JP5117493B2 - ヒンバシン類似体の合成において使用される{[5−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−2−イル]メチル}ホスホン酸ジエチルの合成 - Google Patents
ヒンバシン類似体の合成において使用される{[5−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−2−イル]メチル}ホスホン酸ジエチルの合成 Download PDFInfo
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Description
本願は、それら自体トロンビン受容体アンタゴニストとして有用なヒンバシン(himbacine)類似体の合成に有用である{[5−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−2−イル]アルキル}ホスホン酸ジアルキル化合物の調製における新規方法を開示する。
その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる、2006年1月12日出願の同時係属中の米国特許出願第11/331,324号に記載のように(本明細書では「’324出願」とする)、ヒンバシン類似体は、トロンビン受容体アンタゴニストとして有用である。トロンビンは、異なる細胞型において様々な活性を有することが知られている。トロンビン受容体は、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞などの様々な細胞型に存在することが知られている。トロンビン受容体アンタゴニストは、血栓障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害、および線維増殖性障害、ならびに例えばその開示が参照によって組み込まれる特許文献1に記載のように、トロンビンおよびその受容体が病理学的役割を担う他の障害の処置に有用となり得る。血栓障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害、および線維増殖性障害の処置に有用なトロンビン受容体アンタゴニストのさらなる例、ならびにこれらの化合物の合成は、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる特許文献2(本明細書では「’437出願」とする)に記載されている。
前述のことを考慮すると、トロンビン受容体アンタゴニストの調製にとって非常に重要な化合物の調製に有用な合成スキームが必要とされている。特に必要なのは、より安全な材料を利用し、商業規模の調製に適するバッチサイズに実際的に拡大する反応ステップおよび方法を提供し、中間体および生成物の単離および精製ならびに生成物の収率改善のための装置を最小限しか必要としない合成スキームである。これらおよび他の目的および/または利点は、本発明によって提供される。
一実施形態では、本発明は、トロンビン受容体アンタゴニスト化合物として有用なヒンバシン類似体の合成に有用である{[5−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−2−イル]メチル}ホスホン酸ジアルキル化合物(化合物116の構造を有する化合物)の容易な新規製造方法である。
(a)式137Aの(5−ハロ−ピリジン−2−イル)−メタノールを、
(b)化合物137を式Aの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて、
(c)化合物138をHX3(X3は、ClおよびBrから選択される)で処理して、対応する式138Aのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ、
(d)ステップ「c」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Bの構造の3−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
(項目1)
化合物11の構造を有する化合物の製造方法であって
(a)式137Aの(5−ハロ−ピリジン−2−イル)−メタノールを
X 1 ハロゲン化試薬と反応させて、化合物137の式の化合物を生成するステップ
(b)化合物137を式Aの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
(c)化合物138をHX 3 (X 3 は、ClおよびBrから選択される)で処理して、対応する式138Aのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ、
(d)ステップ「c」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Bの構造の3−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
を含む、化合物の製造方法。
(項目2)
化合物11の構造を有する化合物の製造方法であって
(a)(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン)を、OSCl 2 、PCl 3 、PCl 5 から選択される塩素化剤と反応させて、化合物137の式の化合物を生成するステップ、
(c)化合物138をHClで処理して、対応する塩酸塩を得るステップ、
(d)ステップ「c」で得られた塩酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、3−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、化合物116の構造を有する化合物を生成するステップ、
(e)ステップ「d」で形成された化合物116を、化合物15の構造の化合物と反応させて、
を含む、化合物の製造方法。
(項目3)
ステップ「b」で使用した亜リン酸エステル化合物が亜リン酸トリアルキルである、項目2に記載の方法。
(項目4)
ステップ「b」で使用した亜リン酸エステルが亜リン酸トリエチルである、項目1から3のいずれかに記載の方法。
(項目5)
化合物116の構造の化合物の製造方法であって
化合物139の構造を有する塩酸塩化合物(R 9 は先に定義の通りである)を、
(項目6)
化合物139が、
(a)化合物137の構造の塩酸塩を、
および
(b)ステップ「a」で得られた反応生成物をHClで処理して、化合物139を得るステップ
によって提供される、項目5に記載の方法。
(項目7)
ステップ「a」で使用した亜リン酸エステル化合物が亜リン酸トリアルキルである、項目5および6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
ステップ「a」で使用した亜リン酸トリアルキルが亜リン酸トリエチルである、項目7に記載の方法。
(項目9)
「処理」ステップ「b」の後、構造139のホスホン酸エステル塩酸塩化合物を含有する反応混合物に反溶媒を添加することによって、ステップ「b」で形成されたホスホン酸エステル塩酸塩を沈殿させるステップをさらに含む、項目5から8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記パラジウム触媒が、カーボンブラック上に担持されたパラジウム金属である、項目1から9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記パラジウム触媒が可溶性パラジウム触媒である、項目1から9のいずれかに記載の方法。
(項目12)
化合物116の構造の化合物の製造方法であって
A.式137Aの(5−ハロ−ピリジン−2−イル)−メタノールを、
X 1 ハロゲン化試薬と反応させて、化合物137の式の化合物を生成するステップ
(b)化合物137を式Aの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
(c)化合物138をHX 3 (X 3 は、ClおよびBrから選択される)で処理して、対応する式138Aのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ
(d)ステップ「c」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Bの構造の3−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
を含む、化合物の製造方法。
(項目13)
化合物116の構造の化合物の製造方法であって
(a)式137Aの(5−ハロ−ピリジン−2−イル)−メタノールを
(b)化合物137を式Aの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
(c)化合物138をHX 3 (X 3 は、ClおよびBrから選択される)で処理して、対応する式138Aのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ
(d)ステップ「c」で得られたハロゲン化水素酸塩を、式138AのX 2 を式B’の3−フルオロフェニル部分で置き換えることができる有機金属化合物と反応させて、
を含む、化合物の製造方法。
(項目14)
ステップ「d」で使用した有機金属化合物が、フルオロアリール−アルキルボラン、フルオロアリール−ハロボラン、ならびにフルオロアリール亜鉛試薬、フルオロアリールアルミニウム試薬、フルオロアリールマグネシウム試薬、およびフルオロアリールスズ試薬からなる群から選択される、項目13に記載の方法。
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、以下の説明によって明らかとなる。
以下の定義および用語は本明細書で使用されるが、そうでなければ当業者に公知であるものである。他に指定される場合を除き、この定義は本明細書および特許請求の範囲全体に適用される。化学名、一般名、および化学構造を交換可能に使用して、同じ構造を説明することができる。用語がそのまま使用されるか、または他の用語と併用されるかに関わらず、別段の指定が無い限りこれらの定義が適用される。したがって、「アルキル」という定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
酢酸エチル:EtOAc
メタノール:MeOH
イソプロパノール:IPA
第3ブチル−メチルエーテル:TBME
ナトリウムビストリメチルシリルアミド:NaHMDS
トリエチルアミン:TEA
トリフルオロ酢酸:TFA
第3級−ブトキシカルボニル:t−BOC
テトラヒドロフラン:THF
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド:LiHMDS
モル:mol.
HPLC−高圧液体クロマトグラフィー
(実施例1 [5−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルメチル]−ホスホン酸ジエチルエステルの調製)
実施例1で先に使用した出発アルコール(5−ブロモ−2ヒドロキシメチルピリジン)を、2ステップで調製した。
Claims (15)
- 化合物11の構造を有する化合物の製造方法であって
(a)式137Aの(5−ハロ−ピリジン−2−イル)−メタノールを
X1ハロゲン化試薬と反応させて、化合物137の式の化合物を生成するステップ
(b)化合物137を式Aの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
(c)化合物138をHX3(X3は、ClおよびBrから選択される)で処理して、対応する式138Aのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ、
(d)ステップ「c」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Bの構造の3−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
- 化合物11の構造を有する化合物の製造方法であって
(a)(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン)を、OSCl2、PCl3、PCl5から選択される塩素化剤と反応させて、化合物137の式の化合物を生成するステップ、
(c)化合物138をHClで処理して、対応する塩酸塩を得るステップ、
(d)ステップ「c」で得られた塩酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、3−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、化合物116の構造を有する化合物を生成するステップ、
(e)ステップ「d」で形成された化合物116を、化合物15の構造の化合物と反応させて、
を含む、化合物の製造方法。 - ステップ「b」で使用した亜リン酸エステル化合物が亜リン酸トリアルキルである、請求項1に記載の方法。
- 前記亜リン酸エステルが亜リン酸トリエチルである、請求項3に記載の方法。
- ステップ「b」で使用した亜リン酸エステル化合物が亜リン酸トリアルキルである、請求項2に記載の方法。
- ステップ「b」で使用した亜リン酸エステルが亜リン酸トリエチルである、請求項5に記載の方法。
- 化合物116の構造の化合物の製造方法であって
化合物139の構造を有する塩酸塩化合物(R9は先に定義の通りである)を、
- 化合物139が、
(a)化合物137の構造の塩酸塩を、
(b)ステップ「a」で得られた反応生成物をHClで処理して、化合物139を得るステップ、および
(c)必要に応じて、構造139のホスホン酸エステル塩酸塩化合物を含有する反応混合物に反溶媒を添加することによって、ステップ「b」で形成された塩酸塩を沈殿させるステップ
によって提供される、請求項7に記載の方法。 - ステップ「a」で使用した亜リン酸エステル化合物が亜リン酸トリアルキルである、請求項8に記載の方法。
- ステップ「a」で使用した亜リン酸トリアルキルが亜リン酸トリエチルである、請求項9に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、カーボンブラック上に担持されたパラジウム金属である、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が可溶性パラジウム触媒である、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 化合物116の構造の化合物の製造方法であって
(a)式137Aの(5−ハロ−ピリジン−2−イル)−メタノールを、
X1ハロゲン化試薬と反応させて、化合物137の式の化合物を生成するステップ
(b)化合物137を式Aの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
(c)化合物138をHX3(X3は、ClおよびBrから選択される)で処理して、対応する式138Aのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ
(d)ステップ「c」で得られたハロゲン化水素酸塩を、必要に応じてパラジウム触媒の存在下、式Bの構造の3−フルオロフェニルボロネート化合物と反応させて
を含む、化合物の製造方法。 - 化合物116の構造の化合物の製造方法であって
(a)式137Aの(5−ハロ−ピリジン−2−イル)−メタノールを
(b)化合物137を式Aの構造の亜リン酸エステル化合物と反応させて
(c)化合物138をHX3(X3は、ClおよびBrから選択される)で処理して、対応する式138Aのハロゲン化水素酸塩を沈殿させるステップ
(d)ステップ「c」で得られたハロゲン化水素酸塩を、式138AのX2を式B’の3−フルオロフェニル部分で置き換えることができる有機金属化合物と反応させて、
を含む、化合物の製造方法。 - ステップ「d」で使用した有機金属化合物が、フルオロアリール−アルキルボラン、フルオロアリール−ハロボラン、ならびにフルオロアリール亜鉛試薬、フルオロアリールアルミニウム試薬、フルオロアリールマグネシウム試薬、およびフルオロアリールスズ試薬からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
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