BG100193A

BG100193A - Метод за получаване на азамакроциклични или ациклични аминофосфонатни естерни производни

Info

Publication number: BG100193A
Application number: BG100193A
Authority: BG
Inventors: Gappy Kiefer
Original assignee: The Dow Chemical Company
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1995-12-05
Publication date: 1996-12-31
Also published as: UA44704C2; DE69414382T2; CA2162170A1; CN1042537C; US5714604A; MA23186A1; RO115883B1; LT3713B; DK0698029T3; NO304742B1; LV10867A; EP0698029B1; AU682190B2; CA2162170C; HU223769B1; CN1125949A; ES2123137T3; PL180756B1; FI115632B; NO954439D0

Abstract

Методът включва взаимодействието на подходящ азамакроцикличен или ацикличен първичен или вторичен амин с триалкилов фосфит и параформалдехид. </P>

Description

Изобретението са отнася до нов летсд за получаване на. азсмаьфоижлшни ши адпслшии аминодосдонатки астсрчи производни. . стоди осигурял лйднди, което са полезни като диагностични ;лк терд пс етични а гена и.

ί олучаьат· се сепии аажрогнклшни анжодоед ояатчи естери, г редил но като дигносияни ь терапевтични агенти, Г общата сштезиь мет Ολ,ογογππ са г. олучопаге на хелатсоорг зувади агенти от този тн), ι€ асползит ·... ни а комбинация с с сос орна. киселина, формаддех#д и солна кисел: на за да се получи аншссосс оновата къселпна, т.е. 1 /х ,7,10-тетра-азидиалододекан-!,4 ,7 ,10тетрачет рендоса онова киселша (вотир). Алтернативно, техншеежи необходшия иеткленсосфокат моге да бтде втзеден чрез заместване на дву- urn тр-д-алкгвг сос0.т на мястото на cocq орната киселина в по-рглната гуоцерда:, за да се получи сютвегния диалкилдосч-он^ен естер. ^гсзи естери ногат да бтдат хидролизирани при алкални условия, за да се получат ноиоаллгьтсосчонатяи полу естери. 1 цогллненпе, пели естери могат да бтдат х^дролизфени при кисели условил, за да се получат goegокови киселини, т.е. вотмр Лиж публикувано описание wo 91/07911/. Общата синтеза се доближава до ааиноСосфонатните, като използването както χε де-, така и на три-алкгш сосспти е документирано ъ литературата чрез взаимодействието на различни амши е използването ж·. стандарт: процедури.

Настоящето изобретение е насочено im нетед за получаване на азамакрокиклшни или апижлични сгпнс^осд опетни е етерни производни, кс»то притежават наи-шлко един вторичен или страшен азотен атом заместен най-малко с една чест с формула

-CH.POJW¹ /У/ & ъ, където:

Р е Н или Cj-Cg алкил; с условието, че всяко Р е една и съда група;

Р е С-Ч:₽; алкил, Н, Na или К; с условието, че всеки Ί

Р и F е една и съща група когато е С3-С5 алкил;

които се състои във взаимодействие на съответен незаместен амин с триалкил фос^.ит и пара^ормалдехид за да се получат производни с дсрлула /I/, където всички F и В¹ са равни на Cj-Cf алкил; и /а/по желание се осъществява хидролиза с алкален воден разтвор за да се г.о?пч<;т производните с формула /I/ където Р е С|-Ск елкил и R е Н, Na или К; и/или /в/по желание се осъществява кисела, хидролиза, за да се получат производни е цсрмула /7/, където Всички R иР“ са равни на Н.

Рогато в горните лигацци с формула /I/:

(1) всички Р и R са равни на Н, лигандите са отбелязани като ^оссожг-и кпселини;

Ί (ill -сшки R са равни на И, и всички R са равни на Cy-Cg алплл, лигавш,ите са отбелязани тук като фое^онатни поду естери; и (ill) всички Е и Р^ са равни на С-рС^ алкил, лигандите са отбелязани като ^ос^онатни естери.

Ь някои наши висящи описания и патенти е разисквано използването на тези ззалакроппилжни или ациклжни анинососс. онатни естерни производни с формула /1/ като диагностшни агенти, h частност, полуестерите са полезни като s

тикани и специфични магнитно резонансжи изобразяващи /СЮ/ контрастни агенти, когато са образували хелатни съединения е гадолшии. Няколко азамакроциклшни или «циклични а/инофосф-онови киселини, т.е. dotmp или edtmp когато са образували хелатни съединения със самарий - ItC, са полезни като оолко успокояващи агенти при калциниране на тумори в раковоболни пациенти.

Съединенията с формула /I/, които са азамакроциклшни ши ациклшни амшюфосфонатни естерни производни притежават най-малко един вторичен ши върьшея азотен атом заместен наймалко с една част с формула

-СНаЧЦШ¹ /1/ където:

R е И или Cj-Cr алкил; с условието че всяко К е една и съща група;

R е Cj-Cg алкил, 11, _Иа ши К; е условието че всеки R и

И е една и отца група когато е Ц-( п алкил;

съдържат известни лигаеди и за тях също се претендира в нашето висящо описание.

използваните лигацци като изходни материали за получаване на съединенията. с формула /]/ са известни от нивото на техниката. Някои примери на такива ациклични аминовь лиганди са:

етшецдиалш д_пА/.

диетшентришин /д/. трисъшентетраалин /'1Т/*/; и многоОроини известни с права ши разклонена верига първшни или вторични см ши.

Някои пршери на азалакропиклшни аниноБИ лиганди са

1,4,7,10-тетраазаджлододекан /циклен/; и други известни вторични азамакр^циклични амини.

Азамакроцикличните или ациклични аминофоефонатни производни стдържат част е формула -I и трябва да имат най-малко един вторичен или първичен азот,, които е заместен е част с дормула. /I/. За предпочитане, броят на приеъствуващите азотни атоми, които могат да бтдат заместени с част с формула /I/ е от 2 до 10, за предпочитан от 2 до 6. Обикновенно азотните атоми са разделени помежду си най-малко чрез два въглеродни атоми. Така тези производни могат да бтдат представени чрез формулата

A-(N-CH₂CH₂-N) -Z (II) ктдето: q е цяло число от 1 до 5 включително;

А може да бтде 0,1 или 2 части с формула /Т/ или водород;

Z може да бъде 0,1 или 2 части с формула /I/ или водород;

е условието,, че присъствува най-малко една А или z част с формула ];

циклично съединение.

Примери за подходящи азамакроциклични аминови лиганди, които са разгледани в нашето висящо описание са показани със следната формула:

н. :/

V

Използваните термини във формула /I/ и за това изобретение по -наяатък са определени както следва. алкил*, вкжчва алкидни групи, кално в права така и с разклонена верига. •Триалкмл фосф.ит* вклпгва. всеки алкил, иожо в полупежя продукт е формула, /1/ жа желаната, водоразтворжост след хидролиза, т.е. .тои/СрЦо ^лкил/ фосфит, за предпочитане три /Cj-C^ стил/ фосфит, включваш алкидни групи. както с права, така и е разклонена верига.

Богато са получени азамакрошжличнп лигаядг. с форглула j /1/, съответно цели естери /както Н така и В са Cq-Сг адкш4 налягането не е от значение ча.та че моле дь се използва налягането ш околните среда. ’1ъи като реакцията е екзотермична, температурата се контролира и се подържа под ^0^с( през първия час; а след глрвия час тб&п^шурата. може да бъде повишена за да се улесни завършването на реакцията, но без да се превишава 90° С. рП на реакцията не е от значение и реакцията не е във воден разтвор. Реакцията протича в присъствието на не водна среда, такава като триедкш фосфитен реагент ми разтворител.

Sa предпочитане се използва разтворител; /фи-гери на такива разтворхяели са: апротонни полярни разтворители такива като тетрахедрофурак ЛН₽/, диоксан,. ацетонитрил и други подобни инертни, наводни разтворители; алкохоли, където алкшяата част е сщата, както кри полученото Е, тгквва. като метанол, етанол и г .сшдюл. ‘Р-;₽ € разтворител. Редът па прибавяне на. реагентите- и азшекроцкклитните ши циклични шинсфосфонвтни изходни материали не е от значение.

Еогвтс се получават еииклични лвгавди с формула /:/, съответно пълни естери /както F така, и Е’ са Ci-C_h алкил/,

JР реакцията е значително по-екзстерлшна. ^г1ова е критшно, ето защо през първия час* от реакцията _s температурата се попгържа под 40°(. гзьестни сс -'етоди за саективен контрол нг теггергтурете, ТсКиве като присъствието на де-цена оаня, резреггрне с резтвсртели и ред к/или бъдчна на цоогьпне пг. реагечпте.

PtT.pmj:, ч.пн гетс-д ьюжлза с ссгале яа триалкгл соссит и пара^ораалдчхлд и печално охл^дояе на егееттз.» последвано ст конти?лг._га1ю добзвкне hl агиюпчен амин, като за подържането на тегеперглурала са изпо.тзва ледена деня.

:^?сшки лиганди с цермупа /I/, ь която полу естерите са по луч еж /1М - -U злиил и F « ”,йз И/ чрез водно алкална хидролюфстцестъена след образуването на съответния рях естер. Г.ржеу за подходящи основи са хвдроокевди не алкални метели, нага-шер натриев или калиев хццроокевд. Количеството не използваната основа е от около 1-10 еквиваленти на вторичен амин или « - <0 еквиваленти на първичен амин. /ко дължината на алкилната верига на R или Р групата е пропилова или по-голжа, тиггва съравтворителят се използва с вода. Подадял^ прибери не такива съразтьорители са органичен водошесваем разтворител, такъв като 1,4-диоксаи, %₽ и ацетон.

Редките киселини на лигандите с формула /’/’ могат да бъдат получени от съответните полу естери или цели естери при известни кисело хидролизии условия /виж публикувано описание ·\ 0 91/07711/.

ГОКа стоящият· метод е изгоден н сравнение е методите известни от нивото на техниката по следните причини. Известният метод, в които са използвани диалкил сосфити при вогни условия, даваТ добри резултати за ациклични амши, ч

но по-лоши резултати се получават когато се използват макроциклични лигзнди. Освен това, когато се използва махроцикличен лиганд на циклена, не се изолира целения естер. Г'ротивоположно на известното яивс на техниката, когато се използва настоящия метод» желаните продукти с формула /]/ във всички примери се получават с добиви по-високи от 90

Го-натаъъв важността. ·ιο изобретението се пояснява със следните прилепи, които са ’ за клк-сяриране на настоящето изобретение. Инис-.;. ъерди-ш; използвани и следвалите примери са определени, както следва: ^«Грам/граг^оьс/, ^иянтралд; ^«килстрац/килограми/ ьц ^илилпттрЛщлрлитри/; I, ^ИКрОЯИТТр/МаЖрОЛЙТрИ/ .

Соди материали. и методи

1'сечеи реагенти се получават от търговски достъпни източници и се използват, както са получени без по-нататъшно пречистване. ”·& спектър се записва на nyu^er bQ-25·'

1 спектрометър снабден с многовдрена четворна проба / Н, 4% и / при 197^иК, освен ако не е отбелязано друго.^ДН спектър в ) ..j co от Залязва чрез използване на разтворител забавяш. честотата на редуване /**?;: хомо-ядрено предварителяо насищане/.спектър се споменава за остатъчен хлороформ / в / при 7.16 или остатъчен диоксан /в / при

ΛίΛϋ. Съобщените и ^v*p спектри са протон декуплирани *- 1 /прост* вртзиа/. Определените'Ч / / химически преместпиния са подпомог-чати от /иьхестзане без увеличаване чрез

1'1 поларизационея трансфер/ експерименти. Ч / Н/ спектър е споменат за централния пик на _ι:.^χ пои 77.^0 /в / v '* *-11 и допълнителен диоксан при с 66.66 /в /.^v Р/ Ч/ спектър

j' е спЬменат за допълнителна 85 % HJPO^ прй

O.OO. Точките на топене^; са определени чрез методи на капилярно топене и са неточни.

дартна стъклена колона ръчно напълнена е

Полупрепаративна разделителна ионнообменна хроматография се извъзшва при ниско, налягане / 600 р-si/ като се използва станτ'м

Q-Sepharose /анионен ТМ обмен/ или стъклена колона с SP-Seph.aros,e /катионен обмен/ и с on-line πν детектор при <6£. пш за наблюдаване на елюиращия агент. GC/MS спектъра се снема на Hewlett Packard 5890А газ хроматограф/5970 масс селективен детектор.

Методът за получаване на цшюестерно производно с формула / Т/ бе разгледан по-горе. Типичната процедура е както следва: Пример 1: Метод за получаване на 1,4,7,10-тетраазоциклододекан-

1,4,7 ,10-метилендибутил фосаонет.

Циклен, 10 g/58 mmol /, трибутил фосфит, 6< g /<46mmol / η нараслон ... ^!,-“.лпд, ;, —ί g / mmol / се смес-.. г. — ml „ — ,.

се разбъркват при стайна те;

/темпепатуоатг • J. и се под по-ниска от 40°С/ за 2.4 часа. След това хомогенния разтвор се концентрира под вакуум за да се получи вискозно масло /количествен добив/ и се характеризира чрез:

^ΣΗ NMR(CDCI₅ ) ο 0.88 (m,24-Η), I .3 3(m, I6H), 1.59(m, 16H), 2 .80( a,I6H), 2 .9 0( d,8H),

4.00(m,I6H); u ^I5C/^IH/NMR(CDOI₃) e⁴ 13.51Д8.65,32 .49,52 .57, 49 .04, 51.45,53 .10,53 .18; u ^5IP nmr(cdgi₅)

6^26 .16(3,4P); и е илюстрирано чрез формулата •-•„r . . * ' ··.* ch^pouchL·),

XI
	N	N---	-
	N ·

СН₂РО₃(С₄Н₉)₂ (C₄H₉)₂O₃PCH₂

Пример 2: Метод за получаване на 1,4,7,10-тетраазоциклододекан1,4,7,10-метилендиетил фосфонат.

Когатопропедурата от пржер 1 се повтори като се използва триетил фосфит на мястото на трибутил сосфит, се получава заглавното съединение като вискозно масло с добив по-висок от 98 % и характеризирано чрез:

^тн nmr(cdci₅) ίΐ . 19 ( m, 2 4H ), 2 .71 ( s, I6H ),, 2 .8 0 ( d, 8H), 4 .01 (m , I6H ) ; u ^I5c/ⁱh/nmr(cdci₅ ) c 15 .32,15 .42,42 .23,21 .67,53 .18,53 .28,61 .34,61.45; u nmr(cdci₅) .Λ

C 26 .02(a,4P};и илюстрирано чрез формулата

Пример 2: Получаване на ν,Ν’ -бис/метиленджетилфосфонат/-2,11диазо/с.Σ//2,6/ пццинофан.

Когато процедурата от паимер 1 се повтаря като се използва триметил фосфит на мястото на трибутил сосфит и 2,11-диазо/2 ,с/ /2,6/ пидинофан на мястото на циклен се получава заглавното съединение като много вискозно масло с добив по-висок от 95% и по-натажък характеризирано чре ^ΣΗ NMR (CDG1₅°)

SS .39(d,_;4K)?,3 .88(d,120),4.08(s,80),6.84(d,4H),7.13(1,20); u ^I5C/^IH/NI4R(CDC1₃ ), & 52.75(d),,54.88(d), £$.2I(d),I22.71,135.69,157.14; u ^5IP NMR(CDC1^) x

27.22; и е илюстрирано q формулата

-бис/метилендиетилсоссонат// ί. c//i ,6/пидинофан на мяоюто на циклен,, се получава заглавих съединение като много вискозно масло с добив по-висок от 95 % и по-нататък характеризирано чрез:

^I0 NMR(CDC1₅).

С 1.24(t, 120),,3.20(0,40),3.94(s,80),4.07(^,80),6.7l(d,40), 6.98(1,20); u ^I3C/^IH/NMR(CDC1₃) l 16.48,55.36(d),,61.75(dl,65.14(d),122.52,135.41,157.04; u ^3IP/^I0/NMR(CDC1₃) (V

24.60;и илюстрирано чрез сормулата

-X ί

Пример 5: Получаване на к-/|2-пиридилметил/-к«,ди,д·»»- три /метилендиетилфосфонат/-1 ,4 ,7 ,.10-тетраазащикло до декан.

Когато процедурата от промер 1 се повтаря като се използва триетилфос^ит на мястото на трибутилдосфит

HN

-/ £-пиридилметил/

1,4,7,Д0-тетраазациклододекан на мястото на циклен, се получава заглавното съединение като много вискозно масло е добив по-голям от 95 0 и по нататък характеризирано чрез:

^IH NMRCCDGlj)/ f^VI.25-I.59(ni,I8H)_/.2.66-2.95(m,22H),5 .7l(s,2H°),4.01-4.22(m,I2H), .10-7.15 (m, IH)..,7.57-7.6 5 (m, 2H ),8.46-8.5 2 (m, IH); ^I5C/^IH/N№(GDCI₅ ) .58,16 .46,50.45,50 .67,52 .41,55 .19,55 .29,55 .48, 55.58,61 .57,61.47, .52,121 .67,125 .28,156 .19,148.61,159 .*90; u ^5IP/^IH/Nm(GDCI₅^297°K)

P 26.21 :

^5IP/^IH/NMR(GDCI₅,2I7°K ), ^24.18(1Р),24 .52(2Р)_У; и е илвзстрирано чрез формулата

Пример 6: Получаване на и -/<-пиридилметил/-№ ,N”,N” * -три /м е т ил енд ипр о пи лф о eg. о н а т / -1,4,710- т е тр а.аз ацик л о до декан.

Когато процедурата от пример 1 се повтаря като се използва, трипропилбосфит на мястото на трибутил фоефит и N -/<-пирвдилметил/ -1,4,7,10-те7раа.за.циклододекан на мястото на циклен, се получава заглавното стединение като вискозно масло с добив по-висок от 95 % и по-нанаттк характеризирано чрез:

^ТН NMR(CDCI₅),

1<r (4 & 0.9I-I.00(n,I8H)_z>I .60-1.76(m,I2H)12 .67-2 .99(m,22H),3 .73(s,2H), .94-4 .08(m,12H)„7 .12-7 .I5(m.,IH)„7 .46-7 .67(m,2H),8 .48-8 .52(m,IH) ;

^I5c/ⁱh/nmr(cdci₅)

9.93,10.21,23.71,23 .80,50.17,50.4^-,52.38,53 .09,53.44,61.44, .79,66.83,121.61,123 .23,136 .14,148.54,159.92,- u.

^5Ip/ⁱh/nmr(gdoi₅)_/ ci ⁰ 26 .20(11),26 .23 (2Г); _{к e} илюстрирано чрез аормулата )

(Н₇С₃) ₂О₃Р-Н₂С |----1 с □ /Т к (н₇с₃)₂о₃р-н₂с I-----1

Пример 7: Получаване на Е,6,9,15-тетраазабицикло/9.сЛ/-пентадека1/15/,ΙΙ,ΙΣ-триен-Е,6,⁰-:..;етилендиетилдосдонат.

Ногато гроцедусала от пример 1 се повтори като се използва триела десант на .. с па ι уибутилаосг ит ь е ,.о,',k.-a -. , -./.:0бицикло/9.с.1/пентадека-1/15/,11,12-триен на мястото на никлен, се получава заглавното съединение като вискозно масло с добив сн₂-Р0₃ (с₃н₇) ₂ по-висок от 95 % и по-нататък характеризирано чрез:

^ТН NMR(CDCI₅)

Al .23 (m,I8H)_z,2 ,77(m,I2H)_f,3 .04(d,6H},4 .13 (m,I2H),7 .I7(d,2H), 7 .60(t,IH)_;; u ^I5c nmr(cdci₅) (/16 . 43,50.03,5 0.31,50 .43,50.77,51 .23,51.38 , 52 .63,53 . 30,6 0.86,

60.92,61.63,61.74,61 .83,61.93,62 .32,76 .46,76 .97,77.18,77 .48,

122.50,137.10,157.18; u ^3IP NMR(CDCI,) a ip);

o 24.92(s,2p),24.97(s/k е илюстрирано чрез формулата

(^h5^c2)₂°₃P-^h ₂C-N N-CH₂-PO₃(C₂H_s)₂

CH₂-PO₃(C₂H₅)₂

I

Прж^р 8: Получаване на 2,6,9,15-тетраазабицикло/9.2.1/пентадека1/15/ ,11 ,,1.3-триен- 2,6,9-метиленди/ η -пропил/фосфонат.

Когато процедурата, от пример 1 се повтори като се използва трипропил (|осфит на мястото на трибутил фосфит и 2,6,9,15тетраазабицикло/9. <. 1/пентадека-1/15/ ,.11,13 триен на мястото на циклен се получава заглавното съединение като вискозно масло с добив по-висок от 95 % и по-нататък се характеризира чрез:

^IH NMR(CDCI₃)

C^V0.88(m,I8H),I .6I(m,I2H),2 .72(m,I2H),3 .O3(d,6H),3 .97(m,I2H),

7.I3(d,2H),7.55(t,IH)_z; u ^I5C NMR(CDC1₄)

- 9 ⁹

e.96,23 .73,49.84,50.14,50.26,50.57,51.11,51.23,52.43,53 .01,

60.78,60.84,67.27,67.40,122.48,137.04,157.16; u ^5IP NMRCCDCl^l

4⁴ 24.98(3P);

7)2

Пример 9: Получаване на 2,6,9,15-тетраазабицикло/9.3.1/пентадека-1/15/ ,11,.1<-триен-<,6,9-метиленди/ η - бут ил/фосфонат.

Когато процедурата от пример 1 се повтори като се използва трибутил иосфит на мястото на трибутилфосфит и 3,6,9, 15-тетраазабицикло./9.2.1/пентадека-1/15/,11,1с_ттриен на мястото на циклен, се получава заглавното съединение кзто вискозно масло с добив по-голям от 95 и по-нататък се характеризира чрез:

^IH umrCcdgi^) t

^0|.84(m,I8H).,I

2T(_m,I2H},I.58(nh,I2B);,2157(mrI2H),3 .0I(d,6H),

3.99(m,I2E)_Z,7.12:(0,2S),7.54(t,IH}; u

C N.MR(CDCl^);

15.42,13.46,18.50,18.59,32.16,32.43,49.88,50.03,50.16,50.63,

51.11,51.27,52.48,53.16,60.71,60.78,65.38,65.48,65.58,122.46,

136 .96,157 .14; u ^5IP NMRCCDC^)

А24.88(2Р),24.93(1Р); и е илюстрирано чрез формулата

(н₉с₄) ₂О₃Р-h₂c-n n-ch₂-po₃ (C₄Hg) 2

I >

СН₂-РОз(С₄Нд)₂ алкални пълни естерии производни

Гропесът на. хидролиза с е формула. /I/ за получаване т. съеду '-C е какю с,, 10-те^г! рапиклододекан-1,4,7,10тетраметиленбутилдоссонат, калиева сол.

Естерът получен в пример 1, eg /с mmol/ се смесва във воден разтвор на диоксан /100mb вода:<5 ml диоксан/, предварително с eg КОН/46 mmol/. Разтворът се разбърква на обратен хладник в продължение на 16 часа. Получава се желания заглавен поодукт като твърда вещество /04 t добив/ като се хаоа.ктеризира ирез:

^5IP NMR(D₂0) (X с 2I.87(s,4P),; и ^е илюстрирано чрез оормулата

4к⁺

j

N—

0J РО₃С₄Нд

За ^руги естерни производни,, където алки|ловият естер е Cj-Cq алкил,. хццролизата протича без съразтворителят диоксан. Пример 11: Получаване на Ν,Ν* бис/етилов естер на метилен фосфоновата киселина/-2_ж11-диаза/3.с//2,6/пидинофая /ВР<№/.

Когато процедурата от пример 10 се повтаря като се използва естер от пример 4,. се получава заглавното съединение като твърдо вещество е добив по-голям от 95 % и по-нататък се характеризира чрез:

^ХН. ЯЖ (D₂O)„

I.IO(t ,6H), 2.97(d, 4H),3 .81 (q, 4H),, 3.84(s, 8H),6 .73 (d, 4H), 7.09(t,2H); u ^I^^IH/NMR(D₂O) p18.98,58.76(d),63.69(d),66.53(d),126.35,140.09,159.37; u ^5Ip/^xh/nmr(d₂o) (? 20.65; и ^ee илюстрира чпез согиулата

Пример 12: Получаване на 2,,6,.9,.15-тетраазабицикло/'9.с.1/пентадека1/15/ ,11,_;1Е-триен-к ,6,9-метилен/η -бутил/g осфонат трис/калиева сол/ /РКЕНЕ/.

Когато процедурата: от пример 10 се повтори, като се използва естер от пример 9, се получава заглавното съединение като твърдо вещество с добив по-голям от 95 % и по-нататък се характе ризира чрез:

^ХН NMR(D₂0)

О⁴ 0.68(m,9H),I.I4(m,6Hl,I.37(m,6H),2.76(d,6H),3.4I(m,I2H),3.73 (m,6H).,7.24(d, 2Н),7 .76 (-t,IH); и ^I5C NMR(D₂O);

15.76,15.80,21.12,21.20,54.96,55.06,35.14,52.08,52.53,55.38,

53.48,54.49,54.75,57.70,57.76,61.86,67.65,67.75,67.98,68.08,

125.15,142.93,152.25; u ^5IP NMR

P 9 .73(s,2P).,21.00(s,IP),; и е илюстрирано чрез формулата

СН₂-РО₃С₄Нд

Пример 12: Получаване на 2,6,9,15-тетраазабипикло/О.с.1/пентад ека-1/15/,.11,12-триен-3,6,9-?.:етилен/ п-пропил/досоонат трие /калиева еол//РЕРНЕ/.

Когато процедурата от пршер 10 се повтаря като се използва естер от пример 8, се получава заглавното счсдпнепк' като твърдо вещество с добив по-голям от 95 / и по-ната^к се х а р а к т ер и з ир а ч р е з:

^5ΙΡ Ν№

WsiSS'

Г 20.49(з,ЗР),;

и се илюстрира чрез формулата

h₇c₃o₃p-h₂c-n n-ch₂-po₃c₃h₇

сн₂-ро₃с₃н₇

Пример 14: Получаване на 2 ,6,9,15-тетраазабвцикло/9.'. l/i'ejp'a.n.eка-1/15/,11,12-триен-£,6,9-метиленетилфocdечат трио /калиева сол//РРЕНЕ/.

Когато процедурата от прит-лер 10 се повтори като се използва естер от пример 7, се получава заглавното счединение като твърдо вещество с добив по-голям от 95 % и по нататък се харак теризира чрез:

^I5C nmr(d₂o) ^18.98,19.82,51.78,52.06,53.08,54.46,54.68,57 .01,58.22,60.24, .19763.25?63.36,63.49,63.59,63.95,64.18,64.25,66.80,126.62,_г141.63,159.40; u ^5IP NMR(D₂0)

020.58(s,2P)_;,20.78(s,IP); и^сЯлюстрира чрез формулата

Пример 15: Получаване на N -/ 2-пиридилметил/-Н' ,N”,N * -трие /етилов естер на' метиленфо.сфо.нова киселина/-!,4,7,10-тетраазациклододекан/PD3EP/.

Когато процедурата, от пример 10 се повтори като се използва естер от пример 5, се получава. заглавното ст..единение като твърдо вещество с добив по-голям от 95 % и по-на.таттк се харак теризира чрез:

^ТН Nm(D₂0,338°K) ^I.4I-I.57(m,9H),,3 .28-3 ,89(m,22H),4.09-4.64(m,8H),8.22-8 .26 (m,2H),,8.7O-8.75(m,IH)„9.OO-9.I2(m,IH); u ¹⁵ С/ ^IH/NI4R (D₂ 0,3 3 8 °K )

19.41,19.51,52.58,53.00,52.31,53.75,53.82,56.04,59.53,64.60,

64.76,129.86,131.41,147.31,149.06,154.34; u ^5IP/^IH/NMR(D₂0,338°K), ύ 9,64(2P).,I9,79(IP); и се илюстрира чрез пориула.та <

Прилер 16: Получаване HaN -/д-пирадилметил/-N’,N”,N”· -трие пропилов естер на метиленфоеф.онова киселина/-1,4,7,10-тетраазациклододекан / PD3PP/.

Когато процедурата от пример 10 се повтори като се използва естер от пример 6, се получава заглавното съединетиле като твърдо вещество с добив по-голям от 95 $ и по-нататък се ха.рак т ер из ир а чрез:

^JH NMR(D₂O,353°K);

бЪ.24-1.36 1.95-2.04(rn,60)..,3 .03-3 ,29(m,22H),4 .10-4.2 5 (m,80),,7.74-7 .92 (m, 2H),8.23-8.29(m, IH ), 8.87-9.96 (m, IH); u ^I5C/^IH/NMR(D₂O,353°K) (Г 13 .15,27.20,50.43,53.89,54.48,54.98,55.42,64.3 3,69.41,126 .38, 128.30,141.24,152.46,161.45; u ^5IP/^rH/NMR(D₂0,3 53 °K)

P2I.6I(2P),2I.95(IP); и се илюстрира чрез формулата

Процесът за. получаване на производни иа. фосуононата киселина ® формула /I/ е разгледан по-горс. Типичната процедура е както по-долу.

Пример 17: Получаване на Ν,Ν» -бис/метиленфоcd онова, киселина/2 ,.11-диаз а/2.2//2,6/пцдинофа.н/ЕР 2Р/.

Разтвор на. концентрирана НС1 /27%,4 ml /и Ν,Ν’-бис/мет илендиметилфосф онат/-/2,11-диаз а/2.2//2,6/пидиноф ан, ηолучен в пример 2, /255 mg, 0.52 mmol / се загряват на обратен хладник в продължение на 2.5 часа. След охлаждане, разтворът се изпарява, до сухо, последвано от допълнително изпаряване с пресна деионизпрана вода /2x2 ml/ за да се отстрани излишъка от ни. Крайният продукт се изолира като хигроскопично кафяво твърдо вещество чрез сублимационно сушене на концентрирания воден разтвор; и с е х < рактер из ир а чрез: ^тн nmr(d₂o)_z

Cl.

С 3 .55(dy4H),,4 .46(brs,8H),,6 .9O(d,4H),7.37(t,2H); u ^I5C/^IH/NMR(D₂O) ^57 .80(1),63 .74(d),127.02,144.18,152.96; u ^5Ip/ⁱh/nmr(d_?o) rv c II .71; и се илюстрира чрез формулата h₂o₃p-h₂c-n n-ch₂-po₃h₂

Пример 18: Получаване на етиле1гд,иаминтетргн.:етиленфое(1 онова киселина /ебтмр/.

Към охладен /0°С/ ТНР разтвор /20ш! / на триетилфосфит /22g , 140 mmoX и параформалдехид /4.2 g, 140mmol / се добавя етилендиамин /2 &, 22.2 mmol/ при разбъркване. След завършване на добавянето разтворът постепенно се затопля до стачна температура и се разбърква в продттление на. 12 чеса. След това разтвсртт се кл/нцежртре под вакуум, се да се по луч» тетреетив доссокетея естер като вискозно тсло.

* £2 f · <

Л. t· - χ.··ν· €Д ί^,ΟΟςΟΙ’ΒΛ тя естер /Г_:* / се вагрязя до 100¾ аътдао вещество спржо Hkt-ото ж. технжла гцелназначено за 9 овя описячие или в%К1тка hl всооретение*!с о.зя/лед: ну. тлк. (Mm ее, ге описа нието и панерите и-лат само клкстретивен характер като точният обхват и замистл ле изобретението са отбелязани в следващите претенции.

» η·;, ’Г· - I; r ; ;·! Γ ·. ,··{ Τ. · .... ι'. . rl: .!',r

1. 1етоц за г-олучавана: на азамекроцмклени или ациклени аишофссщолатни еетерни производни, когло првтеггчат наи-wалко един вторичен или пърпжен азсъеп /ло»: заместен нс.и-*?£лио с СрД·- Ни Чо Са С Р-U ЗлС

-C-M'OJE¹ /17 където:

Е е их, (Цпг алкил; е условието че всяко Е е една и съща група;

E^J е CpG·- алкил, Н,к_а ши Е; с условието, не всеки.

К и К е една и съща група когато е ьзашц.

характеризира с това, че се * ^v които cF'ctctoh във взаидодействие на съответно незаместен© аминсво съед1леш« с тркслкил ф.осфит и параформадехцц за да се пслучат производните с формула /1/, където всички Е и R* са. ,лпни на 0.-(7 алкил; и /а/ го г елание се осъществява хидролиза с алкален воден разтвор st да се получат пподводните с формула /1/ където К е Ц-С^ алкик и Е’' е Ч,?;_а или К; и/или /в/ пс желание се осъществява кисела хидролиза, за да сс получат производните с формула /^т/, където всички F и R са равни на Ч»

1. *-<дод, съгласно претенция 1_? характеризиращ се с това, че з производния предуки с формула /7/ всички R и Р са равни Ha (,-ι—Ο. алкил»

£. ·. етод за получаване на. 1/1,/,10-тетрагАЗ£;циклододекаи-1,А,?,20-гетилечдибутил фосфснат, съгласно претенция 1, характеризиращ сс с тове , че се състои във взаимодействие на цикл€;н с трюутпл фоефит и пераформалдехвд в ТИР.

/ #.

4,. слог, κ· ги ул'л-:е 3,0,7,10-теур; азаггхлояорекгч1 ,ό,Ι ',1С-т.е« r г.е!1г:.-лг.л крст, соглоро γ ететццг <, хккктеркЗИрОк., CO C 'iOBC, 46 се СКЛОк £13 лов хд orcs inc х глглен С Ъ/кСТГЛ СССрЛ X IX yt-ζ ор* \ ЛцСХД £ Г^!-_#

Р.'. КК;£ К. !!.·; Н,П« -ЗЕСЛХТТЛСНДВ ίΤίΧυϋζΟне?/-* ,И-д.газ/. /; ,2// ί ,b/ri;jiHtv я, саглс снс г хти-тгл 3» Хс.рахлериз1ль1; се стобс, че се склон зъл лсми.-сг егетгие на 1, 11-/\ιχο ί./Ι.*//λ,о/грч.зечгч с 'р/кктья coot тт v търлор-.ллДСХ1Д В г?.

ϋ. сиод а·: годччави-те на ν,ν· -бис/ ^!етчлснз.нетЕЛСоссоΗί;τ/-2,11-ρΗί3&/2.2///,ο/ΠΗΡίκοςοΗ, съгласно гре»ге1П^;пя 2, харч ктерикрец се е е това, че се състои вта лвокх действие не. х.,ж1»Дк£за/1.3//<,6/п|‘ЧЕНОс:Я с тгиетил уос(‘Т ν. пграa opt.алдехид в 7Ф.

7. елк ос г.случен;..не на к -/2-гкр.;1ллгетзл/-к»,и»’,?р»»трие-Хиеи клечрл ш, ос._;сжт/-1 ,е ,7 ,Ю~теср-л огтшладодехон, съгласно ο -οίκημ #, хор лкргзкъ л. се с топ?, че се състси във £?зг·шсдеиствие но д -/#-гид-дш:етьл/-1,4,7,10тетрг-атикододекгл с приети: оосрт н наредор/. алдехид в Т^Р.

Ь, СЪС/. CO iiCByvi. М. £Ю Ж т -/^-ПЧрЛ.1-У'^!'СТИЛ/-К!р-»_>К'П»„ трие-/., ст 1леццикогт;осьихл/-3,4,7^О-тстро.секнулш.одекан, съглгсно гребени.;· », др 1л срилирсщ се е това, че се състои във .изажоуег.съеие не ~/^«гнл.Ц£Лоетш1/-3 ,</,1С-Ъ€траазацдаододькен с трясроггл сосучт у ПсрЦорзхлдехгц в г>.

9/ еио.ц зз голух&ъкле но 2,6,9,15-Т4Игр£8з«они.кло /9.2,1/-пентк^! ,ека-1/15/ ,11,12 -трчен-2 ,δ, Ф-мет илен.п ί ет ш; осςοΗοτ, съгласно гретеягня 1, хьр; ^ъеризюад се е теле, че се състои лъв вгг и^одеиствие на 2 ,0,9,15-тетраез£бшикло/9,Сф1/ пентедека-1/15/ ,11, 1 Г-треен с триечил фосрит и папа^ормалдехвд ч<... (- ,С,1Ь-течра сзабиникло

Зс И. 'ОДС ГСл ».·).€ Нс.

г.ен1£ дека-!

’i , \3L-Tev'ti ж i*... i .--a* W ъриен-ί. ,б,9-5етиленди/ η -бутил/ a ί,5,9,11-1 сар^мзабкцикло/°.с.1/ д £’И ад ека-1/1?.;/ ,11 ,1Г-триен с гриф тих ςοα.κτ и г./.реДормалдехцц 'Ф.

II.:. етод съгласно нретеяция 1, харгтггеризирсщ се с това, че

Na

Е ГТ/0ЕЗГ0Ц^тлИЯ продукт C формула/I/ С1ЧКИ F z

или l· г всички F⁴ са расни, на. Cj-Cg алкил. ii.iewA са поду чам еж на 1,4,7,10-тетра ι: иклододекан l_t4.,7_tj.0-ueTpe?.-e5ijieH6\a 1иП;Осбонат,теар7 калиева сол, съгласно модех.стьис на пъклен е арибетил россит и гаредорналдехид в

j.!' It оса Lc ci· u .) редува 1,4,7 ,1(Mетраазаииклододекгн-и ,4,7,10·

1'1Л. l. OCUOHuT , последЕ-но οϊ разделяне

СЪДИИ how съединение, и след тона. алкална хидролиза. с

Тасригел вида и диоксан

14.;-еюд за голуеаь£пе на кн»-бис/етилов естер на метглен^ос.доног а киселина/-*,! 1-маза/О.а/7* ,о/гицгносан, съг ласно гребени:# 11, хар: кт epi зарад се с тсхза, че се състои втв юзаУ! .17/1 Д/пддшофан е триетии vocgin· и г.<фа;оршлд<шд, в W за да се образува Ν,Ν» -бис /: ет· 1лен/,исл хлу оср она. т/-1,13-¹ дсв а/' Е . 1// Е ,6/г ду ι ноф ι и, поглед вадо от οι.-еляне на го.-уцеагяо междинно съединение, и след ,ΤΗί

СЛЬИД Ь •3 Е.

<?

, ? ,1t-ι ет$. з- а-б ип ик ло

Claims

1 ,ύ,7,15-τοτ ри έύίΟ,νΓ ЦИКЛО ‘Тркен-Е ,о плен/ _п -пропил/ досдшеш αρι-с/калиева сол/, съгласно претенция 11, ороктеризаи‘'одеиствие на ,о, ’_f 15‘гатре.&Зс о/9.1 Д/пентзцска-!/15/ ,11,11-ϊ оиен с

ДРИПрОПИЛ да се с орал у ·: ; О <

с. ф «к φ ф д е/

1/15/,. 11,1 l-ι ρ иен-1 ,б,^г’· геаилецди/ _η-Γ·οι 1лДоссо”ал ii. след Test.. алкална хоролиза е а ί,4,3,1£~тетраааг-5ипикло / 7.'. 1/гешг.лока-1/15/, 11,1Г-т риен-ί ,б ,9-?.?етиленететфосдсяат т рис/кет иг’.<-. сол/,

ΤΟΓί , £ *1 / Т“ < * TfT г -?· f »· в ».·’ V -'· X V .Д.— ,6,9,1 г-т ет рааз аб и·

1 ГК2хО/·'··.

ТССрОЯе!

1 ί -т л еч -«_{ _. ,9—л от jлецг иет илче. образуваното ъеъггтню <1*? т. .'Г9 f t t

V J-- v ,Ь±1 х - χ *..К^ ф **-7 T f - юве алкална хидролиза с ЕСЧ втв вода, за ^рис/ет^св естер но. 1':етилен<осфонсва киселина/·

Ι ,4,7,1О^етрсезеникло.”, ореван, съгласно гретегатл 31

V¹' пгтр. f I -ДС.^еД' теризграг се с това, че се отстои “7 аеашхлрдсдекеч c тристил

ί.

rr· r №r> * J ’l VA ;<Г. t<

с?.ц-лдехиц в

Д^-Ху^ж·,

П ’-/ р / - » -Ц: ·.;«♦ -ТГИС. »- » -' * ех т , G.J ЪЬЛСДСЛ^КПН,. TCCJ? ИНО съединение, и еле;

Z <4 c [ од. n ее голг уж но от отделяне на ож зувьното vnn рога,

J’

ГЧл '9 ;С/1:.;0Ш7 vE fcC'ttO НЕ Л6Т1 ЛЪНСОСи ОПОВС КШОЛИНа/-1,4,7,ΙΟιетроазачъклодацекап» стг-ъспс превенция 11» /£-ГИрИВИЛМеТИЛ/

1,4»7_>10-’^??л:тра^аг1:К^?:*сдцрек.гн с т;;ип;юп»от

1;..ъс/>хъьце'р.ип^^Еил^ос4онаъ/-1»4,7 .Ю-тетръагаиъклододекан,

ПС' Cr. CpujE ό че οϊ отделяна на. сормоужхнсто мещд Ιχ1*1ΐΐ-0 съединение , и след това алкална хидролиза е КОН във вода за да се получи желаният продукт.

20. -етод съгласно претенция 1, характеризираш се с това, че в гиюизвал.г1ш продукт с формула /)/ асшки Н и Е‘^; са равни нр. Н, ш или И.

4Л, „ еТид за. получавано на.

-окс/мет шен^о сфонова к^елинп/-2,11-дияза/2.2//2,ь/пидиао^аа, съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че се състои във взакъодеисъвие на алдехвд в VH- за да се ооразува a,j« -бад/меъчжеццийхешилфосфонат/ -2,11-диаза/'Г.2.//2,о/пк-.шофан, което мееджо съедшеняе се хццролизирн с подлрята К , и след това се отделя веления ЩЮДуКТ .

22. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че триалкил асс^ита е триуСЩ-С^алкил/ фосф-ит.

22. етод съгласно претенция 1, етап /а/, харемеризиращ се с това, че волния ьхкьлш разтвор е хццроксцд не алкален метал.

органичен разтворител сгсспаем е сода.

2Ь..:..стод_г съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че произволното е цсрмула /?/ е азамскроииклен лигавд, където F и K^J са. еинакви и г.^стакляват G-G.алкил, и че температурата. се годъръа под 4C^V(. пи време не първия час на псакиията.

съгласно ирсъогщия 1, харем с.- взиращ се и това, че производното с цорнула /V е азш^акроииллен лигацц където К и Р¹ а еднакви и г.д.-адстаплуизсЛ С^-С_г.. алкил, и че се »rf 1

ЦОДРБС бСЗВС’Н! течност.

' <лол, съгласно гг?елениш» 1Ь, характеризиращ се е това, че тезностто t аи-хтопеп полярен разтнотгл ел ктг алкохол.

к. стол, е*¹, гласно гт'€’?е^тн’иа ¢7 , херакте^изшак се с тон , не л згл; ? телял е тетрахид^ефургн, к\ ^;''’лид, съглг-снс претешд 1, характеризирал? се с то-я _v >'ч гссязвс:.кстс е едгнуле /Т/ е зххклен енш, ктуето R

1 ί. !^? са (-р-р вя: е и-хр/ян зл.явет €<-(.·.. алкил, v не тенгеггтурата се гедурч псд. -·Χ^ν'. го вр^лс ш. птрпиг час па рсашдалъ,

1СЧ t.nc-д, <.т гласно виленшя Σ9, характеризира® се с тс«с, ме тцчяквл и парел оодалдгчд се сяеегпт предварите.тл сялуен, сл<:.у KvfcTc кентрелгр? но се добавя аииклен амин, в -е текречал-урка се г-сят^р като се използва ледена баня.

·. етед, съгласно г.·.станция Гр характевизират се е тс-ес, г1..ц-лен;Я ачуч: е ел ше^дие-нин, диетилетои?чия ши ър нет t w. ъра ,-н. ин .

^:теί=3_γ , съгласно гдленгдя И, характеризират се с това, че Ш7.РШ ицнрелиза ос ад/ряза моно-алкш фосдонатн.

II. - елс“, съгвсспо ’-слентия *:1, характер из ираь се с лот , vc кисллат·-· хкдрюлизв осигуляза съответните производни Mi фосфснсд-.те кгеельттц, ВС1Л0 са ет ίлендиамичтстсянелшсн^ссфонсва явсслж, диетшезтрий пв-тетлетшепсосфснова. г иселша или трк-тилентеъроглцяхеусацетг-аенфосфоновг киселина.

L·,. ' стод, ciTvacHo и..,чясития 1, характеризиращ се с това, че яилакропжпьнгле йь аижемите аия-юфосфояатщ·. трзЛ-Бзсц ш.. Са i.pepcтачене r-.еа формулата