JP2012521352A - [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法 - Google Patents
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012521352A JP2012521352A JP2012500984A JP2012500984A JP2012521352A JP 2012521352 A JP2012521352 A JP 2012521352A JP 2012500984 A JP2012500984 A JP 2012500984A JP 2012500984 A JP2012500984 A JP 2012500984A JP 2012521352 A JP2012521352 A JP 2012521352A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- dioxo
- diazabicyclo
- phosphonic acid
- aminopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 93
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 83
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- DSCDBZISLJMIJL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropylamino)ethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)NCCCN DSCDBZISLJMIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 22
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 17
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims description 15
- PQCHJWXUZWIVOD-UHFFFAOYSA-N n'-(1-diethoxyphosphorylethyl)propane-1,3-diamine Chemical group CCOP(=O)(OCC)C(C)NCCCN PQCHJWXUZWIVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical group CCOC1=C(OCC)C(=O)C1=O DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 N- (3-aminopropyl) amino Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 11
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 10
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical group CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 1-[ethenyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical group CCOP(=O)(C=C)OCC DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RMZDUZKPZCCPNF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-diethoxyphosphorylethyl)-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-ene-8,9-dione Chemical group CCOP(=O)(OCC)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O RMZDUZKPZCCPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- ZKZFXJSOEDWVKN-UHFFFAOYSA-N n'-(1-dimethoxyphosphorylethyl)propane-1,3-diamine Chemical group COP(=O)(OC)C(C)NCCCN ZKZFXJSOEDWVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- CQCXMYUCNSJSKG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethene Chemical group COP(=O)(OC)C=C CQCXMYUCNSJSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMQJLZQEYLRVTB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-dimethoxyphosphorylethyl)-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-ene-8,9-dione Chemical group COP(=O)(OC)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O IMQJLZQEYLRVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 108091008634 hepatocyte nuclear factors 4 Proteins 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本発明は、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸(ペルジンホテル)の調製に関係するプロセスを対象とする。
Description
本発明は、様々な適応症において有用である[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法、これらの化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法に関する。
Kinneyらによる米国特許第5,168,103号(「‘103特許」)は、ある種の[[2−(アミノ−3,4−ジオキソ−1−シクロブテン−1−イル)アミノ]アルキル]−酸誘導体を開示している。これらの誘導体は、痙攣、脳細胞傷害、および関連する神経変性障害などのある種の中枢神経系障害を治療するのに有用な競合的NMDA拮抗薬として開示されている。‘103特許に開示されている化合物のうちの1つ、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸(ペルジンホテルまたはEAA−090としても知られている)の副作用は、患者において脳卒中関連虚血を治療するための化合物を開発することに関連して行われた欧州における第I相臨床試験で健常ヒト志願者において評価された(Bradfordら、Stroke and Cerebral Circulation、Abstract(1998))。
Brandtらによる米国特許第7,098,200号(「‘200特許」)は、ペルジンホテルが、様々な前臨床疼痛モデルにおいて抗痛覚過敏(antihyperalgesic)効果を生み出すのに有効であることを開示している。ペルジンホテルは、精神異常発現性副作用に対する有効性について優れた治療係数を示す強力で選択的な競合的NMDA拮抗薬としても記載されている(Childersら、Drugs of the Future 27:633〜638(2002))。ペルジンホテルは、典型的なα−アミノ酸の代わりに生物学的等価性のスクアリン酸アミドを持ち、NR2Aサブユニットを持つ齧歯類NMDA受容体について10倍選択的であると報告されている(Sunら、J.Pharm.Exp.Ther.310:563〜570(2004))。ペルジンホテルは、腹腔内と経口の両方で投与された場合に、炎症性疼痛の動物モデルにおいて有効性を立証した(Brandtら、J.Pharm.Exp.Ther.313:1379〜1386(2005))。
ペルジンホテルは、麻酔薬単独と比べて、心肺機能の向上という驚くべき付加的利益も提供しながら、驚くほど強い麻酔薬節約効果を仲介するのに有効であるとも記載されている(米国特許公開第2009/0061024号)。すなわち、麻酔レジメンと併せて使用される場合に、ペルジンホテルは、ペルジンホテルがない場合に必要とされるよりも低減された濃度の麻酔薬を投与して等しいレベルの麻酔を得るために使用することができる。
ペルジンホテルおよび関連類似体を調製するための方法は、Wilkら(米国特許公開第2005/0090470号)に記載されている。ペルジンホテルに基づく療法を提供するための様々な化学反応の探究にもかかわらず、効率的でかつ大規模合成に適している調製が継続的に必要とされている。不純物および任意の潜在的に有害な副生物を含まない化合物を提供する調製も必要である。
本発明は、式Iを有する[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸(ペルジンホテル)、ならびに誘導体およびその前駆体を調製するための改善されたプロセスを提供する。
本発明の一実施形態は、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてN−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、(a)1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ/または(b)N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ(例えば、ジエトキシ)−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセスを提供する。
1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてN−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、(a)1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ/または(b)N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ(例えば、ジエトキシ)−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセスを提供する。
本発明の別の実施形態は、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキル(例えば、ジエチル)エステルを調製するためのプロセスであって、
1,3−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてN−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキル(例えば、ジエチル)エステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
1,3−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてN−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキル(例えば、ジエチル)エステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
本発明の別の実施形態は、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
本発明の別の実施形態は、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で加水分解して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセスを提供する。
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で加水分解して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、組成物であって
本明細書に記載されている化合物または中間体のうちの1つまたは複数、および
塩基、酸、溶媒、水素化剤、還元剤、酸化剤、または触媒のうちの1つまたは複数を含む組成物を提供する。
本明細書に記載されている化合物または中間体のうちの1つまたは複数、および
塩基、酸、溶媒、水素化剤、還元剤、酸化剤、または触媒のうちの1つまたは複数を含む組成物を提供する。
本発明の他の目的、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は、本発明の実施形態を示しているものの、本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変がこの詳細な説明から当業者に明らかになるため、実例としてのみ示されることが理解されるべきである。
下記の定義は、本明細書において使用される用語および略語の完全な理解のために提供される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形「ある(a)」、「ある(an)」および「その(the)」は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数への言及を包含する。したがって、例えば、「ある化合物(a compound)」とは、当業者に知られている1つまたは複数の化合物およびそれらの等価体への言及であり、「ある触媒(a catalyst)」とは、当業者に知られている1つまたは複数の触媒およびそれらの等価体を指し、他も同様である。
本明細書における略語は、下記の通り、数量単位、技法、特性、または化合物に対応し、「min」は分を意味し、「h」は、時間(複数可)を意味し、「μL」は、マイクロリットル(複数可)を意味し、「mL」は、ミリリットル(複数可)を意味し、「mM」は、ミリモルを意味し、「M」は、モルを意味し、「N」は、規定度を意味し、「mmole」は、ミリモル(複数可)を意味し、「cm」は、センチメートルを意味し、「g」は、グラムを意味し、「NMR」は、核磁気共鳴を意味し、「GC」は、ガスクロマトグラフィーを意味し、「MS」は、質量分析を意味し、「DEI」は、脱離電子イオン化を意味し、「FAB」は、高速原子衝撃を意味する。
「アルキル」とは、1個から6個までの炭素原子(C1〜C6アルキル)、好ましくは、1〜4個の炭素原子(C1〜C4アルキル)を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、一例として、メチル(CH3−)、エチル(CH3CH2−)、n−プロピル(CH3CH2CH2−)、イソプロピル((CH3)2CH−)、n−ブチル(CH3CH2CH2CH2−)、イソブチル((CH3)2CHCH2−)、sec−ブチル((CH3)(CH3CH2)CH−)、およびt−ブチル((CH3)3C−)などの直線または分岐したヒドロカルビル基を包含する。
「アルコキシ」とは、アルキルが、上で定義されている−O−アルキルを指す。
「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の薬学的に許容できる塩を指し、それらの塩は、当技術分野においてよく知られている様々な有機および無機の対イオンから誘導され、ほんの一例として、ナトリウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、ジエタノールアミン塩、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウム;ならびに、分子が、塩基性官能基を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩(acid phosphate)、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート(glucaronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩))塩などの有機または無機の酸の塩を包含する。本発明のある種の化合物は、同様に様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。薬学的に許容できる塩に関する総説については、参照により本明細書に組み込まれているBERGEら、66 J.PHARM.SCI.1〜19(1977)を参照されたい。
「ペルジンホテル」または「EAA−090」とは、下記の化学構造(式I)を有する化合物[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を指す。
薬学的に許容できる塩は、式(I)の化合物などの化合物を、塩酸、臭化水素酸、酢酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、アスコルビン酸、ヨウ化ナトリウムなどの酸または塩と接触させることにより調製される。用いられる溶媒は、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物などのケトン、メタノール、エタノール、n−ヘキサン、酢酸エチル、ベンゼン、ジエチルアミン、ホルムアルデヒド、クロロホルム、ジクロロメタンまたはそれらの混合物から選択することができる。
本明細書中の様々な場所において、化合物の置換基は、群または範囲で開示される。説明は、そのような群および範囲のメンバーの各々およびすべての個々のサブコンビネーションを包含することが具体的に意図されている。例えば、「C1〜6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6アルキルを個々に開示していることが具体的に意図されている。
本明細書に記載されている化合物は、所望の従来の無毒性の薬学的に許容できる担体、補助剤、およびビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口で、非経口で、舌下で、エアゾール化または吸入スプレーにより、直腸に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、頬側に、髄腔内にまたは局所に、ヒトおよび他の動物へ投与するために製剤化することができる。製剤化の方法は、当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれているRemington:The Science and Practice of Pharmacy、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、第21版(2005)に開示されている。
本発明のプロセスにおいて製造される化合物の一部は、キラル中心および/または互変異性体を含有することがあり、そのような化合物は、立体異性体(すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー)または互変異性体の形態で存在することがある。本発明は、すべてのそのような立体異性体、互変異性体およびラセミ混合物を包含するそれらの任意の混合物を包含する。さらに、式Iの化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することがある。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的にとって非溶媒和形態と同等であると見なされる。
式Iの化合物は、例えば、下に記載されている方法、または当業者により理解されているようなそれらに対する変形形態により合成することができる。本明細書に関連して開示されているすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、複数キログラムまたは商工業規模を包含する任意の規模で実施されることが企図されている。
本明細書で提供されるペルジンホテルを調製するための新たなプロセスは、既存のプロセスを上回る有意な改善を提供する。特に、ステップ1(スキーム1を参照)において、生成物の大幅な精製は必要とされず、材料は、場合により、続く反応において「そのままで」使用することができる。反応中に、ステップ2生成物は、約95%を超える純度および55〜70%の範囲の収率で固体として反応混合物から沈殿する。未反応の出発材料、ジアルキル化材料(ステップ1ジアルキル化生成物とスクアリン酸ジエチルの組合せから形成される)および反応副生物は、溶液中に留まる。ステップ3において、高純度のペルジンホテルは、反応混合物から直接得られ、実質的な追加処理と強い酸/塩基の処理の必要性を軽減した。
本発明の一態様は、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてN−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、(a)1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ/または(b)N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセスを提供する。
1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてN−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、(a)1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ/または(b)N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセスを提供する。
別の実施形態において、1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、実質的に外部溶媒が存在しない反応混合物中で行われる。
別の実施形態において、1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、過剰の1,3−ジアミノプロパンの存在下で反応させることを含む。
別の実施形態において、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、プロセスは、共沸蒸留により過剰の1,3−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む。共沸蒸留において適当に使用される溶媒は、とりわけ、1−ブタノールおよびキシレン(オルト、メタおよびパラ)を包含する。
別の実施形態において、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−(例えば、ジエトキシ−)−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させるステップは、非プロトン性溶媒中で行われる。より詳細には、非プロトン性溶媒は、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せ、好ましくは、酢酸エチルである。より詳細には、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、液相から沈殿する。より詳細には、液相は、約15℃未満まで冷却される。別の実施形態において、プロセスは、液相から[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む。
別の実施形態において、1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、実質的に溶媒を含まない反応混合物中で行われ、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させるステップは、非プロトン性溶媒中で行われる。
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させるステップは、非プロトン性溶媒中で行われる。
別の実施形態において、加水分解ステップは、非プロトン性溶媒中で行われ、溶媒は、アセトニトリルまたはジクロロメタンである。
別の実施形態において、加水分解ステップは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを臭化トリメチルシリル(TMS−Br)またはヨウ化トリメチルシリル(TMS−I)と接触させるステップを含む。
別の実施形態において、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸は、反応媒体中で形成され、プロセスは、反応媒体を水と接触させるステップをさらに含み、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸は、反応媒体から沈殿する。より詳細には、反応媒体中の水は、まずは50℃を超えるまで加熱され、次いで、15℃未満まで冷却される。
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルである。
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルである。
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジメチルエステルである。
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジメチルエステルである。
別の実施形態において、3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンは、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンである。
本発明の別の態様は、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキル(例えば、ジエチル)エステルを調製するためのプロセスであって、
1,3−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下で反応混合物中でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてN−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキル(例えば、ジエチル)エステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
1,3−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下で反応混合物中でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてN−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキル(例えば、ジエチル)エステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
別の実施形態において、1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップは、過剰の1,3−ジアミノプロパンの存在下で反応させるステップを含む。別の実施形態において、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、プロセスは、共沸蒸留により過剰の1,3−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む。
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルである。
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルである。
別の実施形態において、
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルである。
ビニルホスホン酸ジアルキルは、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルである。
本発明の別の態様は、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスを提供する。
別の実施形態において、非プロトン性溶媒は、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せである。
別の実施形態において、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、液相から沈殿する。
別の実施形態において、液相は、約15℃未満まで冷却される。
別の実施形態において、プロセスは、液相から[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む。
別の実施形態において、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジメチルエステルである。
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジメチルエステルである。
別の実施形態において、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルである。
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルは、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルである。
別の実施形態において、3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンは、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンである。
本発明の別の態様は、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリルまたはジクロロメタン)中で加水分解して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセスを提供する。
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリルまたはジクロロメタン)中で加水分解して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセスを提供する。
別の実施形態において、プロセスは、例えば、本明細書に記載されているプロセスにより、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させることにより[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを調製して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップをさらに含む。
別の実施形態において、加水分解ステップは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキル(例えば、ジエチル)エステルを臭化トリメチルシリル(TMS−Br)と接触させるステップを含む。別の実施形態において、非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである。あるいは、非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである。別の実施形態において、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸は、反応媒体中で形成され、プロセスは、反応媒体を水と接触させるステップをさらに含み、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸は、反応媒体から沈殿する。より詳細には、反応媒体中の水は、まずは50℃を超えるまで加熱され、次いで、15℃未満まで冷却される。別の実施形態において、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジメチルエステルである。別の実施形態において、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルは、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルである。
別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、極性溶媒または非極性溶媒中で行われる。別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、25℃以上で行われるか、塩基、酸、溶媒、水素化剤、還元剤、酸化剤、および触媒からなる群から選択される1つまたは複数の試剤の添加を包含する。別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、濾過、抽出、クロマトグラフィー、粉砕、または再結晶のうちの少なくとも1つを含む精製ステップを含む。別の実施形態において、プロセスステップのうちのいずれかは、液体クロマトグラフィー(LC)、質量分析(MS)、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ガスクロマトグラフィー/質量分析(GC/MS)、核磁気共鳴(NMR)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、融点(MP)分析、旋光度(OR)または元素分析を含む分析ステップを含む。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているプロセスにより調製される組成物または化合物を提供する。
本発明の化合物は、下記の一般的説明および具体例に従って適当に調製される。使用されている変数は、他に指示がない限り、式Iについて定義されている通りである。本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商業的に入手することができるか、文献に記載されている標準的な手順により調製することができるかのどちらかである。容易に理解されるように、存在する官能基は、合成の過程において保護基を含有することがある。本発明によれば、式Iの化合物は、下記の反応スキームにより製造することができる。
(実施例1)
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた1Lの3つ口フラスコに、1,3−ジアミノプロパン(285.5g、3.84モル、6.3当量)を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル97%(100.5g、0.61モル)を、1時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、トルエン(300mL)を導入し、1,3−ジアミノプロパンおよびトルエンを、減圧下で共沸蒸留により除去した。トルエン(300mL)および1,3−ジアミノプロパン共沸蒸留を、1,3−ジアミノプロパンがGC分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物5.8%を含むGC分析による純度が85.8%の無色の油(142g、98%収率)であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
バージョンB:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた1Lの3つ口フラスコに、1,3−ジアミノプロパン(285.5g、3.84モル、6.3当量)を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル97%(100.5g、0.61モル)を、1時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、1−ブタノール(300mL)を導入し、1,3−ジアミノプロパンおよび1−ブタノールを、減圧下で共沸蒸留により除去した。1−ブタノール(300mL)および1,3−ジアミノプロパン共沸蒸留を、1,3−ジアミノプロパンがGC分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物5.8%を含むGC分析による純度が85.5%の無色の油(140g、97.5%収率)であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた1Lの3つ口フラスコに、1,3−ジアミノプロパン(285.5g、3.84モル、6.3当量)を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル97%(100.5g、0.61モル)を、1時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、1−ブタノール(300mL)を導入し、1,3−ジアミノプロパンおよび1−ブタノールを、減圧下で共沸蒸留により除去した。1−ブタノール(300mL)および1,3−ジアミノプロパン共沸蒸留を、1,3−ジアミノプロパンがGC分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物5.8%を含むGC分析による純度が85.5%の無色の油(140g、97.5%収率)であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
バージョンC:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた1Lの3つ口フラスコに、1,3−ジアミノプロパン(44.5g、0.605モル、10当量)を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル97%(10g、0.0605モル)を、1.5〜2時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、トルエン(200mL)を導入し、1,3−ジアミノプロパンおよびトルエンを、減圧下で共沸蒸留により除去した。トルエン(200mL)および1,3−ジアミノプロパン共沸蒸留を、1,3−ジアミノプロパンがGC分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物3.0%を含むGC分析による純度が89.5%の無色の油(13.2g、92.7%収率)であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた1Lの3つ口フラスコに、1,3−ジアミノプロパン(44.5g、0.605モル、10当量)を加えた。次いで、ビニルホスホン酸ジエチル97%(10g、0.0605モル)を、1.5〜2時間かけて滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌し、次いで、トルエン(200mL)を導入し、1,3−ジアミノプロパンおよびトルエンを、減圧下で共沸蒸留により除去した。トルエン(200mL)および1,3−ジアミノプロパン共沸蒸留を、1,3−ジアミノプロパンがGC分析により検出されなくなるまで続けた。生成物は、ジアルキル化生成物3.0%を含むGC分析による純度が89.5%の無色の油(13.2g、92.7%収率)であった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80
(br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q,
4H).
(実施例2)
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、酢酸エチル(45mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(20.5g、0.12モル)を、酢酸エチルで希釈して30mLの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(28.9g、0.105モル)を、酢酸エチルと混ぜて30mLの総体積とし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、2〜3時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却し、次いで、35℃まで加熱し、1時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量(23.3g、70%)および純度96.6w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316. LC分析 (カラム: Microsorb-MV C-18, 150 x 4.6 mm: 溶出液30/70 MeOH/0.01 M NH4H2PO4
pH 4.7; 流量: 1mL/分; 210nmのUV検出器).
バージョンB:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた500mLの3つ口フラスコに、酢酸エチル(45mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(34.6g、0.204モル)を、酢酸エチルで希釈して60mLの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(42.85g、0.192モル)を、酢酸エチルと混ぜて50mLの総体積とし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、2〜3時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却し、次いで、35℃まで加熱し、1時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量(37.3g、65.6%)および純度95.5w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた500mLの3つ口フラスコに、酢酸エチル(45mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(34.6g、0.204モル)を、酢酸エチルで希釈して60mLの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(42.85g、0.192モル)を、酢酸エチルと混ぜて50mLの総体積とし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、2〜3時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却し、次いで、35℃まで加熱し、1時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量(37.3g、65.6%)および純度95.5w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316.
バージョンC:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、酢酸エチル(45mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(15.5g、0.09モル)を、酢酸エチルで希釈して30mLの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(25.0g、0.105モル)を、酢酸エチルと混ぜて30mLの総体積とし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、2〜3時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却し、次いで、35℃まで加熱し、1時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量(15.8g、54.9%)および純度97.5w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、酢酸エチル(45mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(15.5g、0.09モル)を、酢酸エチルで希釈して30mLの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(25.0g、0.105モル)を、酢酸エチルと混ぜて30mLの総体積とし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、2〜3時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却し、次いで、35℃まで加熱し、1時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量(15.8g、54.9%)および純度97.5w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). ). MS (DEI) M+
m/z 316.
バージョンD:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、酢酸エチル(45mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(15.5g、0.09モル)を、酢酸エチルで希釈して30mLの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(22.5g、0.094モル)を、酢酸エチルと混ぜて30mLの総体積とし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、2〜3時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却し、次いで、35℃まで加熱し、1時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量(15.6g、54.2%)および純度96.3w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、酢酸エチル(45mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(15.5g、0.09モル)を、酢酸エチルで希釈して30mLの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(22.5g、0.094モル)を、酢酸エチルと混ぜて30mLの総体積とし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、2〜3時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却し、次いで、35℃まで加熱し、1時間にわたって保った。次いで、混合物を、氷浴中で冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。生成物を集め、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量(15.6g、54.2%)および純度96.3w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
バージョンE:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、トルエン(50mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(6.35g、0.037モル)を、トルエンで希釈して50mLの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(8.58g、0.036モル)を、トルエンと混ぜて50mLの総体積とし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、5〜6時間かけて予熱したトルエン中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却した。スラリーを、氷浴中で冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。生成物を集め、トルエン(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量(7.2g、63%)および純度93.6w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、トルエン(50mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(6.35g、0.037モル)を、トルエンで希釈して50mLの総体積とし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(8.58g、0.036モル)を、トルエンと混ぜて50mLの総体積とし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、5〜6時間かけて予熱したトルエン中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却した。スラリーを、氷浴中で冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。生成物を集め、トルエン(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥すると、収量(7.2g、63%)および純度93.6w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
バージョンF:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(50mL)を、55〜60℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(6.35g、0.037モル)を、アセトニトリル(50mL)に溶かし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(8.58g、0.036モル)を、アセトニトリル(50mL)に溶かし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、5〜6時間かけて予熱したアセトニトリル中へ同時に滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌した。アセトニトリルを、減圧下で除去し、酢酸エチル(60mL)を、残渣に加え、1時間にわたって撹拌した。氷浴中で冷却した後、生成物を濾過し、乾燥すると、収量(7.2g、63%)および純度89.3w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316. LC分析 (カラム: Microsorb-MV C-18, 150 x 4.6 mm: 溶出液30/70 MeOH/0.01 M NH4H2PO4
pH 4.7; 流量: 1mL/分; 210nmのUV検出器).
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(50mL)を、55〜60℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(6.35g、0.037モル)を、アセトニトリル(50mL)に溶かし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(8.58g、0.036モル)を、アセトニトリル(50mL)に溶かし、添加漏斗に移した。2つの溶液を、5〜6時間かけて予熱したアセトニトリル中へ同時に滴下添加した。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌した。アセトニトリルを、減圧下で除去し、酢酸エチル(60mL)を、残渣に加え、1時間にわたって撹拌した。氷浴中で冷却した後、生成物を濾過し、乾燥すると、収量(7.2g、63%)および純度89.3w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316. LC分析 (カラム: Microsorb-MV C-18, 150 x 4.6 mm: 溶出液30/70 MeOH/0.01 M NH4H2PO4
pH 4.7; 流量: 1mL/分; 210nmのUV検出器).
バージョンG:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた500mLの3つ口フラスコに、酢酸エチル(100mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(34.63g、0.204モル)を、酢酸エチル(30mL)に溶かし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(50.02g、0.192モル)を、酢酸エチル(15mL)に溶かし、重量で5%のトルエン(N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルに対して)を加えた。溶液を、添加漏斗に移した。2つの溶液を、2〜3時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却し、次いで、35℃まで加熱し、1時間にわたって保った。氷浴中で冷却した後、生成物を濾過し、乾燥すると、収量(38.4g、66%)および純度97.9w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた500mLの3つ口フラスコに、酢酸エチル(100mL)を、50〜55℃まで加熱した。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(34.63g、0.204モル)を、酢酸エチル(30mL)に溶かし、溶液を、添加漏斗に移した。同様に、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステル(50.02g、0.192モル)を、酢酸エチル(15mL)に溶かし、重量で5%のトルエン(N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルに対して)を加えた。溶液を、添加漏斗に移した。2つの溶液を、2〜3時間かけて予熱した酢酸エチル中へ同時に滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25℃まで冷却し、次いで、35℃まで加熱し、1時間にわたって保った。氷浴中で冷却した後、生成物を濾過し、乾燥すると、収量(38.4g、66%)および純度97.9w/w%となった。NMR (CDCl3, 400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20
(dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+
m/z 316.
(実施例3)
ペルジンホテル[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸
ペルジンホテル[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた1000mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(400mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(49.3g、0.156モル)を加えた。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(55.0g、0.36モル)を、温度を30℃未満に維持して1時間かけて滴下添加した。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、4時間にわたって45℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水(81mL)およびアセトニトリル(45ml)の激しく撹拌した溶液中に注いだ。添加中に、20〜25℃の温度を維持し、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて0.5時間にわたって撹拌し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、0〜5℃まで予冷したアセトニトリル(2×90mL)で洗浄した。磁気撹拌機および滴下漏斗を備えた1000mLの3つ口フラスコ中で、得られた湿ったケーキ(74g)を、水(270mL)に懸濁した。次いで、30%水酸化ナトリウム(390ml)を、12.5〜13.5のpHが得られ、溶液が得られるまで加えた。pHを、20〜25℃にポット温度を維持しながら、6N塩酸(57mL)のゆっくりした添加によりpH0.5〜1.5に調整した。スラリーを、0〜5℃まで冷却し、30分にわたって保った。生成物を、濾過により集め、0〜5℃まで予冷した水(2×20mL)で洗浄した。湿ったケーキは、65.5グラムの重さがあり、12時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中においた。粗ペルジンホテルは、乾燥後に38.4gの重さである。
磁気撹拌機および還流冷却器を備えた1000mLの3つ口フラスコに、粗ペルジンホテルと、続いて、水(435mL)を加えた。混合物を、澄明な黄色の溶液が得られるまで90〜95℃まで加熱した。溶液を、30分にわたって90〜95℃に保った。溶液を、室温までゆっくりと冷却した(約1℃/分)。結晶化は、約50〜55℃にて始まった。室温にて1時間後、スラリーを冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(5mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル(34.9g)が、86%の総収率および98.9のw/w%純度で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンB:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた500mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(120mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(15g、0.048モル)を加えた。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(16.9g、0.11モル)を、温度を30℃未満に維持して1時間かけて滴下添加した。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、4時間にわたって45℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水(30mL)中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて0.5時間にわたって撹拌し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、水(総体積140mL)に懸濁し、澄明な黄色の溶液が得られるまで95〜100℃まで加熱した。溶液を、室温までゆっくりと冷却し、室温にて1時間後、スラリーを冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(5mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、76%の総収率およびw/w%純度97.8で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた500mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(120mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(15g、0.048モル)を加えた。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(16.9g、0.11モル)を、温度を30℃未満に維持して1時間かけて滴下添加した。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、4時間にわたって45℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水(30mL)中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて0.5時間にわたって撹拌し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、水(総体積140mL)に懸濁し、澄明な黄色の溶液が得られるまで95〜100℃まで加熱した。溶液を、室温までゆっくりと冷却し、室温にて1時間後、スラリーを冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(5mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、76%の総収率およびw/w%純度97.8で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンC:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた500mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(120mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(15g、0.048モル)を加えた。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(16.9g、0.11モル)を、温度を30℃未満に維持して1時間かけて滴下添加した。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、4時間にわたって45℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水(30mL)中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて0.5時間にわたって撹拌し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、水(総体積60mL)に懸濁し、得られたスラリーを、1時間にわたって50℃にて加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて1時間後、スラリーを冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(5mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、60%の総収率およびw/w%純度98.5で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1Ht 2).分析 -FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた500mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(120mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(15g、0.048モル)を加えた。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(16.9g、0.11モル)を、温度を30℃未満に維持して1時間かけて滴下添加した。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、4時間にわたって45℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水(30mL)中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて0.5時間にわたって撹拌し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、湿ったケーキを、水(総体積60mL)に懸濁し、得られたスラリーを、1時間にわたって50℃にて加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて1時間後、スラリーを冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(5mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、60%の総収率およびw/w%純度98.5で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1Ht 2).分析 -FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンD:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた1Lの3つ口フラスコに、アセトニトリル(180mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(30g、0.095モル)を加えた。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(33.39g、0.218モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加した。添加終了時に、温度を、4時間にわたって50℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、50℃まで加熱した水(50mL)中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、2時間にわたって78℃にて加熱し、室温まで冷却し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(5mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、91%の総収率およびw/w%純度98.1で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H).; -FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた1Lの3つ口フラスコに、アセトニトリル(180mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(30g、0.095モル)を加えた。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(33.39g、0.218モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加した。添加終了時に、温度を、4時間にわたって50℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、50℃まで加熱した水(50mL)中に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、2時間にわたって78℃にて加熱し、室温まで冷却し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(5mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、91%の総収率およびw/w%純度98.1で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H).; -FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンE:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた1Lの3つ口フラスコに、アセトニトリル(180mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(30g、0.095モル)を加える。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(34.8g、0.229モル)を、10分かけて滴下添加する。添加終了時に、温度を、7時間にわたって50℃まで上げた。水(50mL)を、熱溶液に加え、スラリーを生成させる。温度を、78度まで上げ、1時間にわたって保ち、室温まで冷却し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保つ。固体を集め、アセトニトリル(40mL)と、続いて、水(40mL)で洗浄し、18時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、89%の総収率およびw/w%純度95.4で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた1Lの3つ口フラスコに、アセトニトリル(180mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(30g、0.095モル)を加える。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(34.8g、0.229モル)を、10分かけて滴下添加する。添加終了時に、温度を、7時間にわたって50℃まで上げた。水(50mL)を、熱溶液に加え、スラリーを生成させる。温度を、78度まで上げ、1時間にわたって保ち、室温まで冷却し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保つ。固体を集め、アセトニトリル(40mL)と、続いて、水(40mL)で洗浄し、18時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、89%の総収率およびw/w%純度95.4で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンF:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた125mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(40mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(5g、0.016モル)およびヨウ化ナトリウム(5.52g、0.0368モル)を加える。塩化トリメチルシリル(TMS−Cl)(4.0g、0.0368モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加する。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水(8.5mL)を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を0.5時間続け、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(2mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、89%の総収率および純度94.7%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた125mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(40mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(5g、0.016モル)およびヨウ化ナトリウム(5.52g、0.0368モル)を加える。塩化トリメチルシリル(TMS−Cl)(4.0g、0.0368モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加する。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水(8.5mL)を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を0.5時間続け、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(2mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、89%の総収率および純度94.7%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンG:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた125mLの3つ口フラスコに、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(2.5g、0.008モル)およびヨウ化ナトリウム(2.79g、0.0184モル)を、トルエン(1.5mL)およびアセトニトリル(20mL)に溶かす。塩化トリメチルシリル(TMS−Cl)(4.0g、0.0368モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加する。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水(4.0mL)を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を0.5時間続け、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(2mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、89%の総収率および純度97.7%w/w%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた125mLの3つ口フラスコに、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(2.5g、0.008モル)およびヨウ化ナトリウム(2.79g、0.0184モル)を、トルエン(1.5mL)およびアセトニトリル(20mL)に溶かす。塩化トリメチルシリル(TMS−Cl)(4.0g、0.0368モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加する。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水(4.0mL)を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を0.5時間続け、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(2mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、89%の総収率および純度97.7%w/w%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンH:
磁気撹拌機および窒素を備えた250mLの3つ口フラスコに、トルエン(3mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(0.3g、0.001モル)を加える。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(0.35g、0.0023モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加する。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、16時間にわたって50℃まで上げる。溶液を、室温まで冷却し、水(1mL)上に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて0.5時間にわたって撹拌し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保つ。固体を集め、冷水(1mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、65%の総収率および純度97.4w/w%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機および窒素を備えた250mLの3つ口フラスコに、トルエン(3mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(0.3g、0.001モル)を加える。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(0.35g、0.0023モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加する。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、温度を、16時間にわたって50℃まで上げる。溶液を、室温まで冷却し、水(1mL)上に注ぎ、スラリーを生成させた。スラリーを、室温にて0.5時間にわたって撹拌し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保つ。固体を集め、冷水(1mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、65%の総収率および純度97.4w/w%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンI:
磁気撹拌機および窒素を備えた125mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(40mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(2.5g、0.008モル)およびヨウ化カリウム(3.05g、0.0184モル)を加える。塩化トリメチルシリル(TMS−Cl)(4.0g、0.0368モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加する。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水(4.0mL)を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を0.5時間続け、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(2mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル(1.5g)が、70%の総収率および純度95.8w/w%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機および窒素を備えた125mLの3つ口フラスコに、アセトニトリル(40mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(2.5g、0.008モル)およびヨウ化カリウム(3.05g、0.0184モル)を加える。塩化トリメチルシリル(TMS−Cl)(4.0g、0.0368モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加する。溶液を、1時間にわたって撹拌し、次いで、室温にて一夜にわたって撹拌する。水(4.0mL)を、濃厚なスラリーに加え、撹拌を0.5時間続け、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(2mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル(1.5g)が、70%の総収率および純度95.8w/w%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンJ:
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(0.6g、0.0019モル)を、濃塩酸(0.8mL)に溶かし、24時間にわたって90℃まで加熱する。室温まで冷却した後、水(1mL)およびアセトニトリル(10mL)を、黄色の溶液に加える。黄色の固体を集め、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル(0.1g)が、19%の総収率および純度86.7%w/w%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). - m/z 259.
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(0.6g、0.0019モル)を、濃塩酸(0.8mL)に溶かし、24時間にわたって90℃まで加熱する。室温まで冷却した後、水(1mL)およびアセトニトリル(10mL)を、黄色の溶液に加える。黄色の固体を集め、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル(0.1g)が、19%の総収率および純度86.7%w/w%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). - m/z 259.
バージョンK:
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(0.6g、0.0019モル)を、濃硫酸(0.8mL)に溶かし、24時間にわたって90℃にて加熱する。室温まで冷却した後、水(3mL)と、続いて、50%水酸化ナトリウムをpH13まで加えた。黄色の塩基性溶液に、6N塩酸を加えてpH1とした。得られたゲルに、アセトニトリル(15mL)を加えると、白色の固体が得られた。白色の固体を集め、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル(0.1g)が、19%の総収率および純度84.8%w/w%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). FAB [M-H]- m/z 259.
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(0.6g、0.0019モル)を、濃硫酸(0.8mL)に溶かし、24時間にわたって90℃にて加熱する。室温まで冷却した後、水(3mL)と、続いて、50%水酸化ナトリウムをpH13まで加えた。黄色の塩基性溶液に、6N塩酸を加えてpH1とした。得られたゲルに、アセトニトリル(15mL)を加えると、白色の固体が得られた。白色の固体を集め、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル(0.1g)が、19%の総収率および純度84.8%w/w%で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンL:
磁気撹拌機および窒素を備えた1Lの3つ口フラスコに、アセトニトリル(180mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(30g、0.095モル)を加える。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(33.39g、0.218モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加した。添加終了時に、温度を、4時間にわたって50℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水(50mL)上に注いだ。次いで、スラリーを、1時間にわたって0〜2℃に保った。粗固体を集めた。湿った粗固体を、メタノール(湿った固体1g当たり溶媒10mL)中で再スラリー化し、3時間にわたって60℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却した。黄色の固体を集め、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、w/w%純度96.3で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機および窒素を備えた1Lの3つ口フラスコに、アセトニトリル(180mL)に溶かした[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(30g、0.095モル)を加える。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(33.39g、0.218モル)を、温度を30℃未満に維持して10分かけて滴下添加した。添加終了時に、温度を、4時間にわたって50℃まで上げた。溶液を、室温まで冷却し、水(50mL)上に注いだ。次いで、スラリーを、1時間にわたって0〜2℃に保った。粗固体を集めた。湿った粗固体を、メタノール(湿った固体1g当たり溶媒10mL)中で再スラリー化し、3時間にわたって60℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却した。黄色の固体を集め、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、w/w%純度96.3で得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンM:
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(15.2g、0.048モル)を、アセトニトリル(60mL)に懸濁する。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(16.8g、0.115モル)を、薄いスラリーに10分かけて滴下添加する。添加の終了時に、温度を、2時間にわたって50℃まで上げた。水(15mL)を、熱溶液に加え、スラリーを生成させる。温度を、78℃まで上げ、1時間にわたって保ち、室温まで冷却し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保つ。固体を集め、アセトニトリル(20mL)で洗浄し、18時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、97%の総収率およびw/w%純度88.5で乾燥固体(11.8グラム)として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(15.2g、0.048モル)を、アセトニトリル(60mL)に懸濁する。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(16.8g、0.115モル)を、薄いスラリーに10分かけて滴下添加する。添加の終了時に、温度を、2時間にわたって50℃まで上げた。水(15mL)を、熱溶液に加え、スラリーを生成させる。温度を、78℃まで上げ、1時間にわたって保ち、室温まで冷却し、次いで、1時間にわたって0〜2℃に保つ。固体を集め、アセトニトリル(20mL)で洗浄し、18時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテルが、97%の総収率およびw/w%純度88.5で乾燥固体(11.8グラム)として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
上の手順から、ペルジンホテル(11.1グラム)を、水(総体積55mL)に懸濁し、薄いスラリーが得られるまで95〜100℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて1時間後、スラリーを冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、冷水(3mL)で洗浄し、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル(9.2グラム)が、76%の総収率およびw/w%純度97.1で黄色の固体として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
バージョンN:
磁気撹拌機、還流冷却器および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(15.2g、0.048モル)を、ジクロロメタン(60mL)に溶かす。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(16.9g、0.1159モル)を、10分かけて滴下添加する。添加の終了時に、温度を、9時間にわたって35℃まで上げた。水(15mL)を溶液に加え、スラリーを生成させる。冷却器を、下方蒸留のためにセットし、塩化メチレンを集める。蒸留が進んだら、水(45mL)を加える。次に、粗ペルジンホテルを、水(総体積60mL)に懸濁し、薄いスラリーが得られるまで80〜85℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて1時間後、スラリーを冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル(10.8グラム)が、86.4%の総収率およびw/w%純度98.7で黄白色の固体として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
磁気撹拌機、還流冷却器および窒素注入口を備えた250mLの3つ口フラスコに、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(15.2g、0.048モル)を、ジクロロメタン(60mL)に溶かす。臭化トリメチルシリル(TMS−Br)(16.9g、0.1159モル)を、10分かけて滴下添加する。添加の終了時に、温度を、9時間にわたって35℃まで上げた。水(15mL)を溶液に加え、スラリーを生成させる。冷却器を、下方蒸留のためにセットし、塩化メチレンを集める。蒸留が進んだら、水(45mL)を加える。次に、粗ペルジンホテルを、水(総体積60mL)に懸濁し、薄いスラリーが得られるまで80〜85℃まで加熱した。スラリーを、室温までゆっくりと冷却し、室温にて1時間後、スラリーを冷却し、1時間にわたって0〜2℃に保った。固体を集め、24時間にわたって63〜65℃にて真空オーブン中で乾燥した。ペルジンホテル(10.8グラム)が、86.4%の総収率およびw/w%純度98.7で黄白色の固体として得られた。NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36
(m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
Claims (45)
- [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてN−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップ、および
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを加水分解して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を形成させるステップを含むが、
ただし、(a)1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒の非存在下で行われ、かつ/または(b)N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われるプロセス。 - 1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に溶媒を含まない反応混合物中で行われ、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われる、請求項1に記載のプロセス。 - 1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、実質的に外部溶媒が存在しない反応混合物中で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させるステップが、非プロトン性溶媒中で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、過剰の1,3−ジアミノプロパンの存在下で反応させるステップを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のプロセス。
- N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、共沸蒸留により過剰の1,3−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む、請求項5に記載のプロセス。
- 非プロトン性溶媒が、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せである、請求項1から6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 非プロトン性溶媒が、酢酸エチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載のプロセス。
- [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルが、液相から沈殿する、請求項1から8のいずれか一項に記載のプロセス。
- 液相が、約15℃未満まで冷却される、請求項9に記載のプロセス。
- 液相から[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む、請求項9または10に記載のプロセス。
- 加水分解ステップが、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを、塩化トリメチルシリル(TMS−Cl)、臭化トリメチルシリル(TMS−Br)またはヨウ化トリメチルシリル(TMS−I)と接触させるステップを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のプロセス。
- 加水分解ステップが、アセトニトリルまたはジクロロメタン中で行われる、請求項1から12のいずれか一項に記載のプロセス。
- [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸が、反応媒体を水と接触させると反応媒体中で形成され、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸が、反応媒体から沈殿する、請求項1から13のいずれか一項に記載のプロセス。
- 反応媒体中の水が、まずは50℃を超えるまで加熱され、次いで、クエンチされた反応媒体が、15℃未満まで冷却される、請求項14に記載のプロセス。
- ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルが、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルである、請求項1から15のいずれか一項に記載のプロセス。 - ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルが、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジメチルエステルである、請求項1から15のいずれか一項に記載のプロセス。 - 3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンが、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンである、請求項1から17のいずれか一項に記載のプロセス。
- N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
1,3−ジアミノプロパンを、実質的に外部溶媒の非存在下で反応混合物中でビニルホスホン酸ジアルキルと反応させてN−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセス。 - 1,3−ジアミノプロパンをビニルホスホン酸ジアルキルと反応させるステップが、過剰の1,3−ジアミノプロパンの存在下で反応させるステップを含む、請求項19に記載のプロセス。
- N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルの形成に続いて、共沸蒸留により過剰の1,3−ジアミノプロパンを除去するステップをさらに含む、請求項20に記載のプロセス。
- ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジメチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルである、請求項19から21のいずれか一項に記載のプロセス。 - ビニルホスホン酸ジアルキルが、ビニルホスホン酸ジエチルであり、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルである、請求項19から21のいずれか一項に記載のプロセス。 - [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを調製するためのプロセスであって、
N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセス。 - 非プロトン性溶媒が、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、アセトニトリル、またはそれらの組合せである、請求項24に記載のプロセス。
- [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルが、液相から沈殿する、請求項24または請求項25に記載のプロセス。
- 液相が、約15℃未満まで冷却される、請求項26に記載のプロセス。
- 液相から[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを濾過するステップをさらに含む、請求項26または27に記載のプロセス。
- N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジメチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルが、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジメチルエステルである、請求項24から28のいずれか一項に記載のプロセス。 - N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルが、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジエチルエステルであり、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルが、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルである、請求項24から28のいずれか一項に記載のプロセス。 - 3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンが、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンである、請求項24から30のいずれか一項に記載のプロセス。
- [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を調製するためのプロセスであって、
[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを、非プロトン性溶媒中で加水分解して[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸を形成させるステップを含むプロセス。 - [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルが、N−(3−アミノプロピル)アミノエタンホスホン酸ジアルキルエステルを3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンと反応させて[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを形成させるステップを含むプロセスにより調製される、請求項32に記載のプロセス。
- 3,4−ジアルコキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンが、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオンである、請求項33に記載のプロセス。
- 加水分解ステップが、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルを臭化トリメチルシリル(TMS−Br)と接触させるステップを含む、請求項32から34のいずれか一項に記載のプロセス。
- 非プロトン性溶媒が、アセトニトリルまたはジクロロメタンである、請求項32から35のいずれか一項に記載のプロセス。
- [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸が、反応媒体中で形成され、反応媒体を水と接触させるステップをさらに含み、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸が、反応媒体から沈殿する、請求項32から36のいずれか一項に記載のプロセス。
- 反応媒体中の水が、まずは50℃を超えるまで加熱され、次いで、クエンチされた反応媒体が、15℃未満まで冷却される、請求項37に記載のプロセス。
- [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルが、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジメチルエステルである、請求項32から38のいずれか一項に記載のプロセス。
- [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステルが、[2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステルである、請求項32から38のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記プロセスステップのうちのいずれかが、極性溶媒または非極性溶媒中で行われる、請求項1から40のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記プロセスステップのうちのいずれかが、25℃以上で行われるか、塩基、酸、溶媒、水素化剤、還元剤、酸化剤、および触媒からなる群から選択される1つまたは複数の試剤の添加を包含する、請求項1から41のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記プロセスステップのうちのいずれかが、濾過、抽出、クロマトグラフィー、粉砕、または再結晶のうちの少なくとも1つを含む精製ステップを含む、請求項1から42のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記プロセスステップのうちのいずれかが、液体クロマトグラフィー(LC)、質量分析(MS)、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ガスクロマトグラフィー/質量分析(GC/MS)、核磁気共鳴(NMR)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、融点(MP)分析、旋光度(OR)または元素分析を含む分析ステップを含む、請求項1から43のいずれか一項に記載のプロセス。
- 請求項1から44のいずれか一項に記載のプロセスにより調製される化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16151309P | 2009-03-19 | 2009-03-19 | |
US61/161,513 | 2009-03-19 | ||
PCT/US2010/027908 WO2010108063A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-03-19 | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012521352A true JP2012521352A (ja) | 2012-09-13 |
Family
ID=42227623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012500984A Withdrawn JP2012521352A (ja) | 2009-03-19 | 2010-03-19 | [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20120116074A1 (ja) |
EP (1) | EP2408790A1 (ja) |
JP (1) | JP2012521352A (ja) |
KR (1) | KR20110139274A (ja) |
CN (1) | CN102356087A (ja) |
AR (1) | AR075900A1 (ja) |
AU (1) | AU2010226479A1 (ja) |
BR (1) | BRPI1009900A2 (ja) |
CA (1) | CA2754390A1 (ja) |
MX (1) | MX2011009716A (ja) |
WO (1) | WO2010108063A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201107412B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5390539B2 (ja) * | 2008-02-25 | 2014-01-15 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 放射線検出器に対する等角面のバックボーン |
WO2010121133A2 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The General Hospital Corporation | Multimodal imaging of fibrin |
KR101474063B1 (ko) * | 2012-05-23 | 2014-12-19 | 동국대학교 산학협력단 | 피브린 표적 펩타이드 서열이 결합된 글라이콜 키토산-금 나노입자를 포함하는 혈전 탐지용 ct 조영제 |
EP3077009A4 (en) * | 2013-12-03 | 2017-06-14 | The General Hospital Corporation | Molecular imaging probes |
CN110891614A (zh) | 2017-05-05 | 2020-03-17 | 融合制药公司 | Igf-1r单克隆抗体及其用途 |
US10093741B1 (en) | 2017-05-05 | 2018-10-09 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof |
WO2018204869A1 (en) | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | Pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates and uses thereof |
US20220296196A1 (en) * | 2019-12-09 | 2022-09-22 | Sino Canada Health Institute Inc. | Method for Monitoring PET Readout Positions Using MRI Fiducials |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH584232A5 (ja) * | 1973-07-26 | 1977-01-31 | Ciba Geigy Ag | |
US4899755A (en) | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
US5021556A (en) | 1987-07-22 | 1991-06-04 | Neorx Corporation | Method of radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms with metal radionuclides |
US5075099A (en) | 1988-05-31 | 1991-12-24 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
US5364613A (en) | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
WO1991003200A1 (en) | 1989-08-28 | 1991-03-21 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging |
US5367080A (en) | 1990-11-08 | 1994-11-22 | Sterling Winthrop Inc. | Complexing agents and targeting radioactive immunoreagents useful in therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods |
US5168103A (en) * | 1991-01-22 | 1992-12-01 | American Home Products Corporation | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives |
ES2141102T3 (es) | 1991-02-08 | 2000-03-16 | Diatide Inc | Polipeptidos marcados con tecnecio-99m para la generacion de imagenes. |
US5965107A (en) | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5849261A (en) | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
ATE195322T1 (de) | 1994-03-16 | 2000-08-15 | Mallinckrodt Inc | Verwendung von oberflächenaktiven substanzen zur stabilisierung von peptiden und proteinen zur radiopharmazeutischen verwendung |
US5582814A (en) | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
TW319763B (ja) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
US5672877A (en) | 1996-03-27 | 1997-09-30 | Adac Laboratories | Coregistration of multi-modality data in a medical imaging system |
EP0907379B1 (en) | 1996-04-01 | 2004-06-02 | Epix Medical, Inc. | Bioactivated diagnostic imaging contrast agents |
EP0971747B1 (en) | 1996-10-28 | 2005-12-28 | Amersham Health AS | Contrast agents |
US5919967A (en) | 1997-04-11 | 1999-07-06 | Epix Medical, Inc. | Process for synthesizing phosphodiesters |
US5886142A (en) | 1997-05-20 | 1999-03-23 | Thomas Jefferson University | Radiolabeled thrombus imaging agents |
NZ502509A (en) * | 1997-08-01 | 2002-08-28 | Wyeth Corp | Process for the preparation of [2-((8,9)- dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)-ethyl] phosphonic acid |
DE69819925T2 (de) | 1997-10-02 | 2004-09-02 | Epix Medical, Inc., Cambridge | Kontrastverstärktes Diagnosebildererzeugungsverfahren zur Überwachung von therapeutischen Eingriffen |
EP1203026A4 (en) | 1999-07-29 | 2005-03-16 | Dyax Corp | FRACTIONS BINDING FIBRIN |
US6984373B2 (en) | 2000-12-23 | 2006-01-10 | Dyax Corp. | Fibrin binding moieties useful as imaging agents |
US6549798B2 (en) | 2001-02-07 | 2003-04-15 | Epix Medical, Inc. | Magnetic resonance angiography data |
TWI284539B (en) | 2001-07-30 | 2007-08-01 | Epix Pharm Inc | A method for making a magnetic resonance (MR) imaging agent, a MR imaging contrast agent, a method for altering stability of a peptide and a modified peptide |
TWI221406B (en) | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
DE10141186A1 (de) | 2001-08-22 | 2003-03-20 | Siemens Ag | Einrichtung zum Bearbeiten von Bildern, insbesondere medizinischen Bildern |
UA78529C2 (en) | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
US6898331B2 (en) | 2002-08-28 | 2005-05-24 | Bae Systems Aircraft Controls, Inc. | Image fusion system and method |
WO2005001415A2 (en) | 2003-05-23 | 2005-01-06 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Optically pure and enriched isomers of chelating ligands and contrast agents |
CA2526556C (en) | 2003-07-24 | 2012-09-25 | Bracco Imaging S.P.A. | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation |
TW200514775A (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
WO2007047608A2 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Fibrin targeted therapeutics |
EP2111237B1 (en) * | 2006-12-11 | 2015-03-18 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Fibrin-binding peptides and conjugates thereof |
MX2010002191A (es) * | 2007-08-27 | 2010-03-17 | Wyeth Llc | Composiciones y metodos que emplean antagonistas nmda para lograr un efecto anestesico limitado. |
-
2010
- 2010-03-19 KR KR1020117024351A patent/KR20110139274A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-03-19 EP EP10710739A patent/EP2408790A1/en not_active Withdrawn
- 2010-03-19 AU AU2010226479A patent/AU2010226479A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-19 JP JP2012500984A patent/JP2012521352A/ja not_active Withdrawn
- 2010-03-19 CA CA2754390A patent/CA2754390A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-19 AR ARP100100895A patent/AR075900A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-19 MX MX2011009716A patent/MX2011009716A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-19 US US13/256,777 patent/US20120116074A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-19 CN CN2010800119434A patent/CN102356087A/zh active Pending
- 2010-03-19 BR BRPI1009900A patent/BRPI1009900A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-19 WO PCT/US2010/027908 patent/WO2010108063A1/en active Application Filing
- 2010-04-16 US US13/256,795 patent/US9200017B2/en active Active
-
2011
- 2011-10-10 ZA ZA2011/07412A patent/ZA201107412B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010108063A1 (en) | 2010-09-23 |
KR20110139274A (ko) | 2011-12-28 |
EP2408790A1 (en) | 2012-01-25 |
CA2754390A1 (en) | 2010-09-23 |
US20120116074A1 (en) | 2012-05-10 |
MX2011009716A (es) | 2011-10-17 |
CN102356087A (zh) | 2012-02-15 |
US20120077958A1 (en) | 2012-03-29 |
AR075900A1 (es) | 2011-05-04 |
ZA201107412B (en) | 2012-07-25 |
US9200017B2 (en) | 2015-12-01 |
BRPI1009900A2 (pt) | 2016-03-15 |
AU2010226479A1 (en) | 2011-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2012521352A (ja) | [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法 | |
RU2063965C1 (ru) | Производные декагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли | |
HUT74609A (en) | Substitued aza-indolydene compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
EP0591528A1 (en) | PYRAZOLO 1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME | |
JPH09508924A (ja) | 置換3−アリールイデン−7−アザオキシインドール化合物及びその製造方法 | |
CZ302497B6 (cs) | Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití | |
EP3594221B1 (en) | Gpr84 receptor antagonist and use thereof | |
US11352323B2 (en) | Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds | |
CA2168791A1 (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
JP3119872B2 (ja) | 前もって固定された対称性をもつキレート化剤のための中間体およびそれらの製造方法 | |
FI66840C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alfa-fluormetyl-alfa-aminoalkansyror | |
JP3231775B2 (ja) | 心循環器系に作用する2−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物 | |
EP0021857B1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant | |
HUT75120A (en) | Benzopyrans, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
JP3045354B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
US6057454A (en) | 1-oxo-1H-inden-2-yl-1H-imidazole-2-carboxylic acid intermediates | |
CA2106323A1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo¬4,5-c| pyridine-6-carboxylic acid amide derivatives | |
WO2010060277A1 (zh) | 取代乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途 | |
JPH0733374B2 (ja) | フエニルイミダゾ−ル誘導体 | |
JP3719269B2 (ja) | 2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
JP4558732B2 (ja) | 3−アミノ−2−ヒドロキシプロピルホスフィン酸誘導体の製造方法 | |
JPH07500571A (ja) | Pcpレセプター・リガンドおよびその用途 | |
US3949091A (en) | 8-Substituted dibenzobicyclo[3.2.1]octadienes for treating depression |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20130604 |