PL180756B1

PL180756B1 - Sposób wytwarzania pochodnych alifatycznych lub azamakrocyklicznych aminofosfonianów

Info

Publication number: PL180756B1
Application number: PL94311651A
Authority: PL
Inventors: Garry E. Kiefer
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-05-04
Publication date: 2001-04-30
Also published as: AP543A; AU682190B2; ES2123137T3; JPH08510249A; KR100311560B1; DE69414382D1; FI115632B; EP0698029B1; KR960702469A; WO1994026753A1; LTIP1925A; BG62775B1; CZ289095A3; RU2135507C1; IS4158A; DK0698029T3; EP0698029A1; DZ1777A1; FI955281A; RO115883B1

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych alifatycznych aminofosfonianów o wzorze w którym: q oznacza liczbe calkowita od 1 do 9 wlacznie; A moze oznaczac 1 lub 2 reszty o wzorze (I) -CH2PO3RR1 (I) w którym: R oznacza H lub C 1-C 5 alkil, pod warunkiem, ze kazdy z R oznacza te sam a grupe; R 1 oznacza C 1-C 5alkil, H, Na lub K; pod warunkiem, ze kazdy z R i R1 oznacza te sam a grupe, gdy jest nia C 1-C5alkil; lub A moze oznaczac wodór; Z moze oznaczac 1 lub 2 reszty o wzorze (I) lub wodór; pod warunkiem, ze obecna jest co najmniej jedna reszta A lub Z o wzorze (I); a lub pochodnych azamakrocyklicznych aminofosfonianów o wzorze III; w którym A i Z maja znaczenia ja k okreslone pow yzej; G niezaleznie oznacza -CH2CH2N(A)CH2CH2- lub Q niezaleznie oznacza -CH2CH2N(J)CH2CH2- lub J oznacza I lub 2 reszty o wzorze (I), wodór lub grupe o wzorze pod warunkiem, ze obecna jest co najmniej jedna reszta o wzorze (I) A , Z lub J, przy czym we wzorach (II) i (III) znajduje sie co naj- mniej jeden drugorzedowy lub pierwszorzedowy atom azotu podstawiony co najmniej jedna reszta o wzorze (I), znam ienny tym, ze obej- muje reakcje odpowiedniej niepodstawionej alifatycznej aminy o wzorze NH2(CH2CH2NH)qH lub aminy azamakrocyklicznej o wzorze w którym q, Q i G maja wyzej okreslone znaczenia,. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych alifatycznych lub azamakrocyklicznych aminofosfonianów. Sposobem tym uzyskuje się związki, które są użyteczne jako środki diagnostyczne lub lecznicze.

Makrocykliczne aminofosfoniany są szczególnie godne uwagi jako środki diagnostyczne i lecznicze. W ogólnych metodach syntetycznego wytwarzania tego rodzaju środków chelatujących stosuje się zazwyczaj aminę w połączeniu z kwasem fosforowym, formaldehydem i kwasem solnym i otrzymuje się kwas aminofosfonowy, np. kwas 1,4,7,10-tetraazacyklododekano-l,4,7,10-tetrametylenofosfonowy (DOTMP). Alternatywnie wprowadzić można grupę funkcyjną metylenofosfonianu zastępując kwas fosforowy fosforynem di- lub tri-alkilu w znanym sposobie, wytwarzając odpowiadające mu estry, dialkilofosfomany. Estry te można hydrolizować w warunkach zasadowych, uzyskując półestry monoalkilofosfonianowe. Ponadto te całkowite estry można hydrolizować w warunkach kwaśnych, otrzymując kwasy fosfonowe, np. DOTMP (patrz opublikowane zgłoszenie patentowe WO 91/07911). Ogólne sposoby wytwarzania na drodze syntezy aminofosfonianów z zastosowaniem fosforynów di- lub tri-alkilu przez reakcję różnych liniowych amin są opisane w literaturze i oparte sąna standardowych procedurach.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych alifatycznych lub azamakrocyklicznych aminofosfonianów, które zawierają przynajmniej jeden drugorzędowy lub pierwszorzędowy atom azotu podstawiony co najmniej jedną resztą o wzorze

-CH2PO3RR¹ (I) w którym:

R oznacza H lub CpCsalkil, pod warunkiem, że każdy z R oznacza tę samą grupę;

R¹ oznacza Cj-Cjalkil, H Na lub K; pod warunkiem, że każdy z R i R¹ oznacza tę samągrupę, gdy jest nią Cj-C₅alkil.

Konkretnie sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania pochodnych alifatycznych aminofosfonianów o wzorze

180 756 (N-CH₂CH₂-)_q-NH (II), A Ź w którym q oznacza liczbę całkowitą od 1 do 9 włącznie;

A może oznaczać 1 lub 2 reszty o wzorze (I)

-C^POsRR¹ (I) w którym:

R oznacza H lub CpCjalkil, pod warunkiem, że każdy z R oznacza tę samą grupę;

R¹ oznacza C₁-C₅alkil, H, Na lub K; pod warunkiem, że każdy z R i R¹ oznacza tę samą grupę, gdy jest niąCj-Cjalkil;

Z może oznaczać 1 lub 2 reszty o wzorze (I) lub wodór; pod warunkiem, że obecna jest co najmniej jedna reszta A lub Z o wzorze (I); a lub pochodnych azamakrocyklicznych aminofosfonianów o wzorze III;

z X

A- / >—Z ^G' (III) w którym A i Z mają znaczenia jak określone powyżej; G niezależnie oznacza -CH₂CH₂N(A)CH₂CH₂- lub

Q niezależnie oznacza -CH₂CH₂N(J)CH₂CH₂- lub

J oznacza 1 lub 2 reszty o wzorze (I), wodór lub grupę o wzorze

pod warunkiem, że obecna jest co najmniej jedna reszta o wzorze (I) A, Z lub J, przy czym we wzorach (II) i (III) znajduje się co najmniej jeden drugorzędowy lub pierwszorzędowy atom azotu podstawiony co najmniej jedną resztą o wzorze (I) i obejmuje reakcję odpowiedniej niepodstawionej alifatycznej aminy o wzorze NH₂(CH₂CH₂NH)_qH lub aminy azamakrocyklicznej o wzorze

180 756 _Ζ2\

Ην >Η

G'' w których q, Q i G mają wyżej określone znaczenia, z fosforynem triCCj-C^alkilu) i paraformaldehydem w niewodnym środowisku reagenta fosforynowego i/lub rozpuszczalnika w temperaturze poniżej 40°C przez pierwszą godzinę reakcji, z wytworzeniem pochodnej, w której znajduje się co najmniej jedna reszta o wzorze (I), w którym wszystkie R i R¹ oznaczają C]-C₅alkil; oraz (a) ewentualnie następne przeprowadzenie hydrolizy w obecności zasady z wytworzeniem pochodnej z resztąo wzorze (I), w którym R oznacza Ci-C₅alkil, a R¹ oznacza H, Na lub K; i/lub (b) ewentualnie następną hydrolizę w obecności kwasu, z wytworzeniem pochodnej z resztą o wzorze (I), w którym wszystkie R i R¹ oznaczają H.

Gdy w powyższych związkach o wzorze II lub III:

(i) wszystkie R i R¹ oznaczają H, wtedy związki stanowią kwasy fosfonowe;

(ii) wszystkie RoznaczająH, a wszystkie R¹ oznaczająCi-C₅alkil, wtedy związki stanowią półestry fosfonianowe; i (iii) wszystkie R i R¹ oznaczają C^Cjalkil, wtedy związki stanowią estry fosfonianowe.

W kilku naszych równoległych zgłoszeniach i patentach omawialiśmy zastosowanie tych pochodnych azamakrocyklicznych i alifatycznych aminofosfonianów z grupą o wzorze (I) jako środków diagnostycznych. W szczególności półestry, gdy schelatowane są z gadolinem, są użyteczne jako środki kontrastowe do obrazowania tkanek metodą rezonansu magnetycznego (MRI).

Niektóre azamakrocykliczne lub alifatyczne kwasy aminofosfonowe, np. DOTMP lub EDTMP, gdy schelatowane sąz samarem-153, sąużyteczne jako środki usuwające ból w przypadku guzów wapniotwórczych u pacjentów chorych na raka.

Związki o wzorze II lub III, które stanowią pochodne azamakrocykliczne lub alifatyczne aminofosfonianów, zawierających co najmniej jeden drugorzędowy lub pierwszorzędowy atom azotu podstawiony co najmniej jedną resztą o wzorze:

-CH2PO3RR¹ (I) w którym:

R oznacza H lub CpCsalkil, pod warunkiem, że każdy z R oznacza tę samą grupę:

R¹ oznacza Cj-Csalkil, H, Na lub K; pod warunkiem, że każdy z R i R¹ oznacza tę samą grupę, gdy jest nią CpCsalkil; obejmują znane związki, jak również te zastrzeżone w naszych równoległych zgłoszeniach.

Aminy stosowane jako materiały wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze II lub III są znane w technice. Przykłady tych alifatycznych amin stanowią:

etylenodiamina (EDA);

dietylenotriamina (DTA);

trietylenotetraamina (TTA); oraz inne znane pierwszorzędowe lub drugorzędowe aminy o liniowym lub rozgałęzionym łańcuchu.

Przykładami amin azamakrocyklicznych są 1,4,7,10-tetraazacyklododekan (Cyclen), jak również inne znane drugorzędowe azamakrocykliczne aminy.

Azamakrocykliczne lub alifatyczne pochodne aminofosfonianów z resztą o wzorze (I) muszą zawierać co najmniej jeden drugorzędowy lub pierwszorzędowy atom azotu, który jest podstawiony resztą o wzorze (I). Korzystnie, liczba występujących atomów azotu, które mogą być podstawione resztąo wzorze (I) wynosi od 2 do 10, korzystnie 2 do 6. Zazwyczaj atomy azotu są oddzielone od siebie co najmniej dwoma atomami węgla.

180 756

Przykłady odpowiednich amin azamakrocyklicznych, które omówione są w naszych równoległych zgłoszeniach, są przedstawione następującymi wzorami:

Określenia stosowane we wzorze (I) i w dalszym opisie niniejszego wynalazku, mają następujące znaczenie:

„Cj-Csalkil” oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. „Fosforyn trialkilu” obejmuje dowolny C]-Ć₁₀alkil, z którym wytworzony produkt o wzorze II lub III ma pożądaną rozpuszczalność w wodzie umożliwiającą hydrolizę, korzystnie fosforyn tri(C]-C₄alkilu), zawiwerający grupy alkilowe o łańcuchu zarówno prostym, jak i rozgałęzionym.

Gdy wytwarza się azamakrocykliczne związki o wzorze III, obejmujące całkowite estry (obydwa R i R¹ oznaczająC₁-C₅alkil), ciśnienie nie jest krytyczne, tak więc stosuje się ciśnienie atmosferyczne. Ponieważ reakcja jest egzotermiczna, temperaturę należy kontrolować, aby utrzymywała się ona poniżej 40°C w czasie pierwszej godziny, a po pierwszej godzinie, temperaturę można podnieść, aby ułatwić zakończenie reakcji, ale nie powinna ona przekraczać około 90°C. pH reakcji nie jest krytyczne i reakcję prowadzi się w środowisku niewodnym. Reakcję prowadzi się w obecności niewodnej substancji ciekłej, takiej jak fosforyn trialkilu, który jest reagentem, lub rozpuszczalnik. Korzystnie stosuje się rozpuszczalnik; przykłady takich rozpuszczalników stanowią aprotonowy rozpuszczalnik polarny, taki jak tetrahydrofuran (THF), dioksan, acetonitryl i inne podobne obojętne, niewodne rozpuszczalniki; alkohole, w których część alkilowa jest taka sama jak R w otrzymanych związkach, takie jak metanol, etanol i propanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem j est THF. Kolejność dodawania reagentów i azamakrocyklicznych i alifatycznych aminofosfonianowych materiałów wyjściowych nie jest krytyczna.

Gdy wytwarza się alifatyczne związki o wzorze (I), stanowiące całkowite estry (obydwa R i R¹ oznaczają C]-C₅alkil), reakcja jest znacznie bardziej egzotermiczna. Wówczas krytyczne j est utrzymywanie temperatury poniżej 40°C przez pierwszą godzinę reakcj i. Znane są sposoby skutecznego regulowania temperatury, takie jak obecność łaźni lodowej, rozcieńczanie rozpuszczalnikami lub kolejność i/lub szybkość dodawania reagentów. Przykładowo, jeden z tych sposobów obejmuje połączenie fosforynu trialkilu i paraformaldehydu i początkowe oziębienie mieszaniny, a następnie kontrolowane dodawanie aminy alifatycznej, przy jednoczesnym utrzymywaniu temperatury na tym samym poziomie poprzez stosowanie łaźni lodowej.

180 756

Wszystkie związki o wzorze II lub III, stanowiące półestry (R = Cj-C₅alkil, a R* = H, Na lub K) wytwarza się na drodze hydrolizy w obecności zasady odpowiadających im estrów całkowitych. Przykładami odpowiednich zasad są wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu lub potasu. Ilość stosowanej zasady wynosi od około 1-10 równoważników w przeliczeniu na drugorzędową aminę lub 2-20 równoważników w przeliczeniu na pierwszorzędową aminę. Gdy grupy R lub R¹ stanowi łańcuch alkilowy o długości takiej jak propyl lub dłuższej, wówczas wraz z wodą stosuje się korozpuszczalnik. Odpowiednimi przykładami korozpuszczalników sąmieszające się z wodąrozpuszczalniki organiczne, takie jak 1,4-dioksan, THF lub aceton.

Całkowite kwasy wytworzyć można z odpowiadających im półestrów lub całkowitych estrów, w znanych warunkach hydrolizy kwasowej (patrz opublikowane zgłoszenie WO 91/07911).

Sposób według niniejszego wynalazku jest korzystny w porównaniu ze znanymi w technice metodami, z następujących powodów. Znane z techniki sposoby, w których stosuje się fosforyny dialkilu w środowisku wodnym, dają dobre rezultaty dla amin alifatycznych, ale gdy stosuje się aminy makrocykliczne, wyniki są znacznie gorsze. Ponadto, gdy stosuje się Cyclen jako związek makrocykliczny, żadnego z żądanych estrów nie można wydzielić, natomiast w sposobie według wynalazku żądane produkty o wzorze (III) otrzymuje się w każdym przypadku z wydajnością przekraczającą 90%.

Wynalazek będzie następnie objaśniony za pomocą następujących przykładów, które mającharakter jedynie przykładowy. Niektóre ze stosowanych w przykładach określeń mają następujące znaczenia: g = gram(y); mg = miligramy; kg = kilogram(y); ml = mililitr(y); μΐ = mikrolitr(y).

Ogólne produkty i sposoby

Wszsytkie reagnety zakupiono na rynku i stosowano bez dalszego oczyszczania. Widma NMR oznaczano na spektrometrze Bruker AC-250 MHz, wyposażonym w wielojądrowąsondę (Ή, ¹³C i ¹⁹F) w 297°K, jeśli nie wskazano inaczej. Widma 'H w D2O oznaczano stosując pulsową sekwencję supresji rozpuszczalników („PRESAT”, homojądrowe nasycenie wstępne). Widma 'H są odniesione do resztkowego chloroformu (w CDC13) przy δ 7,26 lub wewnętrznego dioksanu (w D2O) przy δ 3,55. Przedstawione widma ¹³C i ³¹P stanowią rozprzężone protony (szerokie pasmo). Przesunięcia chemiczne ¹³C {'H} oznaczano za pomocą badań DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer). Widma ¹³C {^!H} są odniesione do głównego piku CDC13 przy δ 77,00 (w CDC1₃) i wewnętrznego dioksanu przy δ 66,66 (w D₂O). Widma³ ’P {Ή} są odniesione do 85% wewnętrznego H₃P0₄przy60,00. Temperatury topnienia określono metodami topienia w kapilarze i nie były one korygowane. Stosowano rozdzielanie metodami półpreparatywnej chromatografii jonowymiennej przy niskim ciśnieniu (<4,137 MPa), stosując standardową kolumnę szklaną ręcznie wypełnioną Q-Sepharose (wymiana anionowa) lub kolumnę szklaną SP-Sepharose (wymiana kationowa) z połączonym szeregowo detektorem UV pracującym przy 263 nm do monitorowania eluentu. Widma GC/MS otrzymano na aparacie GAS Chromatography/5970 Mass Selective Detector firmy Hewlett Packard.

Sposoby wytwarzania pochodnych typu całkowitych estrów o wzorze (I) omówiono uprzednio. Typowy sposób jest następujący:

Przykład 1: Sposób wytwarzania fosfonianu 1,4,7,10-tetraazacyklododekano-1,4,7,10-tetrametylenodibutylu.

W 70 ml THF połączono 10 g Cycleńu (58 mmoli), 62 g fosforynu tributylu (246 mmoli) i 7,4 g paraformaldehydu (246 mmoli) i mieszano w temperaturze pokojowej (temperaturę utrzymywano poniżej 40°C) przez 24 godziny. Następnie homogeniczny roztwór zatężono pod próżnią i uzyskano lepki olej (wydajność ilościowa), który scharakteryzowano:

Ή NMR (CDC1₃) δ 0,88 (m, 24H), 1,33 (m, 16H), 1,59 (m, 16H), 2,80 (s, 16H), 2,90 (d, 8H), 4,00 (m, 16H) i ¹³C {*H}NMR (CDC1₃) δ 13,51, 18,65, 32,49, 32,57, 49,04, 51,45, 53,10, 53,18 oraz ³¹P NMR (CDC1₃) δ 26,16 (s, 4P), i przedstawiono wzorem:

180 756 (C₄H,) [ ___?N

CH₂PO₃(C₄H,)₂ (c₄h₉) ₂o₃pch₂

CH₂PO₃(C₄H_s)₂

Przykład 2: Sposób wytwarzania fosfonianu 1,4,7,10-tetraazacyklododekano-1,4,7,10-metylenodietylu.

Powtarzając procedurę z przykładu 1, ale stosując fosforyn trietylu zamiast fosforynu tributylu, wytworzono związek tytułowy w postaci lepkiego oleju, z wydajnością większą niż 98%, który scharakteryzowano:

'HNMR (CDC1₃) δ 1,19 (m, 24H), 2,71 (m, 16H), 2,80 (d, 8H), 4,01 (m, 16H) i ¹³C {Ή} NMR (CDC1₃) δ 15,32,15,42,42,23, 51,67, 53,18, 53,28, 61,34, 61,45 oraz ³¹P NMR (CDC1₃) δ 26,02 (s, 4P), i przedstawiono wzorem:

(c₂h₅) ₂o₃pch₂^ i----1 ch₂po₃ (c₂h₅) ₂---κ N--—-S (C₂H₅)₂O₃PCH₂ L

Przykład 3: Wytwarzanie N,N'-bis(metylenodimetylofosfoniano)-2,l 1-diaza[3.3](2,6)pidynofanu

Powtarzając procedurę z przykładu 1, ale stosując fosforyn trimetylu zamiast fosforynu tributylu i 2,ll-diaza[3.3](2,6)pidynofan zamiast Cyclen'u, wytworzono związek tytułowy w postaci bardzo lepkiego oleju, z wydajnością większą niż 95%, który scharakteryzowano:

'HNMR (CDC1₃) δ 3,39 (m, 4H), 3,88 (d, 12H), 4,08 (s, 8H), 6,84 (d, 4H), 7,13 (t, 2H) i ¹³C {Ή} NMR(CDC1₃) δ 52,75 (d), 54,88 (d), 65,21 (d), 122,71,135,69,157,14 oraz ³¹PNMR(CDC1₃) δ 27,22 i przedstawiono wzorem:

180 756

Przykład 4: Wytwarzanie N,N'-bis(metylenodietylofosfoniano)-2,l 1-diaza[3.3 ] (2,6)pidynofanu

Powtarzając procedurę z przykładu 1, ale stosując fosforyn trietylu zamiast fosforynu tributylu i 2,1 l-diaza[3.3](2,6)pidynofan zamiast Cyclen'u, wytworzono związek tytułowy w postaci bardzo lepkiego oleju, z wydajnością większą niż 95%, który scharakteryzowano:

*HNMR (CDC1₃) δ 1,24 (t, 12H), 3,20 (d, 4H), 3,94 (s, 8H), 4,07 (q, 8H), 6,71 (d, 4H), 6,98 (t, 2H) i ¹³C fH} NMR(CDC1₃) δ 16,48, 55,36 (d), 61,75 (d), 65,14 (d), 122,52, 135,41, 157,04 oraz ³¹P NMR (CDC1₃) δ 24,60 i przedstawiono wzorem:

Przykład 5: WytwarzanieN-(2-pirydylometylo)-N',N,N”-tris(metylenodietylofosfoniano)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.

Powtarzając procedurę z przykładu 1, ale stosując fosforyn trietylu zamiast fosforynu tributylu i N-(2-pirydylornetylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan zamiast Cyclen'u, wytworzono związek tytułowy w postaci bardzo lepkiego oleju, z wydajnością większą niż 95%, który następnie scharakteryzowano:

Ή NMR (CDC1₃) ól,25-l,39(m, 18H), 2,66-2,95 (m,22H), 3,71 (s, 2H), 4,01 -4,22 (m, 12H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,57-7,65 (m, 2H), 8,46-8,52 (m, 1H);

¹³C fH} NMR (CDC1₃) δ 16,38,16,46,50,45,50,67,52,41,53,19,53,29,53,48,53,58,61,37,61,47,61,52,121,67, 123,28, 136,19, 148,61, 159,90; oraz ³¹P f H} NMR (CDC1₃,297°K) δ 26,21;

³¹P fH} NMR (CDC1₃,217°K) δ 24,18 (1P), 24,32 (2P); i przedstawiono wzorem:

(H₅C_ź)_aO₃F-S₂C

Przykład 6.WytwarzanieN-(2-pirydylometylo)-N',N’,N^w-tris(metylenodipropylofosfoniano)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu.

180 756

Powtarzając procedurę z przykładu 1, ale stosując fosforyn tripropylu zamiast fosforynu tributylu i N-(2-pirydylometylo)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan zamiast Cyclen'u, wytworzono związek tytułowy w postaci lepkiego oleju, z wydajnością większą niż 95%, który następnie scharakteryzowano:

Ή NMR (CDC1₃)

0,91-1,00 (m, 18H), 1,60-1,76 (m, 12H), 2,67-2,99 (m, 22H), 3,73 (2, 2H), 3,94-4,08 (m, 12H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,46-7,67 (m, 2H), 8,48-8,52 (m, 1H);

¹³C {Ή} NMR (CDC1₃)

89,93,10,21,23,71,23,80,50,17,50,44,52,38,53,44,61,44,66,79,66,83,121,61,123,23, 136,14, 148,54, 159,92; oraz ³¹P {Ή} NMR(CDC1₃)

26,20 (1P), 26,23 (2P); i przedstawiono wzorem:

Przykład 7: Wytwarzanie 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-1(15),11,13-trieno-3,6,9-metylenodietylofosfonianu.

Powtarzając procedurę z przykładu 1, ale stosując fosforyn trietylu zamiast fosforynu tributylu i 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),ll,13-trien zamiast Cyclen'u, wytworzono związek tytułowy w postaci lepkiego oleju, z wydajnością większą niż 95%, który następnie scharakteryzowano:

Ή NMR (CDC1₃)

1,23 (m, 18H), 2,77 (m, 12H), 3,04 (d, 6H), 4,13 (m, 12H), 7,17 (d, 2H), 7,60 (t, 1H); i ^l3C NMR (CDC1₃)

816,43,50,03,50,31,50,43,50,77,51,23,51,38,52,63,53,30,60,86,60,92,61,63,61,74, 61,83, 61,93, 62,32, 76,46, 76,97, 77,18, 77,48,122,50,137,10,157,18; oraz ³¹PNMR (CDC1₃)

(h_sc₂1₂o₃p-a₂c-N n-ce₂-po₃(c₂h_s ) ₂

CH₂-PO₃(C₂H₅)_a

Przykład 8: Wytwarzanie 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-1 (15), 11,13-trieno-3,6,9-metylenodi(n-propylo)fosfonianu

Powtarzając procedurę z przykładu 1, ale stosując fosforyn tripropylu zamiast fosforynu tributylu i 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),ll,13-trien zamiast Cyclen'u, wytworzono związek tytułowy w postaci lepkiego oleju, z wydajnością większą niż 95%, który następnie scharakteryzowano:

•HNMRtCDCy

180 756 δ 0,88 (m, 18Η), 1,61 (m, 12H), 2,72 (m, 12H), 3,03 (d, 6H), 3,97 (m, 12H), 7,13 (d, 2H), 7,55 (t, 1H); i ¹³C NMR (CDC1₃) δ 9,96, 23,73, 49,84, 50,14, 50,26, 50,57, 51,11, 51,23, 52,43, 53,01, 60,78, 60,84, 67,27, 67,40, 122,40, 137,04, 137,16: i ^{3 l}P NMR (CDCI3) ΓΙ δ 24,98 (3P); i przedstawiono wzorem: LL (H₇C₃)₂O₃P-H₂C-N N-CS₂-FO₃IC3H₇)₂

CHj-PO3(C₃H₇)₂

Przykład 9:Wytwarzanie3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-1(15),11,13-trieno-3,6,9-metylenodi(n-butylo)fosfonianu

Powtarzając procedurę z przykładu 1, stosując fosforyn tributylu i 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),ll,13-trien zamiast Cyclen'u, wytworzono związek tytułowy w postaci lepkiego oleju, z wydajnością większą niż 95%, który następnie scharakteryzowano:

^łHNMR(CDCl₃) δ 0,84 (m, 18H), 1,27 (m, 12H), 1,58 (m, 12H), 3,01 (d, 6H), 6,99 (m, 12H), 7,12 (d, 2H), 7,54 (t, 1H); i ¹³C NMR (CDCI3) δ 13,42,13,46,18,50,18,59,32,16,32,43,49,88, 50,03,50,16, 50,63, 51,1, 51,27, 52,48, 53,16,60,71, 60,78,65,38, 65,48,65,58,122,46,136,96,157,14; oraz ³¹PNMR (CDCI3) δ 24,88 (2P), 24,93 (1P); i przedstawiono wzorem:

I ^N I (H₉C₄) ₂O₃P-H₂c-N N’Cłf₂'?O₃ (C₄S₉) ₂ ^N

Powyżej omówiono sposoby hydrolizowania w warunkach zasadowych pochodnych typu całkowitych estrów o wzorze (I), z wytworzeniem półestrów o wzorze (I). Typowy sposób jest następujący:

Przykład 10: Wytwarzanie soli tetrapotasowej 1,4,7,10-tetracyklododekano-1,4,7,1O-tetrametylenobutylofosfonianu.

1,3 g (3 mmole) estru wytworzonego w przykładzie 1 połączono w roztworze wodnym dioksanu (100 ml wody : 25 ml dioksanu) z 3 g KOH (48 mmoli). Roztwór mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Otrzymano jeden z żądanych produktów tytułowych w postaci substancji stałej (94% wydajności), który scharakteryzowano:

³¹PNMR (D₂O) δ 21,87 (s, 4P) i przedstawiono wzorem: ^4k+ c₄h₉o₃pch p--- ch₂po₃c₄h₉

Γ->Ν

180 756

W przypadku innych pochodnych estrowych, w których ester alkilowy oznacza C_rC₃alkilu, hydrolizę prowadzono bez stosowania dioksanu jako rozpuszczalnika.

Przykład 11: Wytwarzanie N,N'-bis(metylenoetylofosfoniano)-2,ll-diaza[3.3](2,6)-pidynofanu (BP2EP).

Powtarzając procedurę z przykładu 10, ale stosując ester z przykładu 4, wytworzono związek tytułowy w postaci substancji stałej, z wydajnością większą niż 95%, który scharakteryzowano:

‘HNMR^O) δ 1,10 (t, 6H), 2,97 (d, 4H), 3,81 (q, 4H), 3,84 (s, 8H), 6,73 (d, 4H), 7,09 (t, 2H); i ¹³C {Ή} NMR (D₂O) δ 18,98, 58,76 (d), 63,69 (d), 66,53 (d), 126,35 (d), 140,09, 159,37; oraz ³¹P {Ή} NMR (D₂O) δ 20,65; i przedstawiono wzorem:

Przykład 12: Wytwarzanie soli tris(potaso wej )3,6,9,15-tetraazabicyklo [9.3.1 ]pentadeka-1(15),11,13 -trieno-3,6,9-metyleno(n-butylo)fosfonianu (PMBHE).

Powtarzając procedurę z przykładu 10, ale stosując ester z przykładu 9, wytworzono związek tytułowy w postaci substancji stałej, z wydajnością większą niż 95%, który następnie scharakteryzowano:

‘HNMR(D₂O) δ 0,68 (m, 9H), 1,14 (m, 6H), 1,37 (m, 6H), 2,76 (d, 6H), 3,41 (m, 12H), 3,73 (m, 6H), 7,24 (d, 2H), 7,76 (t, 1H); i ¹³C NMR (D₂O) δ 15,76,15,80,21,12,21,20,34,96,35,06,35,14,52,08,52,53,53,38,53,48,54,49,54,75, 57,70, 57,76, 61,86, 67,65,67,75, 67,98,68,08,125,15,142,93,152,25; i ³¹PNMR δ 9,73 (s, 2P), 21,00 (s, 1P); i przedstawiono wzorem:

ίχ lL ^3k+

N-CH₃-PO₃C₄E₉ ^N

CH2-PO3C.Bg

Przykład 13: Wytwarzanie soli tris(potasowej) 3,6,9,15-tetraazabicyklo [9.3.1 Jpentadeka-1 (15), 11,13 -trieno-3,6,9-metyleno(n-propylo)fosfonianu (PMPHE).

Powtarzając procedurę z przykładu 10, ale stosując ester z przykładu 8, wytworzono związek tytułowy w postaci substancji stałej, z wydajnością większą niż 95%, który następnie scharakteryzowano:

³¹P NMR δ 20,49 (s, 3P) i przedstawiono wzorem:

180 756

Przykład 14: Wytwarzanie soli tris(potasowej )3,6,9,15-tetraazabicyklo [9.3.1 Jpentadeka-1 (15), 11,13 -trieno-3,6,9-metylenoetylofosfonianu (PMEHE).

Powtarzając procedurę z przykładu 10, ale stosując ester z przykładu 7, wytworzono związek tytułowy w postaci substancji stałej, z wydajnością większą niż 95%, który następnie scharakteryzowano:

¹³C NMR (D₂O) δ 18,98,19,82,51,78,52,06,53,08,54,46,54,68,57,01,58,22,60,24,63,19,63,25,63,36, 63,49, 63,59, 63,95, 64,18, 64,25, 66,80,126,62,141,63,159,40; i ³¹PNMR(D₂O) δ 20,58 (s, 2P), 20,78 (s, 1P) i przedstawiono wzorem:

Przykład 15: WytwarzanieN-(2-pirydylometylo)-N',N'',N'-tris(metylenoetylofosfoniano)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu (PD3EP).

Powtarzając procedurę z przykładu 10, ale stosując ester z przykładu 5, wytworzono związek tytułowy w postaci substancji stałej, z wydajnością większą niż 95%, który następnie scharakteryzowano:

Ή NMR (D₂O,338°K) δ 1,41-1,57 (m, 9H), 3,28-3,89 (m, 22H), 4,09-4,64 (m, 8H), 8,22-8,26 (m, 2H), 8,70-8,75 (m, 1H), 9,00-9,12 (m, 1H); i ¹³C {Ή} NMR (D₂O, 338°K) δ 19,41, 19,51, 52,58, 53,00, 52,31, 53,75, 53,82, 56,04, 59,53, 64,60, 64,76, 129,86, 131,41, 147,31, 149,06, 154,34; oraz ³¹P {1H} NMR (D₂O, 338°K) δ 9,64 (2P), 19,79 (1P); i przedstawiono wzorem:

H(H_sc₂)o₃p-H₂C 1 r—— ^N N^--n

H(H₅C₂)O₃P-H₂C

CH₂-PO₃(C₂H₅)H

Przykład 16: Wytwarzanie N-(2-pirydylometylo)-N',N^ff,N'-tris(metylenopropylofosfoniano)-1,4,7,10-tetraazabicyklododekanu (PD3PP).

180 756

Powtarzając procedurę z przykładu 10, ale stosując ester z przykładu 6, wytworzono związek tytułowy w postaci substancji stałej, z wydajnością większą niż 95%, który następnie scharakteryzowano:

'H NMR (D₂O, 353°K) δ 1,24-1,36 (m, 9H), 1,95-2,04 (m, 6H), 3,03-3,29 (m, 22H), 4,10-4,25 (m, 8H), 7,74-7,92 (m, 2H), 8,23-8,29 (m, 1H), 8,87-8,96 (m, 1H); i ¹³C {Ή} NMR (D₂O, 353°K) δ 13,15, 27,20, 50,43, 53,89, 54,43, 54,98, 55,42, 64,33, 69,41, 126,38, 128,30, 141,24, 152,46, 161,45 oraz ³¹P {1H} NMR (D₂0,353°K) δ 21,61 (2P), 21,95 (1P); i przedstawiono wzorem:

E(H₇C₃₂O₃P-H₂C

CH₂-PO₃(C₃ii₇)H

Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fosfonowego o wzorze (I) omówiono powyżej. Typowy sposób jest następujący:

Przykład 17: Wytwarzanie kwasu 2,11 -diaza[3.3](2,6)pidynofano-N,N'-bis (metylenofosfonowego) (BP2P).

Roztwór w stężonym HC1 (37%, 4 ml) N,N'-bis(metylenodimetylofosfoniano)-2,ll-diaza[3.3](2,6-pidynofanu, wytworzonego w przykładzie 3 (255 mg, 0,53 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 2,5 godziny. Po oziębieniu, roztwór odparowano do suchości, a następnie odparowano razem ze świeżo dejonizowaną wodą( 3x2 ml), aby usunąć nadmiar HC1. Po liofilizowaniu stężonego roztworu wodnego, oddzielono końcowy produkt w postaci higroskopijnej brązowej substancji stałej; i scharakteryzowano:

*HNMR(D₂O) δ 3,55 (d, 4H), 4,46 (szeroki s, 8H), 6,90 (d, 4H), 7,37 (t, 2H); i ¹³C {‘H} NMR(D₂O) δ 57,80 (d), 63,74 (d), 127,02, 144,18,152,96; oraz ³¹P {^łH}NMR(D₂O) δ 11,71; oraz przedstawiono wzorem:

180 756

Przykład 18: Wytwarzanie kwasu etylenodiaminotetrametylenofosfonowego (EDTMP).

Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu w THF (20 ml) fosforynu trietylu (23 g, 140 mmoli) i paraformaldehydu (4,2 g, 140 mmoli) dodano, podczas mieszania etylenodiaminę (2 g, 33,3 mmoli). Po zakończeniu dodawania roztwór stopniowo ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano dalej w ciągu 12 godzin. Następnie roztwór zatężono pod próżnią i uzyskano pośredni fosfonian tetraetylu w postaci lepkiego oleju.

Fosfonian tetraetylu (2 g) ogrzewano do 100°C przez 6 godzin w 12 M roztworze HC1 (50 ml). Następnie roztwór oziębiono w łaźni lodowej i otrzymano EDTMP w postaci białej krystalicznej substancji stałej.

Inne rozwiązania wynalazku będą oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie techniki po rozważeniu powyższego opisu i ujawnionych przykładów wykonania. Przykłady i opis mają charakter jedynie ilustracyjny, a faktyczny zakres i istota wynalazku są przedstawione w zastrzeżeniach.

180 756

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych alifatycznych aminofosfonianów o wzorze (N-CH₂CH₂-) _q-NH (II),

A Z w którym:

q oznacza liczbę całkowitą od 1 do 9 włącznie;

A może oznaczać 1 lub 2 reszty o wzorze (I) -CH2PO3RR¹ (I) w którym:

R oznacza H lub C_rC₅alkil, pod warunkiem, że każdy z R oznacza tę samą grupę;

R¹ oznacza Ci-C5alkil, H, Na lub K; pod warunkiem, że każdy z R i R¹ oznacza tę samą grupę, gdy jest niąCj-C5alkil; lub A może oznaczać wodór;

Z może oznaczać 1 lub 2 reszty o wzorze (I) lub wodór; pod warunkiem, że obecna jest co najmniej jedna reszta A lub Z o wzorze (I); a lub pochodnych azamakrocyklicznych aminofosfonianów o wzorze III;

A-N > —Z ^G' (III) w którym A i Z mają znaczenia jak określone powyżej; G niezależnie oznacza

-CH₂CH₂N(A)CH₂CH₂- lub

Q niezależnie oznacza -CH₂CH₂N(J)CH₂CH₂- łub

J oznacza 1 lub 2 reszty o wzorze (I), wodór lub grupę o wzorze

--ch₂

180 756 pod warunkiem, że obecna jest co najmniej jedna reszta o wzorze (I) A, Z lub J, przy czym we wzorach (II) i (III) znajduje się co najmniej jeden drugorzędowy lub pierwszorzędowy atom azotu podstawiony co najmniej jedną resztą o wzorze (I), znamienny tym, że obejmuje reakcję odpowiedniej niepodstawionej alifatycznej aminy o wzorze NH₂(CH₂CH₂NH)_qH lub aminy azamakrocyklicznej o wzorze

Hn (NH

G'' w którym q, Q i G mają wyżej określone znaczenia, z fosforynem tr^Cj-C^alkilu) i paraformaldehydem w niewodnym ciekłym środowisku reagenta fosforynowego i/lub rozpuszczalnika w temperaturze poniżej 40°C przez pierwszą godzinę reakcji, z wytworzeniem pochodnej, w której znajduje się co najmniej jedna reszta o wzorze (I), w którym wszystkie R i R’ oznaczają Cj-Cjalkil; oraz (a) ewentualnie następne przeprowadzenie hydrolizy w obecności zasady z wytworzeniem pochodnej z resztąo wzorze (I), w którym R oznacza Cj-C^kil, a R¹ oznacza H, Na lub K; i/lub (b) ewentualnie następną hydrolizę w obecności kwasu, z wytworzeniem pochodnej z resztą o wzorze (I), w którym wszystkie R i R¹ oznaczają H.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fosfonianu 1,4,7,10-tetraazacyklododekano-1,4,7,10-tetrametylenodibutylu poddaj e się reakcj i 1,4,7,10-tetraazacyklododekan z fosforynem tributylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fosfonianu 1,4,7,10-tetraazacyklododekano-1,4,7,10-metylenodietylu poddaje się reakcji 1,4,7,10-tetraazacyklododekan z fosforynem trietylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N,N'-bis(metylenodimetylofosfoniano)-2,ll-diaza[3.3](2,6)pidynofanu poddaje się reakcji 2,11 -diaza[3.3](2,6)pidynofan z fosforynem trimetylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N,N'-bis(metylenodietylofosfoniano)-2,ll-diaza[3.3](2,6)pidynofanu poddaje się reakcji 2,11 -diaza[3.3](2,6)pidynofan z fosforynem trietylu i paraformaldehydem w tetrahydrofaranie.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(2-pirydylometyloj-ŃjN^N^-trisimetylenodietylofosfoniano)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu poddaje się reakcji N-(2-pirydylometylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan z fosforynem trietylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(2-pirydylometylo)-N',N,N'-tris(metylenodipropylofosfoniano)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu poddaje się reakcji N-(2-pirydylometylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan z fosforynem tripropylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fosfonianu 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),ll,13-trieno-3,6,9-metylenodietylupoddajesię reakcji 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),l 1,13-trien z fosforynem trietylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fosfonianu 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-1 (15), 11,13-trieno-3,6,9-metylenodi(n-propylu) poddaje się reakcji 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-1 (15), 11,13-trien z fosforynem tripropylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fosfonianu 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeca-l(15),ll,13-trieno-3,6,9-metylenodi(n-butylu) poddaje się reakcji 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),ll,13-trien z fosforynem tributylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie.

180 756
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli tetrapotasowej fosfonianu l,4,7,10-tetraazacyklododekano-l,4,7,10-tetrametylenobutylu poddaje się reakcji 1,4,7,10-tetraazacyklododekan z fosforynem tributylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie, z wytworzeniem fosfonianu l,4,7,10-tetraazacyklododekano-l,4,7,10-tetrametylenodibutylu, a następnie oddziela się wytworzony związek przejściowy i poddaje się hydrolizie zasadowej z KOH w obecności korozpuszczalników, wody i dioksanu.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N,N'-bis(metylenoetylofosfoniano)-2,ll-diaza[3.3](2,6)pidynofanu poddaje się reakcji 2,ll-diaza[3.3](2,6)pidynofan z fosforynem trietylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie, z utworzeniem N,N'-bis(metylenodietylofosfoniano)-2,ll-diaza[3.3](2,6)pidynofanu, po czym oddziela się wytworzony związek przejściowy i poddaje się go hydrolizie zasadowej z KOH w wodzie.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przypadku wytwarzania soli tris(potasowej) fosfonianu 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-l(15), 11,13-trieno-3,6,9-metyleno(n-butylu) poddaje się reakcji 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),ll,13-trien z fosforynem tributylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie, z wytworzeniem fosfonianu 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-l(15), 11,13-trieno-3,6,9-metylenodi(n-butylu), a następnie oddziela się wytworzony związek przejściowy i poddaje się go hydrolizie zasadowej z KOH w obecności korozpuszczalników, wody i dioksanu.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli tris(potasowej) fosfonianu 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-1(15),11,13-trieno-3,6,9-metyleno(n-propylu) poddaje się reakcji 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9,3,l]pentadeka-l(15),ll,13-trien z fosforynem tripropylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie, z wytworzeniem fosfonianu 3,6,9,15 -tetraazabicyklo [9.3.1 ]pentadeka-1(15),11,13 -trieno-3,6,9-metylenodi(n-propylu), a następnie oddziela się wytworzony związek przejściowy i poddaje się go zasadowej hydrolizie z KOH w wodzie.
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania soli tris(potasowej) fosfonianu 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-l(15), 11,13-trieno-3,6,9-metylenoetylu poddaje się reakcji 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9,3,l]pentadeka-l(15),ll,13-trien z fosforynem trietylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie, z wytworzeniem fosfonianu 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.l]pentadeka-l(15),11,13-trieno-3,6,9-metylenodietylu, a następnie oddziela się wytworzony związek przejściowy i poddaje się go hydrolizie zasadowej z KOH w wodzie.
16. Sposób według zastrz, 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(2-pirydylometylo)-N',N,N'-tris(metylenoetylofosfoniano)-l ,4,7,1O-tetraazacyklododekanu poddaje się reakcj i N-(2-pirydylometylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan z fosforynem trietylu i paraformaldehydem w tetrahydrofiiranie, z wytworzeniem N-(2-pirydylometylo)-N',N'',N^m-tris(metylenodietylofosfoniano)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, a następnie oddziela się wytworzony związek przejściowy i poddaje hydrolizie zasadowej z KOH w wodzie.
17. Sposób według zastrz, 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(2-pirydylometylo)-N',N,N-tris(mety lenopropylofosfoniano)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu poddaje się reakcji N-(2-pirydylometylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan z fosforynem tripropylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie, z wytworzeniem N-(2-pirydylometyło)-N'Ń,N^w-tris(metylenodipropylofosfoniano)-1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, a następnie oddziela się wytworzony związek przejściowy i poddaje się go hydrolizie zasadowej z KOH w wodzie.
18. Sposób według zastrz, 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2,ll-diaza[3.3](2,6)pidynofano-N,N'-bis(metylenofosfonowego) poddaje się reakcji 2,11-diaza[3.3](2,6)pidynofan z fosforynem trimetylu i paraformaldehydem w tetrahydrofuranie, z wytworzeniem N,N'-bis(metylenodimetylofosfoniano)-2,ll-diaza-[3.3](2,6)pidynofanu, po czym poddaje się ten związek przejściowy hydrolizie kwasowej z ogrzanym HC1, a następnie oddziela się żądany produkt.
19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako fosforyn trialkilu stosuje się fosforyn tri(C₁-C₄alkilu).

180 756
20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (a) jako zasadę stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego w wodzie.
21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze II lub III, w którym grupa R lub R¹ oznacza C₃-C₅alkil, w etapie (a) stosuje się mieszający się z wodąkorozpuszczalnik organiczny.
22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania azamakrocyklicznej pochodnej o wzorze III, w którym obydwa R i R¹ oznaczajątaki sam C ₁-C₅alkil, jako niewodne środowisko ciekłe stosuje się aprotonowy rozpuszczalnik polarny lub alkohol.
23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran.
24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania acyklicznej pochodnej o wzorze II, w którym obydwa R i R¹ oznaczajątaki sam C j-C₅alkil, łączy się fosforyn trialkilu i paraformaldehyd i najpierw oziębia się, a następnie prowadzi się kontrolowane dodawanie acyklicznej aminy, a temperaturę utrzymuje się na tym samym poziomie, stosując łaźnię lodową.
25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że jako acykliczną aminę stosuje się etylenodiaminę, dietylenotriaminę lub trietylenotetraaminę.
26. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania fosfonianów monoalkilu przeprowadza się hydrolizę zasadową.
27. Sposób według zastrz. 1,znamienny tym, żewprzypadku wytwarzaniakwasówfosfonowych, którymi są kwas etylenodiaminotetrametylenofosfonowy, kwas dietylenotriaminopentametylenofosfonowy lub kwas trietylenotetraaminoheksametylenofosfonowy prowadzi się hydrolizę kwasową.

* * *