RO115883B1 - Procedeu pentru prepararea derivatilor de ester aminofosfonat azamacrociclic sau aciclic - Google Patents

Procedeu pentru prepararea derivatilor de ester aminofosfonat azamacrociclic sau aciclic Download PDF

Info

Publication number
RO115883B1
RO115883B1 RO95-01927A RO9501927A RO115883B1 RO 115883 B1 RO115883 B1 RO 115883B1 RO 9501927 A RO9501927 A RO 9501927A RO 115883 B1 RO115883 B1 RO 115883B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
process according
reaction
paraformaldehyde
pentadeca
tetraazabicyclo
Prior art date
Application number
RO95-01927A
Other languages
English (en)
Inventor
Garry E Kiefer
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of RO115883B1 publication Critical patent/RO115883B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la un procedeu pentru prepararea derivatilor de ester aminofosfonat azamacrociclic cu trialchilfosfit si paraformaldehida.

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea derivaților de ester aminofosfonat azamacrociclic sau aciclic, cu formula generală I:
A-(N-CH2CH2-N)q - Z (I) în care:
q este un număr întreg de la 1 la 5 inclusiv,
A reprezintă un atom de hidrogen sau 0,1 sau 2 grupe cu formula II: -CH2P03RR1 (II) în care R este hidrogen sau sau alchil C^Cgi cu condiția ca fiecare R să reprezinte aceeași grupă; R1 este alchil G-Cg, H, Na sau K; cu condiția ca fiecare R și R1 să reprezinte aceeași grupă, când aceasta este alchil G‘G:
Z reprezintă H sau 0,1 sau 2 grupe cu formula II, așa cum s-a definit mai sus, cu condiția să fie prezentă cel puțin o grupă A sau Z cu formula II și cînd A și Z sunt zero, A și Z trebuie să fie unite pentru a forma un compus ciclic, obținându-se liganzi folosiți ca agenți terapeutici sau de diagnosticare.
Este cunoscută prepararea diesterilor fosfonici, prin reacția derivaților aminici corespunzători, cu un ester fosfonic și formaldehidă (RO 90931).
Esterii de aminofosfonat macrociclici prezintă interes considerabil ca agenți terapeutici sau de diagnosticare. Procedeul cunoscut de preparare a agenților chelați de acest tip utilizează o amină în combinație cu acid fosforos, formaldehidă și acid clorhidric, pentru a se obține acidul aminofosfonic, de exemplu, acidul 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetrametilenfosfonic (DOTMP). Alternativ, funcția metilenfosfonat poate fi introdusă prin înlocuirea acidului fosforos, din procedeul de mai sus, cu di- sau trialchilfosfit, pentru a obține esterul dialchilfosfonat corespunzători. Acești esteri pot fi hidrolizați în condiții bazice, cu formarea esterilor monoalchilfosfonat. Esterii pot fi hidrolizați și în condiții acide când se formează acizii fosfonici, de exemplu, DOTMP (WO 91/07911). Metoda generală de sinteză a aminofosfonaților, folosind fie di- fie trialchilfosfiți, este prezentată în literatură, prin reacția diferitelor amine lineare, conform procedeelor cunoscute.
Este cunoscută prepararea derivaților de ester aminofosfonat, prin reacția unui compus aminic corespunzător cu tr/-alchilfosfit, de preferință o alchilfosfină [P(0R)2R] și paraformaldehidă, în condiții de reflux. La temperatura de reflux, produsul dorit se formează cu un randament de maximum 50%, împreună cu alte amine alchilate parțial și o cantitate mare de produs secundar (EP-A-0382582).
Invenția înlătură dezavantajele arătate mai sus, prin aceea că, pentru prepararea derivaților cu formula generală I, compusul aminic nesubstituit corespunzător, reacționează cu un tr/Țalchil C1-C4)fosfit și paraformaldehidă, la o temperatură sub 40°C, în prima oră de reacție, în mediu lichid neapos, care este un solvent polar aprotic sau un alcool, pentru a se obține derivatul corespunzător substituit, cu cel puțin o grupă cu formula II, în care toți R și R1 reprezintă fiecare alchil Ο,-Cg și
a) opțional, urmată de hidroliza bazică în mediu apos, pentru a se obține derivatul corespunzător, substituit cu grupa cu formula II, în care R reprezintă alchil G_G și R1 reprezintă H, Na sau K și/sau
b) opțional, urmată de hidroliză acidă pentru a se obține derivatul corespunzător substituit cu o grupă cu formula II, în care R și R1 reprezintă ambii H.
RO 115883 Bl
Invenția prezintă avantaje prin aceea că, întrucât se efectuează reacția sub 40°C, se evită reacția secundară, nedorită și esterfosfonatul se formează cu un randament aproape cantitativ față de cantitățile stoichiometrice ale reactanților.
Când liganzii de mai sus, cu formula I au:
(i) toți R și R1 care reprezintă hidrogen, liganzii sunt denumiți acizi fosfonici;
(ii) toți R reprezintă H și toți R1 reprezintă alchil CrC5, liganzii sunt denumiți semiesteri fosfonați și (iii) toți R și R1 reprezintă alchil C.|-C5, liganzii sunt denumiți esteri fosfonați.
Acești derivați de ester aminofosfonați aciclici sau azamacrociclici cu formula I sunt utilizabili ca agenți de diagnosticare. In special, semiesterii sunt utili ca agenți de contrast în rezonanță a țesuturilor (MR), atunci când sunt chelatizați cu gadoliniu. Câțiva acizi aminofosfonici ciclic sau aza macrociclici, de exemplu, DOTMP sau EDTMP, când sunt chelatizați cu samariu-153 sunt utili ca genți de ameliorare a durerii la pacienții cu cancer, cu tumori calcifiate.
Compușii cu formula I, care sunt derivați de ester aminofosfonat aciclici sau azamacrociclici și care au cel puțin un atom de azot secundar sau primar substituit cu cel puțin un radical cu formula II:
-CH2P03RR1 (II) în care:
R este H sau alchil C^Cg, H, Na sau K; cu condiția ca fiecare R și R1 să reprezinte aceeași grupă dacă sunt alchil C^Cgj cuprind liganzi cunoscuți.
Liganzii folosiți ca materiale de plecare pentru obținerea compușilor cu formula I sunt cunoscuți în domeniu. Câteva exemple de liganzi aminici aciclici sunt: etilendiamina (EDA);
dietilentriamina (DTA);
trietilentetramina (TTA) și alte numeroase amine primare sau secundare cu catenă lineară sau ramificată.
Exemple de liganzi aminici azamacrociclici sunt următoarele: 1,4,7,10tetraazaciclododecan (ciclen) și alte amine secundare azamacrociclice.
Derivații aminofosfonat aciclici sau azamacrociclici, care au un radical cu formula
II, trebuie să aibă cel puțin un atom de azot primar sau secundar, care este substituit cu un radical cu formula II. De preferință, numărul de atomi de azot prezenți care pot fi substituiți cu un radical cu formula II este de la 2 la 10, de preferință, de la 2 la 6. De obicei, atomii de azot sunt separați între ei de cel puțin 2 atomi de carbon. Acești derivați pot fi reprezentați prin formula I așa cum s-a arătat mai sus.
Exemple de liganzi aminici azamacrociclici sunt următoarele:
RO 115883 Bl
Termenii folosiți în prezenta invenție au următoarele semnificații:
“alchil C^Cg se referă la grupe alchil lineare sau ramificate;
“trialchilfosfit” include orice alchil care conferă, produsului rezultat cu formula I, solubilitatea dorită, în apă, după hidroliză, de exemplu, tr/-(alchil C^C^Jfosfit, de preferință, tr/falchil C^-CJfosfit, și include grupele alchilcu catenă lineară sau ramificată, în procedeul de preparare a liganzilor azamacrociclici cu formula I, din esterii compleți (R și R1 sunt ambii aceeași grupă alchil C^Cg), presiunea nu este critică, astfel că se poate folosi presiunea ambiantă. Deoarece reacția este exotermă, temperatura trebuie controlată și menținută sub 40°C în timpul primei ore, după care temperatura se poate mări pentru a facilita desăvârșirea reacției, dar să nu depășească 9O°C. Valoarea pH-ului reacției nu este critică și reacția decurge în condiții neapoase. Reacția este efectuată într-un lichid neapos, cum ar fi reactantul CrAalchilfosfit sau într-un solvent. Se preferă efectuarea reacției într-un solvent; exemple de solvenți preferați sunt următoarele: solvenți polari aprotici cum ar fi tetrahidrofuranul (THF), dioxanul, acetonitrilul și alți solvenți similari, neapoși; alcooli în care porțiunea alchil este aceeași cu R obținut, cum ar fi metanolul, etanolul și propanolul. Solventul preferat este THF. Ordinea de adăugare a reactanților și a materialelor de plecare aminofosfonat ciclic sau azamacrociclic nu este critică.
La prepararea esterilor compleți (R și R1 reprezintă aceeași grupă alchil C^Cg) cu liganzi aciclici cu formula I, reacția este mult mai exotermă. Controlul temperaturii la sub 40°C în timpul primei ore este deosebit de important.
Metodele de control al temperaturii sunt cunoscute, cum ar fi baia cu gheață, diluarea cu solvent sau ordinea și/sau viteza de adăugare a reactanților. De exemplu, una dintre metode este aceea în care se combină trAalchilfosfitul cu paraformaldehidă, se răcește, după care se adaugă treptat amina ciclică, menținând temperatura cu o baie cu gheață.
Semiesterii cu liganzi cu formula I (R=alchil C^Cg și R1=H, Na sau K) se prepară prin hidroliză bazică apoasă a esterilor compleți, corespunzători. Exemple de baze adecvate sunt hidroxizii metalelor alcaline, cum ar fi hidroxidul de sodiu sau de potasiu. Cantitatea de bază folosită este de la aproximativ 1-10 echivalenți per amină secundară sau 2-20 echivalenți per amină primară. Când catena alchil din grupa R sau R1 este propil sau o grupă mai mare, se folosește și un cosolvent cu apa. Exemple de astfel de cosolvenți sunt solvenții organici miscibili cu apa cum ar fi 1,4-dioxanul, THF și acetona.
Acizii liganzilor cu formula I pot fi obținuți din semiesterii sau esterii compleți în condiții cunoscute de hidroliză acidă (WO 91/07911)
In ceea ce privește avantajele procedeului conform invenției, procedeele cunoscute în care se folosesc dialchilfosfiți în condiții apoase dau rezultate bune pentru aminele aciclice, dar mai puțin previzibile atunci când se folosesc liganzi macrociclic. Când se folosește ligandul macrociclic ciclen, prin procedeele cunoscute, nu se obține esterul dorit, în timp ce prin procedeul conform invenției se obține produsul cu formula I cu un randament de peste 90%.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a procedeului conform invenției, folosind următoarele materiale și metode:
toți reactanții sunt produși comerciali și se folosesc fără altă purificare. Spectrele RMN s-au înregistrat pe un spectrometru Bruker AC-250 Mhz, cu probă cuadruplă multinucleară (1H, 13C, 31P și 9F) la 297°K (24°C), când nu se specifică altceva. Spectrele
RO 115883 Bl 1H în D20 s-au înregistrat prin folosirea secvenței de pulsuri de suprimare a solventului (“PRESAT”, presaturare homonucleară). Spectrele 1H sunt raportate la cloroformul rezidual (în C0CI3) la δ 7,26 sau dioxan extern (în D20) la δ 3,55. Spectrele 13C și 31P 140 sunt spectre de decuplare a protonului (bandă largă). Atriburea deplasărilor chimice 13C I1H! s-a făcut prin experimente DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer). Spectrele 13C l1H) sunt raportate la picul central al CDCI3 de la 77,CD (în CDCI3) și la dioxanul extern la δ 66,66 (în D20). Spectrele 31P CHI s-au raportat la HgPCț 85%extern de la δ O,CD. Punctele de topire s-au determinat prin metoda capilarei și nu 14 5 s-au corectat. Separările cromatografice prin schimb ionic, semipreparative s-au efectuat la presiune joasă, sub 6CD psi (42 kgf/cm2), folosind o coloană de sticlă standard încărcată manual cu Q-Sepharose (schimbător anionic) sau SP-Sepharose (schimbător cationic) și cu un detector UV pe linie pentru monitorizarea eluentului la 263 nm.
Spectrele GC/MS s-au înregistrat pe un Hewlett Packard 589OA Gaz 150 Cromatograf/5970 detector selectiv de masă.
Exemplul 1. Prepararea 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-metilendibutilfosfonatului
Se amestecă 10 g (58 mmoli) de ciclen, 62 g (246 mmoli) de t/Vbutilfosfit și 7,4 g (246 mmoli] paraformaldehidă în 70 ml THF, după care se agită la temperatura 155 ambiantă (temperatura se menține sub 40°C) timp de 24 h. Soluția omogenă rezultată se concentrează sub vid rezultând cu un randament cantitativ total, un ulei vâscos, caracterizat prin:
1H RMN (CDCI3) δ 0,88 (m, 24H), 1,33 (m, 16H), 1,59 (n, 16H), 2,80 (s, 16H), 2,90 (d, 8H), 4,00 (m, 16H), și 100 13CI1HIRMN (CDCI3) 613,51; 18,65; 32,49; 32,57; 49,04; 51,45; 53,10; 53,18; și 31P RMN (CDCI3) δ 26,16 (s, 4P);
și având formula:
po3îc4h9)2
(CjHjJjOjî- I—I K3(C4Hs)j 170
Exemplul 2. Prepararea 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-metilendietilfosfonatului
Se lucrează în aceleași condiții ca în exemplul 1 cu deosebirea că în loc de trîbutilfosfit se folosește trv-etilfosfit, rezultând compusul din titlu, sub formă de ulei vâscos, 175 cu un randament de peste 98%, substanța fiind caracterizată prin:
1H RMN (CDCI3) δ 1,19 (m, 24H], 2,71 (s, 16H], 2,80 (d, 8H), 4,01 (m, 16H) și 13C l1HI RMN (CDCI3] δ 15,32; 15,42; 42,23; 51,67; 53,18; 53,28; 61,34; 61,45 și 31P RMN (CDCI3) δ 26,02 (s, 4P); iso și având formula:
RO 115883 Bl
Exemplul 3. Prepararea N,N’-bis(metilendimetilfosfonat]-2,11-diaza [3,3](2,6]pidinofanului
Se lucrează în aceleași condiții ca în exemplul 1 cu deosebirea că în loc de tributilfosfit se folosește tn-metilfosfit, iar în loc de ciclen se utilizează 2,11-diaza-[3,3)(2,6)pidinofan, rezultând compusul din titlu, sub formă de ulei foarte vâscos, cu un randament de peste 95% și care se caracterizează prin:
1H RMN (CDCI3) δ 3,39 (d, 4H), 3.88 (d, 12H), 4,08 (s, 8H), 6,8 4 (d,4H), 7,13 (d, 2H); și 13CÎ1H1RMN (CDCIg) δ 52,75 (d); 54,88 (d); 65,21 (d); 122,71; 135,69; 157,14 și 31P RMN (CDCIg) δ 27,22;
și având formula:
Exemplul 4. Prepararea N,N'-bis(metilendietilfosfonat]-2,11-diaza [3,3][2,6J pidinofanului
Se lucrează în aceleași condiții ca în exemplul 1 cu deosebirea că în loc de tributilfosfit se folosește tn-etilfosfit, iar în loc de ciclen se utilizează 2,11-diaza-(3,3)(2,6)pidinofan, rezultând compusul din titlu, sub formă de ulei foarte vâscos, cu un randament de peste 95% și care se caracterizează prin:
1H RMN (CDCIg) δ 1,24 (t, 12H), 3,20 (d, 4H), 3,94 (s, 8H), 4,07 (q,8H), 6,71 (d,
4H), 6,92 (t,2H); și 13C PHI RMN (CDCIg) δ 16,48; 55,36 (d); 61,75 (d); 65,14 (d); 122,52; 135,41;
157,04 și 31P {1HÎ RMN (CDCIg) δ 24,60; și având formula:
(H5C2)2Q3P-H2C-N
N-CH2-P03(C2H5)2
RO 115883 Bl
Exemplul 5. Prepararea N-(2-piridilmetil]-N',N,N'-tris(metilendietilfosfonat)-
1.4.7.10- tetraazaciclododecanului
Se lucrează în aceleași condiții ca în exemplul 1 cu deosebirea că în loc de tr/'- 230 butilfosfit se folosește tr/-etilfosfit, iar în loc de ciclen se utilizează N-(2-piridilmetil)-
1.4.7.10- tetraazaciclododecan, rezultând compusul din titlu, sub formă de lichid foarte foarte vâscos, cu un randament de peste 95% și care se caracterizează prin:
1H RMN (CDCI3) δ 1,25-1,39 (m, 18H), 2,66-2,95 (m, 22H), 3,71 (s, 2H), 4,01-4,22 (m,12H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,57-7,65 (m,2H), 8,46-8,52 (m, 1H); și 235 13C (1HI RMN (CDCIg) δ 16,38:16,46; 50,45; 50,67; 52,41; 53,19; 53,29; 53,48; 53,58; 61,37; 61,47; 61,52; 121,67; 123,28; 136,19; 148,61; 159,90; și 31P l1HI RMN (CDCI3, 297°K (24°C)] δ 26,21 ;și 31P (1HI RMN (CDCIg, 217°K (-56°C)) δ 24,18 (1P), 24,32 (2P);
și având formula: 240
(HsC2)2O3P-S2C I----1 CHj-POjfCjHgJj
Exemplul 6. Prepararea N-[2-piridilmetil)-N’,N,N'-tris(metilendipropilfosfonat)- 250
1.4.7.10- tetraazaciclododecanului
Se lucrează în aceleași condiții ca în exemplul 1 cu deosebirea că în loc de tributilfosfit se folosește tr/^propilfosfit, iar în loc de ciclen se utilizează N-(2-piridilmetil]-
1.4.7.10- tetraazaciclGdodecan, rezultând compusul din titlu, sub formă de lichid uleios vâscos, cu un randament de peste 95% și care se caracterizează prin: 255
Ή RMN (CDCIg) δ 0,91-1,00(m, 18H], 1,60-1,76 (m, 12H), 2,67-2,99 (m, 22H], 3,73 (s, 2H), 3,94-4,08 (m,12H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,46-7,67 (m,2H), 8,48-8,52 (m, 1H); și 13C (1HI RMN (CDCIg) δ 9,93; 10,21; 23,71; 23,80; 50,17; 50,44; 52,38; 53,09;; 53,44; 61,44; 66,79; 66,83; 121,61; 123,23; 136,14; 148,54; 159,92; și 260 31P i1H> RMN (CDCIg) δ 26,20 (1P), 26,23 (2P);
și având formula:
(HqCjljOjP-HjC
270
RO 115883 Bl
Exemplul 7. Prepararea 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1 (15), 11,13trien-3,6,9-metilendietilfosfonatului
Se lucrează în aceleași condiții ca în exemplul 1 cu deosebirea că în loc de tributilfosfit se folosește tr/-etilfosfit, iar în loc de ciclen se utilizează 3,6,9,15tetraazabiciclo(9,3,1)pentadeca-1 (15),11,13-trienă, rezultând compusul din titlu, sub formă de ulei vâscos, cu un randament de peste 95% și care se caracterizează prin: Ή RMN (CDCI3) δ 1,23 (m, 18H), 2,77 (m, 12H), 3,04 (d, 6H), 4,13 (m, 12H), 7,17 (d, 2H), 7,60 (t,1H); și 13C RMN (CDCI3) δ 16,43; 50,03; 50,31; 50,43; 50,77; 51,23; 51,38; 52,63; 53,30; 60,86; 60,92; 61,74; 61,83; 62,32; 76,46; 76,97; 77,18; 77,48; 122,50; 137,10; 157,18 și 31P RMN (CDCI3) δ 24,92 (s,2P), 24,97 (s,1P);
și având formula:
(H5C2) 203P-22C-N N’CH2-PO3 ( C2Hs ) 2
CH2-P03(C23s)2
Exemplul 8. Prepararea 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1]pentadeca-1(15), 11,13 trien-3,6,9-metilendi[n-propil)fosfonatului
Se lucrează în aceleași condiții ca în exemplul 1 cu deosebirea că în loc de tributilfosfit se folosește tr/-propilfosfit, iar în loc de ciclen se utilizează 3,6,9,15tetraazabiciclo(9,3,1)pentadeca-1 (15),11,13-trienă, rezultând compusul din titlu, sub formă de ulei vâscos, cu un randament de peste 95% și care se caracterizează prin: Ή RMN (CDCI3) δ 0,88 (m, 18H), 1,61 (m, 12H), 2,72 (m, 12H), 3,03 (d, 6H), 3,97 (m, 12H), 7,13 (d, 2H), 7,55 (t. 1H); și 13C RMN (CDCI3) δ 9,96; 23,73;49,84; 50,14; 50,26; 50,57; 51,11; 51,23; 52,43; 53,01; 60,78; 60,84; 67,27; 67,40; 122,48; 137,04; 157,16 și 31P RMN (CDCI3) δ 24,98 (3P);
și având formula:
CH2-PO3(C3H7)2
RO 115883 Bl
Exemplul 9. Prepararea 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1[ 15), 11,13trien-3,6,9-metilendi(n-butil)fosfonatului 320
Se lucrează în aceleași condiții ca în exemplul 1 cu deosebirea că în loc de ciclen se utilizează 3,6,9,15-tetraazabiciclo(9,3,1)pentadeca-1(15),11,13-trienă, rezultând compusul din titlu, sub formă de lichid uleios vâscos, cu un randament de peste 95% și care se caracterizează prin:
1H RMN (CDCI3) δ 0,84 (m, 18H), 1,27 (m, 12H), 1,58 (m, 12H), 2,57 (m, 12H), 325
3,01 (d, 6H), 3,99 (m, 12H), 7,12 (d, 2H], 7,54 (t, 1H); și 13C RMN (CDCIJ δ 13,42; 13,46; 18,50; 18,59; 32,16; 32,43,49,88; 50,03; 50,16; 50,63; 51,11; 51,27; 52,48; 53,16; 60,71; 60,78; 65,38; 65,48; 122,46; 136,96; 157,14 și 31P RMN (CDCIg) δ 24,88 (3P), 24,93 (1P); 330 și având formula:
(HsC4)jO3?-HjC-N N'CE2-POj(C4E9)2 tt
I α2-ρο3(ο4Η,)2 J4U
S-a prezentat mai sus procedeul de hidroliza cu baze a esterilor totali având formula generală I, în scopul preparării semiesterilor cu formula generală I. Modul de lucru reprezentativ este ilustrat în continuare:
Exemplul 10. Prepararea 1,4,7,10-tetraciclododecan-1,4,7,1O-tetrametilen- 345 butilfosfonat, sare de potasiu □ cantitate de 3 g (3 mmoli] de ester preparat în exemplul 1, se tratează în soluție apoasă de dioxan (100 ml și 25 ml dioxan), cu 3 g (48 mmoli) KOH. Se agită amestecul de reacție timp de 16 h la reflux. Compusul din titlu se obține cu un randament de 94%, sub forma unei substanțe solide, care se caracterizează prin: 350 31P RMN (D20) δ 21,87 (s, 4P);
si având formula:
60
C«W
In cazul altor derivați esterici, în care alchil esterului este alchil Cq-Cg, hidroliza se efectuează fără dioxan drept cosolvent.
RO 115883 Bl
Exemplul 11. Prepararea N,N'-bis(ester etilic al acidului metilenfosfonic]-2,11diaza[3,3](2,6 jpidinofan (BP2EP).
Se lucrează la fel ca în exemplul 10, cu deosebirea că se folosește esterul din exemplul 4, rezultând, cu un randament de peste 95%, compusul din titlu, sub forma unei substanțe solide, care se caracterizează prin:
1H RMN (D20) δ 1,10 (t,6H), 2,97 (d, 4H), 3,81 (q, 4H), 3,84 (s, 8H), 6,73 (d, 4H), 7,09 [t, 2H) și 13C i1H} RMN (D20) δ 18,98; 58,76 (d); 63,69 (d); 66,53 (d); 126,35; 140,09; 159,37; și 31P i1H} RMN (D20) δ 20,65;
și având formula:
Exemplul 12. Prepararea tri-s(sării de potasiu] a 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1]pentadeca-1( 15]11,13-trien-3,6,9-metilen(n-butil]fosfonatului [PMBHE]
Se lucrează la fel ca în exemplul 10, cu deosebirea că se folosește esterul din exemplul 9, rezultând, cu un randament de peste 95%, compusul din titlu, sub forma unei substanțe solide, care se caracterizează prin:
1H RMN [D20] δ 0,68 (m,9H), 1,14 (m, 6H), 1,37 (m, 6H],2,76 (d, 4H), 3,41 (m, 12H], 3,73 (m, 6H), 7,24 (d, 2H], 7,76 (t, 1H); și 13C(1H] RMN (D20) δ 15,76; 15,80; 21,12; 21,20;34,96; 35,06; 35,14; 52,08; 52,53; 53,38; 54,49; 54,75; 57,70; 57,76; 61,86; 67,65; 67,75; 67,98; 68,08;
125,15; 142,93; 152,25; și 31P RMN (D20) δ 9,73 [s, 2P), 21,00 (s, 1P);
și având formula:
Exemplul 13. Prepararea tri-s[sării de potasiu] a 3,6,9,15-tetraazabiciclo-9,3,1pentadeca-1[15]11,13-trien-3,6,9-metilen[n-propil]fosfonatului [PMPHE]
Se lucrează la fel ca în exemplul 10, cu deosebirea că se folosește esterul din exemplul 8, rezultând, cu un randament de peste 95%, compusul din titlu, sub forma unei substanțe solide, care se caracterizează prin:
RO 115883 Bl
415 31P RMN δ 20,49 (s, 3P);
și având formula:
CHj-POjCjHg
Exemplul 14.Prepararea tri-s[sării de sodiu) a 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 Jpentadeca-1 [15)11,13-trien-3,6,9-metilenetilfosfonatului [PMEHE) 4 2 5
Se lucrează la fel ca în exemplul 10, cu deosebirea că se folosește esterul din exemplul 7, rezultând, cu un randament de peste 95%, compusul din titlu, sub forma unei substanțe solide, care se caracterizează prin:
1H RMN (D20) δ 18,98; 19,82; 51,78; 52,06; 53,08; 54,46; 54,68; 57,01 ;58,22;
60,24; 63,19; 63,25; 63,36; 63,49; 63,59; 63,95; 64,18; 64,25; 66,80; 126,62; 430
141,63; 159,40 și 31P RMN (D20) δ 20,58 (s, 2P), 20,78 (s, 1P);
și având formula:
435
440
CHj-po3C2HS
Exemplul 15. Prepararea N-[2-piridilrnetil)-N', N, N'-tris[ester etilic al acidului 445 metilenfosfonic)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan [PD3EP]
Se lucrează la fel ca în exemplul 10, cu deosebirea că se folosește esterul din exemplul 5, rezultând, cu un randament de peste 95%, compusul din titlu, sub forma unei substanțe solide, care se caracterizează prin:
1H RMN (D20, 338°K (65°C)) δ 1,41-1,57 (m,9H), 3,28-3,89 (m, 22H), 4,09-4,64 (m, 450
8H), 8,22-8,26(m, 2H), 8,70-8,75 [m, 1H), 9,00-9,12 (m, 1H); și 13C l1HI RMN (D20, 338°K (65OC)) δ 19,41; 19,51; 52,58; 53,00; 52,31; 53,75; 53,82; 56,04; 59,53; 64,60; 64,76; 129,86; 131,41; 147,31; 149,06; 154,34; și 31P !1HÎ RMN (D2d,338°K (65°CJ) δ 9,64 ( 2P), 19,79 (1P); 455 și având formula:
RO 115883 Bl
Exemplul 16. Prepararea N-[2-piridilmetil)-N’, N, N'-tris[ester propilic al acidului metilenfosfonic)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan (PD3PP)
Se lucrează la fel ca în exemplul 10, cu deosebirea că se folosește esterul din exemplul 6, rezultând, cu un randament de peste 95%, compusul din titlu, sub forma unei substanțe solide, care se caracterizează prin:
1H RMN (DgO, 353°K (8CTC)) δ 1,24-1,36 (m,9H), 1,95-2,04 (m, 6H], 3,03-3,29 (m, 22H), 4,104,25 (m, 8H), 7,74-7,92 (m, 2H), 8,23-8,29 (m, 1H], 8,87-8,96 (m, 1H); și 13C i1HI RMN (DgO, 353°K (80°C)) δ 13,15; 27,20; 50,43;53,89; 54,48; 55,42; 64,33; 69,41; 126,38;128,30; 141,24; 152,46; 161,45; și 31P (1H) RMN (D20,353°K (8O°C)) δ 21,61 ( 2P), 21,95 [1PJ;
Procedeul de preparare a derivaților de acid fosfonic având formula I a fost prezentat anterior. In continuare se prezintă un mod de lucru reprezentativ.
Exemplul 17. Prepararea N,N’-bis[acid metilenfosfonic]-2,11-diaza[3,3][2,B)pidinofanului (BP2P) soluție concentrată de 37% HCI în cantitate de 4 ml, având 255 mg (0,53 mmoli) N,N’-bis(metilendimetilfosfonat)-2,11-diaza[3,3)/2,6) pidinofan, preparat în exemplul 3, se refluxează timp de 2,5 h. După răcire, soluția se concentrează la sec, după care se coevaporă cu 3 x 2 ml apă proaspăt deionizată pentru a îndepărta excesul de HCI. Produsul final se izolează sub forma unei substanțe solide brune, prin uscare prin înghețare, a unei soluții apoase concentrate și se caracterizează prin: 1H RMN (D20) δ 3,55 (d,4H), 4,66 (br s, 8H), 6,90 (d, 4H), 7,37 (t, 2H), și 13C l1HI RMN (DgO) δ 57,80 (d); 63,74 (d); 127,02; 144,18; 152,96;și 31P l1H> RMN (DgO) δ 11,71;
și având formula:
RO 115883 Bl
505
510
Exemplul 18. Prepararea acidului etilendiamintetrametilenfosfonic (EDTMP)
Se adaugă, sub agitare, la o soluție răcită la O°C de 20 ml THF care conține 23 515 g (140 mmoli) tr/'-etilfosfat și 4,2 g (140 mmoli) paraformaldehidă, 2 g (33,3 mmoli) de etilendiamină. După terminarea adăugării etilendiaminei se aduce amestecul de reacție, sub agitare, treptat, până la temperatura camerei, după care se continuă agitarea încă 12 h. In continuare se concenrează soluția sub vid, rezultând esterul teraetilfosfonic, sub forma unui ulei vâscos. 520
Se încălzește tetraetilfosfonatul în cantitate de 2 g timp de 6 h, la 100°C în 50 ml soluție de HCI 12 M. Apoi soluția se răcește pe baia de apă cu obținerea EDTMP, sub forma unei substanțe cristaline albe.

Claims (20)

  1. Revendicări
    525
    1. Procedeu pentru prepararea derivaților de ester aminofosfonat azamacrociclic sau aciclic, cu formula generală I:
    A-(N-CH2CH2-N)q - Ζ (I) 530 în care:
    q este un număr întreg de la 1 la 5 inclusiv,
    A reprezintă un atom de hidrogen sau 0,1 sau 2 grupe cu formula II:
    535 -CH2P03RR1 (II) în care R este hidrogen sau sau alchil C^C.-; cu condiția ca fiecare R să reprezinte aceeași grupă; R1 este alchil C.,-C5, H, Na sau K; cu condiția ca fiecare R și R1 să reprezinte aceeași grupă când aceasta este alchil C^Cg: 540
    Z reprezintă H sau 0,1 sau 2 grupe cu formula II, așa cum s-a definit mai sus, cu condiția ca să fie prezentă cel puțin o grupă A sau Z cu formula II și cînd A și Z sunt zero, A și Z trebuie să fie unite pentru a forma un compus ciclic, prin reacția unui compus aminic nesubstituit corespunzător cu trAalchilfosfit și paraformaldehidă, caracterizat prin aceea că, compusul aminic nesubstituit corespunzător reacționează 545 cu un trHalchil C^-CJfosfit și paraformaldehidă, la o temperatură sub 40°C, în prima oră de reacție, în mediu lichid neapos.care este solvent polar aprotic sau un alcool, pentru
    RO 115883 Bl a se obține derivatul corespunzător substituit, cu cel puțin o grupă cu formula II, în care toți R și R1 reprezintă fiecare alchil CrC5 și
    a) opțional urmată de hidroliza bazică în mediu apos pentru a se obține derivatul corespunzător substituit cu grupa cu formula II, în care R reprezintă alchil CrC5 și R1 reprezintă H, Na sau K și/sau
    b) opțional urmată de hidroliză acidă pentru a se obține derivatul corespunzător substituit cu o grupă cu formula II, în care R și R1 reprezintă ambii H.
  2. 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R și R1 reprezintă ambii alchil C^Cg.
  3. 3. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde reacția 1,4,7,10-tetraazaciclododecanului cu trAbutilfosfit sau trv-etilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține 1,4,7,10-tetraazaciclododecan1,4,7,10-metilendibutilfosfonat sau respectiv 1,4,7,1O-tetraazaciclododecan-1,4,7,10metilendietilfosfonat.
  4. 4. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde reacția 2,11-diaza[3,3)(2,6)pidinofanului cu tr/'-metilfosfit sau tri-etilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține N,N’-bis(metilendimetilfosfonat)-2,11diaza[3,3](2,6)pidinofan sau respectiv N,N'-bis(metilendietilfosfonat)-2,11-diaza[3,3J- (2.6) pidinofan.
  5. 5. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde reacția N-(2-piridilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanului cu trtetilfosfit sau tripropilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține N-(2-piridilmetil)-N’, N”, N”’-tris-(metilendietilfosfonat)-1,4,7,1O-tetraazaciclododecan sau respectiv N-(2piridilmetil)-N’, N”, N”’-tris-(metilendipropilfosfonat)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan.
  6. 6. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde reacția 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trienei cu tn-etilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține 3,6,9,15-tetraazabiciclo(9,3,1)pentadeca-1{15), 11,13-trien-3,6,9-metilendietilfosfonat.
  7. 7. Procedeu conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde reacția 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1]pentadeca-1 (15),11,13-trienei cu trz-propilfosfit sau tn-butilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține 3,6,9,15tetraazabiciclo[9,3,1 )pentadeca-1 (15), 11,13-trien-3,6,9-metilendi(n-propil)fosfonat sau respectiv 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trien-3,6,9-metilendi(nbutil)fosfonat .
  8. 8. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că fiecare grupă R este H, Na sau K și fiecare grupă R1 este alchil C^Cg.
  9. 9. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că, cuprinde
    a) reacția 1,4,7,10-tetraazaciclododecanului cu t/7-butilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10metilendibutilfosfonat, separarea intermediarului format și apoi efectuarea hidrolizei bazice cu KOH într-un cosolvent al apei și dioxanului pentru a se obține sarea tetrapotasică a 1,4,7,1O-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetrametilenbutilfosfonatului;
    b) reacția 2,11-diaza[3,3)(2,6)pidinofanului cu irtetilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obțineN,N’-bis(metilendietilfosfonat)-2,11-diaza[3,3)- (2.6) pidinofan, separarea intermediarului format și apoi efectuarea hidrolizei bazice cu
    RO 115883 Bl
    KOH în apă pentru a se obține N,N’-bis(etilester al acidului metilenfosfonic)-2,11diaza[3,3](2,6]pidinofan;
    c) reacția 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trienei cu trv-butilfosfit 595 și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trien-3,6,9-metilendi(n-butil)fosfonat, separarea intermediarului format și apoi efectuarea hidrolizei bazice cu KOH într-un cosolvent al apei și dioxanului pentru a se obține sarea tr/-potasică a 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1]pentadeca-1(15], 11,13-trien-3,6,9-metilen(n-butil)fosfonatului; 600
    d) reacția 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trienei cu tr/-propilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1 (15], 11,13-trien-3,6,9-metilendi(n-propil)fosfonat, separarea intermediarului format și apoi efectuarea hidrolizei bazice cu KOH în apă pentru a se obține sarea tr/'-potasică a 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1]pentadeca-1(15),11,13-trien- eos
    3.6.9- metilendi(n-propil)fosfonatului;
    e) reacția 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1 (15), 11,13-trienei cu tn-etilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1 [15], 11,13-trien-3,6,9-metilendietilfosfonat, separarea intermediarului format și apoi efectuarea hidrolizei bazice cu KOH în apă pentru a se ei o obține sarea t/7-potasică a 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9,3,1 ]pentadeca-1 (15], 11,13-trien-
    3.6.9- metilendietilf osf onatului;
    f) reacția N-(2-piridilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanului cu tr/'-etilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține N-(2-piridilmetil]-N’,N”,N”’-tris(metilendietilfosfonatJ-1,4,7,10-tetraazaciclododecan, separarea intermediarului format 615 și efectuarea hidrolizei bazice cu KOH în apă pentru a se obține N-(2-piridilmetil]-N’,N”,N”’tris-(ester etilic al acidului metilenfosfonic)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan sau
    g) reacția N-(2-piridilmetil]-1,4,7,1 ϋ-tetraazaciclododecanului cu £7ΫρΓΟΡ^Ο5ί'£ paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține N-(2-piridilmetil)-N',N”,N”'tris(metilendipropilfosfonat)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan, separarea intermediarului 620 format și efectuarea hidrolizei bazice cu KOH în apă pentru a se obține N-(2-piridilmetil)N’,N”,N”’-tris-(ester propilic al acidului metilenfosfonic)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan.
  10. 10. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că fiecare R și fiecare R1 este H, Na sau K.
  11. 11. Procedeu conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că acesta 62 5 cuprinde reacția 2,11-diaza[3,3](2,6)pidinofanului cu tr/'-metilfosfit și paraformaldehidă în tetrahidrofuran, pentru a se obține N,N’-bis(metilendimetilfosfonat]-2,11-diaza[3,3](2,6]pidinofan și hidroliza intermediarului format cu HCI, la cald, pentru a se obține N,N’-bis(acid metilenfosfonic)-2,11-diaza[3,3](2,6)pidinofan.
  12. 12. Procedeu conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizat prin aceea că 630 hidroliza bazică în mediu apos se efectuează cu un hidroxid de metal alcalin.
  13. 13. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 1 sau 12, caracterizat prin aceea că grupa R sau R1 este alchil C3-C5 și hidroliza bazică în mediu apos se efectuează în prezența unui cosolvent organic miscibil cu apa.
  14. 14. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 1 ...13, caracterizat prin 635 aceea că derivatul este un ligand azamacrociclic, în care grupele R și R1 sunt identice și reprezintă alchil C.|-C5 și temperatura este menținută sub 40°C, în timpul primei ore de reacție.
    RO 115883 Bl
  15. 15. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că solventul este
    64 0 tetrahidrofuran.
  16. 16. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că derivatul este o amină aciclică în care grupele R și R1 sunt identice și reprezintă alchil Cq-C5 și temperatura este menținută sub 40°C, în timpul primei ore de reacție.
  17. 17. Procedeu conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că tri-
    64 5 alchilfosfitul și paraformaldehida sunt combinate și răcite inițial, urmat de adăugarea controlată a aminei aciclice și temperatura este menținută cu o baie de gheață.
  18. 18. Procedeu conform revendicării 16 sau 17, caracterizat prin aceea că, amina aciclică este etilendiamina, dietilentriamina sau trAetilentetramina.
  19. 19. Procedeu conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că, prin hidroliză 650 bazică, se obțin monoalchilfosfonați.
  20. 20. Procedeu conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că, prin hidroliză acidă, se obțin derivații acizilor fosfonici corespunzători, care sunt acidul etilendiaminotetrametilenfosfonic, acidul dietilentriaminopentametilenfosfonic sau acidul trAetilentetraminohexametilenfosfonic.
RO95-01927A 1993-05-06 1994-05-04 Procedeu pentru prepararea derivatilor de ester aminofosfonat azamacrociclic sau aciclic RO115883B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/065,963 US5714604A (en) 1993-05-06 1993-05-06 Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphonate ester derivatives
PCT/US1994/005134 WO1994026753A1 (en) 1993-05-06 1994-05-04 Process for the preparation of azamacrocylcic or acyclic aminophosphonate ester derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115883B1 true RO115883B1 (ro) 2000-07-28

Family

ID=22066341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-01927A RO115883B1 (ro) 1993-05-06 1994-05-04 Procedeu pentru prepararea derivatilor de ester aminofosfonat azamacrociclic sau aciclic

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5714604A (ro)
EP (1) EP0698029B1 (ro)
JP (1) JP3556669B2 (ro)
KR (1) KR100311560B1 (ro)
CN (1) CN1042537C (ro)
AP (1) AP543A (ro)
AT (1) ATE172978T1 (ro)
AU (1) AU682190B2 (ro)
BG (1) BG62775B1 (ro)
CA (1) CA2162170C (ro)
CO (1) CO4230080A1 (ro)
CZ (1) CZ290993B6 (ro)
DE (1) DE69414382T2 (ro)
DK (1) DK0698029T3 (ro)
DZ (1) DZ1777A1 (ro)
EE (1) EE03159B1 (ro)
EG (1) EG20296A (ro)
ES (1) ES2123137T3 (ro)
FI (1) FI115632B (ro)
HK (1) HK1014537A1 (ro)
HU (1) HU223769B1 (ro)
IL (1) IL109561A (ro)
IS (1) IS1735B (ro)
LT (1) LT3713B (ro)
LV (1) LV10867B (ro)
MA (1) MA23186A1 (ro)
NO (1) NO304742B1 (ro)
PL (1) PL180756B1 (ro)
RO (1) RO115883B1 (ro)
RU (1) RU2135507C1 (ro)
TN (1) TNSN94040A1 (ro)
TW (1) TW273549B (ro)
UA (1) UA44704C2 (ro)
WO (1) WO1994026753A1 (ro)
ZA (1) ZA943158B (ro)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207826B1 (en) 1995-03-27 2001-03-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages
US6107482A (en) * 1995-03-27 2000-08-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous macrocyclic compounds
EP1191948A2 (en) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
CN1378454A (zh) * 1999-10-18 2002-11-06 陶氏化学公司 治疗骨质失调的氨亚烷基膦酸酯
US6794371B1 (en) * 1999-10-18 2004-09-21 The Dow Chemical Company Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders
US6565828B2 (en) * 2000-04-07 2003-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
AU2002249935A1 (en) 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
US20030133872A1 (en) * 2001-10-22 2003-07-17 Kiefer Garry E. Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer
JP2005507005A (ja) * 2001-10-22 2005-03-10 テキサス テック ユニバーシティー 組織特異的螢光キレート
WO2003051403A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
US20050112066A1 (en) * 2003-11-26 2005-05-26 Concat Lp, A California Limited Partnership Complexes of cyclic polyaza chelators with cations of alkaline earth metals for enhanced biological activity
EP1778699A4 (en) * 2004-08-10 2009-02-25 Dow Global Technologies Inc TARGETING OF CHELANTS AND CHELATES
CN112442069A (zh) * 2019-08-28 2021-03-05 广东广山新材料股份有限公司 一种带有胺基的含磷阻燃剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
GB8817185D0 (en) * 1988-07-19 1988-08-24 Interox Chemicals Ltd Organic polyphosphonates
GB8903023D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Parker David Chemical compounds
US5342936A (en) * 1989-02-10 1994-08-30 David Parker Tetra-aza macrocycles and processes for their preparation
US5236695A (en) * 1989-11-27 1993-08-17 Concat, Ltd. MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands
WO1991007911A1 (en) * 1989-11-27 1991-06-13 Concat Ltd. Mri image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands
US5385893A (en) * 1993-05-06 1995-01-31 The Dow Chemical Company Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents
US5606053A (en) * 1995-05-02 1997-02-25 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane

Also Published As

Publication number Publication date
IS1735B (is) 1999-12-14
CA2162170C (en) 2005-03-15
EP0698029B1 (en) 1998-11-04
DE69414382D1 (de) 1998-12-10
DE69414382T2 (de) 1999-03-25
NO954439L (no) 1996-01-05
FI955281A (fi) 1995-12-20
EG20296A (en) 1998-10-31
BG100193A (bg) 1996-12-31
LTIP1925A (en) 1995-01-31
TNSN94040A1 (fr) 1995-04-25
HU9503175D0 (en) 1995-12-28
HU223769B1 (hu) 2005-01-28
CZ289095A3 (en) 1996-03-13
JPH08510249A (ja) 1996-10-29
KR100311560B1 (ko) 2001-12-28
LT3713B (en) 1996-02-26
FI955281A0 (fi) 1995-11-03
CN1125949A (zh) 1996-07-03
ATE172978T1 (de) 1998-11-15
IL109561A0 (en) 1994-08-26
IL109561A (en) 2002-07-25
FI115632B (fi) 2005-06-15
LV10867A (lv) 1995-10-20
AP9400639A0 (en) 1994-07-31
AU682190B2 (en) 1997-09-25
CZ290993B6 (cs) 2002-11-13
UA44704C2 (uk) 2002-03-15
BG62775B1 (bg) 2000-07-31
EP0698029A1 (en) 1996-02-28
HUT73142A (en) 1996-06-28
CN1042537C (zh) 1999-03-17
AU6908694A (en) 1994-12-12
NO304742B1 (no) 1999-02-08
TW273549B (ro) 1996-04-01
ES2123137T3 (es) 1999-01-01
LV10867B (en) 1996-08-20
RU2135507C1 (ru) 1999-08-27
DZ1777A1 (fr) 2002-02-17
US5714604A (en) 1998-02-03
PL180756B1 (pl) 2001-04-30
WO1994026753A1 (en) 1994-11-24
PL311651A1 (en) 1996-03-04
CO4230080A1 (es) 1995-10-19
EE03159B1 (et) 1999-02-15
MA23186A1 (fr) 1994-12-31
DK0698029T3 (da) 1999-07-19
CA2162170A1 (en) 1994-11-24
KR960702469A (ko) 1996-04-27
IS4158A (is) 1994-11-07
NO954439D0 (no) 1995-11-06
JP3556669B2 (ja) 2004-08-18
ZA943158B (en) 1995-11-06
HK1014537A1 (en) 1999-09-30
AP543A (en) 1996-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115883B1 (ro) Procedeu pentru prepararea derivatilor de ester aminofosfonat azamacrociclic sau aciclic
US4316896A (en) Aminoacid derivatives as antihypertensives
US5316757A (en) Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
PL188258B1 (pl) Sposób wytwarzania związków fosfodiestrowych, sposób wytwarzania estru penta-tert-butylowego [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminy i sposób wytwarzania kwasu [(4,4-difenylocykloheksylo)fosfonooksymetylo]dietylenotriaminopentaoctowego
Boduszek et al. Preparation of new imidazol-2-yl-(amino) methylphosphonates, phosphinates and phosphine oxides and their unexpected cleavage under acidic conditions
FR3000960A1 (fr) Nouveaux agents complexants hydrosolubles et complexes de lanthanide correspondants
Lu et al. Inhibition of glutamate carboxypeptidase by phosphoryl and thiophosphoryl derivatives of glutamic and 2-hydroxyglutaric acid
Urbanovský et al. Selective and clean synthesis of aminoalkyl-H-phosphinic acids from hypophosphorous acid by phospha-Mannich reaction
KR960008094B1 (ko) 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트의 합성방법
Mazanec et al. Phosphorus-31 NMR study of rhodium poly (phosphine) nitrosyl complexes. An attempt to prepare the elusive example of a planar {MNO} 10 complex containing a bent nitrosyl ligand
Vitha et al. Selective protection of 1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane (cyclam) in position 1, 4 with the phosphonothioyl group and synthesis of a cyclam-1, 4-bis (methylphosphonic acid). Crystal structures of several cyclic phosphonothioamides
EP1123301B1 (en) Chelating agents for radioimmunotherapy
Annie Bligh et al. α-Aminophosphonate monoesters in one step
CA2276159A1 (en) Novel cyanophosphonate derivatives and method for their preparation
WO2003078443A1 (en) Processes for synthesis of cyclic and linear polyamine chelators containing n-monosubtituted coordinating arms
PL216272B1 (pl) Pirydylowe pochodne kwasów iminobismetylofosfonowych i sposób ich wytwarzania