FI66840C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-fluormetyl-alfa-aminoalkansyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-fluormetyl-alfa-aminoalkansyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI66840C FI66840C FI781674A FI781674A FI66840C FI 66840 C FI66840 C FI 66840C FI 781674 A FI781674 A FI 781674A FI 781674 A FI781674 A FI 781674A FI 66840 C FI66840 C FI 66840C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluoromethyl
- hydroxymethyl
- formula
- tyrosine
- compound
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 4
- GEQODLSAFKKFCC-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-(fluoromethylamino)propanoic acid Chemical compound FCN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 GEQODLSAFKKFCC-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYSFCFGTQFSVRE-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(fluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound NCCCC(N)(CF)C(O)=O PYSFCFGTQFSVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- YOBKOMUDGCEWIN-ZETCQYMHSA-N (2S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-(hydroxymethylamino)propanoic acid Chemical compound OCN[C@@H](CC1=CC(=C(C=C1)O)O)C(=O)O YOBKOMUDGCEWIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- LYHXEKFXCOWLEE-PVPKANODSA-N FCC([C@H](N)C(=O)O)CC(=O)O Chemical compound FCC([C@H](N)C(=O)O)CC(=O)O LYHXEKFXCOWLEE-PVPKANODSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 16
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- FOYXZVHDLXZETB-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CNC=N1 FOYXZVHDLXZETB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 9
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 9
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 6
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VKFQSSQEWFZWND-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-amino-2-(fluoromethylamino)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NCF VKFQSSQEWFZWND-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GZBUOYOUHBVLGP-LURJTMIESA-N (2S)-2-(chloromethylamino)-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NCCl GZBUOYOUHBVLGP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XQBQSFRFBOVIAA-JTQLQIEISA-N (2S)-2-(hydroxymethylamino)-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NCO)C(=O)O)C=C1 XQBQSFRFBOVIAA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZSOMKTOYRKMTJS-YFKPBYRVSA-N (2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(fluoromethylamino)pentanoic acid Chemical compound FCN[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O ZSOMKTOYRKMTJS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QMZHDWXCDDBKJY-SECBINFHSA-N (2r)-2-(hydroxymethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OCN[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QMZHDWXCDDBKJY-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- PRGJINCWXXDFRZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(fluoromethylamino)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound FCN[C@H](C(=O)O)CC1=CNC=N1 PRGJINCWXXDFRZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QMZHDWXCDDBKJY-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(hydroxymethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OCN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QMZHDWXCDDBKJY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NRNSHPCDKHOUOE-SNVBAGLBSA-N (2s)-2-amino-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methyl]-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 NRNSHPCDKHOUOE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SLEAPJHLNGFZHW-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3-fluoro-2-methylpropanoic acid Chemical compound FC[C@](N)(C)C(O)=O SLEAPJHLNGFZHW-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WDHVINJIFFFJFA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(CO)(NC(C)=O)C(O)=O)C=C1OC WDHVINJIFFFJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUUKBXTEOFITR-SCSAIBSYSA-N 2-methyl-D-serine Chemical compound OC[C@](N)(C)C(O)=O CDUUKBXTEOFITR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXBTMSZEOQQDU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyisobutyric acid Chemical compound OCC(C)C(O)=O DBXBTMSZEOQQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- YRFAAXZTKALHNO-PIJUOVFKSA-N COC1=CC=C(C([C@@H](NC(C)=O)C(=O)O)CO)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C([C@@H](NC(C)=O)C(=O)O)CO)C=C1 YRFAAXZTKALHNO-PIJUOVFKSA-N 0.000 description 1
- WBJCRPPJPSXLPB-GFCCVEGCSA-N COC1=CC=C(C[C@@H](N(CO)C(C)=O)C(=O)O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H](N(CO)C(C)=O)C(=O)O)C=C1 WBJCRPPJPSXLPB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NVYRLQBYHXDQPM-WCCKRBBISA-N Cl.FCN[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O Chemical compound Cl.FCN[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O NVYRLQBYHXDQPM-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PLSKEFLAZZJOQZ-AKGZTFGVSA-N FCC([C@H](N)C(=O)O)CCN Chemical class FCC([C@H](N)C(=O)O)CCN PLSKEFLAZZJOQZ-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- OAEHUMVJQVOSGS-BYPYZUCNSA-N FCN[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O Chemical compound FCN[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O OAEHUMVJQVOSGS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OAEHUMVJQVOSGS-SCSAIBSYSA-N FCN[C@H](CCC(=O)O)C(=O)O Chemical compound FCN[C@H](CCC(=O)O)C(=O)O OAEHUMVJQVOSGS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- QEDIOQINCOMOQI-ZETCQYMHSA-N FCOC1=C(C=C(C[C@H](N)C(=O)O)C=C1)O Chemical compound FCOC1=C(C=C(C[C@H](N)C(=O)O)C=C1)O QEDIOQINCOMOQI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MPUOJTCVKAOGDF-RZKHNPSRSA-N OCC([C@H](N)C(=O)O)C1=CNC=N1 Chemical compound OCC([C@H](N)C(=O)O)C1=CNC=N1 MPUOJTCVKAOGDF-RZKHNPSRSA-N 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- VSYMNDBTCKIDLT-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamoyloxymethyl)-2-ethylbutyl] carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(CC)(CC)COC(N)=O VSYMNDBTCKIDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- OVFCVRIJCCDFNQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;copper Chemical compound [Cu].OC(O)=O OVFCVRIJCCDFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000009 copper(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000011646 cupric carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000019854 cupric carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N dopa Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- XIXSGKWDOQJOHK-YFKPBYRVSA-N fluoromethyl (2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound FCOC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XIXSGKWDOQJOHK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006227 trimethylsilylation reaction Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
---m re, „„ KUULUTUSjULKAISU , , A , _ ^ ^ utlAggningsskrift 66840 n^W ' C 101/72, 101/20, 101/21,, SUOMI—FINLAND (*i) 781674 (22) HakMiIMNl-AMBkniivd^ 26.05.78 ' (23) AtoplM— GlMgteadag 26.05.78 (41) Tallat julktooksl — RJMt affmtSg ^ 12 78 ^Mäntti-ja rekisteri halittu· (44) NUitMkripanon M kuul+iOota·» pvm. —
Patent- och regfsterstyralean 7 AnBkan utta*d od» ucUkrftwi peMcarad 31 .08.84 (32)(33)(31) •Vr1·**/ etuoikeu*—e*f»rd priority 01.06.77 01.06.77 USA(US) 802391, 802389 (71) Merck ε Co., I ric. , 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Janos Kollonitsch, Westfield, N.J., Arthur Allan Patchett, Cranford, N.J., Stephen Marburg, Metuchen, N.J., USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5**) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten c*<rfluorimetyyl i--T^-aminoa Ikääni happojen valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av nya terapeutiskt användbara vC-fluormetyl-o^-aminoalkansyror
Keksintö koskee menetelmää uusien substituoitujen oC-fluorimetyyli-ού-aminoalkaanihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden kaava on
CH~F
I 2
R - C----COOR. I
NH2 jossa R^ on H tai C^-C^g-alkyyli ja R on 2 668 4 0 ho ? “-O-0·*2·'H2N~(CH2,2~CH2'· HO^ ch2, ηο_<ΓΛ_ch2-,
NH
h2n-c-nh~ch2-ch2-ch2-. tax hooc-ch2-ch2-.
Näillä yhdisteillä on biologinen, kuten dekarboksylaasia inhiboiva vaikutus.
Substituoimaton cc-fluorimetyyli-c^-aminoalkaanihappo, nimittäin 2-fluorimetyylialaniini, jonka kaava on
pF
CH3- C -COOH
nh2 (A) on tunnettu yhdiste /jiollonitsch ym, J. Org. Chem. 40, 3808-9 (1975)1/. Tämän yhdisteen osalta ei esitetä mitään spesifistä biologista vaikutusta. Tätä yhdistettä (A) valmistetaan fluoridehyd-roksyloimalla vastaavaa 2-hydroksimetyylialaniinia.
öC-metyyliaminohappojen, kuten 1-oC-metyyli-3,4-dihydroksi-fenyylialaniinin ( oO-metyylidopa, verenpainetta alentava aine) tiedetään omaavan dekarboksylaattia inhiboivaa vaikutusta (Goodman, 3 66840 ym. The Pharmacological Basis of Therapeutics, Mac Millan Company, New York, New York 1970, s. 577; kanadalainen patentti 737 907).
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla substi-tuoiduilla oC-fluorimetyyli- (X-aminoalkaanihapoilla on merkittävästi suurempi dekarboksylaasia inhiboiva vaikutus kuin oC-metyyli-aminohapolla .
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostuvat yleensä kaavan I mukaisesta emäksestä ja sopivasta orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta. Edullisia epäorgaanisia happojen suoloja ovat halogeenivedyt, esim. hydrokloridit, hydrojodidit, hydrobromidit, sulfaatit ja fosfaatit. Edullisimpia ovat halogeeni-vedyt ja erityisesti hydrokloridit.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kiraalinen keskus ja ne voivat esiintyä optisesti aktiivisina muotoina, so. optisina isomeereinä. Näitä isomeerejä merkitään tavanomaisesti symbolein L ja D, + ja-, 1 jad, S ja R tai näiden yhdistelmin. Ellei yhdisteen nimessä tai kaavassa ole isomeeriä esittävää merkintää, nimen tai kaavan puitteisiin sisältyvät niiden yksityisten isomeerien seokset ja rasemaatit.
Yhdisteet, jotka omaavat S-isomeeri-konfiguraation, ovat yleensä edullisia.
Esimerkkejä sopivista alkyyliryhmistä ovat metyyli, oktadekyyli, 2-etyyliheksyyli, t-butyyli, heksyyli, isopropyyli, etyyli, undekyyli ja näiden kaltaiset alkyyliryhmät; C-^-C^-alkyyli on edullinen ja erityisen edullinen on etyyli. on edullisimmin H.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joiden kaava on
CH F
H0 ~/—\ I
HO —(/ y CH2—c—COORj^ NH2 Näistä yhdisteistä edullisempia ovat ne, joissa R^ on vety tai etyyli ja jotka omaavat S-isomeeri-konfiguraation.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat myös ne, joiden kaava on _ - τ 4 ch f 66840 H | 2
Jj_ CH9— C--COOR, <J k ja erityisesti S-isomeeri, jossa on vety.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joiden kaavat ovat
HO^ j'H2F
// ">-CH9 — C — COOH ,
\=J 2 I
nh2 ch2f
HO —CH2-C—COOH
NH2
CH-F
I 2 HOOC-CH2-CH2- C COOH, ja NH2
NH H |H2F
h2n— i: — n-(ch2)3—c — cooh nh2 5 66840
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
CH90H
R -C -COOH II
nh2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, fluoridehydroksyloidaan, tai b) yhdiste, jonka kaava on p
R '--C -COOH III
nh2 jossa R' on HOOC-CH2-CH2- tai H2N-(CH2)2-CH2~, valofluorataan, tai c) oc-fluorimetyyli-ornitiini, jonka kaava on
CH2F
H2NCH2CH2CH2—C -COOH 1' NH2 saatetaan reagoimaan S-metyyli-isotiourean kanssa οζ-fluorimetvyli-arginiinin saamiseksi; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on H, esteröidään kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on C -C.0-alkyyli, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farma-seuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Menetelmä voidaan suorittaa esim. saattamalla ^-hydroksi- netyyli- <*-aminohäppo reagoimaan SF^:n kanssa nestemäisessä HF:ssä, seuraavan reaktioyhtälön mukaisesti: 6 CH2OH CH2F 66840
R--C —COOH SF^/HF \ R -C--COOH
NH2 NH2
Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa noin -80°C-noin 20°C. Tästä reaktiosta käytetään nimitystä fluoridehydroksylointi ja sitä on selostettu julkaisussa Journal of Organic Chemistry 40, 3809-10 (1975). Reaktion edistämiseksi voidaan käyttää BF^.
Määrättyjen aryyli-substituoitujen o6-hydroksimetyyli-vC~ aminohappojen fluoridehydroksylointia voidaan edistää oleellisesti käyttämällä ko-reagenssina BF^sa tai Aleissa SF^:n kanssa.
Erityisesti tämä soveltuu sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on
Ch2F
R--CH---C -COOH
2 I
nh2 (Ia) jossa R' on aryyliryhmä, jolloin yhdiste, jonka kaava on ch2oh
R'--CH2 - C----COOH
nh2 (Ha) saatetaan reagoimaan a) SF^:n ja b) BF^in tai AlCl^n kanssa neste-näisessä HF:ssä lämpötilassa noin -80°C - noin 20°C.
Edullisia R'-ryhmiä ovat
HO II
Ha'ja ^ *
Fluoridehydroksylointi suoritetaan edullisesti ilmakehän paineessa, joskin voidaan käyttää ilmakehänpainetta suurempia paineita. Reaktiolämpötila on noin -80°C - noin 20°C, edullisesti -80°C.
li 66840
Menetelmä voidaan suorittaa sopivasti lisäämällä SF^ ja BF^ tai AlCl-j kaavan Ha mukaisen yhdisteen ja HF:n käsittävään perusreaktioseokseen. Menetelmä voidaan suorittaa myös lisäämällä reaktioseokseen ensin SF^, antamalla reaktion jatkua jonkin aikaa ja lisäämällä sitten BF^ tai A1C13 ja saattamalla reaktio loppuun.
BF^tn tai AlCl^rn käyttäminen SF^/HF-reaktiosysteemissä parantaa oleellisesti kaavan Ia mukaisen tuotteen saantoa.
Kaavan I mukaisia substituoituja ‘^-fluorimetyyli-oC-amino-alkaanihappoja voidaan myös valmistaa käyttämällä valofluorausta, jota on kuvattu julkaisussa Journal of the American Chemical Society, 92, 7494 (1970) ja ibid, 98, 5591 (1976).
Esimerkiksi <X>-fluorimetyyliglutamiinihappoa valmistetaan seuraavasti:
CH0 CH„F
I 3 I 2
HOOC-C-CH-CH COOH valo-_HOOC-C-CH CH COOH
j fluoraus ' | nh2 nh2 -metyyliglutamiinihapon molemmat optiset isomeerit ovat tunnettuja; täten tämä menetelmä on käyttökelpoinen <*»-fluorimetyyliglu-taminiinihapon molempien optisten isomeerien valmistamiseksi.
oC -fluorimetyyli-ornitiinia valmistetaan samalla tavalla valofluoraamalla σό-metyyli-ornitiinia:
CH-, CH„F
J | Z
H00C-C-CH^CH„CHoNHo valo- \ HOOC-C-CH„CH„CH„NH„ j 2 2 f luorauö' | 2 2 2 2 nh2 nh2
Koska -metyyliornitiinin molempia optisia isomeere jä on saatavilla, tällä synteesimenetelmällä voidaan tuottaa ‘^-fluorimetyyli-ornitiinin kumpaakin kahta optista isomeeriä.
oC-f.luorimetyyli-ornitiini on sopiva lähtöaine syntetisoitaessa 00-fluorimetyyli-arginiinia S-metyyli-isotiourean kanssa tapahtuvan reaktion avulla: 66840 8
E
CH2F CH2F
HOOC-C-CH2CH2CH2NH2 -HOOC-C-CH2CH2CH2-NH-C-NH2 NH2 nh2 nh
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa käsittelemällä tavalliseen tapaan vapaata ^-aminohappoa sopivan hapon kanssa yleensä sopivassa liuottimessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden yhtä enantiomeeriä voidaan saada myös (1) hajoittamalla fluorattu aminohappo-rasemaatti tavanomaista hajotustekniikkaa käyttäen tai (2) hajottamalla edeltävä od-hydroksimetyyli- -aminohappo käyttämällä tavanomaista ha-joitustekniikkaa ja fluoridehydroksyloimalla ko. enantiomeeri. Tavanomainen hajoitustekniikka käsittää oC -aminohapon suolan muodostamisen optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja halutun enantio-meerin talteenottamisen suolasta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on C-^-C^g-alkyyli, valmistetaan esteröimällä vastaavaa yhdistettä, jossa on vety. Tällöinkin käytetään tavallisia esteröintireagensseja ja -olosuhteita .
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on fysiologisia ja kemo-terapeuttisia käyttömahdollisuuksia. Useimmissa tapauksissa näiden yhdisteiden biologiset vaikutukset aiheutuvat suuressa määrässä niiden tehokkaista dekarboksylaasia inhiboivista vaikutuksista. Dekarboksylaasit ovat entsyymejä, jotka vaikuttavat <X,-amino-substraatteihin aiheuttaen dekarboksyloitumista, jolloin muodostuu vastaavaa amiinia. Tätä vaikutusta kuvaa seuraava yhtälö: L-CH2-C02H Dekarboksylaasi L-CH2 L-alkyyli- tai NH2 NH2 aralkyyliryhmä -aminohappo-substraatti amiini 66840 9
Ehkäisemällä tätä dekarboksy loi tumista, biosynteettistä tapahtumaketjua lukuisiksi biologisesti merkittäviksi amiineiksi, voidaan moduloida tai inhibioida fysiologisesti hyödyllisin seurauksin. Esimerkiksi c^-fluorimetyyli-dopa inhibioi dopa-dekarboksylaa-sia (dopa = dihydroksifenyylialaniini) ja sitä voidaan käyttää do-pan yhteydessä tehostamaan viimeksi mainitun käyttökelpoisuutta Parkinsonin taudin hoidossa. oC-f.luorimetyyli-histidiini inhibioi histamiinin biosynteesiä histidiinin dekarboksyloitumisen kautta (ED^q hiirillä ^ 0,4 mg/kg). Tästä johtuen sillä ja sen yhdistelmillä histamiini-antagonistien kanssa on käyttöä ehkäistäessä ma-havaurioiden kehittymistä ja hoidettaessa allergiatiloja. Johtuen kyvystään ehkäistä ornitiini-dekarboksylaasia ^ -fluorimetyyli-ornitiini katkaisee polyamiini-biosynteesin ja sitä voidaan käyttää eräiden kasvaimien hoidossa, ^-fluorimetyyli-arginiini on tehokas bakteereja tuhoava aine. oC-fluorimetyyli-glutamiinihappo on keskushermostoa stimuloiva aine.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden dekarboksylaasia inhibioiva vaikutus on myös oleellisesti spesifinen, se on od-fluorimetyyli-Φ -aminohappo inhibioi yleensä vastaavan ei- oi, -f luorimetyyliha-pon dekarboksylaatiota. Esimerkiksi ^-fluorimetyyli-dopa inhibioi dopa'n dekarboksylaatiota; Ά-fluorimetyyli-histidiini inhibioi histidiinin dekarboksylaatiota jne.
Johtuen tästä spesifisyydestä ja tehokkuudesta dekarbok-sylaasi-inhibiittoreina nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös diagnostisina aineina pyrittäessä toteamaan vastaavan dekarboksy-laasin läsnäolo ja merkitys suhteessa tauteihin tai biologisten systeemien toimintaan. Esimerkiksi T-aminovoihapon merkitystä keskushermostosysteemisssä (CNS) voidaan tutkia ehkäisemällä sen biosynteesi käyttämällä ^-fluorimetyyli-glutamiinihappoa, jne.
Tätä diagnostista käyttökelpoisuutta edistää kaavan I mukaisten -fluorimetyyli-aminohappojen tehokas ja useissa tapauksissa pysyvä dekarboksylaasia inhibioiva vaikutus.
Käyttämällä tavanomaisia in-vitro-määritysmenetelmiä tyypillisten yhdisteiden on osoitettu omaavan dekarboksylaasia ehkäisevää vaikutusta.
_____ - r 10 66840 -f luorimetyyli-3,4-dihydroksifenyylialaniinin, <?C-f luo-rimetyylityrosiinin ja 06-fluorimetyyli-meta-tyrosiinin on todettu omaavan myös verenpainetta alentavaa vaikutusta. Tämä vaikutus on määritetty havannoimalla verenpainetta alentava vaikutus (verenpaineen aleneminen) annettaessa (suun kautta parenteraalisesti) yhdisteitä spontaanisesti liikapaineisille (SH) rotille. Tämä havaittu vaikutus osoittaa, että yhdisteet ovat tehokkaita verenpainetta alentavia aineita, kun niitä annetaan tavalliseen tapaan sopivin määrin sopivassa farmaseuttisessa annostemuodossa liiallisesta verenpaineesta kärsivälle ihmiselle. Farmaseuttinen annos-muoto valmistetaan tavalliseen tapaan ja sisältää yleensä tavanmukaisia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä laimentimia.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina. Esimerkeissä selostetpt fluorihyd-roksilointireaktiot suoritettiin tuotteesta KEL-E® valmistetuissa reaktioastioissa. Sulamispisteet on määritetty avoimissa kapil-laariputkissa ja ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 R,S-alfa-(fluorimetyyli)-3-hydroksi-tyrosiinin valmistus
CH9F
i
HO - CH2—c COOH
ho y I
NH2 1,5 g R, S, oC-(hydroksimetyyli)-3-hydroksityrosiini-hydrokloridia ( 06-hydroksimetyyli-DOPA HC1) liuotettiin 50 ml:aan kuivaa fluori-vetyä jäähdyttämällä hiilihappojää-asetoni-hauteessa. HF-liuotin haihdutettiin sitten jäähdytyshauteesta poistamisen jälkeen pois typpikaasuvirran avulla. Tässä työvaiheessa HCl-suola muuttuu lähtöaineen HF-suolaksi. (Vaihtoehtoisesti lähtöaineena voidaan käyttää 1,3 g vapaata aminohappoa, jolloin edellä esitetty työvaihe eliminoituu. Näin saatu HF-suola liuotettiin uudelleen johtamalla reak-tioastiaan hiilihappojää-asetoni-hauteessa jäähdyttämisen jälkeen HF-kaasua, kunnes reaktioastiaan oli kertynyt 30 ml nestemäistä 11 66840 HF:ä. Sen jälkeen siihen johdettiin rikkitetrafluoridi-kaasua (1,2 ml, mitattuna nesteenä -78°C:ssa), sen jälkeen hiilihappojää-ase-toni-jäähdytyshaude poistettiin ja korvattiin -12°C:ssa pidetyllä jäähdytyshauteella. 15 tunnin varastoinnin jälkeen liuotin haihdutettiin pois N2~virran avulla, jäännös liuotettiin 50 ml:aan 2,5-mol. HCl:n vesiliuosta, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja amino-happoanalyysi suoritettiin Spinco-Beckman-aminohappoanalysaattorilla. Tämä analyysi osoitti, että oli muodostunut <^-f luorimetyyli- 3- hydroksi-tyrosiinia. Tuote R,S-alfa-fluorimetyyli-3-hydroksityro-siini eristetään ioninvaihtokromatografiaa käyttäen samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 2 S-alfa-fluorimetyyli-3-hydroksi-tyrosiinin osalta.
Esimerkki 2 S-alfa-fluorimetyyli-3-hydroksi-tyrosiinin valmistus A.) R-oQ-hydroksimetyyli-S-hydroksi-tyrosiinin valmistus 50 g 3/3'4'-diasetoksifenyyli/-2-asetamino-2-asetoksimetyyli-propionihappoa lisätään sekoittaen 204 ml:aan 4-mol. KOH:n vesi-liuosta. Tunnin kestäneen sekoittamisen (typen suojaamana) jälkeen liuos sisältää 3(3'4'-dihydroksifenyyli)-2-asetamino-2-hydroksi-metyyli-propionihapon kaliumsuolaa, jota on muodostunut pääasiallisesti kvantitatiivisin saannoin. Eristämättä, dimetyylisulfaatilla metyloimalla, tämä yhdiste muutetaan 3(3'41-dimetoksifenyyli)-2-asetamino-2-hydroksimetyyli-propionihapoksi. Tämä työ suoritetaan huoneen lämpötilassa ^-kaasun suojaamana lisäämällä tiputtamalla ja voimakkaasti sekoittaen dimetyylisulfaattia (noin 64 ml) ja 4- mol. KOH:n vesiliuosta (noin 148 ml) noin tunnin kuluessa.
Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan, sen jälkeen sen annettiin olla paikoillaan yön ajan. Tekemällä happameksi (5-lO°C:ssa 55 ml väk. HCl:n vesiliuosta), uuttamalla etyyliasetaatilla (12X300 ml) kuivaamalla Na2SO^:lla ja haihduttamalla kuiviin vakuumissa, saatiin R, S-3(3141-dimetoksifenyyli-2-asetamino- 2-hydroksimetyyli-propionihappoa. Se puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen 1325 ml:sta asetonitriiliä, sp. 154-156°C (haj.).
29,1 g strykniiniä suspendoitiin 1,12 litraan etanolia 2BA, lämmitettiin kiehuvaksi, minkä jälkeen lisättiin 26,1 g R/S-3(3'4I-dimetoksifenyyli)-2-asetamino-2-hydroksimetyyli-propionihappoa.
Näin saadun liuoksen annettiin jäähtyä ja jätettiin paikoilleen yön 66840 ajaksi huoneen lämpötilaan. Eroittuu optista antipodin "A"stryk-niinisuola-kiteitä, sp. 193-194°C ("MH").
Edellä mainitun sakan emäliuos haihdutettiin kuiviin vakuu-missa ja kiteytettiin uudelleen 270 ml:sta etanolia 2BA; kuuman liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja jätettiin paikoilleen huoneen lämpötilaan noin 3 tunnin ajaksi, minkä jälkeen sitä pidettiin jääkaapissa 4 tunnin ajan. Muodostuneet kiteet koottiin suodattimelle ja kiteytettiin kuivaamisen jälkeen uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 3(314'-dimtoksifenyyli)-2-aset-amino-2-hydroksimetyyli-propionihapon optisen antipodin "B" stryk-niinisuolaa, sp. 130-132°C (haj.). Saanto 17,5 g.
17 g tätä strykniinisuolaa hajoitettiin liuottamalla ensin 160 ml:aan vettä, lisättiin 31 ml 1-mol. NaOH:n vesiliuosta. Eroit-tunut strykniini poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin pienitilavuiseksi vakuumissa ja pantiin pieneen ioninvaihtohartsi-kolonniin (150 ml AG-X2 kationinvaihtaja Dowex 50-hartsia, 200/400 mesh). Eluoitiin vedellä, minkä jälkeen haihdutettiin kuiviin vakuumissa fraktiot, joilla esiintyi absorptiota, osoitettuna LKB UV-absorptio-monitorilla (UVICORD 11-8300). Tämän yhdisteen, 3(3'4'-dimetoksifenyyli)-2-asetamino-2-hydroksimetyyli-propionihapon optisen antipodin "B" -q oli 78,3 + 0,5° (C, 1,425 0,1 mol. NaOHrn vesiliuoksessa.
Edellä mainitun yhdisteen muuttaminen vastaavaksi o6-hydrok-simetyyli-3-hydroksityrosiinin stereoisomeeriksi: 4,43 g 3(3'4'-dimetoksifenyyli)-2-asetamino-2-hydroksimetyy-li-propionihapon optista antipodia "B" liuotetaan 100 ml:aan väkevää HCl:a ja pidetään suljettuna ja lämmitetään 90 minuuttia Fisher-porter-putkessa, joka on upotettuna 130°C:n öljyhauteeseen. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja edellä mainittu HCl-käsittely toistettiin. Näin saatu jäännös on R- ,χ, -hydroksimetyyli-3-hydroksi-tyrosiini-hydrokloridia.
B.) Fluoridehydroksylointi 8 g R-TO-hydroksimetyyli-3-hydroksityrosiini .HC1 :a pannaan 1 litran reaktioastiaan. Reaktioastia upotetaan hiilihappojää-asetoni-hauteeseen ja substraatin päälle kondensoidaan 80 ml nestemäistä HF:a. Läsnä olevan HCL:n poistamiseksi jäähdytyshaude pois- 66840 tetaan ja HF-liuotin poistetaan, johtamalla astiaan ^-kaasua. Reak-tioastia upotetaan uudelleen jäähdytyshauteeseen ja astiaan johdetaan HF-kaasua, kunnes siihen on kertynyt nestettä noin 250 ml. Sen jälkeen astiaan johdetaan kuplina 6,2 ml SF^:a (17,6 mmoolia/ml: ^ 109 mmoolia), liuoksen annetaan olla paikoillaan noin tunnin ajan, jäähdytyshaude vaihdetaan -16°C:ssa pidettävään etyleeniglykoli-hauteeseen ja liuosta pidetään tässä lämpötilassa noin 22 tuntia. Astiaan johdetaan booritrifluoridi-kaasua, kunnes liuos on kyllästetty ja liuosta pidetään jälleen 46 tuntia 16°C:ssa. Jäähdytyshaude poistetaan ja liuotin haihdutetaan pois johtamalla sen läpi voimakas N2“kaasuvirtaus. Jäännös jäähdytetään nopeasti upottamalla noin 100 ml:aan jääkylmää HCl:n vesiliuosta (2,5-mol.), haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen ja pannaan kationinvaihto-hartsia sisältävään kolonniin. Tässä käytettiin 2,2 litraa AG-50-X-8-hartsia (200/400 mesh). Eluointi tapahtui 0,25-mol. HCl:n vesiliuoksella, jossa oli 5 % metanolia; kolonnin läpi pumputaan noin 8,5 tunnin kuluessa 7,2 litraa tätä liuotinta. Tämän jälkeen pumpataan 7,2 litraa 0,4-mol. HCl:n vesiliuosta, jossa 7,5 % metanolia, 8,5 tunnin aikana, ja sitten lopuksi 0,6-mol. HCl:n vesiliuosta, jossa on 10 % metanolia. Tällöin kerätään 22 ml:n fraktioita, 10 putkea telinettä kohden. Telineissä no. 45-66 olevat putket sisälsivät haluttua yhdistettä. Haihdutettaessa kuiviin vakuumissa saatiin 00-fluorimetyy-li-3-hydroksi-tyrosiinin S-isomeerin HCl-suolaa.
Vapaan aminohapon vapauttamiseksi4,826 g tätä yhdistettä liuotettiin 90 ml:n isopropanolia, suodatettiin Celite'n läpi. Suodok-seen lisättiin 6,2 ml propyleenidioksidia ja suspensiota pidettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia, sen jälkeen ^5°C:ssa vielä 2,5 tuntia. Näin muodostettu S-<?6-fluorimetyyli-3-hydroksi-tyrosiini koottiin talteen suodattamalla, pestiin isopropanolilla ja kuivattiin yön ajan vakuumissa 76°C:ssa. /c</7D: + 9,3° - 0,5. (c, 1,82 trifluo-rietikkahapon ja veden seoksessa 1:11.
Esimerkki 3 R- Kj-tluorimetyyli-3-hydroksi-tyrosiinin valmistus
Edellä mainitun yhdisteen valmistamiseksi 3(3'4'dimetoksi-fenyyli)-2-asetamino-2-hydroksimetyyli-propionihapon optisen anti-podin A strykniinisuolaa (esimerkki 2 "HM") käsiteltiin samanlaisin vaihein kuin esimerkissä 2. Peräkkäisten vaiheiden lopputuotteena oli luor ime tyyli-3-hydroksi-tyros iini; -9° (c, 2,5 H20:n ja trifluorietikkahapon seoksessa 1:1).
_ - - Γ ..........
14
Esimerkki 4 66840 R,S- ex-f luorimetyyli-tyrosiini 1,05 g (0,005 moolia) R,S- <X-hydroksimetyyli-tyrosiinia pannaan reaktioastiaan. Reaktioastia upotetaan hiilihappojää-asetoni-hauteeseen ja astiaan kerätään 50 ml nestemäistä HF:a johtamalla siihen HF-kaasua. Astiaan johdetaan jatkuvasti jäähdyttäen SF^-kaa-sua (4 ml, mitattuna nesteenä -78°C:ssa), sen jälkeen BF^-kaasua, kunnes liuos on kyllästettyä -78°C:ssa (sekoitus raagneettisekoitti-mella). Näin saatua syväpunaista liuosta pidetään yön ajan -78°C:ssa, sitten jäähdytysjauhe poistetaan ja liuotin haihdutetaan pois puhaltamalla astian läpi kuivaa typpikaasua.
Jäännös liuotetaan 20 ml:aan 2,5-mol. HCl:n vesiliuosta ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen ja pannaan vahvasti happameen kationvaihtohartsi-kolonniin, joka on muodostettu 100 ml:sta AG-50X-8-hartsia (200/400 mesh). Kolonni pestään ensin vedellä (1,8 1), sen jälkeen 0,5-molaarisella HCl:n vesi-liuoksella. Kootaan 20 ml:an eluaattifraktioita ja eluoinnin kulkua seurataan LKB Model UVICORD II:n UV-monitorilla. UV-käyrän pää-huippua vastaavat fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan R,S-fluorimetyyli-tyrosiinin hydrokloridi-suolaa. 400 mg tätä suolaa liuotetaan 6 ml:aan vettä; muutaman minuutin kuluttua R,S-fluorimetyyli-tyrosiini alkaa kiteytyä. Seoksen oltua yön ajan 5°C:ssa, tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä, etanolilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan vakuumissa 76°C:ssa, jolloin saadaan R,S- ^-fluorimetyyli-tyrosiinia.
Esimerkki 5 R,S- oC-fluorimetyyli-histidiini (FM HIST)
H CH2OH
N— / ^__/°¾ ^ N' ^2 2) CuC03 l^jJ ^ CH C H 2) H-CO Jrj tr U2L6 5 2 CH2C6H5 (L) (D,L)
I II
ci^oh ch2f
CR,-C-C0, / CH -CHXX3H
t\j / 1 I * HF/SF.BF, , N—Λ
Na/NH, v || NR, —4—3—- u \\ NH2 -----3-u> L nM -2 \N/
i H
(D,L) FM-HIST
III IV
15 6 6 8 4 0 A) Raseeminen N(im)bentsyyli-histidiini
Kolmekymmentä grammaa N(im)bentsyyli-L-histidiiniä liuotetaan 600 ml:aan H20:ta ja liuosta lämmitetään ravistelleen suurpaine-autoklaavissa 200°C:ssa 8 tuntia. Autoklaavi jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kirkas päällä oleva liuos haihdutetaan vakuumissa kuiviin, jolloin saadaan R,luorimetyyli-histidiiniä värittömänä kiteisenä aineena.
B) R,S-cK-hydroksimetyyli-N(im)bentsyyli-histidiini(II)
Kaksikymmentä grammaa ras.-N(im)bentsyyli-histidiiniä liuotetaan I litraan kuumaa vettä, sen jälkeen lisätään annoksittain 40 g emäksistä kupari(2)karbonaattia ja seosta kiehutetaan sekoittaen tunnin ajan. Seos suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan raseemisen N(im)bentsyyli-histidiinin Cu-kelaattia sinisenä kiinteänä aineena.
Seos, jossa on 31 ml formaliinia (38 % H2C0), 3,1 ml pyridiiniä ja 2,13 g Na2C02 lämmitetään sekoittaen 70°C:seen, sitten lisätään 20 g edellä mainittua Cu-kelaattia ja seosta sekoitetaan 75°:ssa 90 minuuttia. Haihdutettaessa kuiviin vakuumissa saadaan sinistä kiinteätä jäännöstä. Tämä liuotetaan seokseen, jossa on 50 ml H20:ta ja 50 ml väkevää NH^OHja ja syötetään kationinvaihtohartsi-ko-lonniin (Dowex 50-X-8, 300 ml hartsia NH^-muodossa) ja eluoidaan
2-mol. NH^OHrn vesiliuoksella. Eluaattia tarkkaillaan LKB UVICORD
II UV-absorptio-monitorilla ja 1,1 litran erä eluaattia, jossa esiintyy UV-absorptiota, yhdistetään ja haihdutetaan vakuumissa kiinteäksi aineeksi. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 60 ml H20:ta ja 5 ml väk. NH^OHsn vesiliuosta ja syötetään anioninvaihto-hartsikolonniin (300 ml Dowex l-X-2-hartsia OH -muodossa). Kolonni pestään vedellä (2 litraa) ja eluoidaan 2-mol. HCl:n vesiliuoksella, tarkkaillen UVICORD II:11a UV-absorptiota. Eluaattifraktiot, joissa ilmeni ultravioletti-absorptiota, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin pääasiallisesti puhdasta N(im)bentsyyli-ci--hydroksimetyyli-histidiinin HCl-suolaa (II) (uusi yhdiste) . Tämä yhdiste muutetaan <^-hydroksimetyyli-histidiiniksi (III) seuraavalla tavalla: 12,5 g yhdistettä II liuotetaan 200 ml:aan nestemäistä NH-^a (3-kaulainen pullo, varustettu "cold-finger"-jäähdyttäjällä, joka on täytetty hiilihappojää-asetoni-seoksella), sen jälkeen lisätään natriumia (5,5 g, leikattu pieniksi paloiksi) kunnes sininen väri säilyy 10 minuutin ajan. Sitten lisätään NH^Cl:a ylimääräisen Na:n kuluttamiseksi (ilmenee värittömäksi muuttumisena) ja NH^-liuot- _ ” Γ" 16 66840 timen annetaan haihtua ^-virran alaisena. Näin saatu tuote III puhdistetaan kromatograafisesti kationinvaihtohartsi-kolonnissa (2,2 litraa Dowex-50-X-8-hartsia, 200/400 mesh). Raaka yhdiste III liuotetaan 100 ml:aan IVOtta ja pannaan hartsikolonniin. Kolonni pestään ensin vedellä (4 litraa), sen jälkeen kehitetään HCl:n vesi-liuoksella (1,5-molaarisella, sitten 2-molaarisella). Kootaan 20 ml:n fraktioita, virtausnopeus 600 ml/h.
Fraktio No Pauly-reaktio 1-400 1,5-mol. HCl 401-670 2-mol. HCl 671 & myöhemmät +
Fraktiot 671-760 yhdistetään ja haihdutetaan vakuumissa kuiviin, jolloin saadaan yhdistettä III: R,S-A-hydroksimetyyli-histi-diini. 2HC1 (uusi yhdiste).
C) R,S- ds-fluorimetyyli-histidiini (IV) 2,73 g R,S- -hydroksimetyyli-histidiini. 2 HCl:a (III) liuotetaan 70 ml:aan nestemäistä HF:a sen jälkeen haihdutetaan kuiviin johtamalla astiaan N2~virtaus. Näin saatu jäännös on <k-hydroksime-tyyli-histidiinin hydrofluoridisuolaa. Se liuotetaan uudelleen 200 ml:aan nestemäistä HF:a (hiilihappojää-asetoni-jäähdytyshaude), minkä jälkeen astiaan johdetaan 9 ml SF^a (mitattu nesteenä -78°C:ssa) . Liuosta pidetään yön ajan jäähdytyshauteessa -12°C:ssa. Sitten liuos kyllästetään BF^-kaasulla, annetaan olla paikoillaan 5 tuntia, kyllästetään uudelleen -12°C:ssa ja annetaan jälleen olla paikoillaan samassa lämpötilassa 66 tuntia. Sen jälkeen jäähdytyshaude poistete-taan ja liuotin haihdutetaan pois johtamalla astiaan N2-virtaus. Jäännös ja pääasiassaολ,-fluorimetyyli-histidiinin HBF^-suolaa. Tämä liuotetaan 100 ml:aan 2,5-mol. HCl:n vesiliuosta, haihdutetaan kuiviin ja muutetaan HCl-suolaksi seuraavalla tavalla: aine liuotetaan uudelleen H20:hon ja pannaan kationivaihtohartsi-kolonniin (100 ml hartsia AG50-X-2, 200/400 mesh), eluoidaan H20:lla kunnes eluaatti on neutraali ja F -ionioton. Tuote uutetaan sitten kolonnista 3-molaarisella HCl:n vesiliuoksella, haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan jäännöstä, joka on pääasiassa yhdisteen IV dihydrokloridia. Lopullista puhdistusta varten tämä kromatogra-fioidaan uudelleen toisessa AG-50-X-2-kolonnissa (hartsia 900 ml).
17 66840
EluointLin käytetään: 0/5-mol. HCl:n vesiliuosta - 1 litra.
1.0- mol. HCl:n vesiliuosta - 1,5 litraa.
1,5-mol. HCl:n vesiliuosta - 3,3 litraa (kerääminen alkaa tällöin 20 ml:n fraktioin) 2.0- mol. HCl:n vesiliuosta - 8,00 litraa.
Haluttu tuote IV paikallistettiin Pauly-kokeen avulla. Fraktiot 390-470 yhdistettiin haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin puhdasta yhdisteen IV dihydrokloridia. Kiteyttämällä uudelleen vesi-isopropanoliseoksesta (til.suhde 1:9) saadaan^-fluorimetyyli-histidiinin kiteistä monohydrokloridisuolaa, sp. 226-227°C(haj.) Esimerkki 6 R, S-tj-v -f luorimetyyli-ornitiinin synteesi A) R, -hydroksimetyyli- «=£ -N-bentsoyyli-ornitiini R,S-c£ -N-bentsoyyli-ornitiinin kupari-kelaattia (7,995 g) lisätään pienin erin 70°C:ssa mekaanisesti sekoittaen seokseen, joka on valmistettu formaliinista (38 % H2CO; 12,45 ml), pyridiinis-tä (1,25 ml) ja natriumkarbonaatista (0,81 g). Kun seosta on sekoitettu edelleen 90 minuuttia 75°C:ssa se haihdutetaan kuiviin vakuumissa, tummansininen jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml H90:ta ja 30 ml väk. NH3:n vesiliuosta ja pannaan kationinvaihto- ^ +2+ hartsi-kolonniin (130 ml Dowex 50-X-8, NH^ -muodossa) Cu -ionin poistamiseksi. Kolonni eluoidaan 250 ml:11a 2-mol. NH^n veäliuosta ja eluaatti haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan uudelleen H20:een ja pannaan anioninvaihtohartsikolonniin (Dowex l-X-2, OH -muodossa, 130 ml hartsia). Kolonni pestään H20:lla (250 ml) ja eluoidaan 3-molaarisella HCl:n vesiliuoksella. HCl- eluaatti konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan R,S-<^ -hydroksi- metyyli-<S -N-bentsoyyli-ornitiinia.
B) R,S-cA-hydroksimetyyli-ornitiini-dihydrokloridi 3,5 g kohdassa a) saatua tuotetta liuotetaan 40 ml:aan 6-mol. HCl:n vesiliuosta ja kiehutetaan 21 tuntia. Liuos uutetaan tolueenil-la (2 x 40 ml) ja vesifaasi haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan R,S-^λ-hydroksimetyyli-ornitiini-dihydrokloridia (uusi yhdiste) .
C) R, S-ck -fluorimetyyli-ornitiini 1,1 g kohdassa b) saatua tuotetta pannaan reaktioastiaan, astia upotetaan hiilihappojää-asetoni-hauteeseen ja stiaan johdetaan HF- 18
6 6 δ 4 O
aasua kunnes reaktioastiassa olevan HF-liuoksen tilavuus on saatu 25 ml:ksi. Jäähdytyshaude poistetaan ja liuotin haihdutetaan pois johtamalla astiaan N2-virtaus. Näin saatu jäännös on R,S-c>l-hydroksi-metyyli-ornitiinin HF-suolaa. Tämä jäännös liuostetaan uudelleen HF-nesteeseen jäähdyttämällä reaktioastiaa hiilihappojää-asetoni-hauteessa ja johtamalla astiaan HF-kaasua kunnes HF-nesteentila-vuudeksi on saatu 50 ml.Astiaan johdetaan SF^-kaasua (4 ml nesteenä -78°C:ssa mitattuna), hiilihappojää-asetoni-jäähdytyshaude poistetaan ja korvataan hauteella, joka pidetään -15°C:ssa. Seoksen oltua 16 tuntia -15°C:ssa, siihen johdetaan BF^-kaasua kunnes seos on kyllästetty. 5 tunnin varastoinnin jälkeen jäähdytyshaude poistetaan ja liuotin haihdutetaan pois johtamalla seokseen ^-virtaus. Jäännös liuotetaan 6-mol. HCl:n vesiliuokseen, haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja liuotetaan uudelleen i^Oihon (10 ml). Tämä liuos pannaan Dowex 50-X-8-kationinvaihtohartsia sisältävään kolonniin (400 ml hartsia, 200/400 mesh, H+-muotoa). Kolonni pestään ensin i^Orlla (800 ml); eluoidaan 2-mol. HCl:n vesiliuoksella ja kerätään 15 ml:n fraktioita. Virtausnopeus 600 ml/h. Joka viidennestä fraktiosta otetaan näyte kromatografiointilevylle ja kehitetään ninhyd-riini-suihkeella. Fraktiot n:ot 171-220 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan aminohappojen seosta, pää-komponentin ollessa yhdistettä R,S-ci-fluorimetyyli-ornitiini.
2 HCl. Jatkopuhdistusta varten tämä tuote kromatografioidaan uudelleen toisessa kolonnissa, johon on pantu Dowex 50-X-8-kationin-vaihtohartsia (200/400 mesh). Kehittämistä varten kolonni pestään ensin vedellä, minkä jälkeen eluoidaan 1,5-mol. HCl:n vesiliuoksella, virtausnopeuden ollessa 0,6 1/h. Kerätään 20 ml:n fraktioita. Jäännös, joka saadaan haihduttamalla kuiviin fraktiot n:o 521-540, on puhdasta R,S-eZ -fluorimetyyli-orniniiti-dihydrokloridia.
Esimerkki 7 S-oZ -fluorimetyyli-tyrosiinin synteesi A) Tyrosiini-metyylieetterin kuparikelaatin valmistaminen
Kaksikymmentäviisi grammaa R,S-tyrosiini-metyylieetteriä (128 mmoolia) liuotettiin 646 ml:aan 0,2-norm.NaOH:a 80°C:n lämpötilassa ja tämä liuos lisättiin 80°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 16,1 g kuparisulfaattipentahydraattia liuotettuna 1600 ml:aan vettä. Sakkaa muodostui heti ja liuoksen annettiin jäähtyä yön aikana, minkä jälkeen se suodatettiin, jolloin saatiin 28,9 g R,S-tyrosiini-metyylieetterin kuparikelaattia.
66840 19 B) R,S-<A-hydroksimetyyli-tyrosiini-metyylieetteri Kaksikymmentäyhdeksän grammaa tyrosiini-metyylieetterin kupari (Cu++)-kelaattia (0,064 moolia) lisättiin 70°C:ssa sekoittaen liuokseen, jossa oli 3,9 g natriumkarbonaattia, 52 ml 37-%:sta formaldehydin vesiliuosta ja 5,2 ml pyridiiniä (typpisuojaus). Lisäyksen päätyttyä lisättiin toiset 18 ml formaldehydiliuosta ja 1,6 ml pyridiiniä. Kun seosta oli lämmitetty 70°C:ssa 3,5 tuntia ja liuoksen oli annettu jäähtyä huoneen lämpötilaan 1,5 tunnin aikana, liuos jätettiin huoneen lämpötilaan yön ajaksi. Aamulla näkyi runsaasti sinisiä kiteitä, jotka suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kun jäännös oli liuotettu veteen ja haihdutettu uudelleen kuiviin, se liuotettiin 90 mlraan 4n HCl:a. Suodattamisen jälkeen liuosta käytettiin edellä mainittujen sinisten kiteiden liuottamiseen. Tämä vaati vielä 300 ml 4n HCl:a. Liuosta käsiteltiin sitten rikkivedyn kanssa, suodatettiin piimaasuodattimen avulla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 40 g raakatuotetta. Tämä pantiin vahvasti happameeseen kationivaihtohartsi-kolonniin (0,5 % Dowex 50 X 8), eluoitiin 4 litralla vettä ja sitten 2n ammoniakin vesi-liuoksella. Eluaattia tarkkailtiin UVICORD II:11a (tallettava ult-ravioletti-spektrofotomeri) ja UV:tä absorboiva fraktio haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 22,16 g puhdasta R,S-<A-hydroksimetyyli-tyrosiini-metyylieetteriä.
C) R,S-N-asetyyli-<A -hydroksimetyyli-tyrosiini-metyylieetteri 19,7 g R,S-oi-hydroksimetyyli-tyrosiini-metyylieetteriä (87,5 mmoolia) suspendoitiin 200 ml:aan kuivaa pyridiiniä, minkä jälkeen lisättiin 68 ml etikkahappoanhdyridiä. Kun liuosta oli pidetty yön ajan huoneen lämpötilassa se haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja tislattiin aseotrooppisesti 2 x 50 ml:n kanssa tolueenia. Jäännös liuotettiin 118 ml:aan metanolia ja 130 ml:aan 2,5-norm. Na0H:n vesiliuosta ja sekoitettiin 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tekemällä happameksi 30 mL :11a väk. Hei:a ja uuttamalla sen jälkeen 4 x 200 ml:11a etyyliasetaattia ja sen jälkeen kuivaamalla ja konsentroimalla, saatiin 21 g raakatuotetta. Tämä kiteytettiin uudelleen 75 ml:sta asetonitriiliä,jolloin saatiin 9,35 g R,S-N-asetyy-li-<^ -hydroksimetyyli-tyrosiini-metyylieetteriä, sp. 151-152°C hajoten .
20 66840 D). R,S-N-asetyyli-(^-hydroksimetyyli-tyrosiini-metyylieette-rin optinen hajoittaminen ^___
Kymmenen grammaa R, S-N-asetyyli-cA-hydroksimetyyli-tyrosii-ni-metyylieetteriä ja 6,18 g d-efedriiniä liuotettiin 50 ml saan metanolia. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin sitten uudelleen 50 ml saan lämmintä asetonitriiliä. Kiteyttämällä saatiin 7,34 g R-N-asetyyli- ^-hydroksimetyyli-tyrosiini-metyylieetterin d-efedriinisuolaa, sp. 125 - 131°C (tuote A).
Tuote A kiteytettiin uudelleen 40 mlssta asetonitriiliä, jolloin saatiin 4,78 g tuotetta B, sp. 130-134°. Asn ja Bsn emäliuokset yh~ distettiin, haihdutettiin kuiviin, jäännökset liuotettiin 22,4 mlsaan 2,5-norm. NaOHsa^ 50 mlsaan IVOsta. Vesiliuokset uutettiin 2 x 75 ml s 11a etyyliasetaattia. Vesiliuokset jäähdytettiin ja tehtiin happamiksi 5 ml s 11a väkevää HClsa ja saatu liuos uutettiin 3x70 ml s 11a etyyliasetaattia. Kuivattu orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin 7,73 grammaksi tuotetta (tuote C). Tuote C ja 4,7 g 1-efedriiniä liuotettiin 50 mlsaan metanolia ja konsentroitiin 12,39 grammaksi tuotetta (tuote D). Tämä kiteytettiin uudelleen 50 mlssta asetonitriiliä, jolloin saatiin 5,06 g S-N-asetyyli-C^-hydroksimetyyli-tyrosiinimetyylieetterin 1-efedriinisuolaa (tuote E), sp. 131,5 133,5°C (haj.) Tuote E kiteytettiin uudelleen 27 mlssta asetonitriiliä, jolloin saatiin tuotetta F, 4,72 g, sp. 130,5 - 134,5°C (haj.). Tuotteiden F ja E emäliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, 7,31 grammaksi tuotetta G. Tuote G muutettiin takaisin vapaaksi hapoksi käyttämällä menetelmää, jota käytettiin tuotteen C saamiseksi ja saatiin 3,0 g tuotetta H. Tätä käsiteltiin, kuten alkuperäistä R,S-raaka-ainetta, 1,9 gsn kanssa d-efedriiniä. Kiteyttämällä suola uudelleen 17 mlssta asetonitiiliä saatiin 2,4 g tuotetta J, sp. 127-130°C. Tuote J kiteytettiin uudelleen 2,06 grammaksi tuotetta K, sp. 130-134°C (haj.).
Yhdistetyt tuoteet B ja K (6,52 g) kiteytettiin uudelleen 40 mlssta asetonitriiliä, jolloin saatiin 6,06 g R-N-asetyyli-c^-hydroksimetyyli-tyrosiini-metyylieetterin d-eferiini-suolaa (kaikkiaan 75,8 %).
Vapaata happoa regeneroitiin samalla tavalla kuin yhdistetyt tuotteiden A ja B emäliuokset muutettiin tuotteeksi C ja saatiin 3,50 g R-N-asetyyli-(A-hydroksimetyyli-tyrosiini-metyylieetteriä /Ä 7 = +92°(C, 1,35, 0,27-norm. NaOH).
D
II
21 66840 E) R-r^-hydroksimetyyli-tyrosiini 3,3 g R-N-asetyyli-c^-hydroksimetyyli-tyrosiini-metyylieetteriä liuotettiin 100 ml:aan väk. HCl:a ja lämmitettiin paineputkessa 130°C:ssa 2 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin 35 ml:aan i^Oita, suadatettiin ja käsiteltiin 1 ml:n kanssa pyri-diiniä. Tällöin kiteytyi erilleen 2,11 g puhdasta R-<^ -hydroksime-tyyli-tyrosiinia (81 %) = 0,86°(C, 1,15, 50 % trifluorietik- kahapon vesiliuos). Sirkulaarinen dikroismi (CD)-spektri vastasi S-<^-metyyli-tyrosiinin CD-spektriä.
F) S-^-fluorimetyyli-tyrosiini
Noudattamalla esimerkin 4 menettelytapaa R- c^-hydroksimetyyli-tyrosiinista valmistettiin S-cK-fluorimetyyli-tyrosiinia.
Esimerkki 8 ( + ) -rk -fluorimetyyliglutamiinihappo 6,56 gcJL-metyyliglutamiinihappo-hemihydraattia valofluorataan nestemäisen HF-N liuoksessa soveltamalla tavanomaista tekniikkaa, jota on selostettu artikkeleissa Journal of the American Chemical Society, 92, 7494 (1970)ja 98, 5591 (1976). Aine liuotettiin 120 ml:aan nestemäistä HF:ä ja säteillytettiin 2500 W:n ultravio-letti-valolähteellä ja sekoitettiin johdettaessa astiaan, jota jäähdytettiin hiilihappojää-asetoni-hauteessa, 80 minuutin kuluessa fluorioksi-trifluori-metaani-kaasua (CF^OF) (3,0 ml mitattuna nesteen muodossa -78°C:ssa). Kun säteillytystä oli jatkettu toiset 80 minuuttia samoissa olosuhteissa, 3 tunnin kuluessa lisättiin samanlainen annos CF^OFsa jatkaen sekoittamista, jäähdyttämistä ja säteillytystä. Seosta pidettiin yön ajan hiilihappojää-asetoni-hau-teessa, minkä jälkeen sitä fluorattiin edelleen (3 ml :11a CF-j0F:a joka lisättiin 5 tunnin kuluessa ja edelleen säteillyttäen). Liuottimen poistamiseksi liuoksen läpi puhallettiin typpikaasua ja jäännös haihdutettiin kuiviin vakuumissa 2,5-norm. HCl:n vesiliuoksen kanssa (2 x). Jäännös liuotettiin 40 ml:aan vettä. 10 ml:aan tätä liuosta lisättiin 10 ml väk. HCl:a ja seosta kiehutettiin noin 68 tuntia. DARCO G-60:llä käsittelemisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä kiehutettiin 30 ml:n kanssa väkevää HCl:a toiset 68 tuntia. DARCO:11a suoritetun käsittelyn jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin, liuotettiin 10 ml:aan väk.
HCl:a ja lämmitettiin suljetussa lasiputkessa 24 tuntia öljyhautees- r~ 22 66840 sa, joka pidettiin 130-135°C:n lämpötilassa. Haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin jäännöstä/ joka liuotettiin H20:hon ja kromatogra-fioitiin eluoimalla kationinvaihtohartsi-kolonnissa, jossa oli 360 ml hartsia AG50-X12 (200/400 mesh). Eluointiaineet:2,6 1 H20:ta sen jälkeen 0,1-norm.HCl:n vesiliuos (1,5 litraa) ja sitten 0,15-norm. HCl:n vesiliuos. Eluaatin UV-absorptiota tarkkailtiin rekisteröimällä UV kohdalla 206 nm. Eluaattia kerättiin 15 ml:n fraktioin ja 20 fraktiota, jotka vastasivat ensimmäistä ultraviolet-ti-absorptiohuippua, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin <^s-fluorimetyyli-glutamiinihappo hydroklo-ridia . Aminohapon vapauttamiseksi tämä liuotettiin isopropanoliin, suodatettiin ja sitten lisättiin propyleenioksidia.ck-tluorimetyyli-glutamiinihappo-0,7 H20 kiteytyy liuoksesta erilleen. Tämä yhdiste on ajasta riippuva glutamiinihappo-dekarboksylaasin inhibiittori.
Esimerkki 9 (R, S) — 06-f luorimetyyliarginiini R,S-öC-fluorimetyyliornitiinidihydrokloridia (400 mg, 1,69 mmoolia) liuotettiin 2,5 mlraan 2N NaOH:ta huoneen lämpötilassa ja 2-metyyli-2-tiopsendoureasulfaattia (236 g, 0,85 mmoolia) lisättiin sekoittaen ja annettiin seisoa huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Ohut-kerroskromatografia (silikageeli, metanoli-kons.ammoniumhydroklo-ridi 7:3) osoitti 2 päätäplää, joista toinen vastasi lähtöainetta. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja puhdistettiin io-ninvaihtokromatografiällä (Dowex 50-X 8 hartsi, H+-muodossa, 400 ml). Sen jälkeen kun kolonni oli pesty 600 ml:lla H20 eluoitiin 2,5N HClrllä, jolloin saatiin 215 mg o6-fluorimetyyliarganiinidi-hydrokloridia (46 %:n saanto)(yksi ainoa täplä TLC:llä; trimetyyli-silyloinnin jälkeen pentatrimetyylisilyloidun yhdisteen massa-spektri, m/e 566; granidinoryhmän Sakaguchi-testi, positiivinen; NMR vastaa rakennetta).
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten oC-fluorimetyyli-o^T-aminoalkaanihappojen ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, CH2F R--C COOR1 I nh2 jossa kaavassa R·^ on H tai C^-C^g-alkyyli ja R on HO H f/~ /N_—1 CH2~' h2n-(ck2)2-ch2-, H0“W_CH2' \A HO . CH2, HO ^ ^ CH2-, NH M H2N-C-NH-CH2-CH2-CH2 tai HOOC-CH2-CH2-, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on CH-OH I 2 R- C -COOH II NH2 24 6 6 8 4 0 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, fluoridehydroksiloidaan, tai b) yhdiste, jonka kaava on CH~ R'-C COOH III NH2 jossa R' on HOOC-CH2-CH2- tai E^N- (CH2) 2~CH2- , valofluorataan, tai c) oc-fluorimetyyli-ornitiini, jonka kaava on cr2f H2NCH2CH2CH2-C COOH 1' NH2 saatetaan reagoimaan S-metyyli-isotiourean kanssa o<-f luorimetyyli-arginiinin saamiseksi; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on H, esteröidään kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on -C^g-alkyyli, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä S-od-fluorimetyy-li-3-hydroksi-tyrosiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R-od -hydroksimetyyli-3-hydroksi-tyrosiini fluoridehydroksyloi-daan, minkä jälkeen S-isomeeri eristetään.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä R-^C-fluori-metyyli-3-hydroksi-tyrosiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R-i?^-hydroksimetyyli-3-hydroksi-tyrosiini fluoridehyd-roksyloidaan, minkä jälkeen R-isomeeri eristetään.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä R,S-cO-fluori-metyylihistidiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R, S- ck.-hydroksimetyyli-histidiini f luoridehydroksyloidaan.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä R,S-°<—fluori-metyyli-ornitiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R,S— X-hydroksimetyyli-ornitiini fluoridehydroksyloidaan.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä S-«^fluori-metyyli-tyrosiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R-oO-hydroksimetyyli-tyrosiini fluoridehydroksyloidaan, minkä jälkeen S-isomeeri eristetään. 25 66840
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (-)-<xT-fluori-metyyli-glutamiinihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että cxo-metyyli-glutamiinihappo-hemihydraatti fluoridehydroksy-loidaan. 26 66840
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80238977A | 1977-06-01 | 1977-06-01 | |
| US80239177 | 1977-06-01 | ||
| US05/802,391 US4325961A (en) | 1977-06-01 | 1977-06-01 | Fluorinated amino acids |
| US80238977 | 1977-06-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781674A7 FI781674A7 (fi) | 1978-12-02 |
| FI66840B FI66840B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66840C true FI66840C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=27122442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781674A FI66840C (fi) | 1977-06-01 | 1978-05-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-fluormetyl-alfa-aminoalkansyror |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5416423A (fi) |
| AR (1) | AR223463A1 (fi) |
| AT (1) | AT360509B (fi) |
| AU (1) | AU518479B2 (fi) |
| CA (1) | CA1120040A (fi) |
| CH (1) | CH639639A5 (fi) |
| DD (1) | DD138651A5 (fi) |
| DE (1) | DE2824116A1 (fi) |
| DK (1) | DK149841C (fi) |
| ES (1) | ES470296A1 (fi) |
| FI (1) | FI66840C (fi) |
| FR (1) | FR2392958A1 (fi) |
| GB (1) | GB1602525A (fi) |
| GR (1) | GR64495B (fi) |
| HK (1) | HK18184A (fi) |
| HU (1) | HU181911B (fi) |
| IE (1) | IE46983B1 (fi) |
| IT (1) | IT1104709B (fi) |
| LU (1) | LU79750A1 (fi) |
| NL (1) | NL190485C (fi) |
| NO (1) | NO147382C (fi) |
| NZ (1) | NZ187377A (fi) |
| PL (1) | PL115731B1 (fi) |
| PT (1) | PT68102B (fi) |
| SE (1) | SE7806440L (fi) |
| YU (1) | YU129178A (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA783273B (en) * | 1977-07-11 | 1979-06-27 | Merrell Toraude & Co | A-halomethyl amino acids |
| CA1091661A (en) * | 1977-07-11 | 1980-12-16 | Philippe Bey | .alpha.-HALOMETHYL DERIVATIVES OF .alpha.-AMINO ACIDS |
| IL59481A0 (en) * | 1977-07-11 | 1980-05-30 | Merrell Toraude & Co | -halomethyl amino acids |
| US4315095A (en) * | 1977-07-28 | 1982-02-09 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Halomethyl derivatives of amino acids |
| EP0007600B1 (en) * | 1978-07-24 | 1983-05-11 | Merck & Co. Inc. | Alpha-difluoromethyl amino acids and pharmaceutical composition containing the same |
| IE49522B1 (en) * | 1979-04-26 | 1985-10-16 | Merrell Toraude & Co | Alpha-halomethylaminoacids |
| CA1158657A (en) * | 1979-07-26 | 1983-12-13 | Philippe Bey | Preparation of fluorinated methyl aminoalkanoic acids and novel process intermediates |
| ZA813018B (en) * | 1980-05-09 | 1982-05-26 | Merrell Toraude & Co | Fluoromethylated tyrosine methyl ester |
| PH16634A (en) * | 1980-06-16 | 1983-12-05 | Merrell Dow Pharma | Method of inhibiting the growth of protozoa |
| US4421767A (en) * | 1981-06-01 | 1983-12-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Compounds and methods for treating depression |
| GB9325368D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3046300A (en) * | 1960-10-21 | 1962-07-24 | Merck & Co Inc | alpha-trifluoromethyloxyphenylalanines |
-
1978
- 1978-05-25 FR FR7815567A patent/FR2392958A1/fr active Granted
- 1978-05-25 GR GR56328A patent/GR64495B/el unknown
- 1978-05-25 NZ NZ187377A patent/NZ187377A/xx unknown
- 1978-05-26 AR AR272336A patent/AR223463A1/es active
- 1978-05-26 FI FI781674A patent/FI66840C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-29 CA CA000304318A patent/CA1120040A/en not_active Expired
- 1978-05-29 AU AU36586/78A patent/AU518479B2/en not_active Expired
- 1978-05-29 ES ES470296A patent/ES470296A1/es not_active Expired
- 1978-05-30 GB GB24330/78A patent/GB1602525A/en not_active Expired
- 1978-05-30 DK DK237978A patent/DK149841C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 YU YU01291/78A patent/YU129178A/xx unknown
- 1978-05-30 DD DD78205669A patent/DD138651A5/xx unknown
- 1978-05-30 IE IE1078/78A patent/IE46983B1/en unknown
- 1978-05-30 AT AT393278A patent/AT360509B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-30 HU HU78ME2169A patent/HU181911B/hu unknown
- 1978-05-30 PT PT68102A patent/PT68102B/pt unknown
- 1978-05-31 PL PL1978207242A patent/PL115731B1/pl unknown
- 1978-05-31 NO NO781892A patent/NO147382C/no unknown
- 1978-05-31 IT IT49637/78A patent/IT1104709B/it active
- 1978-05-31 CH CH597978A patent/CH639639A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-01 SE SE7806440A patent/SE7806440L/xx unknown
- 1978-06-01 JP JP6501678A patent/JPS5416423A/ja active Granted
- 1978-06-01 NL NLAANVRAGE7805981,A patent/NL190485C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-01 DE DE19782824116 patent/DE2824116A1/de active Granted
- 1978-06-01 LU LU79750A patent/LU79750A1/xx unknown
-
1984
- 1984-03-01 HK HK181/84A patent/HK18184A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4325961A (en) | Fluorinated amino acids | |
| FI66840C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-fluormetyl-alfa-aminoalkansyror | |
| HU228197B1 (en) | Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines derivatives and preparation thereof | |
| UA66359C2 (uk) | Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук | |
| US4297282A (en) | Resolution of mercaptopropionic acids | |
| WO2015007897A1 (en) | Method of racemisation of undesired enantiomers | |
| JP2012521352A (ja) | ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法 | |
| US4695588A (en) | Fluorinated amino acids | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| US4451473A (en) | 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| de Meijere et al. | Convenient Syntheses of Novel α‐and β‐Amino Acids with Spiropentyl Groups | |
| US4325886A (en) | Optical resolution of acylthiopropionic acid | |
| EP0000036B1 (en) | Fluorinated alkylamines and process for preparing same | |
| US4288601A (en) | Fluorination process | |
| US4176183A (en) | Novel naphthyridines | |
| EP0007600B1 (en) | Alpha-difluoromethyl amino acids and pharmaceutical composition containing the same | |
| DK172006B1 (da) | Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer | |
| US4347374A (en) | Acid addition salts of N-trityl-α-fluoromethylhistidine enantiomer derivatives | |
| Wanner et al. | Potential carcinostatics. 4. Synthesis and biological properties of erythro-and threo-. beta.-fluoroaspartic acid and erythro-. beta.-fluoroasparagine | |
| US4411836A (en) | Racemization of an α-methyl-β-acylthiopropionic acid | |
| US4431821A (en) | Fluorinated tryptamines | |
| MXPA01003032A (es) | Proceso para la preparacion de monohidrato de monohidrocloruro de (-)-a-difluorometilornitina. | |
| US4215221A (en) | Fluorination process | |
| US4431817A (en) | Fluorinated imidazolyl alkylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO., INC. |