RU2135507C1 - Способ получения соответствующих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов - Google Patents
Способ получения соответствующих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2135507C1 RU2135507C1 RU95122389A RU95122389A RU2135507C1 RU 2135507 C1 RU2135507 C1 RU 2135507C1 RU 95122389 A RU95122389 A RU 95122389A RU 95122389 A RU95122389 A RU 95122389A RU 2135507 C1 RU2135507 C1 RU 2135507C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reaction
- paraformaldehyde
- thf
- pentadeca
- tetraazabicyclo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- -1 acyclic aminophosphonates Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 19
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 claims description 13
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN1CCNCCNCCNCC1 VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 6
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene Chemical compound C1NCCNCCNCC2=CC=CC1=N2 LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N CCCOP(O)=O Chemical compound CCCOP(O)=O DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCJLOEFXANROAO-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(O)=O Chemical compound CCCCOP(O)=O WCJLOEFXANROAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 229940090960 diethylenetriamine pentamethylene phosphonic acid Drugs 0.000 claims 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 23
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N O=P1OCO1 Chemical group O=P1OCO1 TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000000079 presaturation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Соответствующие производные азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов, которые содержат по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, замещенный по меньшей мере одним фрагментом формулы -СН2РО3RR1 (I), где R - С1-5-алкил, водород, Na или К, получают взаимодействием соответствующего незамещенного амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом с последующим водным щелочным гидролизом для получения производных, замещенных фрагментом формулы (I). Способ обеспечивает получение целевого соединения с выходом не менее 90%. 33 з.п.ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров. Этим способом получают лиганды, которые пригодны в качестве диагностических или терапевтических средств.
Макрокциклические аминофосфонатные эфиры привлекают значительное внимание в качестве диагностических и терапевтических средств. Общая синтетическая методология получения хелатообразующих агентов этого типа использует амин в комбинации с фосфористой кислотой, формальдегидом и соляной кислотой для получения аминофосфоновой кислоты, например 1,4,7,11-тетраазациклододекан-1,4,7,11-тетраметиленфосфоновой кислоты (DOTMP). Альтернативно, в предыдущем способе метиленфосфонатную функциональную группу можно ввести заменой фосфористой кислоты на ди- или триалкилфосфит для генерирования соответствующего диалкилфосфонатного эфира. Эти эфиры можно гидролизовать в основных условиях (условия основного характера) для получения моноалкилфосфонатных полуэфиров. Кроме того, эти полные эфиры можно гидролизовать в кислотных условиях в фосфоновые кислоты, например DOTMP (смотри опубликованную заявку WO 91/07911). Общий синтетический подход к аминофосфонатам с использованием ди- или триалкилфосфитов документирован в литературе реакций различных линейных аминов с применением стандартизированных методик.
Настоящее изобретение касается способа получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров, которые имеют по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, замещенный по меньшей мере одной частью (группой) формулы -CH2PO3RR1 (I), где R представляет собой H или C1-C5-алкил, при условии, что все R имеют одинаковые значения; R1 представляет собой C1-C5-алкил, H, Na или K, при условии, что, если R и R1 являются C1-C5-алкилами, то имеют одинаковые значения; который содержит реакцию соответствующего незамещенного амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом для образования производных формулы (I), где все R и R1 представляют собой одинаковые C1-C5-алкилы, и (a) необязательно последующий водный щелочной гидролиз для получения производных формулы (I), где R представляет собой C1-C5-алкил и R1 представляет собой H, Na или K, и/или (b) необязательно последующий кислотный гидролиз для получения производных формулы (I), где все R и R1 являются H.
Когда у указанных выше лигандов формулы (I) (i) все R и R1 являются H, то эти лиганды именуются как фосфоновые кислоты; (ii) все R являются H и все R1 являются одинаковыми C1-C5-алкилами, то эти лиганды именуются как фосфонатные полуэфиры, и (iii) все R и R1 являются одинаковыми C1-C5-алкилами, то эти лиганды именуются как фосфонатные эфиры.
В некоторых наших совместно рассматриваемых заявках и патентах мы обсуждали применение этих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров формулы (I) в качестве диагностических средств. В частности, полуэфиры применимы при хелатировании с гадолинием в качестве специфичных для тканей контрастных средств для получения изображения магнитным резонансом (MRI). Некоторые азамакроциклические или ациклические аминофосфоновые кислоты, например DOTMP или EDTMP, когда хелатированы с самарием-153, пригодны в качестве средств для успокоения или ослабления боли для раковых больных с обызвествленными опухолями.
Соединения формулы (I), которые являются производными азамакроциклических или ациклических аминофосфатных эфиров, которые имеют по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, замещенный по меньшей мере одной группой формулы -CH2PO3RR1, где R представляет собой H или C1-C5-алкил, при условии, что все R являются одинаковыми группами; R1 представляет собой C1-C5-алкил, H, Na или K, при условии, что, если R и R1 являются C1-C5-алкилами, то они имеют одинаковые значения;
содержат известные лиганды и также те лиганды, которые заявлены в наших совместно рассматриваемых заявках.
содержат известные лиганды и также те лиганды, которые заявлены в наших совместно рассматриваемых заявках.
Лиганды, применяемые в качестве исходных соединений для получения соединений формулы (I), известны в настоящей области знаний. Некоторыми примерами этих ациклических лигандов типа аминов являются этилендиамин (EDA), диэтилентриамин (DTA), триэтилентетрамин (TTA) и различные известные первичные или вторичные амины с нормальной или разветвленной целью.
Некоторыми примерами азамакроциклических лигандов типа аминов являются 1,4,7,10-тетраазациклододекан (циклен) и другие известные вторичные азамакроциклические амины.
Азамакроциклические или ациклические аминофосфонатные производные, обладающие частью формулы (I), должны иметь по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, который замещен частью формулы (I). Предпочтительное число присутствующих атомов азота, которые могут быть замещены частью формулы (I), находится в пределах от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6. Обычно атомы азота разделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода. Таким образом, эти производные можно представить формулой A - (N-CH2-CH2-N)q - Z (II), где g является целым числом от 1 до 5 включительно; A может быть 0, 1 или 2 частями формулы (I) или водородом; Z может быть 0, 1 или 2 частями формулы (I) или водородом; при условии, что присутствует по меньшей мере одна из частей A или Z формулы (I), и A и Z могут соединяться с образованием циклического соединения.
Примеры пригодных азамакроциклических аминов-лигандов, которые обсуждаются в наших совместно рассматриваемых заявках, показываются следующими формулами:
Термины, применяемые в формуле (I) и в этом изобретении, далее определяются следующим образом: "C1-C5-алкил" включает алкильные группы как с нормальной, так и разветвленной цепью, "триалкилфосфит" включает любой алкил, который в полученном продукте формулы (I) после гидролиза имеет желаемую растворимость в воде, например три-(C1-C10-алкил)фосфит, предпочтительно три-(C1-C4-алкил)фосфит, включая как алкильные группы с нормальной цепью, так и разветвленной цепью.
Термины, применяемые в формуле (I) и в этом изобретении, далее определяются следующим образом: "C1-C5-алкил" включает алкильные группы как с нормальной, так и разветвленной цепью, "триалкилфосфит" включает любой алкил, который в полученном продукте формулы (I) после гидролиза имеет желаемую растворимость в воде, например три-(C1-C10-алкил)фосфит, предпочтительно три-(C1-C4-алкил)фосфит, включая как алкильные группы с нормальной цепью, так и разветвленной цепью.
При получении азамакроциклических лигандов формулы (I), которые являются полными эфирами (R и R1 являются одинаковыми C1-C5-алкилами) давление реакции некритическое, поэтому применяют атмосферное давление. Так как реакция экзотермическая, температуру регулируют, чтобы поддерживать ее ниже 40oC в течение первого часа. После первого часа температуру можно повысить для облегчения завершения реакции, но температура не должна превышать около 90oC. pH реакции некритическое и реакционная среда неводная. Реакцию проводят в присутствии неводной жидкости, например триалкилфосфита (реагента) или растворителя. Предпочтительно применяют растворитель, примерами таких растворителей являются апротонные полярные растворители, например тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, ацетонитрил и другие подобные инертные неводные растворители: спирты, у которых алкильная часть такая же, как R, например метанол, этанол и пропанол. ТГФ является предпочтительным растворителем. Порядок добавления реагентов и азамакроциклического или ациклического аминофосфатного исходного соединения некритический.
При получении ациклических лигандов формулы (I), которые являются полными эфирами (R и R1 являются одинаковыми C1-C5-алкилами), реакция значительно более экзотермическая. Необходимо поддержание температуры ниже 40oC в течение первого часа реакции. Методы эффективного регулирования температуры известны, например присутствие ледяной бани, разбавление растворителями или порядок и/или скорость добавления реагентов. Один метод включает например смешивание триалкилфосфита и параформальдегида и первоначальное охлаждение смеси и последующее ругулируемое добавление ациклического амина при поддерживании нужной температуры при помощи ледяной бани.
Все лиганды формулы (I), которые являются полуэфирами (R=C1-C5-алкил и R1= H, Na или K), получают гидролизом водным основанием образованного соответствующего полного эфира. Примерами пригодных оснований являются гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия или калия. Количество применяемого основания составляет около 1-10 эквивалентов для вторичного амина и 2-20 эквивалентов для первичного амина. Когда длину алкильной цепи группы R или R1 определяет пропил или более высший алкил, то сорастворитель применяют с водой. Пригодными примерами таких сорастворителей являются органические, смешиваемые с водой растворители, например, 1,4-диоксан, ТГФ и ацетон.
Полные кислоты лигандов формулы (I) можно получить из соответствующих полуэфиров или полных эфиров в условиях известного кислотного гидролиза (смотри опубликованную заявку WO 91/07911).
Настоящий способ имеет преимущества по сравнению со способами, известными в настоящей области знаний, по следующим причинам. Предыдущие способы, в которых диалкилфосфиты применяют в водных условиях, дают хорошие результаты для ациклических аминов, но менее предсказуемые результаты получают, когда применяют микроциклические лиганды. Кроме того, когда применяют микроциклический лиганд циклен, ни один из желаемых эфиров не выделяют. В противоположность этому, когда применяют настоящий способ, целевые продукты формулы (I) получают во всех случаях с выходом выше 90%.
Изобретение будет более ясным при рассмотрении следующих примеров, которые предназначены для того, чтобы быть совершенно образцовыми примерами осуществления настоящего изобретения. Некоторые термины, применяемые в следующих примерах, имеют следующие значения: г - грамм(ы), мг = миллиграмм(ы), кг = килограмм(ы), мл = миллилитр(ы), мкл = микролитр(ы).
Общие материалы и способы.
Все реагенты получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки. ЯМР-спектры регистрировали на спектрометре Bruker AC-250 Мгц, оснащенном многоядерным (тетра) датчиком (1H, 13C, 31P и 19F), при 297 K, если не оговорено особо. 1H-спектры в D2O регистрировали, применяя импульсную последовательность подавления растворителя ("PRESAT", гомоядерное предварительное насыщение). Химические сдвиги 1H-спектров отсчитывали от сигнала остаточного хлороформа (в CDCl3) у δ 7,26 или внешнего диоксана (в D2O) у δ 3,55, 13C- и 31P-спектры регистрировали с протонной развязкой (широкая полоса). Отнесения 13C(1H)-химических сдвигов были сделаны с помощью DEPT (неискаженное усилие поляризационного переноса)-экспериментов. Химические сдвиги 13C(1H)-спектров отсчитывали от сигнала центрального пика CDCl3 у δ 77,00 (в CDCl3) и внешнего диоксана у δ 66,66 (в D2O). Химические сдвиги 31P(1H)-спектров отсчитывали от сигнала внешней 85%-ной H3PO4 у δ 0,00. Точки плавления определяли методами плавления в капиллярах, их некорректировали. Полупрепаративное ионообменное хроматографическое разделение проводили при низком давлении (ниже 42,2 кг/см2) с применением стандартной стеклянной колонки, снабженной заполненной ручным способом Q-сефарозой (анионообменник) или SP-сефарозой (катионообменник) стеклянной колонкой, и находящимся на линии УФ-детектором у 263 нм для мониторинга элюента. Анализ (газ) хромато-масс-спектрометрией проводили на приборе газовый хроматограф Hewlett Packard 5890A/масс-селективный детектор 5970.
Способ получения производных полных эфиров формулы (I) обсуждался выше. Типичная методика следующая.
Пример 1. Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метиленбутилфосфоната. 10 г (58 ммолей) циклена, 62 г (246 ммолей) трибутилфосфита и 7,4 г (246 ммолей) парафтормальдегида добавляли в 70 мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре (температуру поддерживали ниже 40oC) в течение 24 ч. Гомогенный раствор затем концентрировали в вакууме, получая вязкое масло (количественный выход), которое характеризовали:
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 0,88 (м, 24H), 1,33 (м, 16H), 1,59 (м, 16H), 2,80 (с, 16H), 2,90 (д, 8H), 4,00 (м, 16H).
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 0,88 (м, 24H), 1,33 (м, 16H), 1,59 (м, 16H), 2,80 (с, 16H), 2,90 (д, 8H), 4,00 (м, 16H).
13C(1H)-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 13,51, 18,65, 32,49, 32,57, 49,04, 51,45, 53,10, 53,18 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 26,16 (с, 4P) и иллюстрируют формулой
Пример 2. Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7,10-метилендиэтилфосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 98% и характеризовали.
δ 13,51, 18,65, 32,49, 32,57, 49,04, 51,45, 53,10, 53,18 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 26,16 (с, 4P) и иллюстрируют формулой
Пример 2. Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7,10-метилендиэтилфосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 98% и характеризовали.
1H-ЯМР спектром (CDCl3)
δ 1,19 (м, 24H), 2,71 (с, 16H), 2,80 (д, 8H), 4,01 (м, 16H),
13C (1H)-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 15,32, 15,42, 42,23, 51,67, 53,18, 53,28, 61,34, 61,45 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 26,02 (с, 4P) и иллюстрируют формулой
Пример 3. Получение N,N'-бис(метилендиметилфосфонат)- 2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофана. Когда методику примера 1 повторяли с применением триметилфосфита вместо трибутилфосфита и 2,11-диаза[3,3](2,6)пидинофана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 3,39 (д, 4H), 3,88 (д, 12H), 4,08 (с, 8H), 6,84 (д, 4H), 7,13 (т, 2H).
δ 1,19 (м, 24H), 2,71 (с, 16H), 2,80 (д, 8H), 4,01 (м, 16H),
13C (1H)-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 15,32, 15,42, 42,23, 51,67, 53,18, 53,28, 61,34, 61,45 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 26,02 (с, 4P) и иллюстрируют формулой
Пример 3. Получение N,N'-бис(метилендиметилфосфонат)- 2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофана. Когда методику примера 1 повторяли с применением триметилфосфита вместо трибутилфосфита и 2,11-диаза[3,3](2,6)пидинофана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 3,39 (д, 4H), 3,88 (д, 12H), 4,08 (с, 8H), 6,84 (д, 4H), 7,13 (т, 2H).
13C(1H)-ЯМР-спектром(СDCl3)
δ 52,75 (д), 54,88 (д), 65,21(д), 122,71, 135,69, 157,14 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 27,22 (с, 4P) и иллюстрируют формулой
Пример 4. Получение N, N'-бис(метилендиэтилфосфонат)-2,11- диаза[3,3] (2,6)пидинофана. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфата вместо трибутилфосфита и 2,11-диаза[3,3](2,6)пидинофана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 1,24 (т, 12H), 3,20 (д, 4H), 3,94 (с, 8H), 4,07 (к, 8H), 6,71 (д, 4H), 6,98 (т, 2H).
δ 52,75 (д), 54,88 (д), 65,21(д), 122,71, 135,69, 157,14 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 27,22 (с, 4P) и иллюстрируют формулой
Пример 4. Получение N, N'-бис(метилендиэтилфосфонат)-2,11- диаза[3,3] (2,6)пидинофана. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфата вместо трибутилфосфита и 2,11-диаза[3,3](2,6)пидинофана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 1,24 (т, 12H), 3,20 (д, 4H), 3,94 (с, 8H), 4,07 (к, 8H), 6,71 (д, 4H), 6,98 (т, 2H).
13C(1H)-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 16,48, 55,36 (д), 61,75 (д), 65,14 (д), 122,52, 135,41, 157,04 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 24,60 и иллюстрируют формулой
Пример 5. Получение N-(2-пиридилметил)-N', N'',N'''- три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекана. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита и N-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 1,25-1,39 (м, 18H), 2,66-2,95 (м, 22H), 3,71 (с, 2H), 4,01 - 4,22 (м, 12H), 7,10 - 7,15 (м, 1H), 7,57 - 7,65 (м, 2H), 8,46-8,52 (м, 1H),
13C(H)-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 16,38, 16,46, 50,45, 50,67, 52,41, 53,19, 53,29, 53,48, 53,58, 61,37, 61,47, 61,52, 121,67, 123,28, 136,19, 148,61, 159,90,
31P(1H)-ЯМР-спектром (CDCl3, 297 K)
δ 26,21 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (CDCl3, 217 K)
δ 24,18 (1P), 22,32 (2P) и иллюстрируют формулой
Пример 6. Получение N-(2-пиридилметил)-N',N'',N'''- три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклодекана. Когда методику примера 1 повторяли с применением трипропилфосфита вместо трибутилфосфита и N-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 0,91 - 1,00 (м, 18H), 1,60 - 1,76 (м, 12H), 2,67 - 2,99 (м, 22H), 3,73 (с, 2H), 3,94 - 4,08 (м, 12H), 7,12 - 7,15 (м, 1H), 7,46 - 7,67 (м, 2H), 8,48 - 8,52 (м, 1H).
δ 16,48, 55,36 (д), 61,75 (д), 65,14 (д), 122,52, 135,41, 157,04 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 24,60 и иллюстрируют формулой
Пример 5. Получение N-(2-пиридилметил)-N', N'',N'''- три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекана. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита и N-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 1,25-1,39 (м, 18H), 2,66-2,95 (м, 22H), 3,71 (с, 2H), 4,01 - 4,22 (м, 12H), 7,10 - 7,15 (м, 1H), 7,57 - 7,65 (м, 2H), 8,46-8,52 (м, 1H),
13C(H)-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 16,38, 16,46, 50,45, 50,67, 52,41, 53,19, 53,29, 53,48, 53,58, 61,37, 61,47, 61,52, 121,67, 123,28, 136,19, 148,61, 159,90,
31P(1H)-ЯМР-спектром (CDCl3, 297 K)
δ 26,21 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (CDCl3, 217 K)
δ 24,18 (1P), 22,32 (2P) и иллюстрируют формулой
Пример 6. Получение N-(2-пиридилметил)-N',N'',N'''- три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклодекана. Когда методику примера 1 повторяли с применением трипропилфосфита вместо трибутилфосфита и N-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 0,91 - 1,00 (м, 18H), 1,60 - 1,76 (м, 12H), 2,67 - 2,99 (м, 22H), 3,73 (с, 2H), 3,94 - 4,08 (м, 12H), 7,12 - 7,15 (м, 1H), 7,46 - 7,67 (м, 2H), 8,48 - 8,52 (м, 1H).
13C(1H)-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 9,93, 10,21, 23,71, 23,80, 50,17, 50,44, 52,38, 53,09, 53,44, 61,44, 66,79, 66,83, 121,61, 123,23, 136,14, 148,54, 159,92 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 26,20(1P), 26,23(2P) и иллюстрируют формулой
Пример 7. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека- 1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилендиэтилфосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека- 1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 1,23 (м, 18H), 2,77 (м, 12H), 3,04 (д, 6H), 4,13 (м, 12H), 7,17 (д, 2H), 7,60 (т, 1H).
δ 9,93, 10,21, 23,71, 23,80, 50,17, 50,44, 52,38, 53,09, 53,44, 61,44, 66,79, 66,83, 121,61, 123,23, 136,14, 148,54, 159,92 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 26,20(1P), 26,23(2P) и иллюстрируют формулой
Пример 7. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека- 1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилендиэтилфосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением триэтилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека- 1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 1,23 (м, 18H), 2,77 (м, 12H), 3,04 (д, 6H), 4,13 (м, 12H), 7,17 (д, 2H), 7,60 (т, 1H).
13C-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 16,43, 50,03, 50,31, 50,43, 50,77, 51,23, 51,38, 52,63, 53,30, 60,86, 60,92, 61,63, 61,74, 61,83, 61,93, 62,32, 76,46, 76,97, 77,18, 122,50, 137,10, 157,18 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 24,92 (с, 2P), 24,97 (с, 1P) и иллюстрируют формулой
Пример 8. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]- пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен-ди(н-пропил)фосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением трипропилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека- 1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 0,88 (м, 18H), 1,61 (м, 12H), 2,72 (м, 12H), 3,03 (д, 6H), 3,97 (м, 12H), 7,13 (д, 2H), 7,5 (т, 1H).
δ 16,43, 50,03, 50,31, 50,43, 50,77, 51,23, 51,38, 52,63, 53,30, 60,86, 60,92, 61,63, 61,74, 61,83, 61,93, 62,32, 76,46, 76,97, 77,18, 122,50, 137,10, 157,18 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 24,92 (с, 2P), 24,97 (с, 1P) и иллюстрируют формулой
Пример 8. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]- пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен-ди(н-пропил)фосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением трипропилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека- 1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 0,88 (м, 18H), 1,61 (м, 12H), 2,72 (м, 12H), 3,03 (д, 6H), 3,97 (м, 12H), 7,13 (д, 2H), 7,5 (т, 1H).
13C-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 9,96, 23,73, 49,84, 50,14, 50,26, 50,57, 51,11, 51,23, 52,43, 53,01, 60,78, 60,84, 67,27, 67,40, 122,48, 137,04, 157,16 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 24,98(3P) и иллюстрируют формулой
Пример 9. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]- пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен-ди(н-бутил)фосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением трибутилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека- 1(15), 11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 0,84 (м, 18H), 1,27 (м, 12H), 1,58 (м, 12H), 2,57 (м, 12H), 3,01 (д, 6H), 3,99 (м, 12H), 7,12 (д, 2H), 7,54 (т, 1H).
δ 9,96, 23,73, 49,84, 50,14, 50,26, 50,57, 51,11, 51,23, 52,43, 53,01, 60,78, 60,84, 67,27, 67,40, 122,48, 137,04, 157,16 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 24,98(3P) и иллюстрируют формулой
Пример 9. Получение 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]- пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен-ди(н-бутил)фосфоната. Когда методику примера 1 повторяли с применением трибутилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека- 1(15), 11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с выходом выше 95% и далее характеризовали
1H-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 0,84 (м, 18H), 1,27 (м, 12H), 1,58 (м, 12H), 2,57 (м, 12H), 3,01 (д, 6H), 3,99 (м, 12H), 7,12 (д, 2H), 7,54 (т, 1H).
13C-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 13,42, 13,46, 18,50, 18,59, 32,16, 32,43, 49,88, 50,03, 50,16, 50,63, 51,11, 51,27, 52,48, 53,16, 60,71, 60,78, 65,38, 65,48, 65,58, 122,46, 136,96, 157,14 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 24,88(2P), 24,93(1P) и иллюстрируют формулой
Способ гидролиза основанием производных полных эфиров формулы (I) для получения полуэфиров формулы (I) обсуждался выше. Типичная методика следующая.
δ 13,42, 13,46, 18,50, 18,59, 32,16, 32,43, 49,88, 50,03, 50,16, 50,63, 51,11, 51,27, 52,48, 53,16, 60,71, 60,78, 65,38, 65,48, 65,58, 122,46, 136,96, 157,14 и
31P-ЯМР-спектром (CDCl3)
δ 24,88(2P), 24,93(1P) и иллюстрируют формулой
Способ гидролиза основанием производных полных эфиров формулы (I) для получения полуэфиров формулы (I) обсуждался выше. Типичная методика следующая.
Пример 10. Получение калиевой соли 1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленбутилфосфоната. 1,3 г (3 ммоля) эфира, полученного в примере 1, смешивали в водном растворе диоксана (100 мл воды и 25 мл диоксана) с 3 г KOH (48 ммолей). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Единственный целевой заглавный продукт получали в виде твердого вещества (выход 94%) и характеризовали
31P-ЯМР-спектром (D2О)
δ 21,87 (с, 4P) и иллюстрируют формулой
Для других производных C1-C3-алкиловых эфиров гидролиз проводят без диоксанового сорастворителя.
31P-ЯМР-спектром (D2О)
δ 21,87 (с, 4P) и иллюстрируют формулой
Для других производных C1-C3-алкиловых эфиров гидролиз проводят без диоксанового сорастворителя.
Пример 11. Получение N, N'-бис(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-2,11-диаза[3,3] (2,6] пидинофана (BP2EP). Когда методику примера 10 повторяли, применяя эфир примера 4, заглавное соединение получали в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
1H-ЯМР-спектром (D2O)
δ 1,10 (т, 6H), 2,97 (д, 4H), 3,81 (к, 4H), 3,84 (с, 8H), 6,73 (д, 4H), 7,09 (т, 2H).
1H-ЯМР-спектром (D2O)
δ 1,10 (т, 6H), 2,97 (д, 4H), 3,81 (к, 4H), 3,84 (с, 8H), 6,73 (д, 4H), 7,09 (т, 2H).
13C(1H)-ЯМР-спектром (D2O)
δ 18,98, 58,76(д), 63,69(д), 66,53(д), 126,35, 140,09, 159,37 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (D2O)
δ 20,65 и иллюстрируют формулой
Пример 12 Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетраазабицикло- [9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен(н-бутил)фосфоната (PMBHE). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 9, заглавное соединение получали в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
1H-ЯМР-спектром (D2O)
δ 0,68 (м, 9H), 1,14 (м, 6H), 1,37 (м, 6H), 2,76 (д, 6H), 3,41 (м, 12H), 3,73 (м, 6H), 7,24 (м, 2H), 7,76 (т, 1H).
δ 18,98, 58,76(д), 63,69(д), 66,53(д), 126,35, 140,09, 159,37 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (D2O)
δ 20,65 и иллюстрируют формулой
Пример 12 Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетраазабицикло- [9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен(н-бутил)фосфоната (PMBHE). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 9, заглавное соединение получали в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
1H-ЯМР-спектром (D2O)
δ 0,68 (м, 9H), 1,14 (м, 6H), 1,37 (м, 6H), 2,76 (д, 6H), 3,41 (м, 12H), 3,73 (м, 6H), 7,24 (м, 2H), 7,76 (т, 1H).
13C-ЯМР-спектром (D2O)
δ 15,76, 15,80, 21,12, 21,20, 34,96, 35,06, 35,14, 52,08, 52,53, 53,38, 53,48, 54,49, 54,75, 57,70, 57,76, 61,86, 67,65, 67,75, 67,98, 68,08, 125,15, 142,93, 152,25 и
31P-ЯМР-спектром
δ 9,73 (с, 2P), 21,00 (c, 1P) и иллюстрируют формулой
Пример 13. Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетразабицикло-[9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен(н-пропил)- фосфоната (PMPHE). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 8, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
31P-ЯМР-спектром
δ 20,49 (с, 3P) и иллюстрируют формулой
Пример 14. Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетразабицикло-[9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метиленэтилфосфоната (PMEHE). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 7, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
13С-ЯМР-спектром (D2O)
δ 18,98, 19,82, 51,78, 52,06, 53,08, 54,46, 54,68, 57,01, 58,22, 60,24, 63,19, 63,25, 63,36, 63,49, 63,59, 63,95, 64,18, 64,25, 66,80, 126,62, 141,63, 159,40 и
31P-ЯМР-спектром (D2O)
δ 20,58 (с, 2P), 20,78 (с, 1P) и иллюстрируют формулой
Пример 15. Получение N-(2-пиридилметил)-N',N'',N'''- три(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-1,4,7,10- тетраазациклодекана (PD3EP). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 5, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
1H-ЯМР-спектром (D2O 338 K)
δ 1,41 - 1,57 (м, 9H), 3,28 - 3,89 (м, 22H), 4,09 - 4,64 (м, 8H), 8,22 - 8,26 (м, 2H), 8,70 - 8,75 (м, 1H), 9,00 - 9,12 (м, 1H).
δ 15,76, 15,80, 21,12, 21,20, 34,96, 35,06, 35,14, 52,08, 52,53, 53,38, 53,48, 54,49, 54,75, 57,70, 57,76, 61,86, 67,65, 67,75, 67,98, 68,08, 125,15, 142,93, 152,25 и
31P-ЯМР-спектром
δ 9,73 (с, 2P), 21,00 (c, 1P) и иллюстрируют формулой
Пример 13. Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетразабицикло-[9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен(н-пропил)- фосфоната (PMPHE). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 8, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
31P-ЯМР-спектром
δ 20,49 (с, 3P) и иллюстрируют формулой
Пример 14. Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетразабицикло-[9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метиленэтилфосфоната (PMEHE). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 7, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
13С-ЯМР-спектром (D2O)
δ 18,98, 19,82, 51,78, 52,06, 53,08, 54,46, 54,68, 57,01, 58,22, 60,24, 63,19, 63,25, 63,36, 63,49, 63,59, 63,95, 64,18, 64,25, 66,80, 126,62, 141,63, 159,40 и
31P-ЯМР-спектром (D2O)
δ 20,58 (с, 2P), 20,78 (с, 1P) и иллюстрируют формулой
Пример 15. Получение N-(2-пиридилметил)-N',N'',N'''- три(метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-1,4,7,10- тетраазациклодекана (PD3EP). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 5, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
1H-ЯМР-спектром (D2O 338 K)
δ 1,41 - 1,57 (м, 9H), 3,28 - 3,89 (м, 22H), 4,09 - 4,64 (м, 8H), 8,22 - 8,26 (м, 2H), 8,70 - 8,75 (м, 1H), 9,00 - 9,12 (м, 1H).
13C(1H)-ЯМР-спектром (D2O, 338 K)
δ 19,41, 19,51, 52,58, 53,00, 52,31, 53,75, 53,82, 56,04, 59,53, 64,60, 64,76, 129,86, 131,41, 147,31, 149,06, 154,34 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (D2O, 338 K)
δ 9,64 (2P), 19,79(1P) и иллюстрируют формулой
Пример 16. Получение N-(2-пиридилметил)-N',N'',N'''- три(метиленфосфоновой кислоты пропиловый эфир)-1,4,7,10- тетраазациклододекана (PD3PP). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 6, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
1H-ЯМР-спектром (D2O, 353 K)
δ 1,24 - 1,36 (м, 9H), 1,95 - 2,04 (м, 6H), 3,03 - 3,29 (м, 22H), 4,10 - 4,25 (м, 8H), 7,74 - 7,92 (м, 2H), 8,23 - 8,29 (м, 1H), 8,87 - 8,96 (м, 1H)
13C-(1H)-ЯМР-спектром (D2O, 353 K)
δ 13,15, 27,20, 50,43, 53,89, 54,48, 54,98, 55,42, 64,33, 69,41, 126,38, 128,30, 141,24, 152,46, 161,45 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (D2O, 353 K)
δ 21,61 (2P), 21,95 (1P) и иллюстрируют формулой
Способ получения производных фосфоновых кислот с группой формулы (I) обсуждали выше. Типичная методика следующая.
δ 19,41, 19,51, 52,58, 53,00, 52,31, 53,75, 53,82, 56,04, 59,53, 64,60, 64,76, 129,86, 131,41, 147,31, 149,06, 154,34 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (D2O, 338 K)
δ 9,64 (2P), 19,79(1P) и иллюстрируют формулой
Пример 16. Получение N-(2-пиридилметил)-N',N'',N'''- три(метиленфосфоновой кислоты пропиловый эфир)-1,4,7,10- тетраазациклододекана (PD3PP). Когда методику примера 10 повторяли с применением эфира примера 6, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с выходом выше 95% и затем характеризовали
1H-ЯМР-спектром (D2O, 353 K)
δ 1,24 - 1,36 (м, 9H), 1,95 - 2,04 (м, 6H), 3,03 - 3,29 (м, 22H), 4,10 - 4,25 (м, 8H), 7,74 - 7,92 (м, 2H), 8,23 - 8,29 (м, 1H), 8,87 - 8,96 (м, 1H)
13C-(1H)-ЯМР-спектром (D2O, 353 K)
δ 13,15, 27,20, 50,43, 53,89, 54,48, 54,98, 55,42, 64,33, 69,41, 126,38, 128,30, 141,24, 152,46, 161,45 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (D2O, 353 K)
δ 21,61 (2P), 21,95 (1P) и иллюстрируют формулой
Способ получения производных фосфоновых кислот с группой формулы (I) обсуждали выше. Типичная методика следующая.
Пример 17. Получение N, N'-бис(метиленфософоновая кислота)-2,11- диаза[3.3] (2,6)пидинофана (BP2P). Раствор в концентрированной HCl (37%, 4 мл) N, N'-бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза[3,3] (2,6)- пидинофана (255 мг, 0,53 ммоля), полученного в примере 3, нагревали при кипячении с обратным холодильником 2,5 ч. После охлаждения раствор выпаривали досуха и затем выпаривали вместе со свежей деионизованной водой (3 x 2 мл) для удаления избытка HCl. Конечный продукт выделяли в виде гигроскопичного коричневого твердого вещества при высушивании замораживанием концентрированного водного раствора и характеризовали
1H-ЯМР-спектром (D2O)
δ 3,55 (д, 4H), 4,46 (ш.с. 8H), 6,90 (д, 4H), 7,37 (т, 2H).
1H-ЯМР-спектром (D2O)
δ 3,55 (д, 4H), 4,46 (ш.с. 8H), 6,90 (д, 4H), 7,37 (т, 2H).
13C-ЯМР(1H)-спектром (D2O)
δ 57,80 (д), 63,74 (д), 127,02, 144,18, 152,96 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (D2O)
δ 11,71 и иллюстрируют формулой
Пример 18. Получение этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислоты (EDTMP). В охлажденный (0oC) раствор в ТГФ (20 мл) триэтилфосфита (23 г, 140 ммолей) и параформальдегида (4,2 г, 140 ммолей) при перемешивании добавляли этилендиамин (2 г, 33,3 ммоля). После окончания добавления раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 12 ч. Раствор затем концентрировали в вакууме, получая тетраэтилфосфонатный эфир в виде вязкого масла.
δ 57,80 (д), 63,74 (д), 127,02, 144,18, 152,96 и
31P(1H)-ЯМР-спектром (D2O)
δ 11,71 и иллюстрируют формулой
Пример 18. Получение этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислоты (EDTMP). В охлажденный (0oC) раствор в ТГФ (20 мл) триэтилфосфита (23 г, 140 ммолей) и параформальдегида (4,2 г, 140 ммолей) при перемешивании добавляли этилендиамин (2 г, 33,3 ммоля). После окончания добавления раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 12 ч. Раствор затем концентрировали в вакууме, получая тетраэтилфосфонатный эфир в виде вязкого масла.
Тетраэтилфосфонатный эфир (2 г) нагревали до 100oC в течение 6 ч в 12 M HCl (50 мл). Раствор затем охлаждали в ледяной бане, получая EDTMP в виде белого кристаллического твердого вещества.
Другие примеры осуществления изобретения будут очевидны специалистам настоящей области знаний на основании этого описания или практического использования описанного изобретения. Предполагается, что описание изобретения и примеры должны рассматриваться только как примеры осуществления изобретения, причем действительный объем и сущность и зобретения указываются следующей формулой.
Claims (33)
1. Способ получения соответствующих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов, которые содержат по меньшей мере один вторичный или первичный атом азота, замещенный по меньшей мере одним фрагментом формулы I
-CH2PO3RR1,
где R представляет собой водород или С1-C5-алкил, при условии, что каждый R представляет собой одну и ту же группу;
R1 представляет собой С1-C5-алкил, водород, Na или К, при условии, что если R и R1 являются С1-C5-алкилами, то они являются одинаковыми группами, взаимодействием соответствующего незамещенного амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом и образованием производных, замещенных по меньшей мере одним фрагментом формулы I, где R и R1 представляют собой одинаковые С1-C5-алкилы, отличающийся тем, что взаимодействие ведут при температуре ниже 40oС в течение 1 ч.
-CH2PO3RR1,
где R представляет собой водород или С1-C5-алкил, при условии, что каждый R представляет собой одну и ту же группу;
R1 представляет собой С1-C5-алкил, водород, Na или К, при условии, что если R и R1 являются С1-C5-алкилами, то они являются одинаковыми группами, взаимодействием соответствующего незамещенного амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом и образованием производных, замещенных по меньшей мере одним фрагментом формулы I, где R и R1 представляют собой одинаковые С1-C5-алкилы, отличающийся тем, что взаимодействие ведут при температуре ниже 40oС в течение 1 ч.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент формулы I, где все R и R1 являются одинаковыми С1-C5-алкилами.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 1, 4, 7, 10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендибутилфосфонат получают реакцией циклена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендиэтилфосфонат получают реакцией циклена с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что N,N'-бис (метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофана с триметилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что N,N'-бис (метилендиэтилфосфонат)-2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза[3,3](2,6)пидинофана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что N-(2-пиридилметил-N',N'', N'''-три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией N-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
8. Способ по п. 2, отличающийся тем, что N-(2-пиридилметил-N',N",N'''-три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией N-(2-пиридилметил)-1, 4,7,10-тетраазациклододекана с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
9. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабицикло [9,3,1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилендиэтилфосфонат получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1] пентадека-1(15), 11,13-триена с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ,
10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабицикло [9,3,1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9- метиленди (н-пропил)фосфонат получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабицикло [9,3,1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9- метиленди (н-пропил)фосфонат получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека-1(15), 11,13-триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
11. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1] пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфонат получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1] пентадека-1(15),11,13-триена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент формулы I где все R одинаковые и обозначают Н, Na или К и все R1 являются одинаковыми С1-С5-алкилами.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что тетракалиевую соль 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленбутилфосфоната получают реакцией циклена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендибутилфосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в сорастворителе воде и диоксане для образования целевого продукта.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что N,N'-бис (метиленфосфоновой кислоты этиловый эфир)-2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза[3,3](2,6) пидинофана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования N,N'-бис(метилендиэтилфосфонат)-2,11-диаза [3,3](2,6) пидинофана с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта.
15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1] пентадека-1(15), 11, 13-триен-3,6,9-метилен(н-бутил)фосфоната получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13-триена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в сорастворителе воде и диокеане для образования целевого продукта.
16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1] пентадека-1(15), 11, 13-триен-3,6,9-метилен(н-пропил)фосфоната получают реакцией 3,6, 9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15),11,13-триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1] пентадека-1(15),11, 13-триен-3,6,9-метиленди(н-пропил)фосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта.
17. Способ по п. 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метиленэтилфосфоната получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1] пентадека-1(15), 11,13-триена с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3, 6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1] пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилендиэтилфосфоната с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта.
18. Способ по п. 12, отличающийся тем, что N-(2-пиридил-метил)-N',N'', N'''-три(метиленфосфойовой кислоты этиловый эфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией N-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с триэтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования N-(2-пиридилметил)-N',N'',N'''-три(метилендиэтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта.
19. Способ по п. 12, отличающийся тем, что N-(2-пиридилметил)-N',N'', N'''-три(метиленфосфоновой кислоты пропиловый эфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией (2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования N-(2-пиридилметил)-N', N", N'''-три(метилендипропилфосфонат)-1,4, 7,10-тетраазациклододекана с последующим выделением образованного промежуточного продукта и затем основным гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта.
20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент формулы I, все R и R1, одинаковые и обозначают Н,Na или К.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что N,N'-бис (метиленфоофоновая кислота)-2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофана с триметилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования промежуточного продукта N,N'-бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза[3,3] (2,6)пидинофана, который подвергают кислотному гидролизу нагретой НСl, и затем выделяют целевой продукт.
22. Способ по п. 1, отличающийся тем, что триалкилфосфит является трис(C1-С4-алкил)фосфитом.
23. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водное основание, используемое в гидролизе, является гидроксидом щелочного металла.
24. Способ по п. 1, отличающийся тем, что группы R и R1 в фрагменте формулы I являются C3-С5-алкилами и водный гидролиз ведут в присутствии органического, смешиваемого с водой сорастворителя.
25. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают азамакроциклический лиганд, в котором R и R1 являются одинаковыми C1-С4-алкилами, и температуру в течение первого часа реакции поддерживают ниже 40oС.
26. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают азамакроциклический лиганд, в котором R и R1 являются одинаковыми C1-С5-алкилами, и процесс ведут в присутствии неводной жидкости.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что жидкость является апротонным полярным растворителем или спиртом.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что растворитель является тетрагидрофураном.
29. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают ациклический амин, в котором R и R1 являются одинаковыми C1-С5-алкилами, и температуру в течение первого часа реакции поддерживают ниже 40oC.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что триалкилфосфит и параформальдегид смешивают и сначала охлаждают и затем регулируемым образом добавляют ациклический амин и температуру реакции поддерживают при помощи ледяной бани.
31. Способ по п. 29, отличающийся тем, что ациклический амин является этилендиамином, диэтилентриамином или триэтилентетраамином.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что гидролиз основанием дает моноалкилфосфонаты.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что кислотный гидролиз дает соответствующие производные фосфоновых кислот, которые являются этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислотой, диэтилентриаминпентаметиленфосфоновой кислотой или триэтилентетраамингексаметиленфосфоновой кислотой.
34. Способ по п. 1, отличающийся тем, что производные азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов представляются формулой II
А-(N-GH2CH2-N)q-Z,
где q является целым числом от 1 до 5 включительно,
A может быть 0, 1 или 2 частями (группами) формулы I как заявлено в п. 1, или водородом;
Z может быть 0, 1 или 2 частями (группами) формулы I как заявлено в п. 1, или водородом,
при условии, что присутствует по меньшей мере одна из частей А или Z формулы I, как заявлено в п. 1 и А и Z могут соединяться с образованием циклического соединения.
А-(N-GH2CH2-N)q-Z,
где q является целым числом от 1 до 5 включительно,
A может быть 0, 1 или 2 частями (группами) формулы I как заявлено в п. 1, или водородом;
Z может быть 0, 1 или 2 частями (группами) формулы I как заявлено в п. 1, или водородом,
при условии, что присутствует по меньшей мере одна из частей А или Z формулы I, как заявлено в п. 1 и А и Z могут соединяться с образованием циклического соединения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US065.963 | 1993-05-06 | ||
| US08/065,963 US5714604A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
| PCT/US1994/005134 WO1994026753A1 (en) | 1993-05-06 | 1994-05-04 | Process for the preparation of azamacrocylcic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95122389A RU95122389A (ru) | 1997-11-27 |
| RU2135507C1 true RU2135507C1 (ru) | 1999-08-27 |
Family
ID=22066341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95122389A RU2135507C1 (ru) | 1993-05-06 | 1994-05-05 | Способ получения соответствующих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714604A (ru) |
| EP (1) | EP0698029B1 (ru) |
| JP (1) | JP3556669B2 (ru) |
| KR (1) | KR100311560B1 (ru) |
| CN (1) | CN1042537C (ru) |
| AP (1) | AP543A (ru) |
| AT (1) | ATE172978T1 (ru) |
| AU (1) | AU682190B2 (ru) |
| BG (1) | BG62775B1 (ru) |
| CA (1) | CA2162170C (ru) |
| CO (1) | CO4230080A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ290993B6 (ru) |
| DE (1) | DE69414382T2 (ru) |
| DK (1) | DK0698029T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1777A1 (ru) |
| EE (1) | EE03159B1 (ru) |
| EG (1) | EG20296A (ru) |
| ES (1) | ES2123137T3 (ru) |
| FI (1) | FI115632B (ru) |
| HK (1) | HK1014537A1 (ru) |
| HU (1) | HU223769B1 (ru) |
| IL (1) | IL109561A (ru) |
| IS (1) | IS1735B (ru) |
| LT (1) | LT3713B (ru) |
| LV (1) | LV10867B (ru) |
| MA (1) | MA23186A1 (ru) |
| NO (1) | NO304742B1 (ru) |
| PL (1) | PL180756B1 (ru) |
| RO (1) | RO115883B1 (ru) |
| RU (1) | RU2135507C1 (ru) |
| TN (1) | TNSN94040A1 (ru) |
| TW (1) | TW273549B (ru) |
| UA (1) | UA44704C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994026753A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA943158B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207826B1 (en) | 1995-03-27 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages |
| US6107482A (en) * | 1995-03-27 | 2000-08-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous macrocyclic compounds |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| CN1378454A (zh) * | 1999-10-18 | 2002-11-06 | 陶氏化学公司 | 治疗骨质失调的氨亚烷基膦酸酯 |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| US6565828B2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| AU2002249935A1 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| US20030133872A1 (en) * | 2001-10-22 | 2003-07-17 | Kiefer Garry E. | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer |
| JP2005507005A (ja) * | 2001-10-22 | 2005-03-10 | テキサス テック ユニバーシティー | 組織特異的螢光キレート |
| WO2003051403A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| US20050112066A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-05-26 | Concat Lp, A California Limited Partnership | Complexes of cyclic polyaza chelators with cations of alkaline earth metals for enhanced biological activity |
| EP1778699A4 (en) * | 2004-08-10 | 2009-02-25 | Dow Global Technologies Inc | TARGETING OF CHELANTS AND CHELATES |
| CN112442069A (zh) * | 2019-08-28 | 2021-03-05 | 广东广山新材料股份有限公司 | 一种带有胺基的含磷阻燃剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
| GB8817185D0 (en) * | 1988-07-19 | 1988-08-24 | Interox Chemicals Ltd | Organic polyphosphonates |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| US5342936A (en) * | 1989-02-10 | 1994-08-30 | David Parker | Tetra-aza macrocycles and processes for their preparation |
| US5236695A (en) * | 1989-11-27 | 1993-08-17 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
| WO1991007911A1 (en) * | 1989-11-27 | 1991-06-13 | Concat Ltd. | Mri image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
| US5385893A (en) * | 1993-05-06 | 1995-01-31 | The Dow Chemical Company | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
| US5606053A (en) * | 1995-05-02 | 1997-02-25 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
-
1993
- 1993-05-06 US US08/065,963 patent/US5714604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-04 CN CN94192530A patent/CN1042537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 CA CA002162170A patent/CA2162170C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 KR KR1019950704944A patent/KR100311560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 AU AU69086/94A patent/AU682190B2/en not_active Ceased
- 1994-05-04 CZ CZ19952890A patent/CZ290993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 AT AT94917333T patent/ATE172978T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 EP EP94917333A patent/EP0698029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 DE DE69414382T patent/DE69414382T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 UA UA95114920A patent/UA44704C2/uk unknown
- 1994-05-04 RO RO95-01927A patent/RO115883B1/ro unknown
- 1994-05-04 ES ES94917333T patent/ES2123137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 PL PL94311651A patent/PL180756B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 HU HU9503175A patent/HU223769B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 WO PCT/US1994/005134 patent/WO1994026753A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-04 JP JP52562094A patent/JP3556669B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 DZ DZ940043A patent/DZ1777A1/fr active
- 1994-05-04 DK DK94917333T patent/DK0698029T3/da active
- 1994-05-05 IL IL10956194A patent/IL109561A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 RU RU95122389A patent/RU2135507C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 MA MA23494A patent/MA23186A1/fr unknown
- 1994-05-05 IS IS4158A patent/IS1735B/is unknown
- 1994-05-06 LV LVP-94-99A patent/LV10867B/en unknown
- 1994-05-06 TN TNTNSN94040A patent/TNSN94040A1/fr unknown
- 1994-05-06 AP APAP/P/1994/000639A patent/AP543A/en active
- 1994-05-06 LT LTIP1925A patent/LT3713B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 ZA ZA943158A patent/ZA943158B/xx unknown
- 1994-05-06 CO CO94018967A patent/CO4230080A1/es unknown
- 1994-05-07 EG EG26094A patent/EG20296A/xx active
- 1994-05-18 TW TW083104130A patent/TW273549B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 EE EE9400087A patent/EE03159B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-03 FI FI955281A patent/FI115632B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-06 NO NO953800A patent/NO304742B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-05 BG BG100193A patent/BG62775B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98115751A patent/HK1014537A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2135507C1 (ru) | Способ получения соответствующих производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов | |
| IE60219B1 (en) | 1-hydroxy-3-(n-methyl-n-propylamino)-1,1-diphosphonic acid, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| RU2001102614A (ru) | Новые ацилированные псевдодипептиды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| WO1998046612A1 (en) | Process for synthesizing phosphodiesters | |
| RU95122389A (ru) | Способ получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров | |
| Urbanovský et al. | Selective and clean synthesis of aminoalkyl-H-phosphinic acids from hypophosphorous acid by phospha-Mannich reaction | |
| Solovyov et al. | Calix [4] arenes bearing α‐amino‐or α‐hydroxyphosphonic acid fragments at the upper rim | |
| NZ231515A (en) | Preparation of n-acylaminomethylphosphonic acid derivatives | |
| Failla et al. | SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF AMINOPYRIDIN-2-YL-METHYL-PHOSPHONIC ACIDS | |
| Kallinowski et al. | 13C nuclear magnetic resonance study of some phosphinolipids: Assignments and conformational studies | |
| CZ258595A3 (en) | Process for preparing aminomethanephosphonic acid | |
| US3940423A (en) | 1,2-O-dialkylmethylidene-glycero-3-phosphatides | |
| Haga et al. | Studies of phosphorylation. V. The synthesis of inosine-5′-thiophosphates | |
| US6576760B2 (en) | Processes for synthesis of cyclic and linear polyamine chelators containing N-monosubstituted coordinating arms | |
| Kuźnik et al. | A method for the synthesis of unsymmetric bisphosphoric analogs of α-amino acids | |
| CA2276159A1 (en) | Novel cyanophosphonate derivatives and method for their preparation | |
| JP2001508428A (ja) | ピロリン酸エステルまたはポリリン酸エステルとシアン化物からのシアノホスホネート誘導体の調製方法 | |
| Armstrong | Syntheses of selected mono-and di-esters of phosphoric acid and stability constants of their copper (II) complexes | |
| JP2002506871A (ja) | ３１ＰＮＭＲにおけるｐＨマーカーとしてのアミノホスホネートの使用 | |
| Chakraborty | alpha substitution in organophosphorus chemistry | |
| MXPA99009219A (en) | Process for synthesizing phosphodiesters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090506 |