KR20110139274A - [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법 - Google Patents
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20110139274A KR20110139274A KR1020117024351A KR20117024351A KR20110139274A KR 20110139274 A KR20110139274 A KR 20110139274A KR 1020117024351 A KR1020117024351 A KR 1020117024351A KR 20117024351 A KR20117024351 A KR 20117024351A KR 20110139274 A KR20110139274 A KR 20110139274A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ethyl
- dioxo
- diazabicyclo
- phosphonic acid
- dialkyl ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 77
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 85
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- DSCDBZISLJMIJL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropylamino)ethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)NCCCN DSCDBZISLJMIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 30
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 21
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 18
- -1 8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo [5.2.0] non-1 (7) -en-2-yl Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims description 16
- PQCHJWXUZWIVOD-UHFFFAOYSA-N n'-(1-diethoxyphosphorylethyl)propane-1,3-diamine Chemical group CCOP(=O)(OCC)C(C)NCCCN PQCHJWXUZWIVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical group CCOC1=C(OCC)C(=O)C1=O DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RMZDUZKPZCCPNF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-diethoxyphosphorylethyl)-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-ene-8,9-dione Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O RMZDUZKPZCCPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 10
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical group CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 1-[ethenyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical group CCOP(=O)(C=C)OCC DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- IMQJLZQEYLRVTB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-dimethoxyphosphorylethyl)-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-ene-8,9-dione Chemical group COP(=O)(OC)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O IMQJLZQEYLRVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- ZKZFXJSOEDWVKN-UHFFFAOYSA-N n'-(1-dimethoxyphosphorylethyl)propane-1,3-diamine Chemical group COP(=O)(OC)C(C)NCCCN ZKZFXJSOEDWVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- CQCXMYUCNSJSKG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethene Chemical group COP(=O)(OC)C=C CQCXMYUCNSJSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZIAHWVWEITOHJ-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.NCCCNCC Chemical compound P(O)(O)=O.NCCCNCC PZIAHWVWEITOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims 2
- VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N bromosilane Chemical compound Br[SiH3] VQPFDLRNOCQMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241001071795 Gentiana Species 0.000 description 1
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 108091008634 hepatocyte nuclear factors 4 Proteins 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 발명은 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산(페르진포텔)의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 다양한 징후에 유용한 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
키니(Kinney) 등의 미국 특허 제 5,168,103 호는 특정 [[2-(아미노-3,4-다이옥소-1-사이클로뷰텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체를 개시하고 있다. 이들 유도체는 특정한 중추 신경계 장애, 예컨대 경련, 뇌 세포 손상 및 관련된 신경퇴행성 장애를 치료하는데 유용한 경쟁적 NMDA 길항제로서 개시되어 있다. 유럽에서 환자의 뇌졸중-관련 허혈을 치료하기 위한 화합물 개발과 관련하여 행하여진 임상 I 기 연구 중 건강한 인간 지원자에게서 상기 특허에 개시된 화합물 중 하나인 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산(a/k/a 페르진포텔 또는 EAA-090)의 부작용이 평가되었다(문헌[Bradford et al., Stroke and Cerebral Circulation, Abstract (1998)]).
브란드(Brandt) 등의 미국 특허 제 7,098,200 호는 페르진포텔이 다양한 임상전 통증 모델에서 항통각과민 효과를 일으키는데 효과적인 것으로 개시하고 있다. 또한, 페르진포텔은 정신병 유발 물질의 부작용에 대한 효능에 대해 뛰어난 치료 지수를 보이는 잠재적이고 선택적이며 경쟁적인 NMDA 길항제로서 기재되어 왔다(문헌[Childers et al., Drugs of the Future 27:633-638 (2002)]). 페르진포텔은 전형적인 α-아미노산 대신에 생등입체성 스쿠아르산 아마이드를 가지며, NR2A 아단위를 갖는 설치류 NMDA 수용체에 대한 선택성이 10배인 것으로 보고되었다(문헌[Sun et al., J. Pharm. Exp. Ther. 310:563-570 (2004)]). 페르진포텔은 복강내 및 경구로 투여되는 경우 염증성 통증을 갖는 동물 모델에서 효능이 입증되었다(문헌[Brandt et al., J. Pharm. Exp. Ther. 313:1379-1386 (2005)]).
또한, 페르진포텔은 놀랍게도 설치류 마취-절약 효과를 매개하면서 또한 마취제 단독에 비해 개선된 심폐기능이라는 추가의 놀라운 이점을 제공하는데 효과적인 것으로 기재되어 왔다(미국 특허 공보 제 2009/0061024 호). 즉, 페르진포텔은 마취 처방과 함께 사용될 경우, 페르진포텔 부재하에 동일한 수준의 마취를 달성하기 위해 요구되는 것보다 감소된 농도의 마취제를 투여하기 위해 사용될 수 있다.
페르진포텔 및 관련 유사체의 제조 방법은 윌크(Wilk) 등에 의해 기재되어 왔다(미국 특허 공보 제 2005/0090470 호). 페르진포텔을 기준으로 한 치료법을 제공하는 다양한 화학자들의 연구에도 불구하고, 대규모 합성에 효율적이며 이를 수행할 수 있는 제법에 대한 필요성이 계속되고 있다. 또한, 불순물 및 임의의 해로운 부산물이 없는 화합물을 제공하는 제법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 화학식 I의 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산(페르진포텔), 이의 유도체 및 전구체의 개선된 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 1,3-다이아미노프로페인을 다이알킬비닐포스포네이트와 반응시켜 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계; N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온과 반응시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계; 및 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 가수분해시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 형성시키는 단계를 포함하되, 단 (a) 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계를 실질적으로 외래 용매의 부재하에 수행하고/하거나 (b) N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시(예컨대, 다이에톡시)-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온의 반응 단계를 비양성자성 용매의 존재하에 수행하는, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 실질적으로 외래 용매의 부재하에 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트를 반응시켜 N-(3-아미노프로필)아미노에테인 포스폰산 다이알킬(예컨대, 다이에틸) 에스터를 형성시키는 단계를 포함하는, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬(예컨대, 다이에틸) 에스터의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 비양성자성 용매의 존재하에 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온과 반응시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계를 포함하는, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시양태는 비양성자성 용매의 존재하에 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 가수분해시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 형성시키는 단계를 포함하는, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 중간체; 및 염기, 산, 용매, 수소화제, 환원제, 산화제 및 촉매 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해 질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 발명의 실시양태를 가리키지만 오직 예로서 주어지며, 본 발명의 범주 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변경이 상세한 설명으로부터 당해 분야의 숙련자에 의해 자명해지는 것으로 이해해야 한다.
하기 정의는 본 명세서에서 사용되는 용어 및 약어를 완전히 이해하기 위해 제공된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서, 단수 용어는 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면 "화합물"은 하나 이상의 화합물 및 당해 분야의 숙련자에게 공지된 그의 등가물을 대상으로 하고, "촉매"는 하나 이상의 촉매 및 당해 분야의 숙련자에게 공지된 그의 등가물을 대상으로 한다.
측정 단위, 기법, 특징 또는 화합물에 상응하는 본 명세서에서의 약어는 다음과 같다: "min"은 분을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "㎕"는 마이크로리터를 의미하고, "mL"는 밀리리터를 의미하고, "mM"은 밀리몰을 의미하고, "M"은 몰 농도를 의미하고, "N"은 노르말 농도를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "cm"은 센티미터를 의미하고, "g"은 그램을 의미하고, "NMR"은 핵 자기 공명을 의미하고, "GC"는 기체 크로마토그래피를 의미하고, "MS"는 질량 분광법을 의미하고, "DEI"는 탈착 전자 이온화를 의미하고, "FAB"는 빠른 원자 충격을 의미한다.
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고(C1-C6 알킬), 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는(C1-C4 알킬) 포화 지방족 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이 용어는 예를 들면 선형 및 분지형 하이드로카빌 기, 예컨대 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 아이소프로필((CH3)2CH-), n-뷰틸(CH3CH2CH2CH2-), 아이소뷰틸((CH3)2CHCH2-), 2급-뷰틸((CH3)(CH3CH2)CH-) 및 3급-뷰틸((CH3)3C-)을 포함한다.
"알콕시"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하며, 이때 염은 당해 분야에 공지된 다양한 유기 및 무기 상대 이온으로부터 유래되고, 예를 들면 나트륨, 알루미늄, 리튬, 아연, 다이에탄올아민 염, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄을 포함하고, 분자가 염기성 작용기를 함유할 경우에는 유기 또는 무기산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 베실레이트, 글루타메이트, 메테인설포네이트, 에테인설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 또한 다양한 아미노산과 함께 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 개관은 본원에서 참고로서 인용되는 문헌[BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)]을 참고한다.
"페르진포텔" 또는 "EAA-090"은 하기 화학식 I의 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산 화합물을 지칭한다:
[화학식 I]
약학적으로 허용가능한 염은 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물을 산 또는 염, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 아세트산, 인산, 붕산, 과염소산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 메테인설폰산, 아스코르브산, 요오드화나트륨 등과 접촉시켜 제조된다. 사용되는 용매는 케톤, 예컨대 아세톤, 다이에틸 케톤, 메틸 에틸 케톤 또는 이들의 혼합물, 메탄올, 에탄올, n-헥세인, 에틸 아세테이트, 벤젠, 다이에틸아민, 포름알데하이드, 클로로폼, 다이클로로메테인 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 개시되어 있다. 그러한 설명은 상기 군 및 범위의 일원의 모든 개별 하위 조합 및 각각을 포함하는 것으로 명확하게 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 개별적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 및 C5-C6 알킬을 개시하는 것으로 명확하게 의도된다.
본원에 기재된 화합물은 바람직한 경우 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투약 단위 제형으로 경구로, 비경구로, 설하로, 에어로졸에 의해 또는 흡입 스프레이에 의해, 직장으로, 수강내로, 질내로, 복강내로, 협측으로, 척수강내로 또는 국소로 인간 및 다른 동물에게 투여하도록 제형화될 수 있다. 제형화 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 본원에서 참고로서 인용된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 21st Edition (2005)]에 개시되어 있다.
본 발명의 방법에서 제조되는 몇몇 화합물은 키랄 중심 및/또는 토토머를 함유할 수 있고, 이러한 화합물은 입체이성질체(즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 또는 토토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 입체이성질체, 토토머 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 등가인 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면 당해 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이 하기 기재된 방법 또는 그의 변형에 의해 합성될 수 있다. 본 발명과 관련하여 개시된 모든 방법은 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램 또는 상업적인 산업 규모를 비롯한 임의의 규모로 실행되도록 고려된다.
본원에서 제공되는 페르진포텔의 신규한 제조 방법은 기존 방법에 비해 상당한 개선점을 제공한다. 특히, 단계 1(하기 반응식 1 참고)에서, 어떠한 생성물의 대규모 정제도 요구되지 않으며, 물질은 후속 반응에서 그 자체로서 선택적으로 사용될 수 있다. 반응 동안, 단계 2의 생성물은 약 95% 초과의 순도 및 55 내지 70%의 수율로 고체로서 반응 혼합물로부터 침전된다. 반응되지 않은 출발 물질, 다이알킬화된 물질(단계 1의 다이알킬화된 생성물 및 다이에틸 스쿠아레이트의 조합물로부터 형성됨) 및 반응 부산물은 용액으로 남아 있다. 단계 3에서, 고 순도의 페르진포텔은 반응 혼합물로부터 직접적으로 수득되어, 강산/강염기의 처리 또는 상당한 추가의 후처리에 대한 필요성이 감소된다.
본 발명의 한 양태는 1,3-다이아미노프로페인을 다이알킬비닐포스포네이트와 반응시켜 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계; N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온과 반응시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계; 및 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 가수분해시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 형성시키는 단계를 포함하되, 단 (a) 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계를 실질적으로 외래 용매의 부재하에 수행하고/하거나 (b) N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온의 반응 단계를 비양성자성 용매의 존재하에 수행하는, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계는 실질적으로 외래 용매의 부재하에 반응 혼합물에서 수행된다.
다른 실시양태에서, 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계는 과량의 1,3-다이아미노프로페인의 존재하에 반응시키는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 형성한 후, 반응은 과량의 1,3-다이아미노프로페인을 공비 증류에 의해 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 공비 중류에 적합하게 사용되는 용매는 특히 1-뷰탄올 및 자일렌(오르토, 메타 및 파라)을 포함한다.
다른 실시양태에서, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-(예컨대, 다이에톡시-)-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온의 반응 단계는 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 보다 구체적으로, 비양성자성 용매는 n-뷰틸 아세테이트, 아이소-뷰틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물, 바람직하게는 에틸 아세테이트이다. 보다 구체적으로, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터는 액체 상으로부터 침전된다. 보다 특히, 액체 상은 약 15℃ 미만으로 냉각된다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 액체 상으로부터 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계는 실질적으로 용매 없이 반응 혼합물에서 수행되고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온의 반응 단계는 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다.
다른 실시양태에서, 가수분해 단계는 비양성자성 용매, 즉 아세토나이트릴 또는 다이클로로메테인 중에서 수행된다.
다른 실시양태에서, 가수분해 단계는 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터와 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br) 또는 트라이메틸실릴 요오다이드(TMS-I)를 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산은 반응 매질에서 형성되고, 상기 방법은 반응 매질을 물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하며, 이때 2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산은 반응 매질로부터 침전된다. 보다 구체적으로, 반응 매질 중 물은 50℃ 초과로 먼저 가열된 후 15℃ 미만으로 냉각된다.
다른 실시양태에서, 다이알킬비닐포스포네이트는 다이에틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터는 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터는 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터이다.
다른 실시양태에서, 다이알킬비닐포스포네이트는 다이메틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터는 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이메틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터는 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이메틸 에스터이다.
다른 실시양태에서, 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온은 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온이다.
본 발명의 다른 양태는 실질적으로 외래 용매의 부재하에 반응 혼합물에서 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트를 반응시켜 N-(3-아미노프로필)아미노에테인 포스폰산 다이알킬(예컨대, 다이에틸) 에스터를 형성시키는 단계를 포함하는, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬(예컨대, 다이에틸) 에스터의 제조 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계는 과량의 1,3-다이아미노프로페인의 존재하에 반응시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 형성한 후, 상기 방법은 과량의 1,3-다이아미노프로페인을 공비 증류에 의해 제거하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 다이알킬비닐포스포네이트는 다이메틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터는 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이메틸 에스터이다.
다른 실시양태에서, 다이알킬비닐포스포네이트는 다이에틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터는 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터이다.
본 발명의 다른 양태는 비양성자성 용매의 존재하에 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온을 반응시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계를 포함하는, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터의 제조 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 비양성자성 용매는 n-뷰틸 아세테이트, 아이소-뷰틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물이다.
다른 실시양태에서, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터는 액체 상으로부터 침전된다.
다른 실시양태에서, 액체 상은 약 15℃ 미만으로 냉각된다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 액체 상으로부터 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터는 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이메틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터는 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이메틸 에스터이다.
다른 실시양태에서, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터는 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터는 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터이다.
다른 실시양태에서, 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온은 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온이다.
본 발명의 다른 양태는 비양성자성 용매(예를 들면, 아세토나이트릴 또는 다이클로로메테인)하에 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 가수분해시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 형성시키는 단계를 포함하는, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 예컨대 본원에 기재된 방법에 의해 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온과 반응시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시킴으로써, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 가수분해 단계는 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬(예컨대, 다이에틸) 에스터를 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)와 접촉시킴을 포함한다. 다른 실시양태에서, 비양성자성 용매는 아세토나이트릴이다. 다르게는, 비양성자성 용매는 다이클로로메테인이다. 다른 실시양태에서, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 반응 매질에서 형성시키고, 상기 방법은 반응 매질을 물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하고, 이때 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산은 반응 매질로부터 침전된다. 보다 구체적으로, 반응 매질 중 물을 먼저 50℃ 초과로 가열한 후 15℃ 미만으로 냉각시킨다. 다른 실시양태에서, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터는 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이메틸 에스터이다. 다른 실시양태에서, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터는 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터이다.
다른 실시양태에서, 임의의 공정 단계는 극성 용매 또는 비극성 용매의 존재하에 수행된다. 다른 실시양태에서, 임의의 공정 단계는 25℃에서 또는 그 이상에서 수행되거나, 또는 염기, 산, 용매, 수소화제, 환원제, 산화제 및 촉매로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 제제의 첨가를 포함한다. 다른 실시양태에서, 임의의 공정 단계는 여과, 추출, 크로마토그래피, 적정 및 재결정화 중 하나 이상을 포함하는 정제 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 임의의 공정 단계는 액체 크로마토그래피(LC), 질량 분광법(MS), 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS), 기체 크로마토그래피(GC), 기체 크로마토그래피/질량 분광법(GC/MS), 핵 자기 공명(NMR), 박막 크로마토그래피(TLC), 융점(MP) 분석, 광학 회전(OR) 또는 원소 분석을 포함한 분석 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 조성물 또는 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 설명 및 특정 실시예에 따라 적합하게 제조된다. 사용되는 변수는 달리 지적되지 않는 한 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 시약은 상업적으로 입수되거나 또는 문헌에 기재된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 용이하게 이해되는 바와 같이, 존재하는 작용기는 합성 과정 동안 보호기를 함유할 수 있다. 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
실시예
실시예 1: N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터
버젼 A:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 1L 플라스크에, 1,3-다이아미노프로페인(285.5 g, 3.84 mol, 6.3 당량)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 비닐포스포네이트 97%(100.5 g, 0.61 mol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 톨루엔(300 mL)을 첨가하고, 1,3-다이아미노프로페인 및 톨루엔을 감압하에 공비 증류시켜 제거하였다. 톨루엔(300 mL) 및 1,3-다이아미노프로페인 공비 증류를 1,3-다이아미노프로페인이 GC 분석에 의해 검출되지 않을 때까지 계속하였다. 생성물은 무색 오일(142 g, 98% 수율)이었고, GC 분석에 의해 순도는 85.8%였고, 5.8% 다이알킬화된 생성물을 가졌다. NMR (CDCl3,400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80 (br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q, 4H).
버젼 B:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 1L 플라스크에, 1,3-다이아미노프로페인(285.5 g, 3.84 mol, 6.3 당량)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 비닐포스포네이트 97%(100.5 g, 0.61 mol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 1-뷰탄올(300 mL)을 첨가하고, 1,3-다이아미노프로페인 및 1-뷰탄올을 감압하에 공비 증류시켜 제거하였다. 1-뷰탄올(300 mL) 및 1,3-다이아미노프로페인 공비 증류를 1,3-다이아미노프로페인이 GC 분석에 의해 검출되지 않을 때까지 계속하였다. 생성물은 무색 오일(140 g, 97.5% 수율)이었고, GC 분석에 의해 순도는 85.5%였고, 5.8% 다이알킬화된 생성물을 가졌다. NMR (CDCl3,400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80 (br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q, 4H).
버젼 C:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 1L 플라스크에, 1,3-다이아미노프로페인(44.5g, 0.605 mol, 10 당량)을 첨가하였다. 그 후, 다이에틸 비닐포스포네이트 97%(10 g, 0.0605 mol)를 1.5 내지 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 톨루엔(200 mL)을 첨가하고, 1,3-다이아미노프로페인 및 톨루엔을 감압하에 공비 증류시켜 제거하였다. 톨루엔(200 mL) 및 1,3-다이아미노프로페인 공비 증류를 1,3-다이아미노프로페인이 GC에 의해 검출되지 않을 때까지 계속하였다. 생성물은 무색 오일(13.2 g, 92.7% 수율)이었고, GC 분석에 의해 순도는 89.5%였고, 3.0% 다이알킬화된 생성물을 가졌다. NMR (CDCl3,400 Mhz): 1.18 (t, 6H), 1.47 (t, 2H), 1.80 (br, 3H), 1.83 (dt, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 2.76 (q, 2H), 3.95 (q, 4H).
실시예 2: [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터
버젼 A:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 250mL 플라스크에, 에틸 아세테이트(45 mL)를 50 내지 55℃로 가열하였다. 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온(20.5 g, 0.12 mol)을 에틸 아세테이트로 희석하여 총 부피를 30 mL로 만들고, 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 유사하게, N-(3-아미노프로필) 아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터(28.9 g, 0.105 mol)를 에틸 아세테이트와 혼합하여 총 부피를 30 mL로 만들고 첨가 깔때기로 옮겼다. 두 개의 용액을 2 내지 3시간에 걸쳐 예열된 에틸 아세테이트로 동시에 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 25℃로 냉각한 후 35℃로 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 그 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 생성물을 모으고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조하여 수율(23.3 g, 70%) 및 순도 96.6 w/w%를 얻었다. NMR (CDCl3,400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20 (dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+ m/z 316. LC 분석 (컬럼: 마이크로소브(Microsorb)-MV C-18, 150 x 4.6 mm: 용리액 30/70 MeOH/0.01 M NH4H2PO4 pH 4.7; 유속: 1mL/분; 210 nm에서 UV 검출기).
버젼 B:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 500 mL 플라스크에, 에틸 아세테이트(45 mL)를 50 내지 55℃로 가열하였다. 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온(34.6 g, 0.204 mol)을 에틸 아세테이트로 희석하여 총 부피를 60 mL로 만들고, 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 유사하게, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터(42.85 g, 0.192 mol)를 에틸 아세테이트와 혼합하여 총 부피를 50 mL로 만들고 첨가 깔때기로 옮겼다. 두 개의 용액을 2 내지 3시간에 걸쳐 예열된 에틸 아세테이트로 동시에 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 25℃로 냉각한 후 35℃로 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 그 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 생성물을 모으고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조하여 수율(37.3 g, 65.6%) 및 순도 95.5 w/w%를 얻었다. NMR (CDCl3,400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20 (dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+ m/z 316.
버젼 C:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 250 mL 플라스크에, 에틸 아세테이트(45 mL)를 50 내지 55℃로 가열하였다. 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온(15.5 g, 0.09 mol)을 에틸 아세테이트로 희석하여 총 부피를 30 mL로 만들고, 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 유사하게, N-(3-아미노프로필) 아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터(25.0 g, 0.105 mol)를 에틸 아세테이트와 혼합하여 총 부피를 30 mL로 만들고 첨가 깔때기로 옮겼다. 두 개의 용액을 2 내지 3시간에 걸쳐 예열된 에틸 아세테이트로 동시에 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 25℃로 냉각한 후 35℃로 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 그 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 생성물을 모으고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조하여 수율(15.8 g, 54.9%) 및 순도 97.5 w/w%를 얻었다. NMR (CDCl3,400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20 (dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+ m/z 316.
버젼 D:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 250 mL 플라스크에, 에틸 아세테이트(45 mL)를 50 내지 55℃로 가열하였다. 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온(15.5 g, 0.09 mol)을 에틸 아세테이트로 희석하여 총 부피를 30 mL로 만들고, 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 유사하게, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터(22.5 g, 0.094 mol)를 에틸 아세테이트와 혼합하여 총 부피를 30 mL로 만들고 첨가 깔때기로 옮겼다. 두 개의 용액을 2 내지 3시간에 걸쳐 예열된 에틸 아세테이트로 동시에 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 25℃로 냉각한 후 35℃로 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 그 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 생성물을 모으고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조하여 수율(15.6 g, 54.2%) 및 순도 96.3 w/w%를 얻었다. NMR (CDCl3,400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20 (dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+ m/z 316.
버젼 E:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 250 mL 플라스크에, 톨루엔(50 mL)을 50 내지 55℃로 가열하였다. 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온(6.35 g, 0.037 mol)을 톨루엔으로 희석하여 총 부피를 50 mL로 만들고, 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 유사하게, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터(8.58 g, 0.036 mol)를 톨루엔과 혼합하여 총 부피를 50 mL로 만들고 첨가 깔때기로 옮겼다. 두 개의 용액을 5 내지 6시간에 걸쳐 예열된 톨루엔으로 동시에 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 슬러리를 빙욕에서 냉각하고 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 생성물을 모으고, 톨루엔(20 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조하여 수율(7.2 g, 63%) 및 순도 93.6 w/w%를 얻었다. NMR (CDCl3,400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20 (dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+ m/z 316.
버젼 F:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 250 mL 플라스크에, 아세토나이트릴(50 mL)을 55 내지 60℃로 가열하였다. 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온(6.35 g, 0.037 mol)을 아세토나이트릴(50 mL)에 용해시키고, 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 유사하게, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터(8.58 g, 0.036 mol)를 아세토나이트릴(50 mL)에 용해시키고, 첨가 깔때기로 옮겼다. 두 개의 용액을 5 내지 6시간에 걸쳐 예열된 아세토나이트릴로 동시에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토나이트릴을 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트(60 mL)를 잔여물에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 냉각한 후, 생성물을 여과하고, 건조시켜 수율(7.2 g, 63%) 및 순도 89.3 w/w%를 얻었다. NMR (CDCl3,400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20 (dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+ m/z 316. LC 분석 (컬럼: 마이크로소브-MV C-18, 150 x 4.6 mm: 용리액 30/70 MeOH/0.01 M NH4H2PO4 pH 4.7; 유속: 1mL/분; 210 nm에서 UV 검출기).
버젼 G:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 500 mL 플라스크에, 에틸 아세테이트(100 mL)를 50 내지 55℃로 가열하였다. 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온(34.63 g, 0.204 mol)을 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 유사하게, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터(50.02 g, 0.192 mol)를 에틸 아세테이트(15 mL)에 용해시키고, 5중량% 톨루엔(N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터에 대해)을 첨가하였다. 용액을 첨가 깔때기로 옮겼다. 두 개의 용액을 2 내지 3시간에 걸쳐 예열된 에틸 아세테이트로 동시에 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 25℃로 냉각한 후 35℃로 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 빙욕으로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하고 건조하여 수율(38.4 g, 66%) 및 순도 97.9 w/w%를 얻었다. NMR (CDCl3,400 Mhz): 1.34 (t, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.20 (dt, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 7.87 (br 1H). MS (DEI) M+ m/z 316.
실시예 3: 페르진포텔 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산
버젼 A:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 1000 mL 플라스크에, 아세토나이트릴(400 mL)에 용해된 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(49.3 g, 0.156 mol)를 첨가하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)(55.0 g, 0.36 mol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후 온도를 4시간 동안 45℃로 상승시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물(81 mL) 및 아세토나이트릴(45 mL)의 격렬하게 교반된 용액에 부었다. 첨가 동안 20 내지 25℃의 온도를 유지하고, 슬러리를 생성시켰다. 슬러리를 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 고체를 모으고, 습윤 케이크를 0 내지 5℃로 예냉된 아세토나이트릴로 세척하였다(2 x 90 mL). 자성 교반기 및 적하 깔때기가 장착된 3목 1000 mL 플라스크에서, 생성된 습윤 케이크(74 g)를 물(270 mL)에 현탁시켰다. 그 후, 30% 수산화나트륨(390 mL)을 12.5 내지 13.5의 pH가 수득될 때까지 첨가하여 용액이 생성되었다. 폿 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 6N 염산(57 mL)을 서서히 첨가하여 pH를 0.5 내지 1.5로 조정하였다. 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각하고, 30분 동안 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 0 내지 5℃로 예냉된 물로 세척하였다(2 x 20 mL). 습윤 케이크는 65.5 g으로 칭량되었고, 12시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 두었다. 조질 페르진포텔은 건조 후에 38.4 g으로 칭량되었다.
자성 교반기 및 환류 응축기가 장착된 3목 1000 mL 플라스크에, 조질 페르진포텔에 이어서 물(435 mL)을 첨가하였다. 맑은 황색 용액이 수득될 때까지 혼합물을 90 내지 95℃로 가열하였다. 용액을 30분 동안 90 내지 95℃에서 유지하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시켰다(약 1℃/분). 약 50 내지 55℃에서 결정화가 시작되었다. 실온에서 1시간 후에, 슬러리를 냉각하고 1시간 동안 0 내지 2℃로 유지하였다. 고체를 모으고, 냉수(5 mL)로 세척하고 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐중에 건조하였다. 페르진포텔(34.9 g)을 86%의 총 수율 및 98.9 w/w%의 순도로 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 B:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 500 mL 플라스크에, 아세토나이트릴(120 mL)에 용해된 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(15 g, 0.048 mol)를 첨가하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)(16.9 g, 0.11 mol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 온도를 4시간 동안 45℃로 상승시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)에 붓고, 슬러리를 생성시켰다. 슬러리를 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지시켰다. 고체를 모으고, 습윤 케이크를 물(총 부피 140 mL)에 현탁시키고 맑은 황색 용액이 수득될 때까지 95 내지 100℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 실온에서 1시간 후에, 슬러리를 냉각시키고 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 고체를 모으고, 빙수(5 mL)로 세척하고 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 76%의 총 수율 및 97.8 w/w%의 순도로 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 C:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 500 mL 플라스크에, 아세토나이트릴(120 mL)에 용해된 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(15 g, 0,048 mol)를 첨가하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)(16.9 g, 0.11 mol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 온도를 4시간 동안 45℃로 상승시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)에 붓고, 슬러리를 생성시켰다. 슬러리를 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지시켰다. 고체를 모으고, 습윤 케이크를 물(총 부피 60 mL)에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 슬러리를 실온으로 서서히 냉각시키고 실온에서 1시간 후에, 슬러리를 냉각시키고 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 고체를 모으고, 빙수(5 mL)로 세척하고 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 60%의 총 수율 및 98.5 w/w%의 순도로 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1Ht 2). 분석 -FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 D:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 1 L 플라스크에, 아세토나이트릴(180 mL)에 용해된 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(30 g, 0.095 mol)를 첨가하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)(33.39 g, 0.218 mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 끝 무렵에, 온도를 4시간 동안 50℃로 상승시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 50℃로 가열된 물(50 mL)에 붓고, 슬러리를 생성시켰다. 슬러리를 2시간 동안 78℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지시켰다. 고체를 모으고, 빙수(5 mL)로 세척하고 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 91%의 총 수율 및 98.1 w/w%의 순도로 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H).; -FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 E:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 1L 플라스크에, 아세토나이트릴 (180 mL)에 용해된 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(30 g, 0.095 mol)를 첨가하였다. 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)(34.8 g, 0.229 mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 끝 무렵에, 온도를 7시간 동안 50℃로 상승시켰다. 물(50 mL)을 고온 용액에 첨가하고, 슬러리를 생성시켰다. 온도를 78℃로 상승시키고, 1시간 동안 유지한 후 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지시켰다. 고체를 모으고, 아세토나이트릴(40 mL) 및 물(40 mL)로 세척하고 18시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 89%의 총 수율 및 95.4 w/w%의 순도로 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 F:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 125 mL 플라스크에, 아세토나이트릴(40 mL)에 용해된 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(5 g, 0.016 mol) 및 요오드화나트륨(5.52 g, 0.0368 mol)을 첨가하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 트라이메틸실릴 클로라이드(TMS-Cl)(4.0 g, 0.0368 mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물(8.5 mL)을 진한 슬러리에 첨가하고, 0.5시간 동안 계속 교반한 후 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지시켰다. 고체를 모으고, 빙수(2 mL)로 세척하고 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 89%의 총 수율 및 94.7 w/w%의 순도로 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 G:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 125 mL 플라스크에, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(2.5 g, 0.008 mol) 및 요오드화나트륨(2.79 g, 0.0184 mol)을 톨루엔(1.5 mL) 및 아세토나이트릴(20 mL)에 용해시켰다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 트라이메틸실릴 클로라이드(TMS-Cl)(4.0 g, 0.0368 mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 물(4.0 mL)을 진한 슬러리에 첨가하고, 0.5시간 동안 계속 교반한 후 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지시켰다. 고체를 모으고, 빙수(2 mL)로 세척하고 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 89%의 총 수율 및 97.7 w/w%의 순도로 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 H:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 250 mL 플라스크에, 톨루엔(3 mL)에 용해된 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(0.3 g, 0.001 mol)를 첨가하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)(0.35 g, 0.0023 mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 온도를 16시간 동안 50℃로 상승시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물(1 mL)에 붓고, 슬러리를 생성시켰다. 슬러리를 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 고체를 모으고, 빙수(1 mL)로 세척하고 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 65%의 총 수율 및 97.4 w/w%의 순도로 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 I:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 125 mL 플라스크에, 아세토나이트릴(40 mL)에 용해된 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(2.5 g, 0.008 mol) 및 요오드화칼륨(3.05 g, 0.0184 mol)을 첨가하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 트라이메틸실릴 클로라이드(TMS-Cl)(4.0 g, 0.0368 mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물(4.0 mL)을 진한 슬러리에 첨가하고, 0.5시간 동안 계속 교반한 후 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지시켰다. 고체를 모으고, 빙수(2 mL)로 세척하고 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 70%의 총 수율 및 95.8 w/w%의 순도로 수득하였다(1.5 g). NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 J:
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(0.6 g, 0.0019 mol)를 진한 염산(0.8 mL)에 용해시키고 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(1 mL) 및 아세토나이트릴(10 mL)을 황색 용액에 첨가하였다. 황색 고체를 모으고, 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 19%의 총 수율 및 86.7 w/w%의 순도로 수득하였다(0.1 g). NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). - m/z 259.
버젼 K:
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(0.6 g, 0.0019 mol)를 진한 황산(0.8 mL)에 용해시키고 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, pH 13일 때까지 물(3 mL)에 이어서 50% 수산화나트륨을 첨가하였다. 황색 염기성 용액에, 6N 염산을 첨가하여 pH 1에 도달하였다. 수득된 겔에 아세토나이트릴(15 mL)을 첨가하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 모으고, 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조하였다. 페르진포텔을 19%의 총 수율 및 84.8 w/w%의 순도로 수득하였다(0.1 g). NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H)), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 L:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 1 L 플라스크에, 아세토나이트릴(180 mL)에 용해된 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(30 g, 0.095 mol)를 첨가하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)(33.39 g, 0.218 mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 끝 무렵에, 온도를 4시간 동안 50℃로 상승시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)에 부었다. 그 후, 슬러리를 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지시켰다. 조질 고체를 모았다. 습윤 조질 고체를 메탄올(습윤 고체 1 g 당 10 mL 용매)에서 재슬러리하고, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 슬러리를 서서히 실온으로 냉각시켰다. 황색 고체를 모으고, 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 96.3 w/w%의 순도로 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 M:
자성 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3목 250 mL 플라스크에, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(15.2 g, 0.048 mol)를 아세토나이트릴(60 mL)에서 현탁시켰다. 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)(16.8 g, 0.115 mol)를 묽은 슬러리로 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 끝 무렵에, 온도를 2시간 동안 50℃로 상승시켰다. 물(15 mL)을 고온 용액에 첨가하고, 슬러리를 생성시켰다. 온도를 78℃로 상승시키고, 1시간 동안 유지시키고, 실온으로 냉각한 후 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 고체를 모으고, 아세토나이트릴(20 mL)로 세척하고, 18시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔을 97%의 총 수율 및 88.5 w/w%의 순도로 건조 고체(11.8 g)로서 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
상기 절차로부터, 페르진포텔(11.1 g)을 물(총 부피 55 mL)에 현탁시키고, 묽은 슬러리가 수득될 때까지 95 내지 100℃로 가열하였다. 슬러리를 서서히 실온으로 냉각시키고, 실온에서 1시간 후에, 슬러리를 냉각하고 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 고체를 모으고, 빙수(3 mL)로 세척하고, 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔(9.2 g)을 76%의 총 수율 및 97.1 w/w%의 순도로 황색 고체로서 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
버젼 N:
자성 교반기, 환류 응축기 및 질소 주입구를 장착한 3목 250 mL 플라스크에, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터(15.2 g, 0.048 mol)를 다이클로로메테인(60 mL)에 용해시켰다. 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)(16.9 g, 0.1159 mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 끝 무렵에, 온도를 9시간 동안 35℃로 증가시켰다. 물(15 mL)을 용액에 첨가하고, 슬러리를 생성시켰다. 응축기를 하류 증류로 세팅하고, 염화메틸렌을 모았다. 증류가 진행됨에 따라, 물(45 mL)을 첨가하였다. 조질 페르진포텔을 물(총 부피 60 mL)에 현탁시키고 묽은 슬러리가 수득될 때까지 80 내지 85℃로 가열하였다. 슬러리를 실온으로 서서히 냉각시키고, 실온에서 1시간 후에, 슬러리를 냉각하고 1시간 동안 0 내지 2℃에서 유지하였다. 고체를 모으고, 24시간 동안 63 내지 65℃에서 진공 오븐하에 건조시켰다. 페르진포텔(10.8 g)을 86.4%의 총 수율 및 98.7 w/w%의 순도로 담황색 고체로서 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.84 (q, 4H), 8.45 (s, 1H). -FAB [M-H]- m/z 259.
Claims (45)
1,3-다이아미노프로페인을 다이알킬비닐포스포네이트와 반응시켜 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계;
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온과 반응시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계; 및
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 가수분해시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 형성시키는 단계
를 포함하되, 단 (a) 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계를 실질적으로 외래 용매의 부재하에 수행하고/하거나 (b) N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온의 반응 단계를 비양성자성 용매의 존재하에 수행하는,
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조 방법.
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온과 반응시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계; 및
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 가수분해시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 형성시키는 단계
를 포함하되, 단 (a) 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계를 실질적으로 외래 용매의 부재하에 수행하고/하거나 (b) N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온의 반응 단계를 비양성자성 용매의 존재하에 수행하는,
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트 반응 단계를 실질적으로 용매가 없는 반응 혼합물에서 수행하고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온의 반응 단계를 비양성자성 용매의 존재하에 수행하는 방법.
1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트 반응 단계를 실질적으로 용매가 없는 반응 혼합물에서 수행하고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온의 반응 단계를 비양성자성 용매의 존재하에 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서,
1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계를 실질적으로 외래 용매의 부재하에 반응 혼합물에서 수행하는 방법.
1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계를 실질적으로 외래 용매의 부재하에 반응 혼합물에서 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서,
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온의 반응 단계를 비양성자성 용매의 존재하에 수행하는 방법.
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온의 반응 단계를 비양성자성 용매의 존재하에 수행하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계가 과량의 1,3-다이아미노프로페인의 존재하에 반응시킴을 포함하는 방법.
1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계가 과량의 1,3-다이아미노프로페인의 존재하에 반응시킴을 포함하는 방법.
제 5 항에 있어서,
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시킨 후, 과량의 1,3-다이아미노프로페인을 공비 증류에 의해 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시킨 후, 과량의 1,3-다이아미노프로페인을 공비 증류에 의해 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
비양성자성 용매가 n-뷰틸 아세테이트, 아이소-뷰틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물인 방법.
비양성자성 용매가 n-뷰틸 아세테이트, 아이소-뷰틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물인 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
비양성자성 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
비양성자성 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 액체 상으로부터 침전되는 방법.
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 액체 상으로부터 침전되는 방법.
제 9 항에 있어서,
액체 상을 약 15℃ 미만으로 냉각하는 방법.
액체 상을 약 15℃ 미만으로 냉각하는 방법.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
액체 상으로부터 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
액체 상으로부터 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
가수분해 단계가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 트라이메틸실릴 클로라이드(TMS-Cl), 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br) 또는 트라이메틸실릴 요오다이드(TMS-I)와 접촉시킴을 포함하는 방법.
가수분해 단계가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 트라이메틸실릴 클로라이드(TMS-Cl), 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br) 또는 트라이메틸실릴 요오다이드(TMS-I)와 접촉시킴을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
가수분해 단계를 아세토나이트릴 또는 다이클로로메테인 중에서 수행하는 방법.
가수분해 단계를 아세토나이트릴 또는 다이클로로메테인 중에서 수행하는 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 반응 매질에서 형성시키고, 반응 매질과 물의 접촉시 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산이 반응 매질로부터 침전되는 방법.
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 반응 매질에서 형성시키고, 반응 매질과 물의 접촉시 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산이 반응 매질로부터 침전되는 방법.
제 14 항에 있어서,
반응 매질 중 물을 먼저 50℃ 초과로 가열하고, 이어서 켄칭된 반응 매질을 15℃ 미만으로 냉각하는 방법.
반응 매질 중 물을 먼저 50℃ 초과로 가열하고, 이어서 켄칭된 반응 매질을 15℃ 미만으로 냉각하는 방법.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
다이알킬비닐포스포네이트가 다이에틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터인 방법.
다이알킬비닐포스포네이트가 다이에틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터인 방법.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
다이알킬비닐포스포네이트가 다이메틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이메틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이메틸 에스터인 방법.
다이알킬비닐포스포네이트가 다이메틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이메틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이메틸 에스터인 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온이 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온인 방법.
3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온이 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온인 방법.
실질적으로 외래 용매의 부재하에 반응 혼합물에서 1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트를 반응시켜 N-(3-아미노프로필)아미노에테인 포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계를 포함하는, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터의 제조 방법.
제 19 항에 있어서,
1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계가 과량의 1,3-다이아미노프로페인의 존재하에 반응시킴을 포함하는 방법.
1,3-다이아미노프로페인과 다이알킬비닐포스포네이트의 반응 단계가 과량의 1,3-다이아미노프로페인의 존재하에 반응시킴을 포함하는 방법.
제 20 항에 있어서,
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시킨 후, 과량의 1,3-다이아미노프로페인을 공비 증류에 의해 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시킨 후, 과량의 1,3-다이아미노프로페인을 공비 증류에 의해 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
다이알킬비닐포스포네이트가 다이메틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이메틸 에스터인 방법.
다이알킬비닐포스포네이트가 다이메틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이메틸 에스터인 방법.
제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
다이알킬비닐포스포네이트가 다이에틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터인 방법.
다이알킬비닐포스포네이트가 다이에틸비닐포스포네이트이고, N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터인 방법.
비양성자성 용매의 존재하에 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터와 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온을 반응시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계를 포함하는, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터의 제조 방법.
제 24 항에 있어서,
비양성자성 용매가 n-뷰틸 아세테이트, 아이소-뷰틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물인 방법.
비양성자성 용매가 n-뷰틸 아세테이트, 아이소-뷰틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 이들의 조합물인 방법.
제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 액체 상으로부터 침전되는 방법.
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 액체 상으로부터 침전되는 방법.
제 26 항에 있어서,
액체 상을 약 15℃ 미만으로 냉각하는 방법.
액체 상을 약 15℃ 미만으로 냉각하는 방법.
제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,
액체 상으로부터 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
액체 상으로부터 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 여과하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이메틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이메틸 에스터인 방법.
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이메틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이메틸 에스터인 방법.
제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터인 방법.
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터가 N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이에틸 에스터이고, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터인 방법.
제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온이 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온인 방법.
3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온이 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온인 방법.
비양성자성 용매의 존재하에 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 가수분해시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 형성시키는 단계를 포함하는, [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조 방법.
제 32 항에 있어서,
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온과 반응시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 제조하는 방법.
N-(3-아미노프로필)아미노에테인포스폰산 다이알킬 에스터를 3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온과 반응시켜 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 제조하는 방법.
제 33 항에 있어서,
3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온이 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온인 방법.
3,4-다이알콕시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온이 3,4-다이에톡시-3-사이클로뷰텐-1,2-다이온인 방법.
제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
가수분해 단계가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)와 접촉시킴을 포함하는 방법.
가수분해 단계가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터를 트라이메틸실릴 브로마이드(TMS-Br)와 접촉시킴을 포함하는 방법.
제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
비양성자성 용매가 아세토나이트릴 또는 다이클로로메테인인 방법.
비양성자성 용매가 아세토나이트릴 또는 다이클로로메테인인 방법.
제 32 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 반응 매질에서 형성시키고, 반응 매질을 물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하고, 이때 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산이 반응 매질로부터 침전되는 방법.
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산을 반응 매질에서 형성시키고, 반응 매질을 물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하고, 이때 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산이 반응 매질로부터 침전되는 방법.
제 37 항에 있어서,
반응 매질 중 물을 먼저 50℃ 초과로 가열하고, 이어서 켄칭된 반응 매질을 15℃ 미만으로 냉각하는 방법.
반응 매질 중 물을 먼저 50℃ 초과로 가열하고, 이어서 켄칭된 반응 매질을 15℃ 미만으로 냉각하는 방법.
제 32 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이메틸 에스터인 방법.
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이메틸 에스터인 방법.
제 32 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터인 방법.
[2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이알킬 에스터가 [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 다이에틸 에스터인 방법.
제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
임의의 단계를 극성 용매 또는 비극성 용매의 존재하에 수행하는 방법.
임의의 단계를 극성 용매 또는 비극성 용매의 존재하에 수행하는 방법.
제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
임의의 단계를 25℃에서 또는 그 이상에서 수행하거나, 또는 임의의 단계가 염기, 산, 용매, 수소화제, 환원제, 산화제 및 촉매로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 첨가함을 포함하는 방법.
임의의 단계를 25℃에서 또는 그 이상에서 수행하거나, 또는 임의의 단계가 염기, 산, 용매, 수소화제, 환원제, 산화제 및 촉매로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 첨가함을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
임의의 단계가 여과, 추출, 크로마토그래피, 적정 및 재결정화 중 하나 이상을 포함한 정제 단계를 포함하는 방법.
임의의 단계가 여과, 추출, 크로마토그래피, 적정 및 재결정화 중 하나 이상을 포함한 정제 단계를 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
임의의 단계가 액체 크로마토그래피(LC), 질량 분광법(MS), 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS), 기체 크로마토그래피(GC), 기체 크로마토그래피/질량 분광법(GC/MS), 핵 자기 공명(NMR), 박막 크로마토그래피(TLC), 융점(MP) 분석, 광학 회전(OR) 또는 원소 분석을 포함한 분석 단계를 포함하는 방법.
임의의 단계가 액체 크로마토그래피(LC), 질량 분광법(MS), 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS), 기체 크로마토그래피(GC), 기체 크로마토그래피/질량 분광법(GC/MS), 핵 자기 공명(NMR), 박막 크로마토그래피(TLC), 융점(MP) 분석, 광학 회전(OR) 또는 원소 분석을 포함한 분석 단계를 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16151309P | 2009-03-19 | 2009-03-19 | |
US61/161,513 | 2009-03-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110139274A true KR20110139274A (ko) | 2011-12-28 |
Family
ID=42227623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117024351A KR20110139274A (ko) | 2009-03-19 | 2010-03-19 | [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20120116074A1 (ko) |
EP (1) | EP2408790A1 (ko) |
JP (1) | JP2012521352A (ko) |
KR (1) | KR20110139274A (ko) |
CN (1) | CN102356087A (ko) |
AR (1) | AR075900A1 (ko) |
AU (1) | AU2010226479A1 (ko) |
BR (1) | BRPI1009900A2 (ko) |
CA (1) | CA2754390A1 (ko) |
MX (1) | MX2011009716A (ko) |
WO (1) | WO2010108063A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201107412B (ko) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5390539B2 (ja) * | 2008-02-25 | 2014-01-15 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 放射線検出器に対する等角面のバックボーン |
WO2010121133A2 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The General Hospital Corporation | Multimodal imaging of fibrin |
KR101474063B1 (ko) * | 2012-05-23 | 2014-12-19 | 동국대학교 산학협력단 | 피브린 표적 펩타이드 서열이 결합된 글라이콜 키토산-금 나노입자를 포함하는 혈전 탐지용 ct 조영제 |
EP3077009A4 (en) * | 2013-12-03 | 2017-06-14 | The General Hospital Corporation | Molecular imaging probes |
CN110891614A (zh) | 2017-05-05 | 2020-03-17 | 融合制药公司 | Igf-1r单克隆抗体及其用途 |
US10093741B1 (en) | 2017-05-05 | 2018-10-09 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof |
WO2018204869A1 (en) | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | Pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates and uses thereof |
US20220296196A1 (en) * | 2019-12-09 | 2022-09-22 | Sino Canada Health Institute Inc. | Method for Monitoring PET Readout Positions Using MRI Fiducials |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH584232A5 (ko) * | 1973-07-26 | 1977-01-31 | Ciba Geigy Ag | |
US4899755A (en) | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
US5021556A (en) | 1987-07-22 | 1991-06-04 | Neorx Corporation | Method of radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms with metal radionuclides |
US5075099A (en) | 1988-05-31 | 1991-12-24 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
US5364613A (en) | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
WO1991003200A1 (en) | 1989-08-28 | 1991-03-21 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging |
US5367080A (en) | 1990-11-08 | 1994-11-22 | Sterling Winthrop Inc. | Complexing agents and targeting radioactive immunoreagents useful in therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods |
US5168103A (en) * | 1991-01-22 | 1992-12-01 | American Home Products Corporation | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives |
ES2141102T3 (es) | 1991-02-08 | 2000-03-16 | Diatide Inc | Polipeptidos marcados con tecnecio-99m para la generacion de imagenes. |
US5965107A (en) | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5849261A (en) | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
ATE195322T1 (de) | 1994-03-16 | 2000-08-15 | Mallinckrodt Inc | Verwendung von oberflächenaktiven substanzen zur stabilisierung von peptiden und proteinen zur radiopharmazeutischen verwendung |
US5582814A (en) | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
TW319763B (ko) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
US5672877A (en) | 1996-03-27 | 1997-09-30 | Adac Laboratories | Coregistration of multi-modality data in a medical imaging system |
EP0907379B1 (en) | 1996-04-01 | 2004-06-02 | Epix Medical, Inc. | Bioactivated diagnostic imaging contrast agents |
EP0971747B1 (en) | 1996-10-28 | 2005-12-28 | Amersham Health AS | Contrast agents |
US5919967A (en) | 1997-04-11 | 1999-07-06 | Epix Medical, Inc. | Process for synthesizing phosphodiesters |
US5886142A (en) | 1997-05-20 | 1999-03-23 | Thomas Jefferson University | Radiolabeled thrombus imaging agents |
NZ502509A (en) * | 1997-08-01 | 2002-08-28 | Wyeth Corp | Process for the preparation of [2-((8,9)- dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)-ethyl] phosphonic acid |
DE69819925T2 (de) | 1997-10-02 | 2004-09-02 | Epix Medical, Inc., Cambridge | Kontrastverstärktes Diagnosebildererzeugungsverfahren zur Überwachung von therapeutischen Eingriffen |
EP1203026A4 (en) | 1999-07-29 | 2005-03-16 | Dyax Corp | FRACTIONS BINDING FIBRIN |
US6984373B2 (en) | 2000-12-23 | 2006-01-10 | Dyax Corp. | Fibrin binding moieties useful as imaging agents |
US6549798B2 (en) | 2001-02-07 | 2003-04-15 | Epix Medical, Inc. | Magnetic resonance angiography data |
TWI284539B (en) | 2001-07-30 | 2007-08-01 | Epix Pharm Inc | A method for making a magnetic resonance (MR) imaging agent, a MR imaging contrast agent, a method for altering stability of a peptide and a modified peptide |
TWI221406B (en) | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
DE10141186A1 (de) | 2001-08-22 | 2003-03-20 | Siemens Ag | Einrichtung zum Bearbeiten von Bildern, insbesondere medizinischen Bildern |
UA78529C2 (en) | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
US6898331B2 (en) | 2002-08-28 | 2005-05-24 | Bae Systems Aircraft Controls, Inc. | Image fusion system and method |
WO2005001415A2 (en) | 2003-05-23 | 2005-01-06 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Optically pure and enriched isomers of chelating ligands and contrast agents |
CA2526556C (en) | 2003-07-24 | 2012-09-25 | Bracco Imaging S.P.A. | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation |
TW200514775A (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
WO2007047608A2 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Fibrin targeted therapeutics |
EP2111237B1 (en) * | 2006-12-11 | 2015-03-18 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Fibrin-binding peptides and conjugates thereof |
MX2010002191A (es) * | 2007-08-27 | 2010-03-17 | Wyeth Llc | Composiciones y metodos que emplean antagonistas nmda para lograr un efecto anestesico limitado. |
-
2010
- 2010-03-19 KR KR1020117024351A patent/KR20110139274A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-03-19 EP EP10710739A patent/EP2408790A1/en not_active Withdrawn
- 2010-03-19 AU AU2010226479A patent/AU2010226479A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-19 JP JP2012500984A patent/JP2012521352A/ja not_active Withdrawn
- 2010-03-19 CA CA2754390A patent/CA2754390A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-19 AR ARP100100895A patent/AR075900A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-19 MX MX2011009716A patent/MX2011009716A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-19 US US13/256,777 patent/US20120116074A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-19 CN CN2010800119434A patent/CN102356087A/zh active Pending
- 2010-03-19 BR BRPI1009900A patent/BRPI1009900A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-19 WO PCT/US2010/027908 patent/WO2010108063A1/en active Application Filing
- 2010-04-16 US US13/256,795 patent/US9200017B2/en active Active
-
2011
- 2011-10-10 ZA ZA2011/07412A patent/ZA201107412B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010108063A1 (en) | 2010-09-23 |
JP2012521352A (ja) | 2012-09-13 |
EP2408790A1 (en) | 2012-01-25 |
CA2754390A1 (en) | 2010-09-23 |
US20120116074A1 (en) | 2012-05-10 |
MX2011009716A (es) | 2011-10-17 |
CN102356087A (zh) | 2012-02-15 |
US20120077958A1 (en) | 2012-03-29 |
AR075900A1 (es) | 2011-05-04 |
ZA201107412B (en) | 2012-07-25 |
US9200017B2 (en) | 2015-12-01 |
BRPI1009900A2 (pt) | 2016-03-15 |
AU2010226479A1 (en) | 2011-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20110139274A (ko) | [2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법 | |
US11352323B2 (en) | Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds | |
IE59310B1 (en) | Substituted alpha-amino acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP3594221A1 (en) | Gpr84 receptor antagonist and use thereof | |
JPS6033114B2 (ja) | 1,2−ベンズイソキサゾ−ル誘導体 | |
PL213708B1 (pl) | Sposób wytwarzania kombrestatyn | |
JP3119872B2 (ja) | 前もって固定された対称性をもつキレート化剤のための中間体およびそれらの製造方法 | |
CN115135646B (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
JP2816431B2 (ja) | 5―置換オルニチン誘導体類 | |
JP2024073346A (ja) | グルホシネートの調製方法 | |
EP1981896B1 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
JP3045354B2 (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
US9290439B2 (en) | Process for preparing cinacalcet and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
EP1581475B1 (en) | Synthesis of (r) and (s)-aminocarnitine and derivatives thereof from d-and l-aspartic acid | |
EP0736032A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
EP0581767B1 (en) | 5H-DIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS | |
KR101195631B1 (ko) | 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌의 개선된 제조방법 | |
JP5919270B2 (ja) | ジミラセタムの製造方法 | |
JPH0733374B2 (ja) | フエニルイミダゾ−ル誘導体 | |
JP4558732B2 (ja) | 3−アミノ−2−ヒドロキシプロピルホスフィン酸誘導体の製造方法 | |
US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
JPS58109455A (ja) | N−ベンジルアミノ酸誘導体及びその製造法 | |
JP3719269B2 (ja) | 2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
Zhang et al. | Synthesis of functionalized β-enamino compounds by carbon-fragment transfer reaction of C (2)-substituted imidazolidines with amines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |