 ７ （±）―α―フルオロメチルグルタミン酸 α―メチルグルタミン酸半水化物6.56ｇを、ジ
ヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイテイー92巻（1970年）及び98巻5591頁（1976
年）に説明されている。一般的技術を使用して液
状HF溶液中で光弗素化する。基質を液状HF120
mlに溶解し次にドライ―アイスアセトン浴中の冷
却下においてフルオロキシ―トリフルオロ―メタ
ン（CF₃OF）ガス（−78℃での液状形態で測定
して3.0ml）を80分通しながら、撹拌下において
2500W紫外線源で照射する。同様な条件下におけ
る更に80分の照射後に、撹拌、冷却及び照射をつ
づけながら更に同様な量のCF₃OFを３時間加え
る。混合物をドライ―アイス―アセトン浴中で一
夜保持し次にそれを更に弗素化する（CF₃OF ３
mlをもつて照射しながら５時間加える）。窒素ガ
スを溶液に導入して溶剤を除去しそして次に残留
物を2.5N水性HCl（2X）と共に真空蒸発する。残
留物を水40mlに溶解する。この溶液10mlに、濃
HCl10mlを加え次に混合物を約68時間還流する。
ダルコＧ―60で処理した後に、濾液を真空蒸発し
次に残留物を濃HCl30mlと共に更に68時間還流す
る。ダルコで処理した後に、溶液を蒸発乾涸し、
濃HCl10mlに溶解し次に130〜135゜に保持された
油浴中で密閉ガラス管中で24時間加熱する。真空
蒸発乾涸して残留物を得、これをH₂Oに溶解し
そしてAG50―X12（200/400メツシユ）360mlから
製造された陽イオン―交換樹脂カラム上の溶離ク
ロマトグラフイーにうけしめる。溶離剤：H₂O
2.6次で0.1N水性HCl（1.5）それから0.15N水
性HCl。流出液のUV吸収を、206nmにおける記
録UVによつて監視する。流出液の15mlづつのフ
ラクシヨンを集め次にはじめの紫外線吸収ピーク
に相当する20のフラクシヨンを合し次に真空蒸発
乾涸してα―フルオロメチル―グルタミン酸塩酸
塩を得る。アミノ酸を遊離せしめるために、これ
をイソプロパノールに溶解し、濾過し次に酸化プ
ロピレンを加える。α―フルオロメチルグルタミ
ン酸0.7H₂Oが溶液から析出する。この化合物は、
グルタミン酸デカルボキシラーゼの時間依存阻止
剤である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R₁が水素又はC_1-18アルキルである〕 で表わされる化合物又はその薬学的に許容しうる
   酸付加塩。 ２ R₁が水素である特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ３ Ｓ―異性体配置を有する特許請求の範囲第１
   項又は第２項に記載の化合物。 ４ 式 〔式中、R₁が水素又はC_1-18アルキルである〕 で表わされる化合物又はその酸付加塩を含むデカ
   ルボキシラーゼ阻害の為の薬学的組成物。 ５ R₁がＨである特許請求の範囲第４項に記載
   の薬学組成物。 ６ 式 〔式中、R₁は水素又はC_1-18アルキルである〕 で表わされる化合物又はその酸付加塩の製造方法
   において、 で表わされる化合物を約−80℃乃至20℃の温度範
   囲で液体HF中においてSF₄と反応させ、必要に
   よりその後エステル化することを含んでなる方
   法。 ７ 該化合物（′）を約−80℃乃至20℃の温度
   範囲で液体HF中においてSF₄と反応させる際に
   BF₃又はAICl₂を反応系に添加することを特徴と
   する特許請求の範囲第６項に記載の方法。 ８ 該化合物（′）がＳ―異性体配置を有する
   特許請求の範囲第６項又は第７項に記載の方法。