JP4465153B2 - １−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物の調製方法 - Google Patents
１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物の調製方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物の調製方法に関する。
薬剤標的（ドラグターゲティング）、例えば、所望の作用の位置を標的として薬剤を堆積すること、の概念は、医学および薬学的産業においてしばしば使用される術である。この点に関して、特に注目されるのは、細胞増殖抑制剤、例えば、特定のアルカンジホスホン酸と結合するクロラムブシル（４−（４−ビス−（２−クロロエチル）アミノ）ベンゼンブタン酸）等のＮを損なった誘導体の使用である。ジホスホン酸の骨構造のアパタイトとの高い親和力の結果、標的となる器官の特徴が得られる。１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物のような化合物の種類、その製造、および、薬学的成分としてのこれらの使用について、欧州特許ＥＰ０１７０８９６Ｂ１に記述されている。
欧州特許ＥＰ０１７０８９６Ｂ１によると、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物は、脱水剤の存在下に、カルボン酸塩化物にＨ３ＰＯ３を反応させて製造され、約５０％の収率である。
薬学的な使用のためには、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物は純度が高くなければならない。更に、製造方法における高い収率が望ましい。
欧州特許ＥＰ０１７０８９６Ｂ１
ドイツ特許公開公報（ＤＥ１９８２０９７４Ａ１）
欧州特許ＥＰ０１７０８９６Ｂ１によると、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物は、脱水剤の存在下に、カルボン酸塩化物にＨ３ＰＯ３を反応させて製造され、約５０％の収率である。
薬学的な使用のためには、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物は純度が高くなければならない。更に、製造方法における高い収率が望ましい。
更に、上述した化合物は、薬学的使用のためにあるレベルの溶解度が必要である。これらの溶解度は、それ自体は非常に低い。更に、上記化合物は、加水分解に関して部分的に不安定である。例えば、対応する化合物の塩を使用することによって、向上した溶解度、および、薬理学的化合物の高い濃度を得ることができる。先行技術によると、対応する塩は、同等の量の塩基で中和することによって生成される。この点に関して、塩の隔離は、有機溶剤例えばアルコールでの析出（沈殿）、結晶化、または、部分的に中和された溶剤から溶剤を蒸発させることによって、実現する。しかしながら、これらの方法によると、変色した生成物がしばしば得られる。更に、生成物が部分的に分解して、収率が低下する。更に、部分的に（特徴がなく）分解された生成物は、特に薬学上の使用に関しては好ましくない。
塩の隔離に関して、ドイツ特許公開公報（ＤＥ１９８２０９７４Ａ１）に、凍結乾燥によって塩を隔離することが提案されている。
塩の隔離に関して、ドイツ特許公開公報（ＤＥ１９８２０９７４Ａ１）に、凍結乾燥によって塩を隔離することが提案されている。
この発明は、先行技術と比較して改良された、高い収率の、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物の製造方法を提供することを目的とする。
この発明の目的は、下記一般式（Ｉ）および／または、それらの薬理学的に適合性のある塩の１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物の調製方法である：
ここに、
Ｒ1は、水素、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（更にハロゲン、アミノ、および／またはアミノアルキルによって置換可能）、Ｃ1−Ｃ6アルキコシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ3Ｒ4基（Ｒ3およびＲ4は、同一または異なり、そして、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを示す）であり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アミノ（更に置換可能）、Ｃ1−Ｃ6アルキル（更にハロゲン、アミノ、および／またはアミノアルキルによって置換可能）、Ｃ1−Ｃ6アルキコシ、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、または、ＮＨであり、
Ｚは、Ｃ1−Ｃ5アルキレン（更にアミノ基によって置換可能）であり、
ｍおよびｎは、０または１（ｎ＝１のときｍ＝１である条件の下）であり、
ここに、下記式（ＩＩ）の化合物を、
（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎは、上に定義したとおりである）
下記式（ＩＩＩ）と反応させる：
Ｐ（ＯＳｉＲ5 3）3-pＲ6 p （ＩＩＩ）
ここに、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6アルキコシ基、
ｐは、０、１または２であり、
反応生成物は、公知の方法で加水分解して、そして、選択的に塩と反応させる。
この発明の目的は、下記一般式（Ｉ）および／または、それらの薬理学的に適合性のある塩の１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物の調製方法である：
Ｒ1は、水素、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（更にハロゲン、アミノ、および／またはアミノアルキルによって置換可能）、Ｃ1−Ｃ6アルキコシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ3Ｒ4基（Ｒ3およびＲ4は、同一または異なり、そして、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを示す）であり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アミノ（更に置換可能）、Ｃ1−Ｃ6アルキル（更にハロゲン、アミノ、および／またはアミノアルキルによって置換可能）、Ｃ1−Ｃ6アルキコシ、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、または、ＮＨであり、
Ｚは、Ｃ1−Ｃ5アルキレン（更にアミノ基によって置換可能）であり、
ｍおよびｎは、０または１（ｎ＝１のときｍ＝１である条件の下）であり、
ここに、下記式（ＩＩ）の化合物を、
下記式（ＩＩＩ）と反応させる：
Ｐ（ＯＳｉＲ5 3）3-pＲ6 p （ＩＩＩ）
ここに、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6アルキコシ基、
ｐは、０、１または２であり、
反応生成物は、公知の方法で加水分解して、そして、選択的に塩と反応させる。
この発明の方法によると、高い収率で、且つ、薬理学的に使用することができるような純度の１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物を調製することができる。更に、容易に溶解する塩を形成する反応が可能である。
この発明によると、式（Ｉ）の化合物におけるＲ1は、水素、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（更にハロゲン、アミノ、および／またはアミノアルキによって置換可能）、Ｃ1−Ｃ6アルキコシ、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ3Ｒ4基（Ｒ3およびＲ4は、同一または異なり、そして、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを示す）である。好ましい態様において、Ｒ1は、ＮＲ3Ｒ4基で、Ｒ3およびＲ4は、同一であり、そして、ハロゲン置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、好ましくは、−ＣＨ2−ＣＨＲ7Ｃｌ基であり、Ｒ7は、ハロゲンまたはメチル基、好ましくは水素である。
Ｒ2に対する好ましいハロゲンの置換は、フロン、クロライン、またはブロマインである。Ｒ2に対する好ましいアルキル部分（moieties）またはアルコキシ部分は５以下、特に、３以下の炭素原子である。即ち、好ましくは、これらは、メチルまたはエチル基である。アルキル部分またはアルコキシ部分は、例えば、１または数個のアミノ基によって選択的に置換することができる。Ｒ2はアミノ基であってもよく、選択的に置換されてもよい。好ましい態様においては、Ｒ1は水素、メチル、メトキシまたはニトロ基である。
Ｙによって芳香環に結合される分子部(molecule part)に関して、Ｒ1部分は、ｏ、ｍまたはｐ位置である。Ｒ1部分がアミノ基であるとき、分子部(molecule part)は好ましくはｐ位置であり、Ｒ1はＮ損失基と呼ばれる。
この発明によると、ｎ＝１即ちＯ、ＳまたはＮＨの部分の１つが存在するとき、ｍ＝１である条件の下で、ｍおよびｎは、０または１をとれる。好ましい態様においては、ｎ＝０、即ちＹ部分が存在しない。この形態では、ｎ＝０は可能である。
特に好ましいのは、ｎ＝０およびｍ＝１である。即ち、アルキレン基Ｚは芳香環に直接結合されている。直鎖状、分枝鎖状、または選択的に置換されるＺ部分は、好ましくは５以下の炭素原子、特に、３以下の炭素原子を含んでおり、非分枝鎖状の炭素鎖が好ましい。Ｚに関する好ましい置換の例として、アミノ基がある。Ｚに対する好ましい置換は次の通りである：
式（Ｉ）の好ましい態様は、４−（４−（ビス−（２−クロロエチル）アミノ）ベンゼン）−１−ヒドロキシブタン−１、１−ジホスホン酸であり、略してＣＡＤ（１−ヒドロキシー１、１−ジホスホン酸に結合されたクロラムブシル）(chlorambucil)と呼ばれる。
式（Ｉ）の化合物を調製するために、この発明による第１の反応ステップにおける開始材料としての式（ＩＩ）のカルボン酸誘導体と、式（ＩＩＩ）のリン酸化剤とを反応させる。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とは、好ましくは、概ね化学量論的な量で反応する。化学量論的という意味は、式（Ｉ）の化合物がアミノ基を含有していないとき、開始材料が概ねモル比１：２で反応することである。式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、式（ＩＩ）の化合物がアミノ基を含有しているとき、好ましくは概ね１：３である。
反応する化合物を良好な状態で混合するためには、攪拌が好ましい。
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応は、−３０℃から５０℃の広い温度域で行うことができる。好ましくは、反応は、１０℃から３０℃の温度で行われる。好ましくない副産物が生成されるので、室温を遥かに上回る温度は好ましくない。
この発明の方法において、先ず、式（ＩＩ）の化合物を適切な有機溶剤中に溶解し、または、その中に懸濁し、そして、式（ＩＩＩ）の化合物を、純粋な化合物として、または、溶解または懸濁の形で添加する。式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を溶解するための溶剤は、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ペトローレムエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の極性または非極性の有機溶剤である。
式（ＩＩＩ）の化合物を添加した後、所定時間の間、反応混合物を反応させる。このために、温度は、選択的に幾分高めにし、反応後は室温が好ましい。
第１の方法ステップにおいて、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物の反応によって得られる反応生成物は、公知の方法によって、反応の完了後分離し、または、直接更にジホルホン酸と反応、即ち、加水分解される。好ましくは、更なる反応が行われる前に、揮発性の反応（副）生成物を真空中で除去する。
第１の方法ステップにおいて得られた反応生成物の加水分解は、公知の方法によって行われる。好ましくは、反応生成物は、上述した有機溶剤の１つに溶解され、そして、選択的に攪拌しつつ、水が添加される。かくして、式（Ｉ）の化合物が生成される。
式（Ｉ）の化合物は公知の方法によって分離され、必要に応じて、精製される。即ち、一般的に不溶性の反応生成物はろ過されて、溶剤が除去され、そして、選択的に溶剤で洗う。
薬理学的成分において使用するためには、式（Ｉ）の化合物は好ましくは、それらの可溶性の塩の形で使用される。４つの酸性プロトンのうち１つだけが他のカチオンによって置換される部分塩、完全塩、異なる塩の混合、自由酸と塩との混合を使用することができる。薬理学的に適合性のある塩の例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および／またはアンモニウム塩があり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、および、置換アンモニウム塩等である。好ましくは、本質的に中性−反応塩は、水溶液中のｐＨが約５から９の間である。特に好ましくは、一ナトリウム、二ナトリウム、および三ナトリウム塩等の部分中和塩、および式（Ｉ）の化合物の完全中和ナトリウム塩である。
式（Ｉ）の化合物の中和は、対応する塩基との反応によって公知の方法で行うことができる。例えば、ＥＰ０１７０８９６Ａ１およびＤＥ１９８２０９７４Ａ１参照。好ましくは、対応するアルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウム化合物、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、および、置換アンモニウム化合物の水溶液が使用され、水酸化ナトリウム溶液が塩基として好ましい。通常、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物は、同等の量の塩基と反応する。例えば、四ナトリウム塩を調製するときには、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物に関して、４倍のモル比の塩が添加される。同様に、二ナトリウム塩を調製するときには、２倍のモル比の塩が使用される。１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物が、低温（好ましくは０℃から室温）の塩基の溶液に添加されると好ましいことが判明した。好ましい態様において、反応はＯ2の存在しない雰囲気において行われ、そして、次いで溶液を室温まで温める。アルカリ金属水酸化物によって中和が可能である。
中和は、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物を低温の炭酸ナトリウム溶液に加えることによって行うことができ、その際、同量または炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）の量の２倍の量を使用する。塩のその他の調製は、イオン交換を使用することによって可能である。
他の態様において、アルカリ金属塩の調製のために、式（Ｉ）の化合物は対応するアルカリ金属アセタート、特に、酢酸ナトリウムと反応させる。反応は好ましくは室温で行う。
（部分）中和によって得られた生成物は、揮発性の反応生成物を除去した後、直接さらに反応させることができる。即ち、困難な分離は通常必要とされない。
Ｒ1が、水素、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＯ2およびＲ2がハロゲン、Ｚがプロピレン基、ｎが０およびｍが１である式（Ｉ）の化合物は新規なものである。
従って、この発明の他の目的とするところは、次式（ＩＶ）の化合物、
ここに、Ｒ1'は、水素、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＯ2である。
および、式（Ｖ）の化合物である。
ここに、Ｒ1'は、水素、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＯ2である。
実施例
実施例１
・ 文献から知られる方法による、ＳＯＣｌ２を有する酸塩化物の調製
湿気および酸素を除外した条件下での作業のための所定の調製が行われた（不活性ガス雰囲気として、ドライジエチルエーテル、ドライおよび酸素を含有しない窒素（ガス））。
・ ペルシリル化誘導体によるジホスホン酸の調製（Ｒ＝水素、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＯ2に対して）
トリス（トリメチルシリル）ホスホン酸エステルの６．７ｍｌ（Hata, T ; Sekine, M ; J. Am. Chem. SOC. 96 (1974) 7363 ; Sekine, M ; Okimoto, K, Yamada, K. ; J. Org. Chem. 46 (1981) 2097）を、３０ｍｌのジエチルエーテル中の酸塩化物の溶液（約１０ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を１−２時間攪拌した。そして、揮発性の成分を、真空水流ポンプ（２０ｍｂａｒ）中で８０−９０℃の温度で除去した。ペルシリル化誘導体のＮＭＲ（Ｅｔ2Ｏ）：31Ｐ：ｅ．ｇ．δ = 3,42 (R = H), 3,65（Ｒ＝ＮＯ２）
残留物に水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を８０−９０℃の温度で１時間攪拌しながら加熱し、次いで真空中（０．１ｍｂａｒ）で乾燥させた。次いで、残留物を１０−１５ｍｌのジエチルエーテルで処理し、析出した材料をろ過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した（Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、ＮＯ2に対して）。Ｒ＝ＯＭｅの場合には、残留物を酢酸エチルで処理し、最小量の酢酸エチルで洗浄し、そして、乾燥した。Ｒ＝ＮＯ2に対して、ジホスホン酸ジエチルエーテル錯体（１：１）が得られ、０．１ｍｂａｒでポンプしながら、８０−９０℃の温度で２時間加熱して純粋な酸に転換させた。
ジホスホン酸融点Ｒ＝Ｈ(C10H16O7P2, 310,18) 183-185°C (対応する酸塩化物に関して収率75%) ; NMR：１Ｈ(DMSO-ｄ6)δ= 1,86 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2,51 (m, 2H, CH2CO), 7,18 (m, 5H, Ph), 10.20 (5H, br, OH) ; 31p(DMSO-ｄ6)δ= 21,63 (3JPH = 14,0 Hz). MS : (FAB, ｍ／ｚ%) FAB+ 311 (M+ + H)， FAB-309 (M--H) ; R = Me (C11H18O7P2, 324,20) 175-177°C(71%)； NMR :１H (DMSO-ｄ6)δ= 1,86 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2,24 (3H, Me), 2,44 (2H, CH2CO), 7,04 (m, 4H, Ph), 9.06 (5H, br, OH) ; 31P (DMSO-d6) δ= 21,35 (3JPH = 13,90 HZ)．MS : (FAB, ｍ／ｚ%) : FAB+ 325 (M+ + H) ; FAB-323 (M--H) ; R =OME (C11H18O8P2, 340,20) 173-175°C(67%)； NMR :１H (DMSO-ｄ6)δ= 1,88 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2,54 (2H, CH2CO), 3,75 (3H, OMｅ)，6,90 (2H, AB, Ph), 7,10 (2H, AB, Ph), 10.15 (5H, br, OH) ; 31p (DMSO-d6)δ= 21,22 (3JPH = 13,0 Hz). MS : (FAB, m/z %) : FAB+ 341 (M+ + H) ; FAB-339 (M- - H) ; R = NO2 172-174°C (70%) (C10H15NO9P2, 355,17) NMR : 1H (DMSO-d6)δ= 1,90 (4H, CH2CH2CH2), 2,69 (2H, CH2CO), 6,50 (2H, AB, Ph), 8,15 (2H, AB, Ph), 10.37 (5H, br, OH) ; 31P (DMSO-d6)δ= 21,15 (3JPH = 13,0 Hz). MS : (FAB, ｍ／ｚ%) : FAB+ 356(M+ + H) ; FAB-354 (M--H).
実施例２
２．１ Firestone, R.A. et.al., J. Med.Chem. 1984,27 1037によるクロラムブシル塩酸塩Ｃ14Ｈ19Ｃｌl4ＮＯ［３５９．２４］の調製
塩化オキサリル５．２ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの塩化メチレン中に１．８２ｇ（約６ｍｍｏｌ）のクロラムブシルの攪拌された溶液に０℃の温度でＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の滴と共に添加した。混合物は同一温度で３０分間、次いで、室温で１．５時間攪拌され、水浴（４０−５０℃）中において真空水流ポンプ（２０ｍｂａｒ）、次いで同一温度で真空中（０．１ｍｂａｒ）で乾燥された。クロラムブシル塩酸塩の収率は２．１６ｇ（少し黄色の固体）であった。
２．２ ペルシリル化クロラムブシルジホスホン酸Ｃ29Ｈ63Ｃｌl2ＮＯ7Ｐ2Ｓｉ5［８１１．１２］の調製
トリス（トリメチルシリル）ホスホン酸エステル６．０ｍｌ（約１８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、３０ｍｌジエチルエーテル中に酸塩化物塩酸塩が懸濁（約６ｍｍｏｌ）したものに添加し、１−２時間攪拌（３０から６０分経過後に懸濁物が見えなくなる）し、そして、揮発性成分は８０−９０℃（０．１ｍｂａｒ）の温度で２−３時間で除去された。残留物は油状の液体であった。収率は４．９ｇであった。ＮＭＲ（Ｅｔ2Ｏ）：31Ｐ：δ＝４．０９
・ クロラムブシルジホスホン酸Ｃ14Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ7Ｐ2［４５０．１９］
の調製
上述した油状の液体２．２６ｍｌに水を加えた。反応混合物は形成された固体が見えなくなるまで３−４時間そのままにしておき、真空中（０．１ｍｂａｒ）で４５−５０℃の温度で乾燥させた。残留物を酢酸エチル中で加熱し、還流し、次いでろ過し、真空中（０．１ｍｂａｒ）で４５−５０℃の温度で乾燥させた。
融点１５５−１６５℃、収率２．７ｇ、NMR：１Ｈ (DMSO-ｄ6)δ= 1,80 (m, 4H, CH2CH2CH2)，2,38 (m, 2H,CH2C0), 3,66 (8H,CH2), 6,66 (2 H, AB, Ph), 6,98 (2H, AB, Ph), 9.50 (5H, br, OH) ; 31p (DMSO-ｄ6)δ= 21,48 (3J PH) = 14,0 HZ.） MS : (FAB, m/z) : FAB-448(M--H).
２．４ ナトリウムクロラムブシルジホスホン酸エステルＣ14Ｈ22Ｃｌ2ＮＮａＯ7Ｐ2［４７２．１７］の調製
２．３におけるクロラムブシルジホスホン酸（２．２５ｇ、約５ｍｍｏｌ）を６ｍｌの水に懸濁させ、そして、０．９５ｇ（７ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを加え、１５−２０時間攪拌しながら反応させた。白色生成物をろ過し、１ｍｌの水で３回洗浄し、そして、５ｍｌのエタノールで３回洗浄し、空気中で乾燥させ次いで真空中で４０℃の温度で乾燥させた。収率１．８８ｇ（８０％）、NMR : 1H (CF3COOD) : δ= 2,20 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2,80 (m, 2H, CH2CO), 3,42 (2H, CH2), 3,80 (2H, CH2), 4,14 (4H, 2CH2,) 7,54 (4 H, br, Ph) ; ３１P (CF3COOD) : δ= 22,38 (3JPH = 14．0 Hz). MS : (FAB, m/z %) : FAB+ 23(Nａ+) ; FAB-470 (M--H).
Ｒ2に対する好ましいハロゲンの置換は、フロン、クロライン、またはブロマインである。Ｒ2に対する好ましいアルキル部分（moieties）またはアルコキシ部分は５以下、特に、３以下の炭素原子である。即ち、好ましくは、これらは、メチルまたはエチル基である。アルキル部分またはアルコキシ部分は、例えば、１または数個のアミノ基によって選択的に置換することができる。Ｒ2はアミノ基であってもよく、選択的に置換されてもよい。好ましい態様においては、Ｒ1は水素、メチル、メトキシまたはニトロ基である。
Ｙによって芳香環に結合される分子部(molecule part)に関して、Ｒ1部分は、ｏ、ｍまたはｐ位置である。Ｒ1部分がアミノ基であるとき、分子部(molecule part)は好ましくはｐ位置であり、Ｒ1はＮ損失基と呼ばれる。
この発明によると、ｎ＝１即ちＯ、ＳまたはＮＨの部分の１つが存在するとき、ｍ＝１である条件の下で、ｍおよびｎは、０または１をとれる。好ましい態様においては、ｎ＝０、即ちＹ部分が存在しない。この形態では、ｎ＝０は可能である。
特に好ましいのは、ｎ＝０およびｍ＝１である。即ち、アルキレン基Ｚは芳香環に直接結合されている。直鎖状、分枝鎖状、または選択的に置換されるＺ部分は、好ましくは５以下の炭素原子、特に、３以下の炭素原子を含んでおり、非分枝鎖状の炭素鎖が好ましい。Ｚに関する好ましい置換の例として、アミノ基がある。Ｚに対する好ましい置換は次の通りである：
式（Ｉ）の化合物を調製するために、この発明による第１の反応ステップにおける開始材料としての式（ＩＩ）のカルボン酸誘導体と、式（ＩＩＩ）のリン酸化剤とを反応させる。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とは、好ましくは、概ね化学量論的な量で反応する。化学量論的という意味は、式（Ｉ）の化合物がアミノ基を含有していないとき、開始材料が概ねモル比１：２で反応することである。式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、式（ＩＩ）の化合物がアミノ基を含有しているとき、好ましくは概ね１：３である。
反応する化合物を良好な状態で混合するためには、攪拌が好ましい。
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応は、−３０℃から５０℃の広い温度域で行うことができる。好ましくは、反応は、１０℃から３０℃の温度で行われる。好ましくない副産物が生成されるので、室温を遥かに上回る温度は好ましくない。
この発明の方法において、先ず、式（ＩＩ）の化合物を適切な有機溶剤中に溶解し、または、その中に懸濁し、そして、式（ＩＩＩ）の化合物を、純粋な化合物として、または、溶解または懸濁の形で添加する。式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を溶解するための溶剤は、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ペトローレムエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の極性または非極性の有機溶剤である。
式（ＩＩＩ）の化合物を添加した後、所定時間の間、反応混合物を反応させる。このために、温度は、選択的に幾分高めにし、反応後は室温が好ましい。
第１の方法ステップにおいて、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物の反応によって得られる反応生成物は、公知の方法によって、反応の完了後分離し、または、直接更にジホルホン酸と反応、即ち、加水分解される。好ましくは、更なる反応が行われる前に、揮発性の反応（副）生成物を真空中で除去する。
第１の方法ステップにおいて得られた反応生成物の加水分解は、公知の方法によって行われる。好ましくは、反応生成物は、上述した有機溶剤の１つに溶解され、そして、選択的に攪拌しつつ、水が添加される。かくして、式（Ｉ）の化合物が生成される。
式（Ｉ）の化合物は公知の方法によって分離され、必要に応じて、精製される。即ち、一般的に不溶性の反応生成物はろ過されて、溶剤が除去され、そして、選択的に溶剤で洗う。
薬理学的成分において使用するためには、式（Ｉ）の化合物は好ましくは、それらの可溶性の塩の形で使用される。４つの酸性プロトンのうち１つだけが他のカチオンによって置換される部分塩、完全塩、異なる塩の混合、自由酸と塩との混合を使用することができる。薬理学的に適合性のある塩の例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および／またはアンモニウム塩があり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、および、置換アンモニウム塩等である。好ましくは、本質的に中性−反応塩は、水溶液中のｐＨが約５から９の間である。特に好ましくは、一ナトリウム、二ナトリウム、および三ナトリウム塩等の部分中和塩、および式（Ｉ）の化合物の完全中和ナトリウム塩である。
式（Ｉ）の化合物の中和は、対応する塩基との反応によって公知の方法で行うことができる。例えば、ＥＰ０１７０８９６Ａ１およびＤＥ１９８２０９７４Ａ１参照。好ましくは、対応するアルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウム化合物、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、および、置換アンモニウム化合物の水溶液が使用され、水酸化ナトリウム溶液が塩基として好ましい。通常、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物は、同等の量の塩基と反応する。例えば、四ナトリウム塩を調製するときには、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物に関して、４倍のモル比の塩が添加される。同様に、二ナトリウム塩を調製するときには、２倍のモル比の塩が使用される。１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物が、低温（好ましくは０℃から室温）の塩基の溶液に添加されると好ましいことが判明した。好ましい態様において、反応はＯ2の存在しない雰囲気において行われ、そして、次いで溶液を室温まで温める。アルカリ金属水酸化物によって中和が可能である。
中和は、１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物を低温の炭酸ナトリウム溶液に加えることによって行うことができ、その際、同量または炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）の量の２倍の量を使用する。塩のその他の調製は、イオン交換を使用することによって可能である。
他の態様において、アルカリ金属塩の調製のために、式（Ｉ）の化合物は対応するアルカリ金属アセタート、特に、酢酸ナトリウムと反応させる。反応は好ましくは室温で行う。
（部分）中和によって得られた生成物は、揮発性の反応生成物を除去した後、直接さらに反応させることができる。即ち、困難な分離は通常必要とされない。
Ｒ1が、水素、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＯ2およびＲ2がハロゲン、Ｚがプロピレン基、ｎが０およびｍが１である式（Ｉ）の化合物は新規なものである。
従って、この発明の他の目的とするところは、次式（ＩＶ）の化合物、
および、式（Ｖ）の化合物である。
実施例
実施例１
湿気および酸素を除外した条件下での作業のための所定の調製が行われた（不活性ガス雰囲気として、ドライジエチルエーテル、ドライおよび酸素を含有しない窒素（ガス））。
・ ペルシリル化誘導体によるジホスホン酸の調製（Ｒ＝水素、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＯ2に対して）
トリス（トリメチルシリル）ホスホン酸エステルの６．７ｍｌ（Hata, T ; Sekine, M ; J. Am. Chem. SOC. 96 (1974) 7363 ; Sekine, M ; Okimoto, K, Yamada, K. ; J. Org. Chem. 46 (1981) 2097）を、３０ｍｌのジエチルエーテル中の酸塩化物の溶液（約１０ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を１−２時間攪拌した。そして、揮発性の成分を、真空水流ポンプ（２０ｍｂａｒ）中で８０−９０℃の温度で除去した。ペルシリル化誘導体のＮＭＲ（Ｅｔ2Ｏ）：31Ｐ：ｅ．ｇ．δ = 3,42 (R = H), 3,65（Ｒ＝ＮＯ２）
残留物に水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を８０−９０℃の温度で１時間攪拌しながら加熱し、次いで真空中（０．１ｍｂａｒ）で乾燥させた。次いで、残留物を１０−１５ｍｌのジエチルエーテルで処理し、析出した材料をろ過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した（Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、ＮＯ2に対して）。Ｒ＝ＯＭｅの場合には、残留物を酢酸エチルで処理し、最小量の酢酸エチルで洗浄し、そして、乾燥した。Ｒ＝ＮＯ2に対して、ジホスホン酸ジエチルエーテル錯体（１：１）が得られ、０．１ｍｂａｒでポンプしながら、８０−９０℃の温度で２時間加熱して純粋な酸に転換させた。
ジホスホン酸融点Ｒ＝Ｈ(C10H16O7P2, 310,18) 183-185°C (対応する酸塩化物に関して収率75%) ; NMR：１Ｈ(DMSO-ｄ6)δ= 1,86 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2,51 (m, 2H, CH2CO), 7,18 (m, 5H, Ph), 10.20 (5H, br, OH) ; 31p(DMSO-ｄ6)δ= 21,63 (3JPH = 14,0 Hz). MS : (FAB, ｍ／ｚ%) FAB+ 311 (M+ + H)， FAB-309 (M--H) ; R = Me (C11H18O7P2, 324,20) 175-177°C(71%)； NMR :１H (DMSO-ｄ6)δ= 1,86 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2,24 (3H, Me), 2,44 (2H, CH2CO), 7,04 (m, 4H, Ph), 9.06 (5H, br, OH) ; 31P (DMSO-d6) δ= 21,35 (3JPH = 13,90 HZ)．MS : (FAB, ｍ／ｚ%) : FAB+ 325 (M+ + H) ; FAB-323 (M--H) ; R =OME (C11H18O8P2, 340,20) 173-175°C(67%)； NMR :１H (DMSO-ｄ6)δ= 1,88 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2,54 (2H, CH2CO), 3,75 (3H, OMｅ)，6,90 (2H, AB, Ph), 7,10 (2H, AB, Ph), 10.15 (5H, br, OH) ; 31p (DMSO-d6)δ= 21,22 (3JPH = 13,0 Hz). MS : (FAB, m/z %) : FAB+ 341 (M+ + H) ; FAB-339 (M- - H) ; R = NO2 172-174°C (70%) (C10H15NO9P2, 355,17) NMR : 1H (DMSO-d6)δ= 1,90 (4H, CH2CH2CH2), 2,69 (2H, CH2CO), 6,50 (2H, AB, Ph), 8,15 (2H, AB, Ph), 10.37 (5H, br, OH) ; 31P (DMSO-d6)δ= 21,15 (3JPH = 13,0 Hz). MS : (FAB, ｍ／ｚ%) : FAB+ 356(M+ + H) ; FAB-354 (M--H).
実施例２
塩化オキサリル５．２ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの塩化メチレン中に１．８２ｇ（約６ｍｍｏｌ）のクロラムブシルの攪拌された溶液に０℃の温度でＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の滴と共に添加した。混合物は同一温度で３０分間、次いで、室温で１．５時間攪拌され、水浴（４０−５０℃）中において真空水流ポンプ（２０ｍｂａｒ）、次いで同一温度で真空中（０．１ｍｂａｒ）で乾燥された。クロラムブシル塩酸塩の収率は２．１６ｇ（少し黄色の固体）であった。
２．２ ペルシリル化クロラムブシルジホスホン酸Ｃ29Ｈ63Ｃｌl2ＮＯ7Ｐ2Ｓｉ5［８１１．１２］の調製
トリス（トリメチルシリル）ホスホン酸エステル６．０ｍｌ（約１８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、３０ｍｌジエチルエーテル中に酸塩化物塩酸塩が懸濁（約６ｍｍｏｌ）したものに添加し、１−２時間攪拌（３０から６０分経過後に懸濁物が見えなくなる）し、そして、揮発性成分は８０−９０℃（０．１ｍｂａｒ）の温度で２−３時間で除去された。残留物は油状の液体であった。収率は４．９ｇであった。ＮＭＲ（Ｅｔ2Ｏ）：31Ｐ：δ＝４．０９
・ クロラムブシルジホスホン酸Ｃ14Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ7Ｐ2［４５０．１９］
の調製
上述した油状の液体２．２６ｍｌに水を加えた。反応混合物は形成された固体が見えなくなるまで３−４時間そのままにしておき、真空中（０．１ｍｂａｒ）で４５−５０℃の温度で乾燥させた。残留物を酢酸エチル中で加熱し、還流し、次いでろ過し、真空中（０．１ｍｂａｒ）で４５−５０℃の温度で乾燥させた。
融点１５５−１６５℃、収率２．７ｇ、NMR：１Ｈ (DMSO-ｄ6)δ= 1,80 (m, 4H, CH2CH2CH2)，2,38 (m, 2H,CH2C0), 3,66 (8H,CH2), 6,66 (2 H, AB, Ph), 6,98 (2H, AB, Ph), 9.50 (5H, br, OH) ; 31p (DMSO-ｄ6)δ= 21,48 (3J PH) = 14,0 HZ.） MS : (FAB, m/z) : FAB-448(M--H).
２．４ ナトリウムクロラムブシルジホスホン酸エステルＣ14Ｈ22Ｃｌ2ＮＮａＯ7Ｐ2［４７２．１７］の調製
２．３におけるクロラムブシルジホスホン酸（２．２５ｇ、約５ｍｍｏｌ）を６ｍｌの水に懸濁させ、そして、０．９５ｇ（７ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを加え、１５−２０時間攪拌しながら反応させた。白色生成物をろ過し、１ｍｌの水で３回洗浄し、そして、５ｍｌのエタノールで３回洗浄し、空気中で乾燥させ次いで真空中で４０℃の温度で乾燥させた。収率１．８８ｇ（８０％）、NMR : 1H (CF3COOD) : δ= 2,20 (m, 4H, CH2CH2CH2), 2,80 (m, 2H, CH2CO), 3,42 (2H, CH2), 3,80 (2H, CH2), 4,14 (4H, 2CH2,) 7,54 (4 H, br, Ph) ; ３１P (CF3COOD) : δ= 22,38 (3JPH = 14．0 Hz). MS : (FAB, m/z %) : FAB+ 23(Nａ+) ; FAB-470 (M--H).
この発明の方法によると、高い収率で、且つ、薬理学的に使用することができるような純度の１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物を調製することができる。更に、容易に溶解する塩を形成する反応が可能である。
Claims (9)
- 下記一般式（Ｉ）および／または、それらの薬理学的に適合性のある塩の１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物の調製方法：
ここに、
Ｒ1は、ＮＲ3Ｒ4基（Ｒ3およびＲ4は、同一または異なり、そして、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを示す）であり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｚは、Ｃ1−Ｃ5アルキレン（更にアミノ基によって置換可能）であり、
ｎは０であり、ｍは１であり、
ここに、下記式（ＩＩ）の化合物を、
（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎは、上に定義したとおりである）
下記式（ＩＩＩ）と反応させる：
Ｐ（ＯＳｉＲ5 3）3-pＲ6 p （ＩＩＩ）
ここに、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6アルキコシ基、
ｐは、０、１または２であり、
反応生成物は、公知の方法で加水分解する。 - 下記一般式（Ｉ）および／または、それらの薬理学的に適合性のある塩の１−ヒドロキシ−１、１−ジホスホン酸化合物の調製方法：
ここに、
Ｒ1は、ＮＲ3Ｒ4基（Ｒ3およびＲ4は、同一または異なり、そして、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルを示す）であり、
Ｒ2は、水素であり、
Ｚは、Ｃ1−Ｃ5アルキレン（更にアミノ基によって置換可能）であり、
ｎは０であり、ｍは１であり、
ここに、下記式（ＩＩ）の化合物を、
（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎは、上に定義したとおりである）
下記式（ＩＩＩ）と反応させる：
Ｐ（ＯＳｉＲ5 3）3-pＲ6 p （ＩＩＩ）
ここに、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6アルキコシ基、
ｐは、０、１または２であり、
反応生成物は、公知の方法で加水分解し、塩に変換する。 - 前記式（Ｉ）の化合物は、４−（４−（ビス−（２−クロロエチル）アミノ）ベンゼン）−１−ヒドロキシブタン−１、１−ジホスホン酸であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
- 前記式（ＩＩＩ）において、ｐが０であることを特徴とする、請求項１から３の何れか１項に記載の方法。
- 前記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、化学量論的な量で反応することを特徴とする、請求項１から４の何れか１項に記載の方法。
- 前記塩を調製するために、式（Ｉ）の化合物は、対応するアルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウム化合物の水溶液、または、酢酸アルカリ金属によって、中和され、または部分的に中和されることを特徴とする、請求項２から５の何れか１項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウムおよび置換アンモニウム化合物の水溶液によって、中和され、または部分的に中和されることを特徴とする、請求項６記載の方法。
- 下記式（ＩＶ）の化合物
ここに、Ｒ1'は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＯ2である。 - 下記式（Ｖ）の化合物
ここに、Ｒ1'は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＯ2である。
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