JP5571378B2

JP5571378B2 - イバンドロン酸ナトリウムの合成方法

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Publication number: JP5571378B2
Application number: JP2009516069A
Authority: JP
Inventors: ダラマラジ・ラムチャンドラ・ラオ; ラジェンドラ・ナラヤンラオ・カンカン; マルティ・ガンパティ・ガガレ
Original assignee: シプラ・リミテッド
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-22
Publication date: 2014-08-13
Anticipated expiration: 2027-06-22
Also published as: EP2038291A2; EP2038291B1; KR20090023394A; US20100228052A1; WO2008035367A3; WO2008035367A2; WO2008035367B1; JP2009541305A; ATE473990T1; KR101425429B1; CA2652420A1; CA2652420C; DE602007007773D1; AU2007298508A1; US8178712B2; NZ573137A; AU2007298508B2; ZA200810024B

Description

本発明は、式(I)で示されるイバンドロン酸ナトリウムの改良合成方法に関する。さらに、本発明は、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の新規な合成方法を提供する。

ポリホスホン酸およびその医薬的に許容しうる塩は、骨およびカルシウム代謝の疾患の治療における使用で知られている。たとえば、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸などのビスホスホネートを製造するいくつかの方法が、文献に記載されている。これらの化合物は、水への溶解度が低いので、水から容易に単離することができる。イバンドロン酸は水に溶けやすいが、その結果として水からの単離は非常に難しい。

US 4927814は、クロロベンゼン、亜リン酸および三塩化亜リン酸の使用を含むイバンドロン酸の類縁体の製造方法を記載しており、最終的に、イバンドロン酸が、アンバーライトIR−120 H^＋カラムを使用するイオン交換樹脂クロマトグラフィーを用いることによって単離され、水で溶離され、溶離は電気泳動でモニターされる。しかし、これらの操作は、工業規模において非常に難しく、時間がかかる。この特許は、広くイバンドロン酸ナトリウムを請求するが、イバンドロン酸ナトリウムを製造するための例示的な開示がない。

WO2005/044831は、溶媒としてクロロベンゼンの代わりにスルホランを用い、水からイバンドロン酸を単離することによるイバンドロン酸の類縁体の製造方法を記載している。単離のために記載された技術は、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸に対して使用できるが、この方法は、イバンドロン酸の水への溶解度が高いために、イバンドロン酸を単離するのには使用することができない。

WO2005/063779は、リセドロン酸の水溶液にアセトンを添加し、次いで、リセドロン酸を単離することによるリセドロン酸の製造方法を記載している。しかし、この方法はまた、アセトンの添加なしでも、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸に効果を発揮するが、この方法は、イバンドロン酸の水への溶解度が高いために、イバンドロン酸を単離するのには効果を発揮しない。水への溶解度が高いイバンドロン酸は、溶媒の添加の後でも析出しない。

従来技術の方法において、ゾレドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、リセドロン酸などのビスホスホン酸は、対応するカルボニル化合物(図式１)を亜リン酸、ハロゲン化亜リン酸(たとえば、三塩化亜リン酸、オキシ塩化亜リン酸または五塩化亜リン酸など)と反応させ、次いで、反応混合物に水を加えて反応を停止し、反応物を加熱して、単離され、各酸のナトリウム塩に変換されるビスホスホン酸を得ることによって製造されている。

図式1

同様の手順(図式2)が、イバンドロン酸ナトリウムを製造するために採用されたことが報告されている。しかし、水からのイバンドロン酸の単離およびナトリウム塩への変換は、イバンドロン酸の水への溶解度が高いために、煩雑で難しい工程である。

図式2

従来技術はさらに、イバンドロン酸ナトリウムの合成における重要な中間体である化合物(III)の種々の合成方法を開示している。US 4927814、Drugs of Future 1994、19(1)、13−16は、N−メチルペンチルアミンを、メチルアクリレートと反応させて、さらに加水分解されて化合物(III)が得られる対応するメチルエステルを得る方法を記載している。

最初は、中間体IIIを合成するための種々の試みがなされた。反応工程式IIは、メチルアクリレートの使用を用いる、IIIの合成のための2つの新規な別の反応工程を示す。

従来技術に記載された工程は、非常に不快な試薬であり、保管中に重合し、使用前に蒸留を必要とするメチルアクリレートの使用を含む。この試薬は、毒性があり、不安定であるので、工業規模で用いるのには好ましくない。さらに、メチルアクリレートの使用を回避するIIIの合成のための努力がなされ、これは、3−ブロモプロピオン酸メチルを用いることによって達成された。

したがって、単純で経済的な工業的に実行可能なイバンドロン酸ナトリウムの合成方法に対する必要性がある。

本発明は、イバンドロン酸ナトリウムおよびその中間体 3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の単純な合成方法を提供する。

本発明の目的
したがって、イバンドロン酸ナトリウムの改良合成方法を提供することが本発明の目的である。
本発明のさらなる目的は、イバンドロン酸の単離なしでのイバンドロン酸ナトリウムの改良合成方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、重要な中間体(III)の別の合成方法を提供する。

本発明のさらに別の目的は、メチルアクリレートからの重要な中間体(III)の新規な製造方法を提供することである。

本発明の概要
本発明の１つの態様は、(図式2)のステップ：
(i)有機溶媒中、50℃〜100℃での3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)と亜リン酸、ハロ亜リン酸化合物との反応；
(ii)溶媒除去に続く、水中での還流および水酸化ナトリウムの添加；
(iii)有機溶媒中での式(I)で示されるイバンドロン酸ナトリウムの沈澱；
を含む、イバンドロン酸の単離なしでの式(I)で示されるイバンドロン酸ナトリウムの改良合成方法を提供する。

本発明のもう１つの態様は、(図式1)のステップ：
a)塩基の存在下でのN−メチルベンジルアミンと1−ブロモペンタンとの縮合；
b)N−メチル,N−ペンチルベンジルアミン(VI)の脱ベンジル化；
c)3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネート(IV)を得るための、溶媒中でのN−メチル,N−ペンチルアミン(V)と3−ハロプロピオン酸メチルとの縮合；
d)化合物(IV)の加水分解；
を含む、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の新規な合成方法を提供する。

本発明のさらにもう１つの態様は、以下のステップ：
a)塩基および溶媒の存在下でのN−メチルベンジルアミンと1−ブロモペンタンとの縮合；
b)N−メチル,N−ペンチルベンジルアミンの脱ベンジル化；
c)トルエン中でのN−メチル,ペンチルアミンとメチルアクリレートの縮合；
d)3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解；
を含む、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の別の合成方法を提供する。

本発明のさらにもう１つの態様は、以下のステップ：
a)塩基の存在下でのN−メチルベンジルアミンとメチルアクリレートとの縮合；
b)3−[N−(メチルベンジル)]プロピオネートの脱ベンジル化；
c)3−N−メチルプロピオネートとブロモペンタンとの縮合；
d)中間体(III)を得るための、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートの加水分解；
を含む、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の別の合成方法を提供する。

詳細な記載
従来技術の方法において、ビスホスホン酸は、各カルボニル化合物と亜リン酸、ハロゲン化亜リン酸とを反応させ、次いで、反応混合物に水を加えて反応を停止し、反応物を加熱して、単離され、ナトリウム塩に変換されるビスホスホン酸を得ることによって製造されている。しかし、水からのイバンドロン酸の単離およびナトリウム塩への変換は、イバンドロン酸の水への溶解度が高いために、煩雑で難しい工程である。
本発明者らは、イバンドロン酸の単離なしでの有機溶媒中でのイバンドロン酸ナトリウムの改良製造方法を提供している。
従来技術はさらに、原料としてメチルアクリレートを用いるイバンドロン酸ナトリウムの合成における重要な中間体である化合物(III)の種々の合成方法を開示する。
本発明者らは、重要な中間体(III)の新規な合成方法を提供している。

本発明は、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン、テトラクロロエタン、ジオキサン、好ましくはトルエンなどの有機溶媒中、50〜100℃、好ましくは85〜90℃の温度で、8〜10時間、化合物(III)を亜リン酸、三塩化亜リン酸またはPOCl₃またはPCl₅と反応させる、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)からのイバンドロン酸ナトリウム(I)の合成方法を提供する。反応物を25〜30℃に冷却する。約40℃にての減圧蒸留によって溶媒を除去する。残渣に水を加え、10時間還流し、次いで、半分に濃縮する。希NaOH溶液で濃縮液のpHを4.3〜4.5に調節する。撹拌しながら残渣にメタノールを滴下し、得られる固体を濾過する。固体を水に溶解し、C1−C4アルコール、C3−C7ケトンまたはエステル、DMSO、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、C5−C7非環式/環式飽和炭化水素、ジオキサン、好ましくはメタノールで沈澱させ、濾過した固体をアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、好ましくはアセトンなどのケトン溶媒中でスラリーにし、純粋なイバンドロン酸ナトリウムを得る。

本発明はまた、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、好ましくは炭酸カリウムなどの塩基の存在下でN−メチルベンジルアミンを1−ブロモペンタンと反応させ、N−メチル,N−ペンチルベンジルアミン(VI)を得、アルコール溶媒中、触媒として10% Pd/Cを用いて脱ベンジル化に付し、N−メチル,N−ペンチルアミン(V)を得、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、エデト酸などの有機酸の酸付加塩として純粋な形体で単離し、好ましくはシュウ酸塩として単離する、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の合成方法を提供する。トルエンなどの適当な溶媒中、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、25℃〜80℃、好ましくは70℃の温度で、化合物(V)を3−クロロプロピオン酸メチル、3−ブロモプロピオン酸メチル、3−ヨードプロピオン酸メチル、より好ましくは3−ブロモプロピオン酸メチルなどの3−ハロプロピオン酸メチルと反応させ、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネート(IV)を得、さらに加水分解して、イバンドロン酸ナトリウムの合成のための重要な中間体である3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(III)を得る

本発明は、炭酸カリウムの存在下、溶媒としてアセトンを用いて、N−メチルベンジルアミンを1−ブロモペンタンと縮合させ、N−メチル,N−ペンチルベンジルアミンを得る、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の別の合成方法を提供する。触媒としてパラジウム／炭素、溶媒としてアルコールを用いて、これを脱ベンジル化する。得られる生成物N−メチルペンチルアミンを、トルエン中でメチルアクリレートと縮合させ、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを得、さらに加水分解して、中間体(III)を得る。

本発明はさらに、炭酸カリウムの存在下でN−メチルベンジルアミンをメチルアクリレートと縮合させて、3−[N−(メチルベンジル)]アミノ]プロピオネートを得る、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の別の合成方法を提供する。さらに、触媒としてパラジウム/Cを用いて、これを脱ベンジル化し、3−N−メチルアミノプロピオネートを得る。これを1−ブロモペンタン縮合させて、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを得、さらに加水分解して、中間体(III)を得る。

本発明を反応工程式Iに詳細に記載する。

イバンドロン酸ナトリウムの合成に用いる重要な中間体(III)の別の製造方法を反応工程式IIに示す。

N−メチル,N−ペンチルベンジルアミン(VI)の製造：
N−メチルベンジルアミン100 g(0.82 mole)、アセトン(200 ml)および炭酸カリウム114 g(0.82 mole)を室温にて混合し、得られるスラリーに、1−ブロモペンタン 211.4 g(1.4 mole)を室温にて滴下する。反応混合物を室温にて18時間撹拌する。反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧濃縮して、油状残渣を得る。残渣をMDC(200 ml)に溶解し、水(3 X 100 ml)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、標記化合物154 gを油状物で得る。

N−メチル,N−ペンチルアミン(V)オキサレートの製造：
2 kg/cm²の定圧水素下、触媒として10 % Pd/C、溶媒として無水アルコール(750 ml)を用い、N−メチル−N−ペンチルベンジルアミン(154.8 g、0.81 mole)の脱ベンジル化を12時間にわたって行う。反応混合物をハイフロで濾過する。濾液に、シュウ酸(127 g、1.01 mole)を加え、混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、5−10℃にて1時間撹拌を継続する。得られる塩を濾過し、24時間減圧乾燥して、白色固体(81 g)を得る。

3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(III)の製造：
N−メチル−N−ペンチルアミンオキサレート(81 g)を水(250 ml)に溶解する。液体アンモニアを滴下して、pHを塩基性(pH＝12)にし、さらに、塩化メチレン(2 x 400 ml)で抽出する。有機層を合わせ、減圧濃縮して、N−メチル−N−ペンチルアミン(59.06 g)を得、トルエン(590 ml)に入れ、炭酸カリウム(80.592 g、0.584 mole)を加える。この白色懸濁液に、3−ブロモプロピオン酸メチル(99.478 g、0.595 mole)を滴下する。反応物の温度を70℃まで徐々に上昇させ、反応物を室温にて3時間撹拌する。反応物を濾過し、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを含む濾液を直接加水分解に付す。濾液に、水(350 ml)を加え、トルエンを留去する。反応物を3時間還流し、炭処理し、濾過する。濃HClを用いて濾液のpHを酸性(pH＝2)にし、さらに濃縮して残渣を得、アセトン(150 ml)で2回ストリッピングして、白色ロウ状固体、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(75.12 g)を得る。

イバンドロン酸ナトリウム(I)の製造：
3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(75.12 g、0.358 mole)、亜リン酸(123.91 g、1.51 mole)およびトルエン(1500 ml)の混合物を70−75℃に加熱する。三塩化亜リン酸(180.37 g、1.31 mole)を1.5時間にわたって滴下する。反応物を80−85℃に加熱し、この温度にて7−8時間撹拌する。その後、反応物を25−30℃に冷却し、トルエンを傾冩する。残留物に水(1500 ml)を加え、10時間還流し、炭処理し、ハイフロで濾過し、初期体積の半分に濃縮する。希水酸化ナトリウムで濃縮液のpHを4.3−4.5に調節する。反応物を濃縮し、残渣にメタノール(400 ml)を滴下し、1時間撹拌する。得られる懸濁液を濾過する。濾過生成物をメタノール(480 ml)でスラリーにし、濾過する。得られる固体をさらに水(500 ml)に溶解する。透明溶液にメタノール(500 ml)を25−30℃にて滴下する。得られる固体を1時間撹拌し、濾過する。固体を400 mlのアセトンでスラリーにし、濾過し、50℃にて48時間減圧乾燥して、53.33 gのイバンドロン酸ナトリウムを得る。

3−[(N−メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(III)の製造
(反応工程式IIA)
a)N−メチル,N−ペンチルベンジルアミンの製造：
N−メチルベンジルアミン(50g、0.41 mole)、アセトン(100 ml)および炭酸カリウム57 g(0.41 mole)を室温にて混合し、得られるスラリーに、1−ブロモペンタン105.7 g(0.7 mole)を室温にて滴下する。次いで、反応混合物を室温にて18時間撹拌する。反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧濃縮して、油状残渣を得る。残渣を100 mlのMDCに溶解し、水(3 X 50 ml)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、N−メチル,N−ペンチルベンジルアミンを油状物で得る。(収量＝77g、98 %)。

b)N−メチル,N−ペンチルアミンオキサレートの製造：
2 kg/cm²の定圧水素下、触媒として10 % Pd/C、溶媒として無水アルコール(375 ml)を用い、N−メチル,N−ペンチルベンジルアミン(77g、0.40 mole)の脱ベンジル化を12時間にわたって行う。反応混合物をハイフロで濾過する。濾液に、シュウ酸(63.5 g、0.505 mole)を加え、混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、5−10℃にて1時間撹拌を継続する。得られる白色物を濾去し、24時間減圧乾燥して、白色オキサレート塩を得る(40.5 g、52.32 %)。

c)3−[(N−メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩の製造
N−メチル−N−ペンチルアミンオキサレート(40.5g、0.212 mole)を125 mlの水に溶解し、液体アンモニアを滴下して、pHを塩基性(pH＝10−12)にし、次いで、塩化メチレン(2 x 200 ml)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、油状物(29.53 g、72.91 %)を得る。N−メチル−N−ペンチルアミン(29.53 g、0.292 mole)と59 mlのトルエンを混合する。この混合物に、新たに蒸留したメチルアクリレート(25.11g、0.292 mole)を滴下する。反応混合物を70−80℃にて加熱する。3時間後、反応物を40℃に冷却し、120 mlの水を加える。トルエンを留去し、次いで、反応物を3−4時間還流し、炭処理し、ハイフロで濾過する。反応物のpHを濃塩酸で2−3に調節し、次いで、酸性濾液を減圧濃縮して、油状残渣を得、アセトン(2 x 75ml)でストリップして、白色固体(39.08g、75.56 %)を得る。

3−[(N−メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(III)の製造
(反応工程式IIB)
a．3−[N−(ベンジルメチル)アミノ]プロピオネートの製造：
室温にて得られたN−メチルベンジルアミン(40 g、0.328 mole)およびメタノール(100 ml)の混合物に、メチルアクリレート(28.42g、0.328 mole)を滴下する。反応物を65℃にて45分間撹拌し、冷却し、50℃にて減圧濃縮して、3−[N−(ベンジルメチル)アミノ]プロピオネートを油状物で得る(収量＝ 58.82g、85.95%)。

b．3−[N−(メチル)アミノ]プロピオネートオキサレートの製造：
2 kg/cm²の定圧水素下、触媒として10 % Pd/C、溶媒としてメタノール(588 ml)を用い、3−[N−(ベンジルメチル)アミノ]プロピオネート(58.82g、0.284 mole)の脱ベンジル化を13時間にわたって行う。反応混合物をハイフロで濾過する。濾液に、シュウ酸(89.75g、0.712 mole)を加え、混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、5−10℃にて1時間撹拌を継続する。得られる白色物を濾去し、24
時間減圧乾燥して、白色オキサレート塩を得る(40.61g、58.82 %)。
c．3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩の製造：
3−[N−(メチル)アミノ]プロピオネートオキサレート(40.61g、0.196 mole)を320 mLの蒸留水に溶解し、塩化メチレン(160 mL)を加え、液体アンモニアを滴下して、pHを塩基性(pH＝10−12)にする。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(2 x 160 ml)で抽出する。有機画分を合わせ、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、3−[N−(メチル)アミノ]プロピオネートを油状物で得る(27.16 g、74 %)。

室温にて得られた3−[N−(メチル)アミノ]プロピオネート(27.16g、0.144mole)、炭酸カリウム(19.98g、0.144 mole)およびアセトン(268 mL)の混合物に、n−ブロモペンタン(37.18g、0.268 mole)を滴下し、反応混合物を室温にて撹拌する。16時間後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、淡黄色油状3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネート(収量＝42.42 g、67.02%)を得る。

3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネート(42.42g、0.224 mole)および水(120 mL)の混合物を2時間還流し、炭処理し、ハイフロで濾過する。濾液のpHを濃塩酸で2−3に調節し、次いで、酸性濾液を減圧濃縮して、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(17.66 g、45.45 %)の白色固体を得る。

3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(III)の製造：
N−メチル−N−ペンチルアミンオキサレート(75 g)を750 mlのトルエンに入れる。107.5 gの炭酸カリウム(0.778 mole)を加え、撹拌して、白色懸濁液を得る。この白色懸濁液に、メチル−3−ブロモプロピオネート(87.52 g、0.521 mole)を滴下する。反応物の温度を65−70℃に徐々に上昇させ、反応物を室温にて3時間撹拌する。反応物を濾過し、3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオネートを含む濾液を直接加水分解に付す。濾液に、水(920 ml)を加え、トルエンを留去する。反応物を3時間還流し、炭処理し、濾過する。濃HClを用いて、濾液のpHを酸性(pH＝2)にし、さらに濃縮して、残渣を得、アセトン(1600 mlでストリッピングして、白色ロウ状固体3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸塩酸塩(75g)を得る。

Claims

以下のステップ：
(i)
(a)N−アルキル化中間体を形成するための、1−ブロモペンタンまたは3−ハロプロピオン酸メチルを用いN−ベンジルメチルアミンのN−アルキル化；
(b)２級アミンを形成するための、触媒の存在下でのN−アルキル化中間体の脱ベンジル化；
(c)以下の式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸メチルを得るための、1−ブロモペンタンまたは3−ハロプロピオン酸メチルを用いる２級アミンのN−アルキル化；
(d)式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸メチルの加水分解；
によって、式(III)の3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を製造し；
(ii)トルエン、クロロベンゼン、キシレン、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン、テトラクロロエタン、ジオキサンから選ばれる有機溶媒中、50℃〜100℃での下記3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)を亜リン酸、ハロ亜リン酸化合物と反応させ；
(iii)溶媒除去に続いて、水中で還流し、水酸化ナトリウムを添加し；
(iv)イバンドロン酸を単離することなく、有機溶媒を用いて下記式(I)で示されるイバンドロン酸ナトリウムを沈澱させる；
ことを含む、式(I)で示されるイバンドロン酸ナトリウムの改良合成方法。
亜リン酸化合物が、PCl₃、POCl₃、PCl₅から選ばれる請求項１に記載の方法。
ステップ(ii)における有機溶媒が、トルエンである請求項１に記載の方法。
ステップ(ii)の温度範囲が、85℃〜95℃である請求項１に記載の方法。
ステップ(iv)のイバンドロン酸ナトリウムの沈澱のための有機溶媒が、C1−C4アルコール、C3−C7ケトンまたはエステル、DMSO、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、C5−C7非環式/環式飽和炭化水素、ジオキサンから選ばれる請求項１に記載の方法。
イバンドロン酸ナトリウムの沈澱のための有機溶媒が、メタノールである請求項５に記載の方法。
3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸(III)の合成が、以下のステップ：
(i)式(VI)：

で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンを得るための、塩基の存在下での1−ブロモペンタンによるN−メチルベンジルアミンのN−アルキル化；
(ii)式(V)：

で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンを得るための、式(VI)で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンの脱ベンジル化；
(iii)式(IV)：

で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸メチルを得るための、溶媒中、25℃〜80℃での3−ハロプロピオン酸メチルによる式(V)で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンのN−アルキル化；
(iv)式(III)：

で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸メチルの加水分解；
を含む、請求項１に記載の方法。
ステップ(i)の塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムから選ばれる、請求項７に記載の方法。
塩基が、炭酸カリウムである請求項７に記載の方法。
ステップ(ii)の脱ベンジル化のための触媒が、パラジウム／Ｃである請求項７に記載の方法。
ステップ(iii)の3−ハロプロピオン酸メチルが、3−クロロプロピオン酸メチル、3−ブロモプロピオン酸メチル、3−ヨードプロピオン酸メチルから選ばれる、請求項７に記載の方法。
3−ハロプロピオン酸メチルが、3−ブロモプロピオン酸メチルである請求項１１に記載の方法。
式(III):

の3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸の製造方法であって、以下のステップ：
(i)N−アルキル化中間体を形成するための、1−ブロモペンタンまたは3−ハロプロピオン酸メチルを用いるN−ベンジルメチルアミンのN−アルキル化；
(ii)２級アミンを形成するための、触媒の存在下でのN−アルキル化中間体の脱ベンジル化；
(iii)式(IV):

で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸メチルを得るための、1−ブロモペンタンまたは3−ハロプロピオン酸メチルを用いる２級アミンのN−アルキル化；および
(iv)式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸メチルの加水分解；
を含む方法。
ステップ(i)およびステップ(iii)のアルキル化剤が、1−ブロモペンタンおよび3−ハロプロピオン酸メチルから選ばれる、請求項１３に記載の方法。
N−アルキル化中間体が、N−メチル,N−ペンチルベンジルアミンまたは3−[N−(メチルベンジル)]アミノプロピオン酸メチルである、請求項１３に記載の方法。
２級アミンが、N−メチル,N−ペンチルアミンまたは3−N−メチルアミノプロピオン酸メチルである、請求項１３に記載の方法。
以下のステップ：
(i)式(VI)：

で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンを得るための、塩基の存在下での1−ブロモペンタンによるN−メチルベンジルアミンのN−アルキル化；
(ii)式(V)：

で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンを得るための、式(VI)で示されるN−メチル,N−ペンチルベンジルアミンの脱ベンジル化；
(iii)式(IV)：

で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸メチルを得るための、溶媒中、25℃〜80℃での3−ハロプロピオン酸メチルによる式(V)で示されるN−メチル,N−ペンチルアミンのN−アルキル化；
(iv)式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸を得るための、式(IV)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸メチルの加水分解；
を含む、請求項１３に記載の式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸の製造方法。
ステップ(i)の塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムから選ばれる、請求項１７に記載の方法。
塩基が、炭酸カリウムである請求項１７に記載の方法。
脱ベンジル化のためのステップ(ii)の触媒が、パラジウム／Ｃである請求項１７に記載の方法。
ステップ(iii)の3−ハロプロピオン酸メチルが、3−クロロプロピオン酸メチル、3−ブロモプロピオン酸メチル、3−ヨードプロピオン酸メチルから選ばれる、請求項１７に記載の方法。
3−ハロプロピオン酸メチルが、3−ブロモプロピオン酸メチルである請求項１７に記載の方法。
ステップ(iii)の溶媒が、トルエンである請求項１７に記載の方法。
ステップ(iii)の温度が、70℃である請求項１７に記載の方法。
式(III)で示される3−[N−(メチルペンチル)アミノ]プロピオン酸をイバンドロン酸またはその医薬的に許容しうる塩および水和物に変換することをさらに含む前記請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。