KR101195631B1 - ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 - Google Patents
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- QCDVIHGUYBDUDY-UHFFFAOYSA-N CC(C)OP(COCCN(C=NC12)C1=NC=NC2N)(OC(C)C)=O Chemical compound CC(C)OP(COCCN(C=NC12)C1=NC=NC2N)(OC(C)C)=O QCDVIHGUYBDUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
본 발명은 디알킬화제로 브롬산 단독 또는 금속 수산화물과 브롬산을 단계적으로 사용하여 9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌으로부터 -[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 제조방법은 종래의 고가이고, 수분에 민감한 까다로운 공정을 거쳐 제조하는 방법에 비하여 경제적이고, 용이한 반응조건을 거치는 장점이 있다.
Description
본 발명은 항바이러스제로 유용한 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil) 즉, 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 중간체인 화학식 1의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌는 1986년 체코 과학아카데미 유기, 생화학 연구실(Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, Academy of Sciences of the Czech Republic)의 아토니 홀리(AntonHol)등에 의해 제조 되였고 유럽특허 제481214호 및 미국특허 제4808716호 등을 통해서 공지된 물질이다.
본 발명은 화학식 2의 9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌을 사용하여 화학식 1의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌을 제조하는 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌은 항바이러스 치료제로 유용한 약물이며, 뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서, 특히 B형 간염과 HIV에 뛰어난 치료 효과를 나타내며 헵세라(Hepsera)라는 상품명으로 판매중인 물질이다.
9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌은 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 제조에 매우 중요한 중간체로써, 제조에 대한 선행 기술로는 미국특허 제4808716호에서 9-[2-(디메틸포스포노메톡시)에틸]아데닌를 사용하여 디메틸포름아미드 용매하에서 디알킬화제 (dealkylating agent)인 트리메틸실릴아이오디드 (TMSI)과 반응시킴으로써 화학식 1의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌을 합성한 것이 공지되어 있고, 유럽특허 제481214호에 9-[2-(디이소프로필포스포노메톡시)에틸]아데닌을 무수 아세토니트릴 용매 하에서 트리메틸실리브로마이드 (TMSBr)와 반응시킴으로써 화학식 1의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌을 합성한 것이 공지되어 있다.
그러나, 상기 공지 방법에서 사용되는 디알킬화제인 트리메틸실릴아이오디드 또는 트리메틸실릴브로마이드는 매우 고가일 뿐만 아니라 수분에 매우 민감하여 용매나 시약들도 무수 조건을 충족시켜 주어야 하는 등 제조 공정이 매우 까다롭다는 단점이 있다.
상기 종래 제조방법의 문제점을 해결하기 위하여 본 발명은 취급이 어렵고 고가의 반응물을 사용하지 않은 경제적으로 우수하면서도 무수 반응 조건이 아닌, 화학식 1의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌을 합성 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다. 본 발명에서는 디알킬화제로 브롬산 단독 또는 금속 수산화물과 브롬산을 단계적으로 사용함으로써, 상기 목적을 달성한 개선된 화학식 1의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌의 제조 방법을 개발하게 되었다.
본 발명은 항바이러스제로 유용한 9-[2-[[비스{(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌의 중간체인 화학식 1의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌을 산업적으로 유용하고 저비용으로 효과적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
구체적으로는 화학식 1의 화합물을 제조하는 포스포 아데닌 유도체의 제조방법에 있어서 제1 양태로서 화학식 2의 화합물을 브롬산으로 반응시키는 방법과 제2양태로서 화학식 2의 화합물을 금속 수산화물과 브롬산을 연속으로 반응시키는 것을 포함한다.
[화학식 2]
(상기 식 중 R은 C1-C7의 알킬기 또는 C6-C12의 방향족기이다.)
상기 C1-C7의 알킬기은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 포함하며, C6-C12의 방향족기는 페닐, 나프틸기를 포함한다.
상기 금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 및 이들의 혼합물로부터 선택되며, 상기 금속수산화물은 상기 화학식 2 화합물에 대해 0.25-1 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서는 채용되는 브롬산은 5-60w%의 수용액 또는 5-80w% 초산용액으로서, 화학식 2 화합물에 대해서 2-10당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법의 제2 양태인 화학식 2의 화합물을 금속 수산화물과 반응하여 화학식 3의 화합물을 중간체를 생성시키고 연속해서 브롬산과 반응시키는 방법으로, 반응용매에 잘 용해될 수 있는 화학식 3의 9-[2-(에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌 모노 금속염을 제조하고 연속적으로 적당량의 브롬산을 이용하여 화학식 1의 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌을 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 3]
(상기 식 중 R은 C1-C7의 알킬기 또는 C6-C12의 방향족기이다.)
상기 C1-C7의 알킬기은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 포함하며, C6-C12의 방향족기는 페닐, 나프틸기를 포함한다.
제2양태의 제조방법은 과량의 금속 수산화물 또는 브롬산을 사용 할 경우 9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌이 분해되여 수득률이 현저히 저하되고 중화 과정에서 상당량의 중화제가 사용되어지는 단점이 있어 이를 극복하게 할 수 있는 장점이 있다.
제1양태의 제조방법인 단일 브롬산을 디알킬화제로 사용하는 방법은 수득률이 70-80%로서 90% 이상의 수득률을 보이는 금속 수산화물과 브롬산의 연속적으로 사용하는 제2양태의 제조방법보다 상대적으로 수득률이 적으나 기존의 방법보다는 단순화된 반응조건과 경제적으로 우수하여 대량합성에 유리하다.
[반응식 1]
본 발명에 따른 제조방법은 종래의 고가이고, 수분에 민감한 까다로운 공정을 거쳐 제조하는 방법에 비하여 경제적이고, 용이한 반응조건을 거치는 장점이 있다.
이하 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제1양태의 제조방법은 화학식 2의 9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌을 브롬산 수용액를 사용하여 0~100℃ 반응 온도에서 30분에서 6시간 동안, 바람직하게는 80~90℃에서 2~6시간 동안 수행한다. 상기 반응에서 사용된 브롬산은 화학식 2의 화합물에 대해 2 당량 이상, 바람직하게는 2 ~ 10당량을 사용한다. 브롬산은 5-60%의 수용액이나 5-80% 초산용액이 가능하며 바람직하게는 상업적 구입이 가능한 48% 농도의 브롬산 수용액을 사용한다.
본 발명에 따른 제2양태의 제조방법의 제1단계는 9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌을 정제수, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란등의 용매를 단독 또는 혼합용매에서 디알킬화제인 금속 수산화물을 사용하여 0~50℃ 반응 온도에서 30분에서 24시간 동안, 바람직하게는 15~30℃에서 2~6시간 동안 수행하여 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계이며, 상기 반응에서 금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘등에서 선택되어지고 화학식 2의 9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌과 동량이상 사용하며 바람직하게는 수산화 나트륨를 0.5~1.15당량을 사용한다.
상기 제1단계에서 제조된 화학식 3의 화합물인 9-[2-(에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌 모노 금속염을 브롬산을 사용하여 0~100℃ 반응 온도에서 30분에서 6시간 동안, 바람직하게는 80~90℃에서 2~6시간 동안 수행하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 상기 반응에서 사용된 브롬산은 화학식 3의 모노 금속염에 대해 2 당량 이상, 바람직하게는 2 ~ 10당량을 사용한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 하며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
9-[2-(
에틸포스포노메톡시
)에틸]아데닌 모노 나트륨염의 제조
9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌 16.49g을 정제수 50ml에 현탁시킨 용액에 수산화나트륨 8g을 녹인 수용액 30ml을 가하고 25℃에서 12시간동안 교반하였다. 이 혼합 용액에 1N 염산 수용액으로 pH=8.0 ~ 8.5로 산성화시킨 후 용매를 감압 증발시켜 제거하여 노란색의 오일상을 얻었다. 이 오일상을 25% 메탄올-정제수 혼합용액을 전개 용액으로 사용하여 C-18 실리카 겔 컬럼크로마토그라피로 정제하여 9-[2-(에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌 모노 나트륨염 11.3g(70%)을 얻었다.
l H NMR (DMSO-d6) : δ=0.93 (t, J = 7.0, 3H), δ=3.32 (d, J = 8.5, 2H), δ=3.52(dq, J=7.0, 2H), δ=3.74(t, J=4.8, 2H), δ=4.29 (t, J= 4.8, 2H), δ=7.21 (br s, 2H), δ=8.11 (s, 1H), δ=8.19 (s, 1H)
(실시예 2)
9-[2-(
포스포노메톡시
)에틸]아데닌의 제조
48% 브롬산 수용액 27.2ml에 9-[2-(에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌 모노 나트륨염 11.3g을 가하고 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 1시간동안 교반하고 50% 수산화 나트륨 수용액을 가하여 pH= 3으로 조절한 후 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 세척하였다. 젖은 상태의 여과물을 다시 정제수에 현탁시킨 후 70℃에서 30분동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 여과하고 여과물을 아세톤으로 세척한 후 50℃에서 감압 건조하여 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌 8.7g (90%)을 얻었다.
1 H- NMR (D2O); δ=3.25 (d, J=8 Hz, 2H), 3.70 (t, J=4 Hz, 2H), 4.10 (t, J=4 Hz, 2H), 4.60 (s, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)
(실시예 3)
9-[2-(
포스포노메톡시
)에틸]아데닌의 제조
48% 브롬산 수용액 27.2ml에 9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌 16.49g을 가하고 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 1시간동안 교반하고 50% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH= 3으로 조절한 후 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 척하였다. 젖은 상태의 여과물을 다시 정제수에 현탁시키고 70℃에서 30분동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 여과하고 여과물을 아세톤으로 세척한 후 50℃에서 감압 건조하여 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌 11.2g (80%)을 얻었다.
1 H- NMR (D2O); δ=3.28 (d, J=8 Hz, 2H), 3.75 (t, J=4 Hz, 2H), 4.13 (t, J=4 Hz, 2H), 4.59 (s, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)
(실시예 4)
9-[2-(
포스포노메톡시
)에틸]아데닌의 제조
9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌 16.49g을 정제수 10ml에 현탁시킨 용액에 수산화나트륨2g을 정제수 15ml에 녹인 용액을 가하고 25℃에서 12시간동안 교반하였다. 이 혼합 용액에 48% 브롬산 수용액 35ml을 25℃ 이하에서 1시간동안 적가한 후 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 1시간동안 교반하고 50% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH= 3으로 조절한 후 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 세척하였다. 젖은 상태의 여과물을 다시 정제수에 현탁시킨 후 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 여과하고 여과물을 아세톤으로 세척한 후 50℃에서 감압 건조하여 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌12.3g(90%)을 얻었다.
1 H- NMR (D2O); δ=3.30 (d, J=8 Hz, 2H), 3.75 (t, J=4 Hz, 2H), 4.15 (t, J=4 Hz, 2H), 4.63 (s, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.92 (s, 1H)
(실시예 5)
9-[2-(
포스포노메톡시
)에틸]아데닌의 제조
48% 브롬산 수용액 29.5ml에 9-[2-(디이소프로필포스포노메톡시)에틸]아데닌 17.86g을 가하고 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 1시간동안 교반하고 50% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH= 3으로 조절한 후 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 척하였다. 젖은 상태의 여과물을 다시 정제수에 현탁시키고 70℃에서 30분동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 여과하고 여과물을 아세톤으로 세척한 후 50℃에서 감압 건조하여 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌 11.2g (80%)을 얻었다.
1 H- NMR (D2O); δ=3.27 (d, J=8 Hz, 2H), 3.78 (t, J=4 Hz, 2H), 4.13 (t, J=4 Hz, 2H), 4.54 (s, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)
(실시예 6)
9-[2-(
포스포노메톡시
)에틸]아데닌의 제조
9-[2-(디이소프로필포스포노메톡시)에틸]아데닌 17.86g을 정제수 10ml에 현탁시킨 용액에 수산화나트륨2g을 정제수 15ml에 녹인 용액을 가하고 25℃에서 12시간동안 교반하였다. 이 혼합 용액에 48% 브롬산 수용액 32ml을 25℃ 이하에서 1시간동안 적가한 후 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 1시간동안 교반하고 50% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH= 3으로 조절한 후 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 세척하였다. 젖은 상태의 여과물을 다시 정제수에 현탁시킨 후 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 여과하고 여과물을 아세톤으로 세척한 후 50℃에서 감압 건조하여 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌12.62g(90%)을 얻었다.
1 H- NMR (D2O); δ=3.33 (d, J=8 Hz, 2H), 3.70 (t, J=4 Hz, 2H), 4.13 (t, J=4 Hz, 2H), 4.64(s, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)
(실시예 7)
9-[2-(
포스포노메톡시
)에틸]아데닌의 제조
9-[2-(디에틸포스포노메톡시)에틸]아데닌 1 kg을 정제수 610ml에 현탁시킨 용액에 수산화나트륨 122g을 정제수 910ml에 녹인 용액을 가하고 25℃에서 12시간동안 교반하였다. 이 혼합 용액에 48% 브롬산 수용액 2L를 25℃ 이하에서 1시간동안 적가한 후 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 1시간동안 교반하고 50% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH= 3으로 조절한 후 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 정제수로 세척하였다. 젖은 상태의 여과물을 다시 정제수에 현탁시킨 후 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후 여과하고 여과물을 아세톤으로 세척한 후 50℃에서 감압 건조하여 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌770g(93%)을 얻었다.
Claims (5)
- 화학식 2의 화합물을 금속 수산화물과 브롬산을 연속으로 반응시키거나, 브롬산을 단독으로 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 포스포 아데닌 유도체의 제조방법.
[화학식 1]
[화학식 2]
(상기 식 중 R은 C1-C7의 알킬기 또는 C6-C12의 방향족기이다.) - 제1항에 있어서,
금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 포스포 아데닌 유도체의 제조방법. - 제2항에 있어서,
상기 금속수산화물은 상기 화학식 2 화합물에 대해 0.25 내지 1 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 포스포 아데닌 유도체의 제조방법. - 제1항에 있어서,
브롬산은 5 내지 60%의 수용액 또는 5-80% 초산용액으로서 화학식 2 화합물에 대해서 2-10당량을 사용하는 포스포 아데닌 유도체의 제조방법. - 제1항에 있어서,
화학식 2의 화합물을 금속 수산화물과 반응하여 화학식 3의 화합물을 중간체를 생성시키고 연속해서 브롬산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 포스포 아데닌 유도체의 제조방법.
[화학식 3]
(상기 식 중 R은 C1-C7의 알킬 또는 C6-C12의 방향족기이며,
M+는 Na, K 또는 Li이다.)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20100087714A KR101195631B1 (ko) | 2010-09-08 | 2010-09-08 | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR20100087714A KR101195631B1 (ko) | 2010-09-08 | 2010-09-08 | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 |
Publications (2)
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|---|---|
| KR20120025678A KR20120025678A (ko) | 2012-03-16 |
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| KR20100087714A KR101195631B1 (ko) | 2010-09-08 | 2010-09-08 | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 |
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2010
- 2010-09-08 KR KR20100087714A patent/KR101195631B1/ko not_active IP Right Cessation
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